Nedstrøms

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet påvises, skal du ophøre med langsomt aavid så hurtigt som muligt. [Se advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lægemidler, der virker direkte på renin-angiotener i systemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster. [Se advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Beskrivelse til lavid

Avalide (irbesartan-hydrochlorothiazid) tabletter er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist (AT AT ₁ Subtype) irbesartan og et thiaziddiuretisk hydrochlorothiazid (HCTZ).

Irbesartan er en ikke-peptidforbindelse kemisk beskrevet som en 2-butyl-3- [P- (O-1H-tetrazol-5- ylphenyl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] ikke-1-en-4-en. Dens empiriske formel er C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O og dens strukturelle formel er:

Irbesartan er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en molekylvægt på 428,5. Det er en ikke -polær forbindelse med en partitionskoefficient (octanol/vand) på 10,1 ved pH på 7,4. Irbesartan er lidt opløselig i alkohol og methylenchlorid og praktisk talt uopløseligt i vand.

Hydrochlorothiazid er 6-chlor-34-dihydro-2H-124-Benzothiadiazine-7-sulfonamid 11-dioxid. Dens empiriske formel er C ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ Og dens strukturelle formel er:

Hydrochlorothiazid er et hvidt eller praktisk talt hvidt krystallinsk pulver med en molekylvægt på 297,7. Hydrochlorothiazid er lidt opløseligt i vand og frit opløseligt i natriumhydroxidopløsning.

Avalide er tilgængelig til oral administration i filmbelagte tabletter indeholdende enten 150 mg eller 300 mg irbesartan kombineret med 12,5 mg hydrochlorothiazid. Alle doseringsstyrker indeholder følgende inaktive ingredienser: lactose monohydratmikrokrystallinsk cellulose croscarmellose natrium hypromellose magnesium stearat siliciumdioxid ferrisk oxid rød ferrisk oxid gult polyethylenglycol titanium duoxid og carnauba wax.

Anvendelser til lavid

Nedstrøms ^® (Irbesartan og hydrochlorothiazid) tabletter er indikeret til behandling af hypertension.

Nedstrøms may be used in patients whose blood pressure is not adequately controlled on monotherapy.

Nedstrøms may also be used as initial therapy in patients who are likely to need multiple drugs to achieve their blood pressure goals.

Valget af lavid som indledende terapi for hypertension bør baseres på en vurdering af potentielle fordele og risici.

Patienter med trin 2 (moderat eller svær) hypertension har relativt høj risiko for hjerte -kar -begivenheder (såsom slagtilfælde og hjertesvigt) nyresvigt og synsproblemer, så hurtig behandling er klinisk relevant. Beslutningen om at bruge en kombination som indledende terapi bør individualiseres og kan være formet af overvejelser som basislinjen blodtryk målmålet og den trinvise sandsynlighed for at nå mål med en kombination sammenlignet med monoterapi.

Data fra studier V og VI [se Kliniske studier ] Sørg for estimater af sandsynligheden for at nå et blodtryksmål med avalide sammenlignet med irbesartan eller hydrochlorothiazid (HCTZ) monoterapi. Forholdet mellem baseline blodtryk og opnåelse af en SESBP <140 or <130 mmHg or SeDBP <90 or <80 mmHg in patients treated with Nedstrøms compared to patients treated with irbesartan or HCTZ monotherapy are shown in Figures 1a through 2b.

Figur 1A: Sandsynlighed for at opnå SBP ≤140 mmHg hos patienter fra indledende terapiundersøgelser V (uge 8) og VI (uge 7)*

Figur 1b: Sandsynlighed for at opnå SBP ≤130 mmHg hos patienter fra indledende terapiundersøgelser V (uge 8) og VI (uge 7)*

Figur 2A: Sandsynlighed for at opnå DBP ≤90 mmHg hos patienter fra indledende terapiundersøgelser V (uge 8) og VI (uge 7)*

Figur 2b: Sandsynlighed for at opnå DBP ≤80 mmHg hos patienter fra indledende terapiundersøgelser V (uge 8) og VI (uge 7)*

*For alle sandsynlighedskurver blev patienter uden blodtryksmålinger i uge 7 (undersøgelse VI) og uge 8 (undersøgelse V) talt som ikke at nå mål (forsæt-til-behandlingsanalyse).

Ovenstående grafer giver en grov tilnærmelse af sandsynligheden for at nå et målrettet blodtryksmål (f.eks. Uge 8, der sidder systolisk blodtryk ≤140 mmHg) for behandlingsgrupperne. Kurven for hver behandlingsgruppe i hver undersøgelse blev estimeret ved logistisk regressionsmodellering fra alle tilgængelige data fra denne behandlingsgruppe. Den estimerede sandsynlighed ved højre hale på hver kurve er mindre pålidelig på grund af et lille antal personer med høje baseline -blodtryk.

For eksempel har en patient med et blodtryk på 180/105 mmHg ca. 25% sandsynlighed for at nå et mål om <140 mmHg (systolic) og 50% likelihood of achieving <90 mmHg (diastolic) on irbesartan alone (og lower still likelihoods on HCTZ alone).

Sandsynligheden for at nå disse mål på skredstigning stiger til ca. 40% (systolisk) eller 70% (diastolisk).

Dosering til AVALID

Generelle overvejelser

Bivirkningerne af irbesartan er generelt sjældne og tilsyneladende uafhængige af dosis; De af hydrochlorothiazid er en blanding af dosisafhængig (primært hypokalæmi) og dosisuafhængige fænomener (f.eks. Pancreatitis) førstnævnte meget mere almindelig end sidstnævnte. [Se Bivirkninger ]

Maksimale antihypertensive effekter opnås inden for 2 til 4 uger efter en ændring i dosis.

Nedstrøms may be administered with or without food.

Nedstrøms may be administered with other antihypertensive agents.

Nedskærmning af nyren

De sædvanlige behandlingsregimer med lavid kan følges, så længe patientens kreatinin -clearance er> 30 ml/min. Hos patienter med mere alvorlig nedsat nyrefunktion foretrækkes loop -diuretika frem for thiazider, så avalid ikke anbefales.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med leverfunktion.

Add-on terapi

Hos patienter, der ikke kontrolleres på monoterapi med irbesartan eller hydrochlorothiazid, er de anbefalede doser af lavid i rækkefølge af stigende gennemsnitseffekt (irbesartan og hydrochlorothiazid) 150/12,5 mg 300/12,5 mg og 300/25 mg. Den største inkrementelle virkning vil sandsynligvis være i overgangen fra monoterapi til 150/12,5 mg. [se Kliniske studier ]

Udskiftningsterapi

Nedstrøms may be substituted for the titrated components.

