Clozaril

ADVARSEL

Alvorlig neutropeni; Ortostatisk hypotension bradykardi og synkope; ANFALD; Myocarditis og kardiomyopati; Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Alvorlig neutropeni

Clozaril -behandling har forårsaget alvorlig neutropeni defineret som et absolut neutrofilantal (ANC) mindre end 500/μL. Alvorlig neutropeni kan føre til alvorlig infektion og død. Før en behandling af behandling med Clozaril skal en baseline ANC være mindst 1500/ μl for den generelle befolkning; og skal være mindst 1000/μL for patienter med dokumenteret godartet etnisk neutropeni (BEN). Under behandling skal patienter have regelmæssig ANC -overvågning. Rådgive patienter om straks at rapportere symptomer, der er i overensstemmelse med svær neutropeni eller infektion (f.eks. Feber svaghed sløvhed eller ondt i halsen) [se Dosering og administration og advarsler og FORHOLDSREGLER ].

På grund af risikoen for svær neutropeni er clozaril kun tilgængelig gennem et begrænset program under en risikovurderingsstrategi (REMS) kaldet Clozapine REMS -programmet. [Se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Ortostatisk hypotension Bradycardia Syncope

Ortostatisk hypotension Bradycardia synkope og hjertestop har fundet sted med clozaril -behandling. Risikoen er højest i den indledende titreringsperiode, især med hurtig dosis -eskalering. Disse reaktioner kan forekomme med den første dosis med doser så lave som 12,5 mg pr. Dag. Initier behandling ved 12,5 mg en eller to gange dagligt; titrere langsomt; og brug opdelte doser. Brug clozaril forsigtigt hos patienter med hjerte -kar -eller cerebrovaskulær sygdom eller tilstande, der disponerer for hypotension (f.eks. Dehydrering af antihypertensiv medicin) [se Dosering og administration og advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Anfald

Anfald have occurred with Clozaril treatment. The risk is dose-related. Initere behandling at 12.5 mg titrate gradually og use divided dosing. Use caution when administering Clozaril to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (CNS pathology medications that lower the seizure threshold alcohol abuse). Caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others [see Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Myocarditis og kardiomyopati

Dødelig myocarditis og kardiomyopati er forekommet med clozaril -behandling. Afbryd Clozaril og få en hjerteevaluering efter mistanke om disse reaktioner. Generelt bør patienter med clozaril-relateret myocarditis eller kardiomyopati ikke genindlæses med clozaril. Overvej muligheden for myocarditis eller kardiomyopati, hvis brystsmerter takycardia-hjertebanken dyspnø feber influenza-lignende symptomer hypotension eller EKG-ændringer forekommer [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Clozaril er ikke godkendt til brug hos patienter med demensrelateret psykose [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for clozaril

Clozaril® (clozapin) Et atypisk antipsykotisk lægemiddel er et tricyklisk dibenzodiazepinderivativ 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-DiBenzo [BE] [14] diazepin. Den strukturelle formel er

Clozaril fås i lysegule tabletter på 25 mg og 100 mg til oral administration.

Aktiv ingrediens: clozapin

Inaktive ingredienser er kolloidal siliciumdioxidlactose magnesiumstearat povidonstivelse (majs) og talkum.

Anvendelser til clozaril

Behandlingsbestandig skizofreni

Clozaril er indikeret til behandling af alvorligt syge patienter med skizofreni, der ikke reagerer tilstrækkeligt på standard antipsykotisk behandling. På grund af risikoen for svær neutropeni og af anfald, der er forbundet med dens anvendelse, skal clozaril kun bruges hos patienter, der ikke har reageret tilstrækkeligt på standard antipsykotisk behandling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effektiviteten af ​​Clozaril i behandlingsresistent skizofreni blev demonstreret i en 6-ugers randomiseret dobbeltblind aktivstyret undersøgelse, der sammenlignede Clozaril og chlorpromazin hos patienter, der havde mislykket andre antipsykotika [se Kliniske studier ].

Reduktion i risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd i skizofreni eller skizoaffektiv lidelse

Clozaril er indikeret for at reducere risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd hos patienter med schizofreni eller skizoaffektiv lidelse, der vurderes at være i kronisk risiko for geneksperation af selvmordsadfærd baseret på historie og nyere klinisk tilstand. Selvmordsadfærd henviser til handlinger fra en patient, der sætter sig selv i fare for døden.

Effektiviteten af ​​Clozaril til at reducere risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd blev vist over en to-årig behandlingsperiode i IntersePt ™ -forsøget [se Kliniske studier ].

Dosering for Clozaril

Krævede laboratorietest inden initiering og under terapi

Før behandlingen af ​​behandling med clozaril skal der opnås en baseline ANC. Baseline ANC skal være mindst 1500/μL for den generelle population og mindst 1000/μL for patienter med dokumenteret godartet etnisk neutropeni (BEN). For at fortsætte behandlingen skal ANC overvåges regelmæssigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Doseringsoplysninger

Startdosis er 12,5 mg en gang dagligt eller to gange dagligt. Den samlede daglige dosis kan øges i trin på 25 mg til 50 mg pr. Dag, hvis det er godt tolereret til at opnå en måldosis på 300 mg til 450 mg pr. Dag (indgivet i opdelte doser) ved udgangen af ​​2 uger. Derefter kan dosis øges en gang ugentligt eller to gange ugentligt i trin på op til 100 mg. Den maksimale dosis er 900 mg pr. Dag. For at minimere risikoen for ortostatisk hypotension bradykardi og synkope er det nødvendigt at bruge denne lave startdosis gradvis titreringsplan og opdelte doseringer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Clozaril kan tages med eller uden mad [se Farmakokinetik ].

Vedligeholdelsesbehandling

Generelt bør patienter, der reagerer på Clozaril, fortsætte vedligeholdelsesbehandling på deres effektive dosis ud over den akutte episode.

Seponering af behandlingen

Forstærket til behandling af behandlingen vil variere afhængigt af patientens sidste ANC:

• Se tabel 2 eller 3 for passende ANC -overvågning baseret på niveauet for neutropeni, hvis seponering af pludselig behandling er nødvendig på grund af moderat til svær neutropeni.
• Reducer dosis gradvist over en periode på 1 til 2 uger, hvis afslutning af clozaril -terapi er planlagt, og der er ingen bevis for moderat til svær neutropeni.
• For pludselig seponering af clozapin af en grund, der ikke er relateret til neutropeni -fortsættelse af den eksisterende ANC -overvågning, anbefales til generelle populationspatienter, indtil deres ANC er ≥1500/μL, og for BEN -patienter, indtil deres ANC er ≥1000/μL eller over deres baseline.
• Yderligere ANC -overvågning er påkrævet for enhver patient, der rapporterer om feber (temperatur på 38,5 ° C eller 101,3 ° F eller større) i løbet af de 2 uger efter seponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Overvåg alle patienter omhyggeligt for gentagelsen af ​​psykotiske symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound, såsom voldsom svedpine kvalme, som opkast og diarré.

Geninitiering af behandling

Ved genstart af clozaril hos patienter, der har afbrudt clozaril (dvs. 2 dage eller mere siden den sidste dosis) geninitieres med 12,5 mg en gang dagligt eller to gange dagligt. Dette er nødvendigt for at minimere risikoen for hypotension bradykardi og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If that dose is well-tolerated the dose may be increased to the previously therapeutic dose more quickly than recommended for initial treatment.

Dosering Adjustments With Concomitant Use Of CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Inhibitors Or CYP1A2 CYP3A4 Inducers

Dosisjusteringer kan være nødvendige hos patienter med samtidig anvendelse af: stærke CYP1A2 -hæmmere (f.eks. Fluvoxamin ciprofloxacin eller enoxacin); moderate eller svage CYP1A2 -hæmmere (f.eks. Orale prævention eller koffein); CYP2D6 eller CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Cimetidin escitalopram erythromycin paroxetin bupropion fluoxetin quinidin duloxetin terbinafin eller sertralin); CYP3A4 -inducere (f.eks. Phenytoin Carbamazepine St. John's Wort og Rifampin); eller CYP1A2 -inducere (f.eks. Tobaksrygning) (tabel 1) [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 1: Dosisjustering hos patienter, der tager samtidig medicin

Nyresnat eller leverfunktion eller CYP2D6 -fattige metabolisatorer

Det kan være nødvendigt at reducere clozaril -dosis hos patienter med betydelig nyre- eller levernedsættelse eller i CYP2D6 -fattige metabolisatorer [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Clozaril (clozapin) fås som 25 mg 50 mg og 100 mg runde lysegul ikke-coatede tabletter med en lettet score på den ene side. Clozaril (clozapin) 200 mg tabletter er kapselformede lysegul ikke-overtrukne tabletter med en lettet score på den ene side.

