Avapro

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet opdages, skal du afbryde avapro så hurtigt som muligt.
• Lægemidler, der handler direkte på renin-angiotener i systemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til avapro

Avapro (Irbesartan) er en Angiotensin II -receptor (AT1 -subtype) antagonist.

Irbesartan er en ikke-peptidforbindelse kemisk beskrevet som en 2-butyl-3- [P- (O-1H-tetrazol-5- ylphenyl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] ikke-1-en-4-en.

Dens empiriske formel er C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O og strukturformel:

Irbesartan er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en molekylvægt på 428,5. Det er en ikke -polær forbindelse med en partitionskoefficient (octanol/vand) på 10,1 ved pH på 7,4. Irbesartan er lidt opløselig i alkohol og methylenchlorid og praktisk talt uopløseligt i vand.

AVAPRO fås til oral administration i uskrevne tabletter indeholdende 75 mg 150 mg eller 300 mg irbesartan. Inaktive ingredienser inkluderer: lactose mikrokrystallinsk cellulose pregelatiniseret stivelses croscarmellose natriumpoloxamer 188 siliciumdioxid og magnesiumstearat.

Bruger til Avapro

Hypertension

Avapro® er indikeret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Sænkning af blodtryk sænker risikoen for dødelig og ikke-dødelig kardiovaskulære (CV) begivenheder primært streger og myokardieinfarkt. Disse fordele er set i kontrollerede forsøg med antihypertensive lægemidler fra en lang række farmakologiske klasser inklusive dette lægemiddel.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end 1 lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer såsom dem i National High Blood Pressure Education Program's fælles nationale udvalg for evaluering af forebyggelsesdetektering og behandling af højt blodtryk (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Avapro kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive midler.

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Avapro er indikeret til behandling af diabetisk nefropati hos patienter med type 2 -diabetes og hypertension et forhøjet serumkreatinin og proteinuri (> 300 mg/dag). I denne population reducerer avapro hastigheden for progression af nefropati målt ved forekomsten af ​​fordobling af serumkreatinin eller nyresygdom i slutstadiet (behov for dialyse eller nyretransplantation) [Se Kliniske studier ].

Dosering til avapro

Generelle overvejelser

Avapro kan administreres med andre antihypertensive midler og med eller uden mad.

Hypertension

Den anbefalede indledende dosis af avapro er 150 mg en gang dagligt. Doseringen kan øges til en maksimal dosis på 300 mg en gang dagligt efter behov for at kontrollere blodtrykket [se Kliniske studier ].

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Den anbefalede dosis er 300 mg en gang dagligt [se Kliniske studier ].

Dosisjustering i volumen og saltudtømmede patienter

Den anbefalede indledende dosis er 75 mg en gang dagligt hos patienter med udtømning af intravaskulær volumen eller salt (f.eks. Patienter behandlet kraftigt med diuretika eller på hæmodialyse) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Avapro 75 mg er en hvid til off-white biconvex oval filmovertrukket tablet, der er udpeget med et hjerte på den ene side og 2871 på den anden.

Avapro 150 mg er en hvid til off-white biconvex oval filmovertrukket tablet, der blev udpeget med et hjerte på den ene side og 2872 på den anden.

Avapro 300 mg er en hvid til off-white biconvex oval filmovertrukket tablet, der blev udpeget med et hjerte på den ene side og 2873 på den anden.

Opbevaring og håndtering

Avapro (Irbesartan) fås som hvid til off-white biconvex oval filmbelagte tabletter, der er udsat med en hjerteform på den ene side og en kode på den anden (se tabel nedenfor). Enhedsflasker indeholder 30 eller 90 filmcoated tabletter som følger:

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° Câ € 30 ° C (59 ° Fâ € 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revideret: SEP 2021

Bivirkninger for Avapro

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hypotension i volumen eller saltudtømmede patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. Informationerne om bivirkninger fra kliniske forsøg giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

Hypertension

Avapro er blevet evalueret for sikkerhed hos mere end 4300 patienter med hypertension og ca. 5000 forsøgspersoner samlet. Denne erfaring inkluderer 1303 patienter behandlet i over 6 måneder og 407 patienter i 1 år eller mere.