Første terapi

Den sædvanlige startdosis er AVALIDE 150/12,5 mg en gang dagligt. Doseringen kan øges efter 1 til 2 ugers terapi til højst 300/25 mg en gang dagligt efter behov for at kontrollere blodtrykket [se Kliniske studier ]. Avalide anbefales ikke som indledende terapi hos patienter med intravaskulær volumenudtømning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Nedstrøms ^® (Irbesartan og hydrochlorothiazid) 150/12,5 mg og 300/12,5 mg filmovertrukne tabletter er ferskenbiconvex og oval med en hjerte, der er udsat på den ene side og '2875' eller '2876' på henholdsvis den modsatte side.

Opbevaring og håndtering

Nedstrøms ^® (Irbesartan og hydrochlorothiazid) Filmbelagte tabletter har markeringer på begge sider og fås i styrker og pakker, der er anført i følgende tabel:

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C - 30 ° C (59 ° F - 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet af: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revideret: SEP 2021

Bivirkninger for Avalide

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. Informationerne om bivirkninger fra kliniske forsøg giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

Irbesartan og hydrochlorothiazid

Nedstrøms tablets have been evaluated for safety in 1694 patients treated for essential hypertension in 6 clinical trials. In Studies I through IV with Nedstrøms no adverse events peculiar to this combination drug product have been observed. Adverse events have been limited to those that were reported previously with irbesartan or hydrochlorothiazide (HCTZ). The overall incidence of adverse events was similar with the combination og placebo. In general treatment with Nedstrøms was well tolerated. For the most part adverse events have been mild og transient in nature og have not required discontinuation of therapy. In controlled clinical trials discontinuation of Nedstrøms therapy due to clinical adverse events was required in only 3.6%. This incidence was significantly less (p=0.023) than the 6.8% of patients treated with placebo who discontinued therapy.

I disse dobbeltblinde kontrollerede kliniske forsøg forekom følgende bivirkninger rapporteret med avalide hos ≥1% af patienterne og oftere på Irbesartan og hydrochlorothiazidkombination end på placebo uanset medikamentforhold:

Følgende bivirkninger blev også rapporteret med en hastighed på 1% eller større, men var som eller mere almindelige i placebogruppen: hovedpine sinus abnormitet hoste uri pharyngitis diarré rhinitis urinvejs infektionsinfektion udslæt angst/nervøsitet og muskelkrampe.

Bivirkninger forekom på omtrent de samme satser hos mænd og kvinder ældre og yngre patienter og sorte og ikke-sorte patienter.

Bivirkninger i studier V og VI svarede til dem, der var beskrevet ovenfor i undersøgelser I til IV.

Irbesartan

Andre bivirkninger, der er rapporteret med Irbesartan uden hensyntagen til årsagssammenhæng, er anført nedenfor:

Krop som helhed: feber kulderystelser ortostatiske effekter ansigtsødem øvre ekstremitet ødemer

Kardiovaskulær: Flushing Hypertension Cardiac Murmur Myocardial Infarction Angina pectoris Hypotension Synkop

Dermatologisk: Ecchymosis erythema erythema erythema erythema

Endokrin/metabolisk/elektrolytubalance: Seksuel dysfunktion libido skifter gigt

Gastrointestinal: diarré forstoppelse gastroenteritis flatulens abdominal distention

Muskuloskeletal/Connective Tissue: Muskuloskeletal traume ekstremitet hævelse muskelkrampe arthritis muskelpine muskuloskeletal brystsmerter led stivhed bursitis muskel svaghed

Nervesystem: Angst/nervøsitet Søvnforstyrrelse Nummnes

Nyre/genitourinary: prostataforstyrrelse

Respiratorisk: hoste øvre luftvejsinfektion epistaxis tracheobronchitis overbelastning lungebelastning dyspnø vejrtrækning

Særlige sanser: Vision Forstyrrelse Høring Abnormalitet Øreinfektion øre smerter konjunktivitis

Hydrochlorothiazid

Andre bivirkninger, der er rapporteret med hydrochlorothiazid uden hensyntagen til kausalitet, er anført nedenfor:

Krop som helhed: svaghed

Fordøjelsesmulighed: pancreatitis gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot) sialadenitis kramper gastrisk irritation

Hæmatologisk: Aplastisk anæmi agranulocytose leukopeni hæmolytisk anæmi trombocytopeni

Overfølsomhed: purpura fotosensitivitet urticaria nekrotiserende angiitis (vaskulitis og kutan vaskulitis) feber åndedrætsbesvær inklusive pneumonitis og lungeødemanafylaktiske reaktioner

Metabolisk: Hyperglykæmi glycosuria hyperuricæmi

Muskuloskeletal: Muskelspasme

Nervesystem/Psychiatric: rastløshed

Nyre: Nyresvigt nyredysfunktion Interstitiel nefritis

Hud: erythema multiforme inklusive Stevens-Johnson syndrom exfoliativ dermatitis inklusive toksisk epidermal nekrolyse

Særlige sanser: Forbigående sløret vision Xanthopsia

Første terapi

I den moderate hypertensionstudie V (gennemsnitlig SEDBP mellem 90 og 110 mmHg) svarede typerne og forekomsten af ​​bivirkninger, der blev rapporteret for patienter behandlet med avalid, den bivirkningsprofil hos patienter på initial Irbesartan eller HCTZ monoterapi. Der var ingen rapporterede begivenheder med synkope i avalide -behandlingsgruppen, og der var en rapporteret begivenhed i HCTZ -behandlingsgruppen. Henvægtene af forudbestemte bivirkninger på henholdsvis IRBESARTAN og HCTZ var: 0,9% 0% og 0% for hypotension; 3,0% 3,8% og 1,0% for svimmelhed; 5,5% 3,8% og 4,8% for hovedpine; 1,2% 0% og 1,0% for hyperkalæmi; og 0,9% 0% og 0% for hypokalæmi. Satserne for seponering på grund af bivirkninger på Avalide Irbesartan alene og HCTZ alene var 6,7% 3,8% og 4,8%.