Clozaril® (clozapin) tabletter

25 mg

Rund bleg-gul ikke-overtrukket tablet. Debossed med clozaril en gang på periferien af ​​den ene side. Debossed med en lettet score og 25 en gang på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Rund bleg-gul ikke-overtrukket tablet. Debossed med clozaril en gang på periferien af ​​den ene side. Debossed 50 A lettet score og MG på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Rund bleg-gul ikke-overtrukket tablet. Debossed med clozaril en gang på periferien af ​​den ene side. Debossed med en lettet score og 100 en gang på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Kapselformet bleg-gul ikke-overtrukket tablet. Debossed med Clozaril en gang på den ene side. Debossed med 200 en lettet score og MG på den anden side. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0135-05

Opbevaring og håndtering

Opbevaringstemperatur må ikke overstige 30 ° C (86 ° F).

Hold børn uden for børn.

Distribueret af: HLS Therapeutics (USA) Inc. Rosemont PA 19010 (844) 457-8721. Revideret: Feb 2021

Bivirkninger for Clozaril

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Alvorlig neutropeni [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ortostatisk hypotension bradykardi og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Falls [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Myocarditis kardiomyopati og mitral ventil inkompetence [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikationer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Eosinophilia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• QT -interval forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Metaboliske ændringer (hyperglykæmi og diabetes mellitus dyslipidæmi og vægtøgning) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Neuroleptisk ondartet syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hepatotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Feber [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pulmonal emboli [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Antikolinerg toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Tardiv dyskinesi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Cerebrovaskulære bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gentagelse af psykose og kolinerg rebound efter pludselig seponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (≥5%) på tværs af clozaril kliniske forsøg var: CNS -reaktioner inklusive sedation svimmelhed/svimmelheds hovedpine og tremor; Kardiovaskulære reaktioner inklusive takykardihypotension og synkope; Autonome nervesystemreaktioner inklusive hypersalivation svedende tør mund og synsforstyrrelser; Gastrointestinale reaktioner inklusive forstoppelse og kvalme; og feber. Tabel 9 opsummerer de mest rapporterede bivirkninger (≥5%) hos clozaril-behandlede patienter (sammenlignet med chlorpromazin-behandlede patienter) hos det centrale 6-ugers kontrollerede forsøg i behandlingsresistente skizofreni.

Tabel 9: Almindelige bivirkninger (≥5%) i den 6-ugers randomiserede chlorpromazin-kontrollerede forsøg i behandlingsresistent skizofreni

Tabel 10 opsummerer de bivirkninger, der er rapporteret hos clozaril-behandlede patienter med en frekvens på 2% eller mere på tværs af alle clozaril-undersøgelser (ekskl. Den 2-årige IntersePt ™ -undersøgelse). Disse satser justeres ikke for eksponeringens varighed.

Tabel 10: Bivirkninger (≥2%) rapporteret hos Clozaril-behandlede patienter (n = 842) på tværs af alle clozaril-undersøgelser (ekskl. Den 2-årige IntersePt ™ -undersøgelse)

Tabel 11 opsummerer de mest rapporterede bivirkninger (> 10% af Clozaril- eller Olanzapine -gruppen) i IntersePt ™ -undersøgelsen. Dette var en passende og godt kontrolleret to-årig undersøgelse, der vurderede effektiviteten af ​​clozaril i forhold til olanzapin til reduktion af risikoen for selvmordsadfærd hos patienter med skizofreni eller schizoaffektiv lidelse. Satserne justeres ikke for eksponeringens varighed.

Tabel 11: Forekomst af bivirkninger hos patienter behandlet med clozaril eller olanzapin i IntersePt ™ -undersøgelsen (≥10% i gruppen Clozaril eller Olanzapine))

Dystonia

Klasseeffekt

Symptomer på Dystonia forlængede abnormale sammentrækninger af muskelgrupper kan forekomme hos modtagelige individer i de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer inkluderer: Spasme af nakkemusklerne, der undertiden går videre til tæthed i halsen, der sluger vanskeligheder med at trække vejret og/eller fremspring af tungen. Mens disse symptomer kan forekomme i lave doser, forekommer de hyppigere og med større sværhedsgrad med høj styrke og ved højere doser af første generation af antipsykotiske lægemidler. En forhøjet risiko for akut dystoni observeres hos mænd og yngre aldersgrupper.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af clozapin efter godkendelse af clozapin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Centralnervesystem

Delirium EEG unormal myoclonus paræstesi mulig kataplexy status epilepticus obsessive tvangssymptomer rastløse bensyndrom og post-diskontinuuering kolinerge rebound bivirkninger.

Kardiovaskulær System

Atrial eller ventrikulær fibrillering ventrikulær takykardi-hjertebane Qt-intervall forlængelse torsades de peger mitral ventil inkompetence forbundet med clozapin-relateret kardiomyopati myokardieinfarkt hjertearrest Myocarditis og periorbital ødem.

Endokrin system

Pseudopheochromocytoma

Gastrointestinal System

Akut pancreatitis dysfagi spytkirtel hævelse colitis megacolon tarm iskæmi eller infarkt.

Hepatobiliært system

Cholestasis hepatitis gulsothepatotoksicitet lever steatose lever nekrose leverfibrose lever cirrhose leverskade (lever cholestatisk og blandet) og leversvigt.

Immunsystemforstyrrelser

Angioødema leukocytoclastisk vaskulitis.

Urogenital System

Akut interstitiel nefritis natlig enuresis priapism nyresvigt og retrograd ejakulation.

Hud And Subcutaneous Tissue Disorders

Overfølsomhedsreaktioner: Fotosensitivitet Vasculitis erythema multiforme hudpigmenteringsforstyrrelse og Stevens-Johnson syndrom.

Muskuloskeletalsystem og bindevævsforstyrrelser

Myasthenic syndrom rhabdomyolyse og systemisk lupus erythematosus.

Åndedrætssystem

Aspiration pleural effusion lungebetændelse nedre luftvejsinfektionssøvn apnø.

Hemisk og lymfatisk system

Mild moderat eller svær leukopeni agranulocytose granulocytopenia WBC faldt dyb-vein-thrombosis forhøjet hæmoglobin/hæmatokrit erythrocytsedimentationshastighed (ESR) forøget sepsis-thrombocytose og thrombocytopeni.

Synsforstyrrelser

Smalvinklet glaukom.

Diverse

Kreatinphosphokinase -elevation Hyperuricæmi Hyponatræmi polyserositis og vægttab.

Lægemiddelinteraktioner for Clozaril

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke clozaril

Clozapin er et substrat for mange cytochrome P450 -isozymer især CYP1A2 CYP3A4 og CYP2D6. Vær forsigtig, når du administrerer clozaril samtidigt med lægemidler, der er inducerere eller hæmmere af disse enzymer.

CYP1A2 -hæmmere

Samtidig anvendelse af clozaril og CYP1A2 -hæmmere kan øge plasmaniveauer af clozapin potentielt resultere i bivirkninger. Reducer clozaril-dosis til en tredjedel af den originale dosis, når clozaril er coadministreret med stærke CYP1A2-hæmmere (f.eks. Fluvoxamin ciprofloxacin eller enoxacin). Clozaril -dosis skal øges til den oprindelige dosis, når samtidig administration af stærke CYP1A2 -hæmmere ophører [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Moderat eller svage CYP1A2 -hæmmere inkluderer orale prævention og koffein. Overvåg patienter nøje, når Clozaril administreres med disse hæmmere. Overvej at reducere clozaril -doseringen om nødvendigt [se Dosering og administration ].

CYP2D6 og CYP3A4 -hæmmere

Samtidig behandling med clozaril og CYP2D6 eller CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Cimetidin escitalopram erythromycin paroxetin bupropion fluoxetin quinidin duloxetin terbinafin eller sertralin) kan øge clozapinniveauerne og føre til, at bivirkninger [se se Klinisk farmakologi ]. Use caution og monitor patients closely when using such inhibitors. Consider reducing the Clozaril dose [see Dosering og administration ].

CYP1A2 og CYP3A4 -inducere

Samtidig behandling med lægemidler, der inducerer CYP1A2 eller CYP3A4, kan reducere plasmakoncentrationen af ​​clozapin, hvilket resulterer i nedsat effektivitet af clozaril. Tobakrøg er en moderat inducer af CYP1A2. Stærke CYP3A4 -inducerere inkluderer carbamazepin -fenytoin St. John's Wort og Rifampin. Det kan være nødvendigt at øge clozaril -dosis, hvis det anvendes samtidig med inducerere af disse enzymer. Imidlertid anbefales ikke samtidig brug af clozaril og stærke CYP3A4 -inducere [se Dosering og administration ].

Overvej at reducere clozaril -doseringen, når der ophører coadministerede enzyminducere; Fordi seponering af inducerere kan resultere i øgede clozapin -plasmaniveauer og en øget risiko for bivirkninger [se Dosering og administration ].