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret om følgende bivirkninger hos mindst 1% af patienterne behandlet med avapro (n = 1965) og ved en højere forekomst versus placebo (n = 641) eksklusive dem, der er for generelle til at være informative og dem, der ikke med rimelighed er forbundet med brugen af ​​lægemiddel, fordi de var forbundet med tilstanden, der blev behandlet eller er meget almindelige i den behandlede befolkning, der inkluderer: diarrhea (3% vs 2%) Dyspepsi/halsbrand (2% mod 1%) og træthed (4% mod 3%).

Irbesartan -anvendelse var ikke forbundet med en øget forekomst af tør hoste, som typisk er forbundet med ACE -hæmmerbrug. I placebo-kontrollerede undersøgelser var forekomsten af ​​hoste hos irbesartan-behandlede patienter 2,8% mod 2,7% hos patienter, der fik placebo.

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Hyperkalæmi

I Irbesartan-diabetisk nefropati-forsøg (IDNT) (proteinuri ≥900 mg/dag og serumkreatinin varierede fra 1,0-3,0 mg/dL) procentdelen af ​​patienter med kalium> 6 mEq/L var 18,6% i AVAPRO-gruppen mod 6,0% i placebogruppen. Kontinuationer på grund af hyperkalæmi i AVAPRO -gruppen var 2,1% mod 0,4% i placebogruppen.

I IDNT svarede de bivirkninger til dem, der blev set hos patienter med hypertension med undtagelse af en øget forekomst af ortostatiske symptomer, der forekom oftere i AVAPRO versus placebogruppe: svimmelhed (NULL,2% mod 6,0%) ortostatisk svimmelhed (NULL,4% mod 2,7%) og ortostatisk hypotension (NULL,4% VS 3,2%).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af avapro. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere pålideligt deres frekvens eller at etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Urticaria; angioødem (involverer hævelse af ansigtslæbernes farynx og/eller tunge); Anafylaktisk reaktion inklusive anafylaktisk chok; Forøgede leverfunktionstest; gulsot; hepatitis; hyperkalæmi; anæmi; trombocytopeni; øget CPK; tinnitus; og hypoglykæmi hos diabetespatienter.

Lægemiddelinteraktioner for Avapro

Agenter, der øger serumkalium

Samtidig administration af avapro med andre lægemidler, der hæver serumkaliumniveauer, kan resultere i hyperkalæmi undertiden alvorlig. Overvåg serumkalium hos sådanne patienter.

Lithium

Stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er rapporteret med samtidig anvendelse af irbesartan og lithium. Overvåg lithiumniveauer hos patienter, der modtager irbesartan og lithium.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømt (inklusive dem på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret nyrefunktionsselskab af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister (inklusive irbesartan), kan resultere i forringelse af nyrefunktionen inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg nyrefunktion hos patienter, der modtager irbesartan og NSAID -terapi.

Den antihypertensive virkning af angiotensin II-receptorantagonister inklusive irbesartan kan dæmpes af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS)

Dobbeltblokade af Ras med angiotensinreceptorblokkere ACE -hæmmere eller aliskiren er forbundet med øgede risici for hypotension hyperkalæmi og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi. De fleste patienter, der får kombinationen af ​​to RAS -hæmmere, opnår ikke nogen yderligere fordel sammenlignet med monoterapi. Generelt undgå kombineret brug af RAS -hæmmere. Overvåg nøje blodtryks nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på AVAPRO og andre midler, der påvirker RAS.

Må ikke coadminister Aliskiren med avapro hos patienter med diabetes. Undgå brug af Aliskiren med avapro hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR <60 mL/min).