I den alvorlige hypertension (SEDBP ≥110 mmHg) undersøgelse VI var det overordnede mønster af bivirkninger rapporteret gennem 7 ugers opfølgning ens hos patienter, der blev behandlet med avalid som initial terapi og hos patienter behandlet med irbesartan som initial terapi. Henvægtene af de forudbestemte bivirkninger på henholdsvis avalid og irbesartan var: 0% og 0% for synkope; 0,6% og 0% for hypotension; 3,6% og 4,0% for svimmelhed; 4,3% og 6,6% for hovedpine; 0,2% og 0% for hyperkalæmi; og 0,6% og 0,4% for hypokalæmi. Satserne for seponering på grund af bivirkninger var 2,1% og 2,2%. [se Kliniske studier ]

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af luftid. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Beslutninger om at inkludere disse reaktioner i mærkning er typisk baseret på en eller flere af følgende faktorer: (1) alvorligheden af ​​reaktionen (2) hyppighed af rapportering eller (3) styrke af årsagsforbindelse til lavid.

Følgende er blevet meget sjældent rapporteret med irbesartan og hydrochlorothiazid monoterapier: urticaria gulsot hepatitis thrombocytopeni og nedsat nyrefunktion inklusive nyresvigt.

Følgende er rapporteret med irbesartan monoterapi: tinnitus hyperkalæmi angioødem (involverer hævelse af ansigtslæbernes farynx og/eller tunge) anafylaktisk reaktion inklusive anafylaktisk chok øget CPK -anæmi og hypoglykæmi hos diabetiske patienter.

Følgende er rapporteret med hydrochlorothiazid -monoterapi: akut angelklosion glaukom akut nærsynethed og choroidal effusion.

Ikke-melanom hudkræft

Hydrochlorothiazid is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) og in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year og for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Laboratorie abnormiteter

I kontrollerede kliniske forsøg var klinisk vigtige ændringer i standardlaboratorieparametre sjældent forbundet med administration af avalid.

Kreatinin blod urinstof nitrogen: Mindre stigninger i blodurinstofnitrogen (BUN) eller serumkreatinin blev observeret i henholdsvis 2,3% og 1,1% af patienter med essentiel hypertension behandlet med avalide alene. Ingen patienten ophørte med at tage skridt på grund af øget bolle. En patient ophørte med at tage lavid på grund af en mindre stigning i serumkreatinin.

Leverfunktionstest: Lejlighedsvise forhøjninger af leverenzymer og/eller serum bilirubin er forekommet. Hos patienter med essentiel hypertension behandlet med avalid alene blev en patient afbrudt på grund af forhøjede leverenzymer.

Serumelektrolytter: [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Lægemiddelinteraktioner for Avalide

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Irbesartan

Hos patienter, der er udtømt på ældre volumen (inklusive dem på diuretisk terapi) eller med kompromitteret nyrefunktionsselskab af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister, herunder irbesartan, kan resultere i forringelse af nyrefunktion inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg derfor nyrefunktion og blodtryk med jævne mellemrum hos patienter, der får irbesartan og NSAID -terapi.

Hydrochlorothiazid

Administration af et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel, herunder en selektiv COX-2-hæmmer, kan reducere de diuretiske natriuretiske og antihypertensive virkninger af loop-kalium-sparing og thiaziddiuretika. Derfor, når avalid (irbesartan og hydrochlorothiazid) tabletter og ikke-steroide antiinflammatoriske midler anvendes samtidig, skal patienten observeres tæt for at bestemme, om den ønskede virkning af deiuretiske opnås.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS)

Dobbelt blokade af Ras med angiotensin-receptorblokkere ACE-hæmmere eller aliskiren er forbundet med øgede risici for hyperkalæmi af hypotension og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi. Overvåg nøje blodtryks nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på lavid og andre midler, der påvirker RAS.

Hos de fleste patienter har ingen fordel været forbundet med at bruge to RAS -hæmmere samtidigt. Generelt undgå kombineret brug af RAS -hæmmere.

Må ikke coadminister Aliskiren med lavid hos patienter med diabetes. Undgå brug af Aliskiren med lavid hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR <60 mL/min).

Agenter, der øger serumkalium

Samtidig administration af lavid med andre lægemidler, der hæver serumkaliumniveauer, kan resultere i hyperkalæmi undertiden alvorlig. Overvåg serumkalium hos sådanne patienter.

Antidiabetiske lægemidler (orale midler og insulin)

Dosering adjustment of the antidiabetic drug may be required when coadministered with hydrochlorothiazide.

Cholestyramin og colestipol harpikser

Absorption af hydrochlorothiazid er nedsat i nærvær af anioniske udvekslingsharpikser. Forskår doseringen af ​​hydrochlorothiazid og harpiks, således at skredningen administreres mindst 4 timer før eller 4 til 6 timer efter administrationen af ​​harpiksen.

Lithium

Stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er rapporteret med samtidig anvendelse af irbesartan eller thiaziddiuretika. Overvåg lithiumniveauer hos patienter, der modtager avalid og lithium.

Carbamazepin

Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorothiazid har været forbundet med risikoen for symptomatisk hyponatræmi. Overvåg elektrolytter under samtidig brug.

Advarsler om lavid

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for lavid

Føtal toksicitet

Nedstrøms can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second og third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function og increases fetal og neonatal morbidity og death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia og skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure og death. When pregnancy is detected discontinue Nedstrøms as soon as possible [se Brug i specifikke populationer ].

Thiazides krydser placentaen, og anvendelse af thiazider under graviditet er forbundet med en risiko for føtal eller neonatal gulsottrombocytopeni og muligvis andre bivirkninger, der er sket hos voksne.

Hypotension i volumen eller saltudtømmede patienter

Overdreven reduktion af blodtrykket blev sjældent set hos patienter med ukompliceret hypertension behandlet med irbesartan alene ( <0.1%) or with irbesartan og hydrochlorothiazide (approximately 1%). Initiation of antihypertensive therapy may cause symptomatic hypotension in patients with intravascular volume or sodium depletion e.g. in patients treated vigorously with diuretics or in patients on dialysis. Such volume depletion should be corrected prior to administration of antihypertensive therapy.

Hvis hypotension forekommer, skal patienten placeres i liggende position og om nødvendigt gives en intravenøs infusion af normal saltvand. En kortvarig hypotensiv respons er ikke en kontraindikation til yderligere behandling, som normalt kan fortsættes uden vanskeligheder, når blodtrykket er stabiliseret.

Overfølsomhedsreaktion

Hydrochlorothiazid

Overfølsomhedsreaktioner på hydrochlorothiazid kan forekomme hos patienter med eller uden en historie med allergi eller bronchial astma, men er mere sandsynlige hos patienter med en sådan historie.

Systemisk lupus erythematosus

Hydrochlorothiazid

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika forårsager forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus.