Antikolinergiske lægemidler

Samtidig behandling med clozapin og andre lægemidler med antikolinerg aktivitet (f.eks. Benztropin -cyclobenzaprin -diphenhydramin) kan øge risikoen for antikolinerg toksicitet og svær mave -tarm -bivirkninger relateret til hypomotilitet. Undgå samtidig brug af clozaril med antikolinergiske lægemidler, når det er muligt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

bivirkninger af for meget excedrin

Lægemidler, der forårsager forlængelse af QT -intervallet

Vær forsigtig, når du administrerer samtidig medicin, der forlænger QT -intervallet eller hæmmer metabolismen af ​​clozapin. Lægemidler, der forårsager QT -forlængelse, inkluderer: specifikke antipsykotika (f.eks. Ziprasidon iloperidon chlorpromazin thioridazin mesoridazin droperidol og pimozid) Specifik antibiotika (f.eks. Erytromycin gatifloxacin moxifloxacin sparfloxacin) klassen 1A ANTIARRHYTHYMICH (E.G. Procainamid) eller klasse III antiarytmik (f.eks. Amiodaron sotalol) og andre (f.eks ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Potentiale for Clozaril til at påvirke andre lægemidler

Samtidig anvendelse af clozaril med andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, kan øge niveauerne af disse CYP2D6 -substrater. Brug forsigtighed, når den coadminister clozaril med andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6. Det kan være nødvendigt at bruge lavere doser af sådanne lægemidler end normalt ordineret. Sådanne medikamenter inkluderer specifikke antidepressiva phenothiaziner carbamazepin og type 1C antiarrytmik (f.eks. Propafenon -flecainid og encainide).

Advarsler for Clozaril

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for clozaril

Alvorlig neutropeni

Baggrund

Clozaril can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count (ANC)) defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC) including differential og is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC er lig med den samlede WBC -tælling, der er ganget med den samlede procentdel af neutrofiler opnået fra differentieringen (neutrofile SEG'er plus neutrofile bånd). Andre granulocytter (basofiler og eosinofiler) bidrager minimalt til neutropeni, og deres måling er ikke nødvendig [se Bivirkninger ]. Neutropenia may be mild moderate or severe (see Tables 2 og 3). To improve og stogardize understoging severe neutropenia replaces the previous terms severe leukopenia severe granulocytopenia or agranulocytosis.

Alvorlig neutropeni ANC mindre end ( <) 500/μL occurs in a small percentage of patients taking Clozaril og is associated with an increase in the risk of serious og potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment og then declines. The mechanism by which Clozaril causes neutropenia is unknown og is not dose-dependent.

To separate styringsalgoritmer findes under de første for patienter i den generelle population og den anden for patienter, der identificeres at have baseline -neutropeni.

Clozaril Treatment And Monitoring In The General Patient Population (see Table 2)

Få en CBC inklusive ANC -værdien, inden du påbegynder behandling med Clozaril for at sikre tilstedeværelsen af ​​en normal baseline -neutrofilantal (lig med eller større end 1500/μL) og for at tillade senere sammenligninger. Patienter i den generelle befolkning med en ANC lig med eller større end (≥) 1500/μL betragtes inden for normal rækkevidde (tabel 2) og er berettigede til at indlede behandling. Ugentlig ANC -overvågning er påkrævet for alle patienter i løbet af de første 6 måneder af behandlingen. Hvis en patients ANC forbliver lig med eller større end 1500/μL i de første 6 måneder af behandlingsovervågningsfrekvensen kan reduceres til hver 2. uge i de næste 6 måneder. Hvis ANC forbliver lig med eller større end 1500/μL for de anden 6 måneder med kontinuerlig terapi ANC -overvågningsfrekvens kan reduceres til en gang hver 4. uge derefter.

Tabel 2: Clozaril -behandlingsanbefalinger baseret på absolut neutrofil tælling (ANC) overvågning for den generelle patientpopulation

Clozaril Treatment And Monitoring In Patients With Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Godartet etnisk neutropeni (BEN) er en tilstand observeret i visse etniske grupper, hvis gennemsnitlige ANC -værdier er lavere end standardlaboratorieområder for neutrofiler. Det observeres oftest hos individer af afrikansk afstamning (omtrentlig forekomst af 25-50%) nogle mellemøstlige etniske grupper og i andre ikke-kaukasiske etniske grupper med mørkere hud. Ben er mere almindelig hos mænd. Patienter med BEN har normal hæmatopoietisk stamcelletal, og myeloide modning er sunde og lider ikke af gentagne eller alvorlige infektioner. De har ikke en øget risiko for at udvikle clozaril-induceret neutropeni. Yderligere evaluering kan være nødvendig for at bestemme, om baseline -neutropeni skyldes BEN. Overvej konsultation af hæmatologi, før du påbegynder eller under clozaril behandling efter behov.

Patienter med BEN kræver en anden ANC -algoritme til Clozaril -styring på grund af deres lavere baseline ANC -niveauer. Tabel 3 indeholder retningslinjer for håndtering af Clozaril -behandling og ANC -overvågning hos patienter med Ben.

Tabel 3: Patienter med godartet etnisk neutropeni (BEN); Clozaril -behandlingsanbefalinger baseret på absolut neutrofil tælling (ANC) overvågning

Generelle retningslinjer for håndtering af alle patienter med feber eller med neutropeni

• Feber: Interrupt Clozaril as a precautionary measure in any patient who develops fever defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater og obtain an ANC level. Feber is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC mindre end 1000/μL: hvis feber forekommer hos en patient med en ANC mindre end 1000/μl initierer passende oparbejdning og behandling af infektion og henvis til tabel 2 eller 3 til styring.
• Overvej konsultation af hæmatologi.
• Se Neuroleptisk ondartet syndrom [NMS] og Feber under ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og instruktioner til patienter under Patientinformation .

Genopretning efter en ANC mindre end 500/μl (svær neutropeni)

For nogle patienter, der oplever alvorlig clozaril-relateret neutropeni, kan risikoen for alvorlig psykiatrisk sygdom ved at afbryde clozaril-behandlingen være større end risikoen for genoplivning (f.eks. Patienter med svær skizofren sygdom, som ikke har andre behandlingsmuligheder end Clozaril). En hæmatologikonsultation kan være nyttig til at beslutte at genoplive en patient. Generelt kan ikke genoplive patienter, der udvikler alvorlig neutropeni med clozaril eller et clozapin -produkt.

Hvis en patient vil blive genudnyttet, skal klinikeren overveje tærskler, der er leveret i tabel 2 og 3, patientens medicinske og psykiatriske historie som en diskussion med patienten og hans/hendes plejeperson for fordelene og risiciene ved Clozaril Rechallenge og sværhedsgraden og karakteristika for den neutropeniske episode.

Brug af clozaril med andre lægemidler forbundet med neutropeni

Det er uklart, om samtidig brug af andre lægemidler, der vides at forårsage neutropeni, øger risikoen eller sværhedsgraden af ​​clozaril-induceret neutropeni. Der er ingen stærk videnskabelig begrundelse for at undgå clozaril -behandling hos patienter samtidigt behandlet med disse lægemidler. Hvis clozaril bruges samtidigt med en middel, der er kendt for at forårsage neutropeni (f.eks. Nogle kemoterapeutiske midler) overvejer at overvåge patienter tættere end behandlingsretningslinjerne, der er angivet i tabel 2 og 3.. Konsulter med behandlende onkolog hos patienter, der får sammenhængende Kemoterapi .

Clozapine REMS -program

Clozaril is only available through a restricted program under a REMS called the Clozapine REMS -program because of the risk of severe neutropenia.

Bemærkelsesværdige krav fra Clozapine REMS -programmet inkluderer:

• Sundhedspersonale, der ordinerer Clozaril, skal certificeres med programmet ved at tilmelde sig og gennemføre træning
• Patienter, der modtager Clozaril, skal tilmeldes programmet og overholde ANC -test- og overvågningskravene
• Apoteker, der dispenserer clozaril, skal certificeres med programmet ved at tilmelde sig og gennemføre uddannelse og skal kun dispensere til patienter, der er berettigede til at modtage Clozaril

Yderligere information er tilgængelig på www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678.

Ortostatisk hypotension bradykardi og synkope

Hypotension bradycardia syncope og cardiac arrest have occurred with clozapin treatment. The risk is highest during the initial titration period particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Behandlingen skal begynde med en maksimal dosis på 12,5 mg en gang dagligt eller to gange dagligt. Den samlede daglige dosis kan øges i trin på 25 mg til 50 mg pr. Dag, hvis det er godt tolereret til en måldosis på 300 mg til 450 mg pr. Dag (administreret i opdelte doser) ved udgangen af ​​2 uger. Derefter kan dosis øges ugentligt eller to gange ugentligt i trin på op til 100 mg. Den maksimale dosis er 900 mg pr. Dag. Brug forsigtige titrering og en delt doseringsplan for at minimere risikoen for alvorlige kardiovaskulære reaktioner [se Dosering og administration ]. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Clozaril (i.e. 2 days or more since the last dose) re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily [see Dosering og administration ].

Brug clozaril forsigtigt hos patienter med hjerte -kar -sygdomme (historie med hjerteinfarkt eller iskæmi hjertesvigt eller formular til formularer) cerebrovaskulær sygdom og tilstande, der ville disponere patienter for hypotension (f.eks. Samtidig brug af antihypertensives dehydrering og hypovolemia).