Advarsler for Avapro

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for avapro

Føtal toksicitet

Avapro kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Brug af medikamenter, der virker på reninangiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet opdages, skal du afbryde avapro så hurtigt som muligt [se Brug i specifikke populationer ].

Hypotension i volumen eller saltudtømmede patienter

Hos patienter med et aktiveret renin-angiotensin-system, såsom volumen eller salt-udtømmede patienter (f.eks. De, der behandles med høje doser af diuretika), kan symptomatisk hypotension forekomme efter initialisering af behandling med avapro. Korrekt volumen eller saltudtømning inden administration af avapro eller brug en lavere startdosis [se Dosering og administration ].

Nedsat nyrefunktion

Ændringer i nyrefunktion inklusive akut nyresvigt kan være forårsaget af lægemidler, der hæmmer renin-angiotensinsystemet. Patienter, hvis nyrefunktion delvis kan afhænge af aktiviteten af ​​renin-angiotensinsystemet (f.eks. Patienter med nyrearterie stenose kronisk nyresygdom alvorlig hjertesvigt eller volumenudtømning) kan være i særlig risiko for at udvikle akut nyresvigt eller død på AVAPRO. Overvåg nyrefunktion hos disse patienter. Overvej tilbageholdelse eller ophør af terapi hos patienter, der udvikler et klinisk signifikant fald i nyrefunktionen på avapro [se Lægemiddelinteraktioner ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der blev ikke observeret noget bevis for kræftfremkaldelse, da irbesartan blev administreret ved doseringer på op til 500/1000 mg/kg/dag (mænd/kvinder henholdsvis) i rotter og 1000 mg/kg/dag i mus i op til 2 år. For male and female rats 500 mg/kg/day provided an average systemic exposure to irbesartan (AUC 0â€24 hour bound plus unbound) about 3 and 11 times respectively the average systemic exposure in humans receiving the maximum recommended human dose (MRHD) of 300 mg irbesartan/day whereas 1000 mg/kg/day (administered to females only) provided an average systemic exposure about 21 times that reported for humans ved MRHD. For han- og hunmus 1000 mg/kg/dag gav en eksponering for irbesartan ca. 3 og 5 gange den menneskelige eksponering ved 300 mg/dag.

Irbesartan var ikke mutagen i et batteri med in vitro-tests (Ames mikrobiel test rotte hepatocyt-DNA-reparationstest V79 pattedyrscelle-fremad gen-mutationsassay). Irbesartan var negativ i adskillige tests til induktion af kromosomale afvigelser (in vitroâ € human lymfocytassay; in vivoâ € mus micronucleus -undersøgelse).

Irbesartan havde ingen bivirkninger på fertilitet eller parring af han- eller hunrotter ved orale doseringer ≤650 mg/kg/dag den højeste dosis, der gav en systemisk eksponering for irbesartan (AUC 0â € 24 timer bundet plus ubundet) cirka 5 gange, der fandt hos mennesker, der modtog MRHD på 300 mg/dag.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Avapro kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Brug af medikamenter, der virker på reninangiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død [Se Kliniske overvejelser ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Når graviditet opdages, skal du afbryde avapro så hurtigt som muligt.

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre ugunstige resultater uanset eksponering for lægemidler. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo-føtal risiko

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for preeclampsia gestational diabetes premature delivery og delivery complications (e.g. need for cesarean section og postpartum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction og intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored og managed accordingly.

gaudi barcelona

Føtal/neonatal bivirkninger

Oligohydramnios hos gravide kvinder, der bruger medikamenter, der påvirker renin-angiotensinsystemet i den anden og tredje trimestere af graviditeten, kan resultere i følgende: reduceret føtal nyrefunktion, der fører til anuri og nyresvigt føtal lungehypoplasieskeletaldeformationer, herunder skulhypoplasia hypotension og død.