Elektrolyt og metaboliske ubalancer

Irbesartan og hydrochlorothiazid

I dobbeltblinde kliniske forsøg med forskellige doser af irbesartan og hydrochlorothiazid forekomsten af ​​hypertensive patienter, der udviklede hypokalæmi (serumkalium <3.5 mEq/L) was 7.5% versus 6.0% for placebo; the incidence of hyperkalemia (serum potassium> 5.7 meq/l) var <1.0% versus 1.7% for placebo. No patient discontinued due to increases or decreases in serum potassium. On average the combination of irbesartan og hydrochlorothiazide had no effect on serum potassium. Higher doses of irbesartan ameliorated the hypokalemic response to hydrochlorothiazide.

Samtidig administration af lavid med kaliumbesparende diuretika Kaliumtilskud Kaliumholdige saltstatninger eller andre lægemidler, der hæver serumkaliumniveauer, kan resultere i hyperkalæmi undertiden alvorlige. Overvåg serumkalium hos sådanne patienter.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid can cause hypokalemia og hyponatremia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Drugs that inhibit the renin-angiotensin system can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Hyperuricæmi kan forekomme, eller Frank Gout kan udfældes hos visse patienter, der får thiazidterapi.

Hydrochlorothiazid may alter glucose tolerance og raise serum levels of cholesterol og triglycerides.

De antihypertensive virkninger af lægemidlet kan forbedres hos den post-sympatektomi-patient.

Thiazider kan reducere urinkalciumudskillelse. Thiazider kan forårsage intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium i fravær af kendte lidelser i calciummetabolismen. Markeret hypercalcæmi kan være bevis for skjult hyperparathyreoidisme. Thiazides skal afbrydes, inden de udføres test for parathyroidfunktion.

Leverskrivning i leveren

Hydrochlorothiazid

Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalance kan udfælde leverkoma.

Nedsat nyrefunktion

Som en konsekvens af at hæmme renin-angiotensin-aldosteron-systemændringerne i nyrefunktion kan forventes hos modtagelige individer [se Lægemiddelinteraktioner ]. In patients whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensinaldosterone system (e.g. patients with severe congestive heart failure) treatment with ACE inhibitors has been associated with oliguria og/or progressive azotemia og (rarely) with acute renal failure og/or death. Irbesartan would be expected to behave similarly.

I undersøgelser af ACE -hæmmere hos patienter med ensidig eller bilateral nyrearteriestenose er der rapporteret om serumkreatinin eller bolle. Der har ikke været nogen kendt anvendelse af irbesartan hos patienter med ensidig eller bilateral nyrearteriestenose, men en lignende effekt bør forventes.

Thiazider skal bruges med forsigtighed ved svær nyresygdom. Hos patienter med nyresygdom kan thiazider udfælde azotæmi. Kumulative virkninger af lægemidlet kan udvikle sig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Akut vinkel-lukning glaukom Akut nærsynethed og choroidal effusion

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma og elevated intraocular pressure with or without a noticeable acute myopic shift og/or choroidal effusions. Cases of acute angle-closure glaucoma have been reported with hydrochlorothiazide. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain og typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma may result in permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue drug intake as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Irbesartan og hydrochlorothiazid

Der er ikke udført nogen carcinogenicitetsundersøgelser med Irbesartan og hydrochlorothiazidkombination.

Irbesartan og hydrochlorothiazide was not mutagenic in stogard In vitro Tests (Ames mikrobiel test og kinesisk hamsterpattedyrscelle-spids gen-mutationsassay). Irbesartan og hydrochlorothiazid var negativ i test til induktion af kromosomale afvigelser ( In vitro –Human lymfocytassay; forgæves –Mouse Micronucleus -undersøgelse). Kombinationen af ​​irbesartan og hydrochlorothiazid er ikke blevet evalueret i definitive undersøgelser af fertilitet.

Irbesartan

Der blev ikke observeret noget bevis for kræftfremkaldelse, da irbesartan blev administreret i doser på op til 500/1000 mg/kg/dag (henholdsvis mænd/kvinder) i rotter og 1000 mg/kg/dag i mus i op til 2 år. For mandlige og kvindelige rotter 500 mg/kg/dag gav en gennemsnitlig systemisk eksponering for irbesartan (AUC0–24 timer bundet plus ubundet) ca. 3 og 11 gange den gennemsnitlige systemiske eksponering hos mennesker, der modtager den maksimale anbefalede menneskelige dosis (MRHD) på 300 mg irbesart, der blev rapporteret, hvoraf 1000 mg/kg/dag (administreret til kvinder kun) gav en gennemsnitlig systemisk eksponering ca. MRHD. For han- og hunmus 1000 mg/kg/dag gav en eksponering for irbesartan ca. 3 og 5 gange den menneskelige eksponering ved 300 mg/dag.

Irbesartan was not mutagenic in a battery of In vitro Tests (Ames Microbial Test Rat hepatocyt DNA-reparationstest V79 pattedyrscelle-fremad gen-mutationsassay). Irbesartan var negativ i flere tests til induktion af kromosomale afvigelser ( In vitro –Human lymfocytassay; forgæves –Mouse Micronucleus -undersøgelse).

Irbesartan had no adverse effects on fertility or mating of male or female rats at oral doses ≤650 mg/kg/day the highest dose providing a systemic exposure to irbesartan (AUC0–24 hours bound plus unbound) about 5 times that found in humans receiving the MRHD of 300 mg/day.

Hydrochlorothiazid

To-årige fodringsundersøgelser hos mus og rotter, der blev udført i regi af National Toxicology Program (NTP), afslørede intet bevis for et kræftfremkaldende potentiale for hydrochlorothiazid i hunmus (ved doser på op til ca. 600 mg/kg/dag) eller i mandlige og kvindelige rotter (ved doser op til ca. 100 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg.). NTP fandt imidlertid tvetydige beviser for hepatocarcinogenicitet hos hanmus.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic In vitro I Ames -mutagenicitetsassayet af Salmonella typhimurium stammer ta 98 ​​ta 100 ta 1535 ta 1537 og ta 1538 og i den kinesiske hamster æggestokk (CHO) test for kromosomale afvigelser eller forgæves I assays ved hjælp af muse -kimcellechromosomer kinesiske hamster knoglemarvskromosomer og Drosophila Sexbundet recessivt dødbringende egenskabsgen. Positive testresultater blev kun opnået i In vitro Cho søster Chromatid Exchange (Clastogenicity) og i muselymfomcellen (mutagenicitet) assays ved anvendelse af koncentrationer af hydrochlorothiazid fra 43 til 1300 μg/ml og i den Aspergillus nidulans Ikke-disjunktionsassay ved en uspecificeret koncentration.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice og rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 og 4 mg/kg respectively prior to mating og throughout gestation.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Nedstrøms can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second og third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function og increases fetal og neonatal morbidity og death [se Kliniske overvejelser ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. When pregnancy is detected discontinue Nedstrøms as soon as possible.