Falder

Clozaril may cause somnolence postural hypotension motor og sensory instability which may lead to falls og consequently fractures or other injuries. For patients with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects complete fall risk assessments when initiating antipsychotic treatment og recurrently for patients on long­term antipsychotic therapy.

Anfald

Anfald er estimeret til at forekomme i forbindelse med clozapin -anvendelse ved en kumulativ forekomst ved et år på ca. 5% baseret på forekomsten af ​​en eller flere anfald hos 61 af 1743 patienter udsat for clozapin under dens kliniske test inden indenlandsk markedsføring (dvs. en grudehastighed på 3,5%). Risikoen for anfald er dosisrelateret. Start behandling med en lav dosis (NULL,5 mg) titrat langsomt og brug opdelet dosering.

Vær forsigtig, når du administrerer clozaril til patienter med en historie med anfald eller andre disponerende risikofaktorer for beslaglæggelse (f.eks. Hovedtraume eller anden CNS -patologibrug af medicin, der sænker anfaldstærsklen eller alkoholmisbrug). På grund af den betydelige risiko for anfald, der er forbundet med clozaril, skal du bruge forsigtighedspatienter om at deltage i enhver aktivitet, hvor pludseligt tab af bevidsthed kan forårsage en alvorlig risiko for sig selv eller andre (f.eks. At køre en biloperationskompleksmaskiner, der svømmer klatring).

Myocarditis kardiomyopati og mitral ventil inkompetence

Myocarditis og kardiomyopati er forekommet ved anvendelse af clozaril. Disse reaktioner kan være dødelige. Afbryd Clozaril og opnå en hjerteevaluering efter mistanke om myocarditis eller kardiomyopati. Generelt bør patienter med en historie med clozapin-associeret myocarditis eller kardiomyopati ikke genindlæses med clozaril. Men hvis fordelen ved clozaril -behandling vurderes at opveje de potentielle risici ved tilbagevendende myocarditis eller kardiomyopati, kan klinikeren overveje at genoplive med clozaril i samråd med en kardiolog efter en komplet hjerteevaluering og under tæt overvågning.

Overvej muligheden for myocarditis eller kardiomyopati hos patienter, der modtager clozaril, der præsenterer med brystsmerter dyspnø vedvarende takykardi ved hvileparpitationer feber influenza-lignende symptomer hypotension andre tegn eller symptomer på hjertesvigt eller elekardiografiske fund (lavspændinger ST-T-abNormalities Arrhythmias Right Axis Veiation og Dårlige R-bølgeprogrammer). Myocarditis præsenterer hyppigst inden for de første 2 måneder af clozapinbehandling. Symptomer på kardiomyopati forekommer generelt senere end clozapin-associeret myocarditis og normalt efter 8 ugers behandling. Imidlertid kan myocarditis og kardiomyopati forekomme i enhver periode under behandling med clozaril. Det er almindeligt, at ikke-specifikke influenzalignende symptomer såsom ubehagsmyalgi pleuritiske brystsmerter og lavkvalitets feber går forud for mere åbenlyse tegn på hjertesvigt. Typiske laboratoriefund inkluderer forhøjet troponin I eller T-forhøjet kreatininkinase-MB perifer eosinophilia og forhøjet C-reaktivt protein (CRP). Brystroentgenogram kan demonstrere hjerte -silhuetforstørrelse og hjerteafbildning (Echocardiogram radionukleotidundersøgelser eller hjertekateterisering) kan afsløre bevis for venstre ventrikulær dysfunktion. Hos patienter, der er diagnosticeret med kardiomyopati, mens de tager clozaril mitralventilkompetence, er det rapporteret. Disse tilfælde rapporterede enten mild eller moderat mitral regurgitation på to-dimensionel ekkokardiografi. Hos patienter med mistænkt kardiomyopati skal du overveje en 2D-ECHO Doppler-undersøgelse for at identificere inkompetence af mitralventil.

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Analyser af 17 placebokontrollerede forsøg (modal varighed på 10 uger) stort set hos patienter, der tager atypiske antipsykotiske lægemidler, afslørede en risiko for død hos lægemiddelbehandlede patienter på mellem 1,6 til 1,7 gange risikoen for død hos placebo-behandlede patienter. I løbet af et typisk 10-ugers kontrolleret forsøg var dødshastigheden hos lægemiddelbehandlede patienter ca. 4,5% sammenlignet med en sats på ca. 2,6% i placebogruppen. Selvom dødsårsagerne var forskellige, syntes de fleste af dødsfaldene at være enten kardiovaskulær (f.eks. Hjertesvigt pludselig død) eller infektiøs (f.eks. Lungebetændelse) i naturen. Observationsundersøgelser antyder, at der ligner atypiske antipsykotiske medikamenter med konventionelle antipsykotiske lægemidler kan øge dødeligheden i denne population. I hvilket omfang resultaterne af øget dødelighed i observationsundersøgelser kan tilskrives det antipsykotiske lægemiddel i modsætning til nogle karakteristiske (er) af patienterne er ikke klar. Clozaril er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose [se Bokset advarsel ].

Gastrointestinal Hypomotility With Severe Complications

Alvorlige gastrointestinale bivirkninger har forekommet ved anvendelse af clozaril primært på grund af dens potente antikolinergiske virkninger og resulterende gastrointestinal hypomotilitet. I efter markedsføringserfaring spænder rapporterede effekter fra forstoppelse til lammet ileus. Forøget hyppighed af forstoppelse og forsinket diagnose og behandling øgede risikoen for alvorlige komplikationer af mave -tarmhypomotilitet, hvilket resulterer i tarmobstruktion fækal påvirkning megacolon og tarmen iskæmi eller infarkt [se Bivirkning ]. These reactions have resulted in hospitalization surgery og death. The risk of severe adverse reactions is further increased with anticholinergic medications (og other medications that decrease gastrointestinal peristalsis); therefore concomitant use should be avoided when possible [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Før du startede Clozaril -skærmen til forstoppelse og behandling efter behov. Subjektive symptomer på forstoppelse afspejler muligvis ikke nøjagtigt graden af ​​gastrointestinal hypomotilitet hos clozaril behandlede patienter. Genvurderer derfor tarmfunktion ofte med omhyggelig opmærksomhed på ændringer i hyppigheden eller karakteren af ​​tarmbevægelser såvel som tegn og symptomer på komplikationer af hypomotilitet (f.eks. Kvalme opkast abdominal distension mavesmerter). Hvis forstoppelse eller gastrointestinal hypomotilitet identificeres tæt og behandles hurtigt med passende afføringsmidler efter behov for at forhindre alvorlige komplikationer. Overvej profylaktiske afføringsmidler hos patienter med høj risiko.

Eosinophilia

Eosinophilia defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL has occurred with Clozaril treatment. In clinical trials approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients it has been associated with myocarditis pancreatitis hepatitis colitis og nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia og systemic symptoms syndrome (DRESS) also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS). If eosinophilia develops during Clozaril treatment evaluate promptly for signs og symptoms of systemic reactions such as rash or other allergic symptoms myocarditis or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If Clozaril-related systemic disease is suspected discontinue Clozaril immediately.

Hvis en årsag til eosinophilia, der ikke er relateret til clozaril, identificeres (f.eks. Astma -allergier kollagen vaskulære sygdomsparasitinfektioner og specifikke neoplasmer) behandler den underliggende årsag og fortsætter clozaril.

Clozapin-relateret eosinophilia har også forekommet i fravær af organinddragelse og kan løse uden indgriben. Der er rapporter om vellykket genoplivning efter seponering af clozapin uden gentagelse af eosinophilia. I mangel af organinddragelse fortsætter clozaril under omhyggelig overvågning. Hvis det samlede eosinophil -antal fortsætter med at stige over flere uger i mangel af systemisk sygdom, skal beslutningen om at afbryde clozaril -terapi og genoplivning efter, at eosinophil -antallet falder, baseret på den samlede kliniske vurdering i konsultation med en internist eller hæmatolog.

QT -interval forlængelse

QT forlængelse af torsade de pointes og andre livstruende ventrikulære arytmier hjertearrestation og pludselig død er sket med clozaril-behandling. Ved ordinering af Clozaril overvej tilstedeværelsen af ​​yderligere risikofaktorer for QT -forlængelse og alvorlige kardiovaskulære reaktioner. Betingelser, der øger disse risici, inkluderer følgende: Historie om QT -forlængelse Lang QT -syndrom Familiehistorie med langt QT -syndrom eller pludselig hjertedød Betydelig hjertets arytmi Nylig myokardieinfarkt Ukompenseret hjertesvigtbehandling med andre medicin, der forårsager QT -forlængelsesbehandling med medicin, der inhiberer metabolismen af ​​clozapin og elektrolytorme.

Før behandling af behandling med Clozaril udfører en omhyggelig fysisk undersøgelse medicinsk historie og samtidig medicinhistorie. Overvej at få et baseline EKG og serumkemanel. Korrekte elektrolytabnormaliteter. Stop clozaril, hvis QTC -intervallet overstiger 500 msek. Hvis patienter oplever symptomer, der er i overensstemmelse med torsades de pointes eller andre arytmier (f.eks. Synkope presyncope svimmelhed eller hjertebanken) opnår en hjertevaluering og afbryder clozaril.