I det usædvanlige tilfælde, at der ikke er noget passende alternativ til terapi med lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet for en bestemt patient, der anvender moren til den potentielle risiko for fosteret.

Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Føtaltestning kan være passende baseret på graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Hvis oligohydramnios observeres, skal du overveje alternativ behandling. Observer spædbørn med historier om utero -eksponering for avapro for hypotension oliguri og hyperkalæmi og andre symptomer på nedsat nyrefunktion. Hos nyfødte med en historie med utero -eksponering for avapro, hvis oliguri eller hypotension forekommer direkte opmærksomhed mod støtte til blodtryk og nyreperfusion. Udvekslingstransfusion eller dialyse kan være påkrævet som middel til at vende hypotension og/eller erstatte med forstyrret nyrefunktion.

Data

Dyredata

Irbesartan krydser morkagen hos rotter og kaniner. Hos kvindelige rotter, der er givet irbesartan inden parring gennem drægtighed og amning ved orale doser på 50 180 eller 650 mg/kg/dag (NULL,6 til 21,1 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis (MRHD) baseret på kropsoverfladeareal) fosteret på gestation dag 20 viste øgede forekomster af hydroureter og nyrkepelvede kavikation og/eller fravær nøje papilla i alle Irbesartan-behandlede grupper. Subkutant ødem forekom også i fostre ved moderens doser ≥180 mg/kg/dag (NULL,8 gange MRHD). Disse afvigelser forekom, da kvindelige rotter modtog irbesartan fra før parring gennem dag 20 af drægtighed, men blev ikke observeret i hvalpe postnatalt i den samme undersøgelse, eller når irbesartan kun blev givet til gravide rotter under organogenese (drægtighed dag 6 gennem gestationsdag 15) i orale doser fra 50 til 450 mg/kg/dag (op til 14,6 gange MRHD). Derudover blev der ikke observeret nogen bivirkninger på nyreudviklingen i hvalpe fra dæmninger, der blev givet irbesartan fra drægtighedsdag 15 til laktationsdag 24 ved doser på 50 180 eller 650 mg/kg/dag (op til 21,1 gange MRHD). De observerede virkninger antages at være sene svangerskabseffekter af lægemidlet. Gravide kaniner, der blev givet orale doser af irbesartan på 30 mg/kg/dag (NULL,9 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareal) oplevede en høj hastighed af mødredødelighed og abort. Overlevende hunner havde en lille stigning i tidlige resorptioner og et tilsvarende fald i levende fostre.

Radioaktivitet var til stede i rotterne og kaninfostre under sen drægtighed efter orale doser af radiomærket irbesartan.

Amning

Der er ingen tilgængelige data om tilstedeværelsen af ​​irbesartan i human mælkeffekter på mælkeproduktion eller det ammede spædbarn. Irbesartan eller en metabolit af irbesartan udskilles i mælken fra ammende rotter [se Klinisk farmakologi ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Avapro in breastfeeding women is not recommended.

Pædiatrisk brug

Irbesartan i en undersøgelse i en dosis på op til 4,5 mg/kg/dag en gang dagligt syntes ikke at sænke blodtrykket effektivt hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år.

Avapro er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter mindre end 6 år gamle.

Geriatrisk brug

Af 4925 forsøgspersoner, der modtog AVAPRO i kontrollerede kliniske undersøgelser af hypertension 911 (NULL,5%), var 65 år og derover, mens 150 (NULL,0%) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet eller sikkerhed mellem disse emner og yngre forsøgspersoner, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. [Se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]

Overdoseringsoplysninger til avapro

Ingen data er tilgængelige med hensyn til overdosering hos mennesker. Imidlertid var daglige doser på 900 mg i 8 uger godt tolereret. De mest sandsynlige manifestationer af overdosering forventes at være hypotension og takykardi; Bradycardia kan også forekomme fra overdosis. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Akutte orale toksicitetsundersøgelser med irbesartan hos mus og rotter indikerede, at akutte dødelige doser var over 2000 mg/kg ca. 25 gange og 50 gange MRHD (300 mg) baseret på henholdsvis kropsoverfladeareal.