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre ugunstige resultater uanset eksponering for lægemidler. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo-føtal risiko

Hypertension i graviditet øger moderens risiko for præeklampsi -svangerskabsdiabetes for tidlig levering og leveringskomplikationer (f.eks. Behov for kejsersnit og blødning efter fødslen). Hypertension øger fosterets risiko for intrauterin vækstbegrænsning og intrauterin død. Gravide kvinder med hypertension bør overvåges omhyggeligt og styres i overensstemmelse hermed.

Føtal/neonatal bivirkninger

Oligohydramnios hos gravide kvinder, der bruger medikamenter, der påvirker renin-angiotensinsystemet i den anden og tredje trimestere af graviditeten, kan resultere i følgende: reduceret føtal nyrefunktion, der fører til anuri og nyresvigt føtal lungehypoplasieskeletaldeformationer, herunder skulhypoplasia hypotension og død. Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Føtaltestning kan være passende baseret på graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Observer spædbørn med historier om i utero -eksponering for lavid for hypotension oliguri og hyperkalæmi og andre symptomer på nedsat nyrefunktion. Hos nyfødte med en historie med utero -eksponering for lavid, hvis oliguri eller hypotension forekommer direkte opmærksomhed mod støtte til blodtryk og nyreperfusion. Udvekslingstransfusion eller dialyse kan være påkrævet som middel til at vende hypotension og/eller erstatte med forstyrret nyrefunktion.

Thiazides krydser morkagen, og brugen af ​​thiazider under graviditet er forbundet med en risiko for føtal eller nyfødt gulsottrombocytopeni og muligvis andre bivirkninger, der er sket hos voksne [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Data

Dyredata

Irbesartan crosses the placenta in rats og rabbits. In female rats given irbesartan prior to mating through gestation og lactation at oral doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (1.6 to 21.1 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area) fetuses examined on Gestation Day 20 showed increased incidences of hydroureter og renal pelvic cavitation og/or absence of renal papilla in all irbesartan-treated groups. Subcutaneous edema also occurred in fetuses at maternal doses ≥180 mg/kg/day (5.8 times the MRHD). These anomalies occurred when female rats received irbesartan from prior to mating through Day 20 of gestation but were not observed in pups postnatally in the same study or when irbesartan was given to pregnant rats only during organogenesis (Gestation Day 6 through Gestation Day 15) at oral doses from 50 to 450 mg/kg/day (up to 14.6 times the MRHD). In addition no adverse effects on kidney development were observed in pups from dams given irbesartan from Gestation Day 15 through Amning Day 24 at doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (up to 21.1 times the MRHD). The observed effects are believed to be late gestational effects of the drug. Pregnant rabbits given oral doses of irbesartan of 30 mg/kg/day (1.9 times the MRHD based on body surface area) experienced a high rate of maternal mortality og abortion. Surviving females had a slight increase in early resorptions og a corresponding decrease in live fetuses.

Radioaktivitet var til stede i rotterne og kaninfostre under sen drægtighed efter orale doser af radiomærket irbesartan.

Når gravide mus og rotter fik hydrochlorothiazid i doser op til 3000 og 1000 mg/kg/dag (ca. 600 og 400 gange MRHD) i deres respektive perioder med større organogenese, var der ingen tegn på føtal skade.

En udviklingstoksicitetsundersøgelse blev udført i rotter med doser på 50/50 mg/kg/dag og 150/150 mg/kg/dag irbesartan og hydrochlorothiazid. Selvom den høje dosiskombination syntes at være mere giftig for dæmningerne end enten medikament alene, syntes der ikke at være en stigning i toksicitet for de udviklende embryoner.

Amning

Der er ingen tilgængelige data om tilstedeværelsen af ​​irbesartan i human mælkeffekter på mælkeproduktion eller det ammede spædbarn. Irbesartan eller en metabolit af irbesartan udskilles i mælken hos ammende rotter. Thiazides vises i human mælk [se Klinisk farmakologi ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Nedstrøms in breastfeeding women is not recommended.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Af 1694 patienter, der modtog lavid i kontrollerede kliniske undersøgelser af hypertension 264 (NULL,6%), var 65 år og derover, mens 45 (NULL,7%) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes. [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]

Oplysninger om overdosering til lavid

Irbesartan

Ingen data er tilgængelige med hensyn til overdosering hos mennesker. Imidlertid blev daglige doser på 900 mg i 8 uger godt tolereret. De mest sandsynlige manifestationer af overdosering forventes at være hypotension og takykardi; Bradycardia kan også forekomme fra overdosis.

Irbesartan is not removed by hemodialysis.

For at få ajourført information om behandling af overdosering er en god ressource et certificeret regionalt giftkontrolcenter. Telefonnumre af certificerede giftkontrolcentre er anført i Lægeres skrivebordsreference (PDR). Ved håndtering af overdosis skal du overveje mulighederne for interaktioner med flere lægemidler med lægemiddelinteraktioner og usædvanlige lægemiddelkinetik hos patienten.

Laboratoriebestemmelser af serumniveauer af irbesartan er ikke bredt tilgængelige, og sådanne bestemmelser har under alle omstændigheder ingen etableret rolle i forvaltningen af ​​irbesartan overdosis.

Akutte orale toksicitetsundersøgelser med irbesartan hos mus og rotter indikerede, at akutte dødelige doser var over 2000 mg/kg ca. 25 gange og 50 gange MRHD (300 mg) baseret på kropsoverfladeareal.

Hydrochlorothiazid

De mest almindelige tegn og symptomer på overdosis observeret hos mennesker er dem, der er forårsaget af elektrolytudtømning (hypokalæmi hypochloræmi hyponatræmi) og dehydrering som følge af overdreven diurese. Hvis Digitalis også er blevet administreret hypokalæmi kan fremhæve hjertearytmier. I hvilken grad hydrochlorothiazid fjernes ved hæmodialyse er ikke blevet fastlagt. Den mundtlige LD ₅₀ af hydrochlorothiazid er større end 10 g/kg hos både mus og rotter.