Vær forsigtig, når du administrerer samtidig medicin, der forlænger QT -intervallet eller hæmmer metabolismen af ​​Clozaril. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g. ziprasidone iloperidone chlorpromazine thioridazine mesoridazine droperidol pimozide) specific antibiotics (e.g. erythromycin gatifloxacin moxifloxacin sparfloxacin) Class 1A antiarrhythmic medications (e.g. quinidine Procainamid) eller klasse III -antiarytmik (f.eks. Amiodaron sotalol) og andre (f.eks. Pentamidin levomethadylacetatmetadonhalofantrin mefloquin dolasetron mesylat probucol eller tacrolimus). Clozapin metaboliseres primært af CYP isoenzymer 1A2 2D6 og 3A4. Samtidig behandling med hæmmere af disse enzymer kan øge koncentrationen af ​​clozaril [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hypokalæmi og hypomagnesæmi øger risikoen for QT -forlængelse. Hypokalæmi kan være resultatet af diuretisk terapi -diarré og andre årsager. Brug forsigtighed, når man behandler patienter i fare for betydelig elektrolytforstyrrelse, især hypokalæmi. Opnå baseline -målinger af serumkalium- og magnesiumniveauer og overvåger periodisk elektrolytter. Korrekt elektrolytabnormaliteter, før behandlingen påbegyndes med clozaril.

Metaboliske ændringer

Atypical antipsychotic drugs including CLOZARIL have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Hyperglykæmi i nogle tilfælde er ekstrem og forbundet med ketoacidose eller hyperosmolær koma eller død rapporteret hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika inklusive clozaril. Evaluering af forholdet mellem atypisk antipsykotisk anvendelse og glukose abnormaliteter kompliceres af muligheden for en øget baggrundsrisiko for diabetes mellitus hos patienter med skizofreni og den stigende forekomst af diabetes mellitus i den generelle population. I betragtning af disse konfunderere er forholdet mellem atypisk antipsykotisk anvendelse og hyperglykæmi-relaterede bivirkninger ikke helt forstået. Imidlertid antyder epidemiologiske undersøgelser en øget risiko for behandling af behandlingsfremstillingshyperglykæmi-relaterede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med de atypiske antipsykotika. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmi-relaterede bivirkninger hos patienter, der er behandlet med atypiske antipsykotika, er ikke tilgængelige.

Patienter med en etableret diagnose af diabetes mellitus, der startes på clozaril, skal overvåges regelmæssigt for forværring af glukosekontrol. Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. Fedme familiehistorie med diabetes), der starter behandling med atypiske antipsykotika, skal gennemgå fastende blodsukkertest i begyndelsen af ​​behandlingen og periodisk under behandlingen. Enhver patient, der behandles med atypiske antipsykotika, skal overvåges for symptomer på hyperglykæmi inklusive polydipsia polyuria polyfagi og svaghed. Patienter, der udvikler symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika, bør gennemgå fastende blodsukkertest. I nogle tilfælde har hyperglykæmi løst, når den atypiske antipsykotiske blev afbrudt; Imidlertid krævede nogle patienter fortsættelse af antidiabetisk behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel.

I en samlet dataanalyse af 8 undersøgelser hos voksne personer med skizofreni var de gennemsnitlige ændringer i fastende glukosekoncentration i clozaril- og chlorpromazin -grupperne henholdsvis 11 mg/dL og 4 mg/dl. En højere andel af clozaril -gruppen demonstrerede kategoriske stigninger fra baseline i faste glukosekoncentrationer sammenlignet med chlorpromazin -gruppen (tabel 4). Clozaril -doserne var 100 € 900 mg pr. Dag (gennemsnitlig modal dosis: 512 mg pr. Dag). Den maksimale chlorpromazindosis var 1800 mg pr. Dag (gennemsnitlig modal dosis: 1029 mg pr. Dag). Den median varighed af eksponering var 42 dage for Clozaril og chlorpromazin.

Tabel 4: Kategoriske ændringer i fastende glukoseniveau i studier hos voksne individer med skizofreni

Dyslipidæmi

Uønskede ændringer i lipider har forekommet hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika inklusive clozaril. Klinisk overvågning inklusive baseline og periodisk opfølgningslipidevalueringer hos patienter, der bruger Clozaril, anbefales.

I en samlet dataanalyse af 10 undersøgelser hos voksne forsøgspersoner med skizofreni var clozaril -behandling forbundet med stigninger i samlet kolesterol i serum. Ingen data blev indsamlet på LDL og HDL -kolesterol. Den gennemsnitlige stigning i total kolesterol var 13 mg/dL i clozaril -gruppen og 15 mg/dL i chlorpromazin -gruppen. I en samlet dataanalyse af 2 undersøgelser hos voksne personer med skizofreni var clozaril -behandling forbundet med stigninger i fastende serum triglycerid. Den gennemsnitlige stigning i fastende triglycerid var 71 mg/dL (54%) i clozaril -gruppen og 39 mg/dL (35%) i chlorpromazin -gruppen (tabel 5). Derudover var clozaril -behandling forbundet med kategoriske stigninger i serum total kolesterol og triglycerid som illustreret i tabel 6. Andelen af ​​patienter med kategoriske stigninger i total kolesterol eller fastende triglycerid steg med eksponeringens varighed. Den medianvarighed af Clozaril og chlorpromazineksponering var henholdsvis 45 dage og 38 dage. Clozaril -dosisområdet var 100 mg til 900 mg dagligt; Den maksimale chlorpromazindosis var 1800 mg dagligt.

Tabel 5: Gennemsnitlige ændringer i total kolesterol og triglyceridkoncentration i studier hos voksne individer med skizofreni

Tabel 6: Kategoriske ændringer i lipidkoncentrationer i undersøgelser hos voksne personer med skizofreni

Vægtøgning

Vægtøgning er sket ved anvendelse af antipsykotika inklusive clozaril. Overvåg vægt under behandling med clozaril. Tabel 7 opsummerer dataene om vægtøgning ved eksponeringens varighed samlet fra 11 undersøgelser med clozaril og aktive komparatorer. Den median varighed af eksponering var henholdsvis 609 728 og 42 dage i Clozaril Olanzapine og Chlorpromazine Group.

Tabel 7: Gennemsnitlig ændring i kropsvægt (kg) ved eksponeringsvarighed fra studier hos voksne individer med skizofreni

Tabel 8 opsummerer samlede data fra 11 undersøgelser hos voksne personer med skizofreni, der demonstrerer vægtøgning ≥7% af kropsvægten i forhold til baseline. Den median varighed af eksponering var henholdsvis 609 728 og 42 dage i Clozaril Olanzapine og Chlorpromazine Group.

Tabel 8: Andel af voksne individer i skizofreniundersøgelser med vægtøgning ≥7% i forhold til baseline kropsvægt

Neuroleptisk ondartet syndrom

Antipsykotiske lægemidler inklusive clozaril kan forårsage et potentielt dødeligt symptomkompleks omtalt som neuroleptisk malignt syndrom (NMS). Kliniske manifestationer af NM'er inkluderer hyperpyrexia -muskelstivhed ændret mental status og autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk takykardi -diaphorese og hjerte -dysrytmier). Tilknyttede fund kan omfatte forhøjet kreatinphosphokinase (CPK) myoglobinuria rhabdomyolyse og akut nyresvigt .

Den diagnostiske evaluering af patienter med dette syndrom er kompliceret. Det er vigtigt at overveje tilstedeværelsen af ​​andre alvorlige medicinske tilstande (f.eks. Alvorlig neutropeni -infektionsvarme -slagtilfælde primær CNS -patologi Central antikolinergisk toksicitet ekstrapyramidale symptomer og lægemiddelfeber).

Håndtering af NMS bør omfatte (1) øjeblikkelig seponering af antipsykotiske lægemidler og andre lægemidler, der ikke er vigtig for samtidig terapi (2) intensiv symptomatisk behandling og medicinsk overvågning og (3) behandling af komorbide medicinske tilstande. Der er ingen generel aftale om specifikke farmakologiske behandlinger af NMS.

Hvis en patient kræver antipsykotisk lægemiddelbehandling efter bedring fra NMS, skal den potentielle genindførelse af lægemiddelterapi overvejes omhyggeligt. NMS kan gentage sig. Overvåg nøje, hvis genstart af behandling med antipsykotika.

NMS har forekommet med clozaril monoterapi og med samtidig CNS-aktiv medicin inklusive lithium.

Hepatotoksicitet

Alvorlig livstruende og i nogle tilfælde er der rapporteret om dødelig hepatotoksicitet, herunder leverfejl levernekrose og hepatitis i postmarkedsundersøgelser hos patienter behandlet med clozapin [se Bivirkninger ]. Monitor for the appearance of signs og symptoms of hepatotoxicity such as fatigue malaise anorexia nausea jaundice bilirubinemia coagulopathy og hepatic encephalopathy. Perform serum tests for liver injury og consider permanently discontinuing treatment if hepatitis or transaminase elevations combined with other systemic symptoms are due to clozapin.