Kontraindikationer for avapro

Avapro er kontraindiceret hos patienter, der er overfølsomme over for enhver komponent i dette produkt.

Må ikke coadminister Aliskiren med avapro hos patienter med diabetes.

Klinisk farmakologi for Avapro

Handlingsmekanisme

Angiotensin II er en potent vasokonstriktor dannet af angiotensin I i en reaktion katalyseret af angiotensinconverting enzym (Ace kininase II). Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon af reninangiotensinsystemet og en vigtig komponent i patofysiologien af ​​hypertension. Det stimulerer også aldosteronsekretion af binyrebarken. Irbesartan blokerer for vasokonstriktoren og aldosteron-sekreterende virkninger af angiotensin II ved selektivt binding til AT1-angiotensin II-receptoren, der findes i mange væv (f.eks. Vaskulær glat muskel binyre). Der er også en AT2 -receptor i mange væv, men den er ikke involveret i kardiovaskulær homeostase.

IRBESARTAN er en specifik konkurrencedygtig antagonist af AT1-receptorer med en meget større affinitet (mere end 8500- fold) for AT1-receptoren end for AT2-receptoren og ingen agonistaktivitet.

Blokade af AT1 -receptoren fjerner den negative feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende øgede plasma -reninaktivitet og cirkulerende angiotensin II overvinder ikke virkningerne af irbesartan på blodtrykket.

Irbesartan hæmmer ikke ess eller renin eller påvirker andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der vides at være involveret i den kardiovaskulære regulering af blodtryk og natriumhomeostase.

Farmakodynamik

Hos raske forsøgspersoner producerede enkelt orale irbesartanske doser på op til 300 mg dosisafhængig inhibering af pressoreffekten af ​​angiotensin II-infusioner. Inhibering var komplet (100%) 4 timer efter orale doser på 150 mg eller 300 mg, og delvis inhibering blev opretholdt i 24 timer (60% og 40% ved henholdsvis 300 mg og 150 mg).

Hos hypertensive patienter forårsager angiotensin II-receptorinhibering efter kronisk administration af irbesartan en 1,5 gange til 2 gange stigning i angiotensin II-plasmakoncentration og en 2 gange til 3 gange stigning i plasma-reninniveauer. Aldosteronplasmakoncentrationer falder generelt efter irbesartanadministration, men serumkaliumniveauer påvirkes ikke signifikant ved anbefalede doser.

Hos hypertensive patienter havde kroniske orale doser af irbesartan (op til 300 mg) ingen effekt på glomerulær filtreringshastighed nyreplasmaflow eller filtreringsfraktion. I flere dosisundersøgelser hos hypertensive patienter var der ingen klinisk vigtige effekter på faste triglycerider total kolesterol eller HDL-kolesterolkoncentrationer. Der var ingen indflydelse på serumuinsyre under kronisk oral administration og ingen uricosurisk virkning.

Farmakokinetik

Absorption

Den orale absorption af irbesartan er hurtig og komplet med en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 60% til 80%. Efter oral administration af AVAPRO -topplasmakoncentrationer af irbesartan opnås 1,5 til 2 timer efter dosering. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​irbesartan.

Irbesartan udviser lineær farmakokinetik over det terapeutiske dosisområde.

Fordeling

Irbesartan er 90% bundet til serumproteiner (primært albumin og α -sacid glycoprotein) med ubetydelig binding til cellulære komponenter af blod. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er 53 til 93 liter.

Undersøgelser hos dyr indikerer, at radiomærket irbesartan svagt krydser blod-hjerne-barrieren og placenta. Irbesartan udskilles i mælken fra ammende rotter.