Kontraindikationer for lavid

• Nedstrøms is contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.
• På grund af hydrochlorothiazidkomponenten er dette produkt kontraindiceret hos patienter med Anuria eller overfølsomhed over for andre sulfonamid-afledte lægemidler.
• COADMINISTER ALISKIREN MED AVALIDE Hos Patienter med Diabetes [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Avalide

Handlingsmekanisme

Irbesartan

Angiotensin II er en potent vasokonstriktor dannet af angiotensin I i en reaktion katalyseret af angiotensin-konverterende enzym (Ace kininase II). Angiotensin II er den vigtigste pressoragent for RAS og stimulerer også aldosteronsyntese og sekretion ved binyrescortex hjertets sammentrækningsresorption af natriumaktivitet af det sympatiske nervesystem og den glatte muskelcellevækst. Irbesartan blokerer vasokonstriktoren og aldosteron-sekreterende virkninger af angiotensin II ved selektiv bindende til AT AT ₁ Angiotensin II -receptor. Der er også en at ₂ receptor i mange væv, men det er ikke involveret i hjerte -kar -homeostase.

Irbesartan is a specific competitive antagonist of AT ₁ receptorer med en meget større affinitet (mere end 8500 gange) til AT AT ₁ receptor end for AT ₂ receptor og ingen agonistaktivitet. Blokade af AT ₁ Receptor fjerner den negative feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende forøgede plasma -reninaktivitet og cirkulerende angiotensin II overvinder ikke virkningerne af irbesartan på blodtrykket.

Irbesartan does not inhibit ACE or renin or affect other hormone receptors or ion channels known to be involved in the cardiovascular regulation of blood pressure og sodium homeostasis. Because irbesartan does not inhibit ACE it does not affect the response to bradykinin; whether this has clinical relevance is not known.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium og chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss og decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

Mekanismen for den antihypertensive virkning af thiazider forstås ikke fuldt ud.

Farmakodynamik

Irbesartan

Hos raske forsøgspersoner producerede enkelt orale irbesartanske doser på op til 300 mg doseret afhængig inhibering af pressoreffekten af ​​angiotensin II -infusioner. Inhibering var komplet (100%) 4 timer efter orale doser på 150 mg eller 300 mg, og delvis inhibering blev opretholdt i 24 timer (60% og 40% ved henholdsvis 300 mg og 150 mg).

Hos hypertensive patienter forårsager angiotensin II-receptorinhibering efter kronisk administration af irbesartan en 1,5 gange til 2 gange stigning i angiotensin II-plasmakoncentration og en 2 gange til 3 gange stigning i plasma-reninniveauer. Aldosteronplasmakoncentrationer falder generelt efter irbesartanadministration, men serumkaliumniveauer påvirkes ikke signifikant ved anbefalede doser.

Hos hypertensive patienter havde kroniske orale doser af irbesartan (op til 300 mg) ingen effekt på glomerulær filtreringshastighed nyreplasmaflow eller filtreringsfraktion. I flere dosisundersøgelser hos hypertensive patienter var der ingen klinisk vigtige effekter på faste triglycerider total kolesterol HDL-kolesterol eller fastende glukosekoncentrationer. Der var ingen indflydelse på serumuinsyre under kronisk oral administration og ingen uricosurisk virkning.

Hydrochlorothiazid

Efter oral administration af hydrochlorothiaziddiurese begynder inden for 2 timers toppe på cirka 4 timer og varer ca. 6 til 12 timer.

Lægemiddelinteraktioner

Hydrochlorothiazid

Alkohol Barbiturater eller narkotika

Potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme. Skeletmuskelafslappende stoffer: Mulig øget lydhørhed over for muskelafslappende stoffer såsom curarederivater.

Kortikosteroider ACTH

Intensiveret elektrolytudtømning især hypokalæmi.

Pressoraminer (f.eks. Noradrenalin)

Mulig nedsat respons på pressoraminer, men ikke tilstrækkelig til at udelukke deres anvendelse.

Farmakokinetik

Irbesartan

Irbesartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active form. The oral absorption of irbesartan is rapid og complete with an average absolute bioavailability of 60% to 80%. Following oral administration of irbesartan peak plasma concentrations of irbesartan are attained at 1.5 to 2 hours after dosing. Food does not affect the bioavailability of irbesartan.

Irbesartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range.

Den terminale eliminering af halveringstiden for irbesartan var i gennemsnit 11 til 15 timer. Koncentrationer af stabil tilstand opnås inden for 3 dage. Begrænset ophobning af irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing.

Hydrochlorothiazid

Når plasmaniveauer er blevet fulgt i mindst 24 timer, er det observeret, at plasmahalveringstiden varierer mellem 5,6 og 14,8 timer.

Metabolisme og eliminering

Irbesartan

Irbesartan is metabolized via glucuronide conjugation og oxidation. Following oral or intravenous administration of ¹⁴ C-mærket irbesartan mere end 80% af den cirkulerende plasma-radioaktivitet kan tilskrives uændret irbesartan. Den primære cirkulerende metabolit er den inaktive irbesartan glucuronidkonjugat (ca. 6%). De resterende oxidative metabolitter tilføjer ikke mærkbart til Irbesartans farmakologiske aktivitet.

Irbesartan og its metabolites are excreted by both biliary og renal routes. Following either oral or intravenous administration of ¹⁴ C-mærket irbesartan ca. 20% af radioaktiviteten udvindes i urinen og resten i fæces som irbesartan eller irbesartan glucuronid.

In vitro Undersøgelser af irbesartanoxidation ved cytochrome P450 -isoenzymer indikerede, at irbesartan primært blev oxideret af 2C9; Metabolisme af 3A4 var ubetydelig. IRBESARTAN blev hverken metaboliseret af eller inducerede den væsentligt eller hæmmer isoenzymer, der ofte er forbundet med lægemiddelmetabolisme (1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1). Der var ingen induktion eller inhibering af 3A4.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours.

Fordeling

Irbesartan

Irbesartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin og α ₁ -Sacid glycoprotein) med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er 53 til 93 liter. De samlede plasma- og nyreklareringer ligger i området fra 157 til 176 ml/min og 3,0 til 3,5 ml/min. Med gentagen dosering akkumuleres Irbesartan i intet klinisk relevant omfang.

Undersøgelser hos dyr indikerer, at radiomærket irbesartan svagt krydser blod-hjerne-barrieren og placenta. Irbesartan udskilles i mælken fra ammende rotter.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier og is excreted in breast milk.

Specifikke populationer

Pædiatrisk

Irbesartan og hydrochlorothiazide pharmacokinetics have not been investigated in patients <18 years of age.

Køn

Ingen kønsrelaterede forskelle i farmakokinetik blev observeret hos raske ældre (65 til 80 år) eller hos raske unge (18 til 40 år) forsøgspersoner. I undersøgelser af hypertensive patienter var der ingen kønsforskel i halveringstid eller akkumulering, men noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan blev observeret hos kvinder (11% til 44%). Ingen kønsrelateret doseringsjustering er nødvendig.