Feber

Under clozapinbehandling har patienter oplevet forbigående clozapin-relateret feber. Den højeste forekomst er inden for de første 3 uger efter behandlingen. Selvom denne feber generelt er godartet og selvbegrænset, kan den nødvendiggøre ophør af behandlingen. Feberen kan være forbundet med en stigning eller fald i WBC -tælling. Evaluer omhyggeligt patienter med feber for at udelukke alvorlig neutropeni eller infektion. Overvej muligheden for NMS [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lungeemboli

Lungeemboli og dyb-venetrombose er forekommet hos patienter behandlet med clozaril. Overvej muligheden for lungeemboli hos patienter, der præsenterer med dyb-venetrombose akut dyspnø brystsmerter eller med andre respirationsskilte og symptomer. Hvorvidt lungeembolus og dyb-venetrombose kan tilskrives clozapin eller nogle karakteristiske (er) af patienter er ikke klar.

Antikolinerg toksicitet

Clozaril has potent anticholinergic effects. Treatment with Clozaril can result in CNS og peripheral anticholinergic toxicity especially at higher dosages or in overdose situations [see Overdosering ]. Use with caution in patients with a current diagnosis or prior history of forstoppelse urinary retention clinically significant prostatic hypertrophy or other conditions in which anticholinergic effects can lead to significant adverse reactions. When possible avoid concomitant use with other anticholinergic medications because the risk for anticholinergic toxicity or severe gastrointestinal adverse reactions is increased [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne

Clozaril can cause sedation og impairment of cognitive og motor performance. Caution patients about operating hazardous machinery including automobiles until they are reasonably certain that Clozaril does not affect them adversely. These reactions may be dose-related. Consider reducing the dose if they occur.

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) har forekommet hos patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler inklusive clozaril. Syndromet består af potentielt irreversible ufrivillige dyskinetiske bevægelser. Risikoen for TD og sandsynligheden for, at det vil blive irreversibelt, antages at stige med større behandlingsvarigheder og højere samlede kumulative doser. Syndromet kan imidlertid udvikle sig efter relativt korte behandlingsperioder ved lave doser. Ordinere clozaril på en måde, der mest sandsynligt minimerer risikoen for at udvikle TD. Brug den laveste effektive dosis og den korteste varighed, der er nødvendig for at kontrollere symptomer. Vurderer med jævne mellemrum behovet for fortsat behandling. Overvej at afbryde behandlingen, hvis TD opstår. Nogle patienter kan dog kræve behandling med clozaril på trods af tilstedeværelsen af ​​syndromet.

Der er ingen kendt behandling af TD. Syndromet kan dog overføre delvist eller fuldstændigt, hvis behandlingen afbrydes. Antipsykotisk behandling i sig selv kan undertrykke (eller delvist undertrykke) tegn og symptomer, og det har potentialet til at maskere den underliggende proces. Effekten af ​​symptomundertrykkelse på det langsigtede forløb af TD er ukendt.

Cerebrovaskulære bivirkninger

I kontrollerede forsøg havde ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med nogle atypiske antipsykotika en øget risiko (sammenlignet med placebo) af cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. Slagoverføring af bragtisk iskæmisk angreb) inklusive dødsfald. Mekanismen til denne øgede risiko vides ikke. En øget risiko kan ikke udelukkes for clozaril eller andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Clozaril skal bruges med forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for cerebrovaskulære bivirkninger.

Gentagelse af psykose og kolinerge rebound efter pludselig seponering af Clozaril

Hvis pludselig seponering af clozaril er nødvendig (på grund af alvorlig neutropeni eller en anden medicinsk tilstand) [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Overvåg omhyggeligt for gentagelse af psykotiske symptomer og bivirkninger relateret til kolinerg rebound, såsom voldsom svedpine -kvalme opkast og diarré.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Intet kræftfremkaldende potentiale blev påvist i langtidsundersøgelser hos mus og rotter i doser op til 0,3 gange og 0,4 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 900 mg/dag på en mg/m² kropsoverfladeareal.

Mutagenese

Clozapin var ikke genotoksisk, når den blev testet i den følgende genmutation og kromosomale afvigelsestest: Bakterielle AMES -testen in vitro -pattedyr V79 i kinesiske hamsterceller in vitro -uplanlagt DNA -syntese i rottehepatocytter eller in vivo micronucleus assay i mus.

Værdiforringelse af fertiliteten

Clozapin havde ingen indflydelse på nogen parametre for fertilitetsgraviditetsføtalvægt eller postnatal udvikling, når de blev administreret oralt til hanrotter 70 dage før parring og til hunrotter i 14 dage før parring i doser op til 0,4 gange MRHD på 900 mg/dag på en mg/m² kropsoverfladeareal.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category B

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige eller velstyrede undersøgelser af clozapin hos gravide kvinder.

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført hos rotter og kaniner i doser op til henholdsvis 0,4 og 0,9 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 900 mg/dag på en mg/m² kropsoverfladeareal. Undersøgelserne afslørede intet bevis for nedsat frugtbarhed eller skade på fosteret på grund af clozapin. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal clozaril kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Kliniske overvejelser

Overvej risikoen for forværring af psykose, når man afbryder eller ændrer behandling med antipsykotiske medikamenter under graviditet og postpartum. Overvej tidlig screening for svangerskabsdiabetes for patienter behandlet med antipsykotiske medikamenter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal og/or withdrawal symptoms following delivery. Monitor neonates for symptoms of agitation hypertonia hypotonia tremor somnolence respiratory distress og feeding difficulties. The severity of complications can vary from self-limited symptoms to some neonates requiring intensive care unit support og prolonged hospitalization.

Dyredata

I embryofetaludviklingsundersøgelser havde clozapin ingen effekter på moders parametre kuldstørrelser eller føtalparametre, når de blev administreret oralt til gravide rotter og kaniner i perioden med organogenese i doser op til 0,4 og 0,9 gange MRHD på 900 mg/dag på en mg/m² kropsoverfladeareal.

I PERI/postnatal udviklingsundersøgelser blev gravide kvindelige rotter administreret clozapin i løbet af den sidste tredjedel af graviditeten og indtil dag 21 postpartum. Observationer blev foretaget på fostre ved fødslen og i den postnatale periode; Afkom fik lov til at nå seksuel modenhed og parrede. Clozapin forårsagede et fald i moderens kropsvægt, men havde ingen effekter på kuldstørrelse eller kropsvægte på hverken F1- eller F2 -generationer i doser op til 0,4 gange MRHD på 900 mg/dag på en mg/m² kropsoverfladeareal.

Sygeplejerske mødre

Clozaril is present in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Clozaril a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Der har ikke været et tilstrækkeligt antal geriatriske patienter i kliniske studier, der anvender Clozaril til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre forsøgspersoner i deres respons på Clozaril.

Ortostatisk hypotension og takykardi kan forekomme med clozaril -behandling [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Elderly patients particularly those with compromised cardiovascular functioning may be more susceptible to these effects.

Ældre patienter kan være særligt modtagelige for de antikolinergiske virkninger af clozaril, såsom urinretention og forstoppelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Vælg omhyggeligt clozaril -doser hos ældre patienter under hensyntagen til deres større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion såvel som anden samtidig sygdom og anden lægemiddelterapi. Klinisk erfaring antyder, at forekomsten af ​​tardiv dyskinesi ser ud til at være højest blandt ældre; især ældre kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Doseringsreduktion kan være nødvendig hos patienter med betydelig svækkelse af nyre- eller leverfunktion. Clozapin -koncentrationer kan øges hos disse patienter, fordi clozapin næsten er metaboliseret og udskilles derefter [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter, der er CYP2D6 -fattige metabolisatorer. Clozapin -koncentrationer kan øges hos disse patienter, fordi clozapin næsten er metaboliseret og udskilles derefter [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Hospice -patienter

For hospicepatienter (dvs. terminalt syge patienter med en estimeret levealder på seks måneder eller mindre) kan receptpligtige reducere ANC -overvågningsfrekvensen til en gang hver 6. måned efter en diskussion med patienten og hans/hendes plejeperson. Individuelle behandlingsbeslutninger bør veje vigtigheden af ​​at overvåge ANC i forbindelse med behovet for at kontrollere psykiatriske symptomer og patientens terminale sygdom.

Overdoseringsoplysninger til Clozaril

Overdoseringsoplevelse

De mest almindeligt rapporterede tegn og symptomer, der er forbundet med overdosering af clozapin, er: sedation delirium coma tachycardia hypotension respiratorisk depression eller fiasko; og hypersalivation. Der er rapporter om aspiration lungebetændelse hjertearytmier og anfald. Der er rapporteret om dødelige overdoser med clozapin generelt ved doser over 2500 mg. Der har også været rapporter om patienter, der er kommet sig efter overdoser godt på over 4 g.