Eliminering

De samlede plasma- og nyreklareringer ligger i området fra 157 til 176 ml/min og 3,0 til 3,5 ml/min. Den terminale eliminering af halveringstid for irbesartan gennemsnit 11 til 15 timer. Koncentrationer af stabil tilstand opnås inden for 3 dage. Begrænset ophobning af irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated oncedaily dosing og is not clinically relevant.

Metabolisme

hvordan man finder lejligheder i udlandet

Irbesartan er et oralt aktivt middel, der ikke kræver biotransformation til en aktiv form. Irbesartan metaboliseres via glucuronidkonjugering og oxidation. Efter oral eller intravenøs administration af clabelede irbesartan kan mere end 80% af den cirkulerende plasma -radioaktivitet tilskrives uændret irbesartan. Den primære cirkulerende metabolit er den inaktive irbesartan glucuronidkonjugat (ca. 6%). De resterende oxidative metabolitter tilføjer ikke mærkbart til Irbesartans farmakologiske aktivitet.

In vitro -undersøgelser indikerer, at irbesartan primært oxideres af CYP2C9; Metabolisme af CYP3A4 er ubetydelig.

Udskillelse

Irbesartan og dens metabolitter udskilles af både galde- og nyreveje. Efter enten oral eller intravenøs administration af ¹⁴ C-mærket irbesartan ca. 20% af radioaktiviteten udvindes i urinen og resten i fæces som irbesartan eller irbesartan glucuronid.

Specifikke populationer

Køn

Ingen kønsrelaterede forskelle i farmakokinetik observeres hos raske ældre (65 år 80 år) eller hos sunde unge (18 år 40 år). I undersøgelser af hypertensive patienter er der ingen kønsforskel i halveringstid eller akkumulering, men noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan observeres hos hunner (11%-44%). Ingen kønsrelateret doseringsjustering er nødvendig.

Geriatri

Hos ældre forsøgspersoner (alder 65â € 80 år) ændres irbesartanelimination halveringstid ikke signifikant, men AUC- og Cmax-værdier er ca. 20% til 50% større end for unge forsøgspersoner (18 år 40 år). Ingen doseringsjustering er nødvendig hos ældre.

Race/etnicitet

Hos sunde sorte forsøgspersoner er Irbesartan AUC -værdier ca. 25% større end hvide; Der er ingen forskel i Cmax -værdier.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​irbesartan ændres ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos patienter på hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild til alvorlig nedsat nyrefunktion, medmindre en patient med nedsat nyrefunktion også er volumenafbrydet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ].

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​irbesartan efter gentagen oral administration påvirkes ikke signifikant hos patienter med mild til moderat cirrhose i leveren. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

In vitro -undersøgelser viser signifikant inhibering af dannelsen af ​​oxiderede irbesartanmetabolitter med det kendte cytochrome CYP2C9 -substrater/inhibitorer sulphenazol tolbutamid og nifedipin. I kliniske studier var konsekvenserne af samtidig irbesartan på farmakodynamikken af ​​warfarin imidlertid ubetydelige. Baseret på in vitro -data forventes ingen interaktion med lægemidler, hvis stofskifte er afhængig af cytochrome P450 isoenzymer 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 eller 3A4.

I separate undersøgelser af patienter, der modtager vedligeholdelsesdoser af warfarinhydrochlorothiazid eller digoxin irbesartan -administration i 7 dage, har ingen indflydelse på farmakodynamikken i warfarin (protrombin -tid) eller farmakokinetik af digoxin. Farmakokinetikken af ​​irbesartan påvirkes ikke af samtidig administration af nifedipin eller hydrochlorothiazid.