Geriatrisk

Hos ældre forsøgspersoner (alder 65 til 80 år) blev irbesartaneliminering halveringstid ikke signifikant ændret, men AUC- og Cmax-værdier var ca. 20% til 50% større end for unge forsøgspersoner (18 til 40 år). Ingen doseringsjustering er nødvendig hos ældre.

Race

Hos sunde sorte forsøgspersoner var irbesartan AUC -værdier ca. 25% større end hvide; Der var ingen forskelle i Cmax -værdier.

Nyreinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​irbesartan blev ikke ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos patienter på hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild til alvorlig nedsat nyrefunktion, medmindre en patient med nedsat nyrefunktion også udtømmes volumen. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​irbesartan efter gentagen oral administration blev ikke signifikant påvirket af patienter med mild til moderat cirrhose i leveren. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Der er ikke fundet nogen signifikante lægemiddel-medicinske farmakokinetiske (eller farmakodynamiske) interaktioner i interaktionsundersøgelser med hydrochlorothiazid digoxin warfarin og nifedipin. In vitro Undersøgelser viser signifikant inhibering af dannelsen af ​​oxiderede irbesartanmetabolitter med de kendte cytochrome CYP2C9 -substrater/inhibitorer sulphenazol tolbutamid og nifedipin. I kliniske studier var konsekvenserne af samtidig irbesartan på farmakodynamikken af ​​warfarin imidlertid ubetydelige. Samtidig nifedipin eller hydrochlorothiazid havde ingen indflydelse på irbesartan farmakokinetik. Baseret på In vitro Data Ingen interaktion forventes med lægemidler, hvis stofskifte er afhængig af cytochrome P450 isoenzymer 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 eller 3A4.

I separate undersøgelser af patienter, der fik vedligeholdelsesdoser af warfarinhydrochlorothiazid eller digoxin irbesartan -administration i 7 dage, havde ingen indflydelse på farmakodynamikken af ​​warfarin (protrombintid) eller farmakokinetikken i digoxin. Farmakokinetikken af ​​irbesartan blev ikke påvirket af samtidig administration af nifedipin eller hydrochlorothiazid.

Kliniske studier

Irbesartan Monotherapy

De antihypertensive virkninger af irbesartan blev undersøgt i 7 hovedplacebo-kontrollerede 8 til 12-ugers forsøg hos patienter med baseline diastolisk blodtryk på 95 til 110 mmHg. Doser på 1 til 900 mg blev inkluderet i disse forsøg for fuldt ud at udforske dosisområdet af Irbesartan. Disse undersøgelser muliggjorde en sammenligning af en gang eller to gange daglige regimer ved sammenligning af 150 mg/dag af spids- og trough-effekter og sammenligninger af respons efter kønsalder og race. To af de 7 placebokontrollerede forsøg identificeret ovenfor og 2 yderligere placebokontrollerede undersøgelser undersøgte de antihypertensive virkninger af irbesartan og hydrochlorothiazid i kombination.

De 7 undersøgelser af irbesartansk monoterapi omfattede i alt 1915 patienter randomiseret til irbesartan (1 til 900 mg) og 611 patienter randomiseret til placebo. En gang dagligt doser på 150 til 300 mg gav statistisk og klinisk signifikante fald i systolisk og diastolisk blodtryk med trug (24-timers postdosis) effekter efter henholdsvis 6 til 12 ugers behandling sammenlignet med placebo på ca. 8 til 10/5 til 6 mmHg og 8 til 12/5 til 8 mmHg. Der blev ikke set nogen yderligere stigning i virkningen ved doseringer over 300 mg. Doseresponse -forholdet for effekter på systolisk og diastolisk tryk er vist i figur 3 og 4.

Figur 3. placebo-subtraheret reduktion i truget SESBP; Integreret analyse

Figur 4. Placebo-subtraheret reduktion i truget SEDBP; Integreret analyse

En gang dagligt administration af terapeutiske doser af Irbesartan gav spidsvirkninger omkring 3 til 6 timer og i en kontinuerlig ambulant blodtryksovervågningsundersøgelse igen omkring 14 timer. Dette blev set med både en gang dagligt dosering af to gange dagligt. Trough-topak-forhold for systolisk og diastolisk respons var generelt mellem 60% og 70%. I en kontinuerlig ambulant blodtryksovervågningsundersøgelse gav en gang dagligt dosering med 150 mg trug og gennemsnitlige 24-timers svar, der ligner dem, der blev observeret hos patienter, der modtog dosering af to gange dagligt ved den samme samlede daglige dosis.

Analyse af alderskøn og raceundergrupper af patienter viste, at mænd og kvinder og patienter over og under 65 år generelt havde lignende svar. Irbesartan var effektiv til at reducere blodtrykket uanset race, selvom effekten var noget mindre hos sorte (normalt en lav-reninpopulation). Sorte patienter viser typisk et forbedret respons med tilsætning af en lav dosis diuretik (f.eks. 12,5 mg hydrochlorothiazid).

Effekten af ​​irbesartan er synlig efter den første dosis og er tæt på den fulde observerede effekt efter 2 uger. Ved afslutningen af ​​8-ugers eksponering var ca. 2/3 af den antihypertensive effekt stadig til stede 1 uge efter den sidste dosis. Rebound -hypertension blev ikke observeret. Der var i det væsentlige ingen ændring i gennemsnitlig hjerterytme hos irbesartan-behandlede patienter i kontrollerede forsøg.

hvor er tulum

Irbesartan og hydrochlorothiazid

De antihypertensive virkninger af avarid (irbesartan og hydrochlorothiazid) tabletter blev undersøgt i 4 placebokontrollerede undersøgelser hos patienter med mild-moderat hypertension (gennemsnitlig siddende diastolisk blodtryk [SEDBP] mellem 90 og 110 mmhg) en undersøgelse hos patienter med moderat hypertension (gennemsnitligt sidet særet systolisk blodtryk [SESESBP] 160 TO 179 SEDBP 100 til 109 mmHg) og en undersøgelse hos patienter med svær hypertension (gennemsnit SEDBP ≥110 mmHg) på 8 til 12 uger. Disse forsøg omfattede 3149 patienter randomiseret til faste doser af irbesartan (NULL,5 til 300 mg) og samtidig hydrochlorothiazid (NULL,25 til 25 mg).

Undersøgelse I var en factorial undersøgelse, der sammenlignede alle kombinationer af irbesartan (NULL,5 mg 100 mg og 300 mg eller placebo) og hydrochlorothiazid (NULL,25 mg 12,5 mg og 25 mg eller placebo).