Håndtering af overdosering

Der er ingen tilgængelig specifik modgift til en overdosis af clozaril. Etablere og vedligeholde en luftvej; Sørg for tilstrækkelig iltning og ventilation. Overvåg hjertestatus og vitale tegn. Brug generelle symptomatiske og støttende foranstaltninger. Overvej muligheden for inddragelse af flere lægemidler.

Kontakt et certificeret giftkontrolcenter for de mest ajourførte oplysninger om håndtering af overdosering (1-800â222-1222).

Kontraindikationer for clozaril

Clozaril is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity to clozapin (e.g. photosensitivity vasculitis erythema multiforme or Stevens-Johnson Syndrome) or any other component of Clozaril [see Bivirkninger ].

farerne ved at tage for meget ibuprofen

Klinisk farmakologi for Clozaril

Handlingsmekanisme

Mekanismen for virkning af clozapin er ukendt. Det er imidlertid blevet foreslået, at den terapeutiske effektivitet af clozapin i skizofreni medieres gennem antagonisme af dopamin -type 2 (D2) og serotonin -type 2A (5âht2a) receptorer. Clozaril fungerer også som en antagonist ved adrenerg kolinergisk histaminergisk og andre dopaminerge og serotonergiske receptorer.

Farmakodynamik

Clozapin demonstrerede bindingsaffinitet til følgende receptorer: Histamin H1 (Ki 1,1 nm) Adrenerg α1a (Ki 1,6 nm) Serotonin 5-HT6 (KI 4 NM) Serotonin 5-HT2A (Ki 5,4 nm) Muscarinic M1 (Ki 6,2 nm) Serotonin 5-HT7 (Ki 6,3 nm) SerotoTeT 5-HT2C (Ki 9,4 nm) dopamin D4 (Ki 24 nm) Adrenerg α2A (Ki 90 nm) serotonin 5-HT3 (Ki 95 nm) serotonin 5-HT1A (Ki 120 nm) dopamin D2 (Ki 160 nm) dopamine D1 (Ki 270 nm) dopam D5 (Ki 454 nm) og dopamin D3 (Ki 555 nm).

Clozapin forårsager ringe eller ingen prolactinforøgelse.

Klinisk elektroencefalogram (EEG) -undersøgelser demonstrerede, at clozapin øger delta- og theta -aktiviteten og bremser dominerende alfa -frekvenser. Forbedret synkronisering forekommer. Skarp bølgeaktivitet og spike- og bølgekomplekser kan også udvikle sig. Patienter har rapporteret om en intensivering af drømmeaktivitet under clozapinbehandling. REM -søvn viste sig at være øget til 85% af den samlede søvntid. Hos disse patienter forekom begyndelsen af ​​REM -søvn næsten umiddelbart efter faldet i søvn.

Farmakokinetik

Absorption

Hos mennesker er clozaril -tabletter (25 mg og 100 mg) lige så biotilgængelige i forhold til en clozaril -opløsning. Efter oral administration af clozaril 100 mg to gange dagligt var den gennemsnitlige steady-state peak plasmakoncentration 319 ng/ml (interval: 102 til 771 ng/ml), der forekom i gennemsnit 2,5 timer (interval: 1 til 6 timer) efter dosering. Den gennemsnitlige minimumskoncentration ved stabil tilstand var 122 ng/ml (interval: 41 til 343 ng/ml) efter 100 mg to gange dagligt dosering. Mad ser ikke ud til at påvirke den systemiske biotilgængelighed af clozaril. Således kan clozaril administreres med eller uden mad.

Fordeling

Clozapin er ca. 97% bundet til serumproteiner. Interaktionen mellem clozapin og andre stærkt proteinbundne lægemidler er ikke blevet fuldt evalueret, men kan være vigtig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Metabolisme og udskillelse

Clozapin er næsten fuldstændigt metaboliseret inden udskillelse, og kun spore mængder af uændret lægemiddel detekteres i urinen og fæces. Clozapin er et substrat for mange cytochrome P450 -isozymer især CYP1A2 CYP2D6 og CYP3A4. Cirka 50% af den administrerede dosis udskilles i urinen og 30% i fæces. De demethylerede hydroxylerede og N-oxidderivater er komponenter i både urin og fæces. Farmakologisk test har vist, at desmethylmetabolit (norclozapin) kun har begrænset aktivitet, mens de hydroxylerede og N-oxidderivater var inaktive. Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for clozapin efter en enkelt 75 mg dosis var 8 timer (rækkevidde: 4 til 12 timer) sammenlignet med en gennemsnitlig elimineringshalveringstid på 12 timer (rækkevidde: 4 til 66 timer) efter opnåelse af stabil tilstand med 100 mg to gange dagligt dosering.

En sammenligning af enkeltdosis og multiple-dosis-administration af clozapin demonstrerede, at elimineringshalveringstiden steg markant efter multiple dosering i forhold til den efter enkeltdosis-administration, der antydede muligheden for koncentrationsafhængig farmakokinetik. I stabil tilstand blev der imidlertid observeret omtrent dosisproportionsmæssige ændringer med hensyn til AUC (område under kurven) top og minimum clozapinkoncentrationer efter administration af 37,5 75 og 150 mg to gange dagligt.

Interaktionsundersøgelser af lægemiddel-lægemidler

Fluvoxamin

En farmakokinetisk undersøgelse blev udført hos 16 skizofrene patienter, der modtog clozapin under stabile tilstande. Efter coadministration af fluvoxamin i 14 dage blev gennemsnitlige trugkoncentrationer af clozapin og dets metabolitter N-desmethylclozapin og clozapin N-oxid forhøjet omkring tredobbelt sammenlignet med baseline stabilitetskoncentrationer.

Paroxetin fluoxetin og sertralin

I en undersøgelse af schizofrene patienter (n = 14), der modtog clozapin under steady-state-forhold, producerede samtidig administration af paroxetin kun mindre ændringer i niveauerne af clozapin og dets metabolitter. Imidlertid beskriver andre offentliggjorte rapporter beskedne højder (mindre end to gange) af clozapin og metabolitkoncentrationer, når clozapin blev taget med paroxetinfluoxetin og sertralin.

Specifikke befolkningsundersøgelser

Nyren for nyre eller lever

Der blev ikke udført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser for at undersøge virkningerne af nyre- eller leverdæmpning på farmakokinetikken af ​​clozapin. Højere clozapin -plasmakoncentrationer er sandsynligvis hos patienter med signifikant nyre- eller levernedsættelse, når de får sædvanlige doser.

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

En undergruppe (3%â € 10%) af befolkningen har reduceret aktiviteten af ​​CYP2D6 (CYP2D6 dårlige metabolisatorer). Disse individer kan udvikle sig højere end forventede plasmakoncentrationer af clozapin, når de får sædvanlige doser.

Kliniske studier

Behandlingsbestandig skizofreni

Effektiviteten af ​​clozaril i behandlingsresistent skizofreni blev etableret i en multicenter randomiseret dobbeltblind aktivkontrolleret (chlorpromazin) undersøgelse hos patienter med en DSM-III-diagnose af skizofreni, der havde utilstrækkelige reaktioner på mindst 3 forskellige antipsykotika (fra mindst 2 forskellige kemiske klasser) i de foregående 5 år. De antipsykotiske forsøg skal have været dømt tilstrækkelige; De antipsykotiske doser skal have været ækvivalent med eller større end 1000 mg pr. Dag af chlorpromazin i en periode på mindst 6 uger hver uden signifikant reduktion af symptomer. Der må ikke have været nogen periode med god funktion inden for de foregående 5 år. Patienter skal have haft en baseline-score på mindst 45 på den efterforsker-klassificerede korte psykiatriske ratingskala (BPRS). På 18-varer BPRS 1 indikerer fraværet af symptomer og 7 indikerer alvorlige symptomer; Den maksimale potentielle samlede BPRS -score er 126. Ved baseline var den gennemsnitlige BPRS -score 61. Derudover skal patienter have haft en score på mindst 4 på mindst to af de følgende fire individuelle BPRS -genstande: konceptuel uorganisering mistænksomhed hallucinatorisk opførsel og usædvanligt tankeindhold. Patienter skal have haft et kliniske globale indtryks score på sværhedsgraden på mindst 4 (moderat syge).

I den potentielle lead-in-fase af forsøget modtog alle patienter (n = 305) oprindeligt enkeltblind behandling med haloperidol (den gennemsnitlige dosis var 61 mg pr. Dag) i 6 uger. Mere end 80% af patienterne afsluttede 6-ugers forsøg. Patienter med en utilstrækkelig respons på haloperidol (n = 268) blev randomiseret til dobbeltblind behandling med clozaril (n = 126) eller chlorpromazin (n = 142). Den maksimale daglige clozaril -dosis var 900 mg; Den gennemsnitlige daglige dosis var> 600 mg. Den maksimale daglige chlorpromazindosis var 1800 mg; Den gennemsnitlige daglige dosis var> 1200 mg.