Kliniske studier

Hypertension

De antihypertensive virkninger af avapro blev undersøgt i 7 placebokontrollerede 8- til 12-ugers forsøg hos patienter med baseline diastolisk blodtryk på 95 til 110 mmHg. Doser på 1 til 900 mg blev inkluderet i disse forsøg for fuldt ud at udforske dosisområdet af Irbesartan. Disse undersøgelser muliggjorde sammenligning af en gang eller to gange daglige regimer ved sammenligning af 150 mg/dag af spids- og trough-effekter og sammenligninger af respons efter kønsalder og race. To af de syv placebokontrollerede forsøg identificeret ovenfor undersøgte de antihypertensive virkninger af irbesartan og hydrochlorothiazid i kombination.

De 7 undersøgelser af irbesartansk monoterapi omfattede i alt 1915 patienter randomiseret til Irbesartan (1 € 900 mg) og 611 patienter randomiseret til placebo. En gang dagligt doser på 150 mg og 300 mg gav statistisk og klinisk signifikante fald i systolisk og diastolisk blodtryk med trug (24 timer efter dosis) efter 6 til 12 ugers behandling sammenlignet med placebo på henholdsvis ca. 8. Der blev ikke set nogen yderligere stigning i virkningen ved doseringer over 300 mg. Dosis-respons-forholdet for effekter på systolisk og diastolisk tryk er vist i figur 1 og 2.

Figur 1: Placebo-subtraheret reduktion i truget SESBP; Integreret analyse

Figur 2: Placebo-subtraheret reduktion i truget SESBP; Integreret analyse

En gang dagligt administration af terapeutiske doser af Irbesartan gav topeffekter omkring 3 til 6 timer og i en ambulant blodtryksovervågningsundersøgelse igen omkring 14 timer. Dette blev set med både en gang dagligt dosering af to gange dagligt. Trough-to-peak-forhold for systolisk og diastolisk respons var generelt mellem 60% og 70%. I en kontinuerlig ambulant blodtryksovervågningsundersøgelse gav en gang dagligt dosering med 150 mg trug og gennemsnitlige 24-timers svar, der ligner dem, der blev observeret hos patienter, der modtog dosering af to gange dagligt ved den samme samlede daglige dosis.

I kontrollerede forsøg tilsætning af irbesartan til hydrochlorothiaziddoser på 6,25 mg 12,5 mg eller 25 mg produceret yderligere dosisrelaterede reduktioner i blodtryk svarende til dem, der blev opnået med den samme monoterapi-dosis af Irbesartan. HCTZ havde også en tilnærmelsesvis additiv effekt.

Analyse af alderssex og raceundergrupper af patienter viste, at mænd og kvinder og patienter over og under 65 år generelt havde lignende svar. Irbesartan var effektiv til at reducere blodtrykket uanset race, selvom effekten var noget mindre hos sorte (normalt en lav-reninpopulation).

Effekten af ​​irbesartan er synlig efter den første dosis, og den er tæt på dens fulde observerede effekt efter 2 uger. Ved afslutningen af ​​en 8-ugers eksponering var ca. 2/3 af den antihypertensive effekt stadig til stede en uge efter den sidste dosis. Rebound -hypertension blev ikke observeret. Der var i det væsentlige ingen ændring i gennemsnitlig hjerterytme hos irbesartan-behandlede patienter i kontrollerede forsøg.

Nefropati hos diabetespatienter af type 2

Irbesartan-diabetisk nefropati-forsøg (IDNT) var en randomiseret placebo- og aktivkontrolleret dobbeltblindet multicenterundersøgelse udført over hele verden i 1715 patienter med type 2-diabeteshypertension (SESBP> 135 mmHg eller SEDBP> 85 mmhg) og Nephropathy (Serum CreatInine 1.0 til 3,0 mg/dl i FEVEM IN FEMALES ORNEMPE) Mg/DL hos mænd og proteinuri ≥900 mg/dag). Patienter blev randomiseret til at modtage AVAPRO 75 mg amlodipin 2,5 mg eller matchende placebo en gang dagligt. Patienter blev titreret til en vedligeholdelsesdosis af AVAPRO 300 mg eller amlodipin 10 mg som tolereret. Yderligere antihypertensive midler (eksklusive ACE -hæmmere angiotensin II -receptorantagonister og calciumkanalblokkere) blev tilsat efter behov for at opnå blodtryksmål (≤135/85 eller 10 mmHg reduktion i systolisk blodtryk, hvis det var højere end 160 mmHg) for patienter i alle grupper.