Undersøgelse II sammenlignede Irbesartan og hydrochlorothiazidkombinationer af 75/12,5 mg og 150/12,5 mg med deres individuelle komponenter og placebo.

Undersøgelse III undersøgte de ambulante blodtryksresponser på irbesartan og hydrochlorothiazid (75/12,5 mg og 150/12,5 mg) og placebo efter 8 ugers dosering. Undersøgelse IV undersøgte virkningerne af tilsætning af irbesartan (75 eller 150 mg) hos patienter, der ikke var kontrolleret (SEDBP 93–120 mmHg) på hydrochlorothiazid (25 mg) alene. I undersøgelser I-III tilsætning af irbesartan 150 til 300 mg til hydrochlorothiazid-doser på 6,25 12,5 eller 25 mg produceret yderligere dosisrelaterede reduktioner i blodtrykket i truget af 8 til 10 mmHg/3 til 6 mmHg svarende til dem, der blev opnået med den samme monterapi dosis af irbesartan. Tilsætningen af ​​hydrochlorothiazid til irbesartan producerede yderligere dosisrelaterede reduktioner i blodtrykket ved truget (24 timer efter dosis) på 5 til 6/2 til 3 mmHg (NULL,5 mg) og 7 til 11/4 til 5 mmHg (25 mg), der også ligner effekter opnået med hydrochlorothiazid alene. En gang dagligt dosering med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorothiazid 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorothiazid eller 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorothiazid producerede middel placebo-justerede blodtrykreduktion ved trough (24 timer efter dosering) ca. MMHG 14/9 til 12 mmHg og 19 til 21/11 til 12 mmHg. Toppeffekter forekom 3 til 6 timer med truget-til-peak-forholdet> 65%.

I undersøgelse IV gav tilsætning af irbesartan (75-150 mg) en additiv effekt (systolisk/ diastolisk) ved trug (24 timer efter dosering) på 11/7 mmHg.

Første terapi

Undersøgelser V og VI havde ingen placebogruppe, så effekter beskrevet nedenfor kan ikke alle tilskrives irbesartan eller HCTZ.

Undersøgelse V blev udført hos patienter med et gennemsnitligt baseline -blodtryk på 162/98 mmHg og sammenlignede ændringen fra baseline i SESBP ved 8 uger mellem kombinationsgruppen (Irbesartan og HCTZ 150/12,5 mg) til irbesartan (150 mg) og til HCTZ (NULL,5 mg). Disse indledende undersøgelsesregimer blev forøget ved 2 uger til luftfanget 300/25 mg irbesartan 300 mg eller til henholdsvis HCTZ 25 mg.

Gennemsnitlige reduktioner fra baseline for SEDBP og SESBP ved truget var 14,6 mmHg og 27,1 mmHg for patienter behandlet med avalid 11,6 mmHg og 22,1 mMHg for patienter behandlet med henholdsvis irbesartan og 7,3 mmHg og 15,7 mmHg for patienter behandlet med HCTZ ved 8 uger. For patienter, der blev behandlet med laviden, var den gennemsnitlige ændring fra baseline i SEDBP 3,0 mmHg lavere (p = 0,0013), og den gennemsnitlige ændring fra baseline i SESBP var 5,0 mmHg lavere (p = 0,0016) sammenlignet med patienter behandlet med irbesartan og 7,4 mmHg nedre (P <0.0001) og 11.3 mmHg lower (p <0.0001) compared to patients treated with HCTZ respectively. Withdrawal rates were 3.8% on irbesartan 4.8% on HCTZ og 6.7% on Nedstrøms.

Undersøgelse VI blev udført hos patienter med et gennemsnitligt baseline -blodtryk på 172/113 mmHg og sammenlignede truget SEDBP ved 5 uger mellem kombinationsgruppen (irbesartan og HCTZ 150/12,5 mg) og irbesartan (150 mg). Disse indledende undersøgelsesregimer blev forøget ved 1 uge til Avalide 300/25 mg eller til henholdsvis irbesartan 300 mg. Ved 5 ugers gennemsnitlige reduktioner fra baseline for SEDBP og SESBP ved truget var 24,0 mmHg og 30,8 mmHg for patienter behandlet med lavid og 19,3 mmHg og 21,1 mmHg for henholdsvis patienter behandlet med irbesartan. Den gennemsnitlige SEDBP var 4,7 mmHg lavere (P <0.0001) og the mean SeSBP was 9.7 mmHg lower (p <0.0001) in the group treated with Nedstrøms than in the group treated with irbesartan. Patients treated with Nedstrøms achieved more rapid blood pressure control with significantly lower SeDBP og SeSBP og greater blood pressure control at every assessment (Week 1 Week 3 Week 5 og Week 7). Maximum effects were seen at Week 7.

Tilbagetrækningsrater var 2,2% på irbesartan og 2,1% på lavid.

I undersøgelser I - VI var der ingen forskel i respons for mænd og kvinder eller hos patienter over eller under 65 år. Sorte patienter havde en større respons på hydrochlorothiazid end ikke-sorte patienter og et mindre respons på irbesartan. Den samlede respons på kombinationen var ens for sorte og ikke-sorte patienter.

Patientinformation til lavid

Graviditet

Fortæl kvindelige patienter i den fødedygtige alder om konsekvenserne af eksponering for lavid under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide.

Bed patienter om at rapportere graviditeter til deres læge så hurtigt som muligt.

Symptomatisk hypotension

Fortæl patienter, der bruger avalide, at de kan føle sig fyrede, især i løbet af de første brugsdage. Bed patienterne om at informere deres læge, hvis de føler sig let eller svage. Fortæl patienten, om besvimelse forekommer, stop med at bruge avalide og kontakte den ordinerende læge.

Fortæl patienter, der bruger avalide, at det at få dehydreret kan sænke deres blodtryk for meget og føre til lethed og mulig besvimelse. Dehydrering kan forekomme med overdreven sveddiarré eller opkast og med ikke at drikke nok væsker.

Kaliumtilskud

Rådgiv patienter om ikke at bruge kaliumtilskud eller saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres sundhedsudbyder [se Lægemiddelinteraktioner ].

Akut vinkel-lukning glaukom Akut nærsynethed og choroidal effusion

Rådgive patienter om at afbryde avalid og søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de oplever symptomer på akut vinkel-lukning glaukom akut nærsynethed og choroidal effusion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke-melanom hudkræft

Instruer patienter, der tager hydrochlorothiazid for at beskytte huden mod solen og gennemgå regelmæssig screening af hudkræft.