Det primære slutpunkt blev behandlingsrespons foruddefineret som et fald i BPRS-score på mindst 20% og enten (1) en CGI-S-score på <3 (mildly ill) or (2) a BPRS score of <35 at the end of 6 weeks of treatment. Approximately 88% of patients from the Clozaril og chlorpromazine groups completed the 6-week trial. At the end of 6 weeks 30% of the Clozaril group responded to treatment og 4% of the chlorpromazine group responded to treatment. The difference was statistically significant (p <0.001). The mean change in total BPRS score was -16 og -5 in the Clozaril og chlorpromazine group respectively; the mean change in the 4 key BPRS item scores was -5 og -2 in the Clozaril og chlorpromazine group respectively; og the mean change in CGI-S score was -1.2 og -0.4 in the Clozaril og chlorpromazine group respectively. These changes in the Clozaril group were statistically significantly greater than in the chlorpromazine group (p <0.001 in each analysis).

Tilbagevendende selvmordsadfærd ved skizofreni eller skizoaffektiv lidelse

Effektiviteten af ​​Clozaril til at reducere risikoen for tilbagevendende selvmordsadfærd blev vurderet i International Suicide Prevention Trial (IntersePt ™ A varemærke til Novartis Pharmaceuticals Corporation). Dette var en prospektiv randomiseret open-label aktiv-kontrolleret multicenter international parallel-gruppe-sammenligning af Clozaril versus olanzapine (*Zyprexa® et registreret varemærke til Eli Lilly og selskab) hos 956 patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse (DSM-IV), der blev bedømt til at være i fare for tilbagevendende suicidal adfærd. Kun ca. en fjerdedel af disse patienter (27%) blev betragtet som resistente over for standard antipsykotisk lægemiddelbehandling. For at indtaste forsøget skal patienter have opfyldt 1 af følgende kriterier:

• De havde forsøgt selvmord inden for de tre år før deres baselinevaluering.
• De var blevet indlagt på hospitalet for at forhindre et selvmordsforsøg inden for de tre år forud for deres baselinevaluering.
• De demonstrerede moderat til svær selvmordstanker med en depressiv komponent inden for en uge før deres baselinevaluering.
• De demonstrerede moderat til svær selvmordstanker ledsaget af kommandohallucinationer for at gøre selvskading inden for en uge før deres baselinevaluering.

Doseringsregimer for hver behandlingsgruppe blev bestemt af individuelle efterforskere og blev individualiseret af patienten. Dosering var fleksibel med et dosisområde på 200 år 900 mg/dag for clozaril og 5â € 20 mg/dag for olanzapin. For de 956 patienter, der modtog clozaril eller olanzapin i denne undersøgelse, var der omfattende anvendelse af samtidig psykotroper: 84% med antipsykotika 65% med angstdæmpende 53% med antidepressiva og 28% med humørstabilisatorer. Der var signifikant større anvendelse af samtidig psykotropisk medicin blandt patienterne i olanzapin -gruppen.

Den primære effektivitetsforanstaltning var tid til (1) et signifikant selvmordsforsøg med et afsluttet selvmord; (2) hospitalisering på grund af forestående selvmordsrisiko inklusive øget overvågningsniveau for selvmord for patienter, der allerede er indlagt på hospitalet; eller (3) forværring af selvmords alvorlighed som demonstreret ved meget forværring eller meget forværring fra baseline i det kliniske globale indtryk af sværhedsgraden af ​​selvmord som vurderet af den blindede psykiater â

I alt 980 patienter blev randomiseret til undersøgelsen, og 956 modtog studiemedicin. 62 procent af patienterne blev diagnosticeret med skizofreni, og resten (38%) blev diagnosticeret med schizoaffektiv lidelse. Kun ca. en fjerdedel af den samlede patientpopulation (27%) blev identificeret som behandlingsresistent ved baseline. Der var flere mænd end kvinder i undersøgelsen (61% af alle patienter var mandlige). Middelalderen for patienter, der kom ind i undersøgelsen, var 37 år gammel (område 18â € 69). De fleste patienter var kaukasiske (71%) 15% var sorte 1% var asiatiske, og 13% blev klassificeret som af andre racer.

Patienter, der blev behandlet med Clozaril, havde en statistisk signifikant længere forsinkelse i tiden til tilbagevendende selvmordsadfærd i sammenligning med olanzapin. Dette resultat bør kun fortolkes som bevis for effektiviteten af ​​Clozaril i forsinkelsen af ​​tiden til tilbagevendende selvmordsadfærd og ikke en demonstration af den overlegne effektivitet af clozaril over olanzapin.

Sandsynligheden for at opleve (1) et betydeligt selvmordsforsøg med et afsluttet selvmord eller (2) hospitalisering på grund af forestående selvmordsrisiko, herunder øget niveau af overvågning for selvmord for patienter, der allerede var indlagt på hospitalet, var lavere for Clozaril -patienter end for olanzapinpatienter i uge 104: Clozaril 24% mod olanzapin 32%; 95% CI af forskellen: 2% 14% (figur 1).

Figur 1: Kumulativ sandsynlighed for et betydeligt selvmordsforsøg eller hospitalisering for at forhindre selvmord hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse med stor risiko for selvmord

Patientinformation til Clozaril

Diskuter følgende problemer med patienter og plejere:

• Alvorlig neutropeni:
  • Instruer patienter (og plejere), der begynder behandling med Clozaril om risikoen for at udvikle alvorlig neutropeni og infektion.
  • Instruer patienter om straks at rapportere til deres læge ethvert symptom eller tegn på infektion (f.eks. Influenzalignende sygdom; feber; sløvhed; generel svaghed eller ubehag; slimmembran-ulceration; hudfaryngeal vaginal urin eller lungeinfektion; eller ekstrem svaghed eller slethar) forekommer til enhver tid under clozaril-behandling til hjælp i evaluering til neutropeni og til institution og til hensigt. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
  • Informer patienter og plejere Clozaril er kun tilgængelig gennem et begrænset program kaldet Clozapine REMS -programmet designet til at sikre den krævede blodovervågning for at reducere risikoen for at udvikle alvorlig neutropeni. Rådgiv patienter og plejere af vigtigheden af ​​at få blod testet som følger:
    • Der kræves ugentlige blodprøver i de første 6 måneder.
    • En ANC kræves hver 2. uge i de næste 6 måneder, hvis der opretholdes en acceptabel ANC i løbet af de første 6 måneder af kontinuerlig terapi
    • En ANC kræves en gang hver 4. uge derefter, hvis der opretholdes en acceptabel ANC i løbet af den anden 6 måneder af kontinuerlig terapi.
  • Clozaril is available only from certified pharmacies participating in the program. Provide patients (og caregivers) with website information og the telephone number on how to obtain the product (www.clozapinrems.com or 1-844-267-8678) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Ortostatisk hypotension bradykardi og synkope: Informer patienter og plejere om risikoen for ortostatisk hypotension og synkope, især i perioden med den første dosis titrering. Instruer dem til strengt at følge klinikens instruktioner om dosering og administration. Rådgive patienter om straks at konsultere deres kliniker, hvis de føler svage, mister bevidstheden eller har tegn eller symptomer, der tyder på bradykardi eller arytmi [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Anfald: Inform patients og caregivers about the significant risk of seizure during Clozaril treatment. Caution them about driving og any other potentially hazardous activity while taking Clozaril [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Gastrointestinal Hypomotility with Severe Complications: Educate patients og caregivers on the risks prevention og treatment of clozapin-induced forstoppelse including medications to avoid when possible (e.g. drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration physical activity og fiber intake og emphasize that prompt attention og treatment to the development of forstoppelse or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients og caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of forstoppelse (e.g. difficulty passing stools incomplete passage of stool decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g. nausea abdominal distension or pain vomiting) [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].
• QT -interval forlængelse: Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Clozaril with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Clozaril before any new drug [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].
• Metaboliske ændringer (hyperglycemia og diabetes mellitus dyslipidemia vægtøgning): Educate patients og caregivers about the risk of metabolic changes og the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia og diabetes mellitus dyslipidemia vægtøgning og cardiovascular reactions. Educate patients og caregivers about the symptoms of hyperglycemia ( high blood sugar ) og diabetes mellitus (e.g. polydipsia polyuria polyphagia og weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment og periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne: Fordi Clozaril kan have potentialet til at forringe domtænkning eller patienter med motorfærdigheder skal advares om drift ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Ubesvarede doser og geninitierende behandling: Informer patienter og plejere om, at hvis patienten går glip af at tage Clozaril i mere end 2 dage, bør de ikke genstarte deres medicin i den samme dosering, men bør kontakte deres læge for doseringsinstruktioner [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Graviditet: Patients og caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Brug i specifikke populationer ].
• Sygeplejerske: rådgive patienter og plejere om, at patienten ikke skal amme et spædbarn, hvis de tager clozaril [se Brug i specifikke populationer ].
• Samtidig medicin: Rådgiv patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de tager eller planlægger at tage nogen recept eller over-the-counter medicin; Der er et potentiale for betydelige medikamenter i lægemidler [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].