Undersøgelsespopulationen var 66,5% mandlige 72,9% under 65 år og 72% hvid (asiatisk/stillehavsøer 5,0% sort 13,3% latinamerikansk 4,8%). Den gennemsnitlige baseline siddende systolisk og diastolisk blodtryk var henholdsvis 159 mmHg og 87 mmHg. Patienterne gik ind i forsøget med et gennemsnitligt serumkreatinin på 1,7 mg/dL og gennemsnitlig proteinuri på 4144 mg/dag.

Det gennemsnitlige blodtryk opnåede var 142/77 mmHg for avapro 142/76 mmHg for amlodipin og 145/79 mmHg for placebo. Samlet set modtog 83,0% af patienterne måldosis af Irbesartan mere end 50% af tiden. Patienter blev fulgt i en gennemsnitlig varighed på 2,6 år.

Det primære sammensatte endepunkt var tiden til at forekomme en af ​​de følgende begivenheder: fordobling af baseline serumkreatinin-slutstadiets nyresygdom (ESRD; defineret af serumkreatinin ≥6 mg/dl dialyse eller nyretransplantation) eller død. Behandling med avapro resulterede i en 20% risikoreduktion versus placebo (p = 0,0234) (se figur 3 og tabel 1). Behandling med avapro reducerede også forekomsten af ​​vedvarende fordobling af serumkreatinin som et separat slutpunkt (33%), men havde ingen signifikant effekt på ESRD alene og ingen effekt på den samlede dødelighed (se tabel 1).

Figur 3: IDNT: Kaplan-Meier estimater af det primære endepunkt (fordobling af serumkreatinin-end-scenen nyresygdom eller dødelighed af al årsagen)

Procentdelene af patienter, der oplever en begivenhed i løbet af undersøgelsen, kan ses i tabel 1 nedenfor:

Tabel 1: IDNT: Komponenter i det primære sammensatte endepunkt

Undersøgelsens sekundære slutpunkt var en sammensætning af hjerte -kar -dødelighed og sygelighed (hospitalisering af myokardieinfarkt til hjertesvigt med slagtilfælde med permanent neurologisk underskud amputation). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper i disse slutpunkter. Sammenlignet med placebo -avapro reducerede signifikant proteinuri markant med ca. 27% en effekt, der var tydelig inden for 3 måneder efter startterapi. AVAPRO reducerede signifikant hastigheden for tab af nyrefunktion (glomerulær filtreringshastighed) målt ved gensidig serumkreatininkoncentration med 18,2%.

Tabel 2 viser resultater for demografiske undergrupper. Undergruppeanalyser er vanskelige at fortolke, og det vides ikke, om disse observationer repræsenterer sande forskelle eller tilfældige effekter. For det primære slutpoint blev Avapros gunstige virkninger set hos patienter, der også tog andre antihypertensive medicin (angiotensin II-receptorantagonister angiotensin-konverterende-enzyminhibitorer og calciumkanalblokkere var ikke tilladt) orale hypoglykæmiske midler og lipid-sindssygende midler.

Tabel 2: IDNT: Primært effektivitetsresultat inden for undergrupper

Patientinformation til avapro

Graviditet

Rådgiv kvindelige patienter i den fødedygtige alder om konsekvenserne af eksponering for avapro under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide. Patienter skal blive bedt om at rapportere graviditeter til deres læger så hurtigt som muligt.

Kaliumtilskud

Rådgiv patienter, der modtager AVAPRO til ikke at bruge kaliumtilskud eller saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres sundhedsudbyder [se Lægemiddelinteraktioner ].