Divigel

ADVARSEL

Endometrial kræftkardiovaskulære lidelser brystkræft og sandsynlig demens

Estrogen-alone terapi

Endometrial kræft

Der er en øget risiko for endometriecancer hos en kvinde med en livmoder, der bruger ubesidde østrogener. Tilsætning af en progestin til østrogenbehandling har vist sig at reducere risikoen for endometrial hyperplasi, som kan være en forløber for endometrial kræft. Tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger inklusive rettet eller tilfældig endometrial prøveudtagning, når det er angivet, skal foretages for at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnostiseret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kardiovaskulære lidelser og sandsynlige demens

Østrogen-alone-terapi bør ikke bruges til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme eller demens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Women's Health Initiative (WHI) østrogen-alone-substudy rapporterede øgede risici for slagtilfælde og dyb venetrombose (DVT) hos postmenopausale kvinder (50 til 79 år) i løbet af 7,1 års behandling med daglige orale konjugerede østrogener (CE) [0,625 mg] -alone relativt til placering ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

WHI-hukommelsesundersøgelsen (indfald) østrogen-alone supplerende undersøgelse af WHI rapporterede en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos postmenopausale kvinder 65 år eller ældre i løbet af 5,2 års behandling med daglig CE (NULL,625 mg) -alone i forhold til placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

I mangel af sammenlignelige data bør disse risici antages at være ens for andre doser af CE og andre doseringsformer af østrogener.

Østrogener med eller uden progestiner skal ordineres i de laveste effektive doser og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde.

Østrogen plus progestin -terapi

Kardiovaskulære lidelser og sandsynlige demens

Østrogen plus progestin -terapi bør ikke bruges til forebyggelse af hjerte -kar -sygdom eller demens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

WHI -østrogen plus progestin -substudy rapporterede øgede risici for DVT -lungeemboli (PE) slagtilfælde og myokardieinfarkt (MI) hos postmenopausale kvinder (50 til 79 år) i løbet af 5,6 års behandling med daglig oral CE (NULL,625 mg) kombineret med medroxyprogesteronacetat (MPA) [2,5 mg] relativ til placering af placebo [SE SE ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Indfaldsøstrogen plus progestin -hjælpestudie af WHI rapporterede en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos postmenopausale kvinder 65 år eller ældre i løbet af 4 års behandling med daglig CE (NULL,625 mg) kombineret med MPA (NULL,5 mg) i forhold til placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Brystkræft

WHI -østrogen plus progestin -substudy demonstrerede også en øget risiko for invasiv brystkræft [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

I mangel af sammenlignelige data bør disse risici antages at være ens for andre doser af CE og MPA og andre kombinationer og doseringsformer af østrogener og progestiner.

Østrogener med eller uden progestiner skal ordineres i de laveste effektive doser og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde.

Beskrivelse for Divigel

Divigel (Estradiol gel) 0,1 procent En østrogengel er en klar farveløs gel, der er lugtfri, når den er tør. Det er designet til at levere vedvarende cirkulerende koncentrationer af østradiol, når den påføres en gang dagligt på huden. Gelen påføres et lille område (200 cm ² ) af låret i et tyndt lag. Divigel fås i fire doser på 0,25 0,5 0,75 og 1,0 g til topisk anvendelse (svarende til henholdsvis 0,25 0,5 0,75 og 1,0 mg østradiol).

Den aktive komponent i den aktuelle gel er østradiol.

Estradiol er et hvidt krystallinsk pulver, der er kemisk beskrevet som Estra-135 (10) -triene-317ß-diol. Det har en empirisk formel med C ₁₈ H ₂₄ O ₂ og molecular weight of 272.39. The structural formula is:

De resterende komponenter i gelen (carbomerethanolpropylenglycol -oprenset vand og triethanolamin) er farmakologisk inaktive.

Anvendelser til Divigel

Behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen

Dosering til Divigel

Generelt, når østrogen er ordineret til en postmenopausal kvinde med en livmoder, overvej tilsætning af et progestogen for at reducere risikoen for endometrial kræft.

Generelt har en kvinde uden livmoder ikke brug for et progestogen ud over hendes østrogenbehandling. I nogle tilfælde kan imidlertid hysterektomiserede kvinder, der har en historie med endometriose, have brug for en progestogen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Brug østrogen-alone eller i kombination med en progestogen ved den laveste effektive dosis og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde. Revurderer postmenopausale kvinder med jævne mellemrum som klinisk passende for at afgøre, om behandlingen stadig er nødvendig.

Behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen

Start terapi med de 0,25 gram påført en gang dagligt på huden på enten højre eller venstre øverste lår. Juster dosis op til maksimalt 1,25 gram efter behov.

Anvendelsesoverfladearealet skal være ca. 5 x 7 tommer (ca. størrelsen på to palmeaftryk). Hele indholdet af en enhedsdosispakke skal påføres hver dag. For at undgå potentiel hudirritation skal du anvende Divigel til højre eller venstre øverste lår på skiftende dage. Påfør ikke Divigel på ansigtets bryster eller irriteret hud eller i eller omkring vagina. Lad gel tørre efter påføring, inden du klæder sig. Vask ikke applikationsstedet inden for 1 time efter påføring af Divigel. Undgå kontakt med gelen med øjnene. Vask hænder efter påføring.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Divigel fås i fem doser på 0,25 0,5 0,75 1,0 og 1,25 gram til transdermal anvendelse (svarende til henholdsvis 0,25 0,5 0,75 1,0 og 1,25 mg østradiol). Divigel er en klar farveløs gel, der er lugtfri, når den er tør.

Divigel (Estradiolgel) 0,1% er en klar farveløs glat opalescent gel leveret i enkeltdosis foliepakker på henholdsvis 0,25 0,5 0,75 1,0 og 1,25 gram svarende til 0,25 0,5 0,75 1,0 og 1,25 mg estradiol.

NDC 68025-065-30 karton med 30 pakker 0,25 mg østradiol pr. Enkeltdosis foliepakke
NDC 68025-066-30 karton med 30 pakker 0,5 mg østradiol pr. Enkeltdosis foliepakke
NDC 68025-083-30 karton med 30 pakker 0,75 mg østradiol pr. Enkeltdosis foliepakke
NDC 68025-067-30 karton med 30 pakker 1,0 mg østradiol pr. Enkeltdosis foliepakke
NDC 68025-086-30 karton med 30 pakker 1,25 mg østradiol pr. Enkeltdosis foliepakke holder sig uden for børns rækkevidde.

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 til 25 ° C (68 til 77 ° F). Udflugter tilladt til 15 til 30 ° C (59 til 86 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .]

Fremstillet af: Oriion Corporation OROON Pharma Tengströminkatu 8 og-20360 Turku Finland Fremstillet til: Vertical Pharmaceuticals Llpharetta GA 30005 USA 1-800-541-4 Revideret: APR

Bivirkninger til Divigel

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Kardiovaskulære lidelser [se Bokset advarsel ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ].
• Ondartede neoplasmer [se Bokset advarsel ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Divigel was studied at doses of 0.25 0.5 og 1.0 gram per day in a 12-week double-blind placebo-controlled study that included a total of 495 postmenopausal women (86.5 percent Caucasian). The adverse reactions that occurred at a rate greater than 5 percent og greater than placebo in any of the treatment groups are summarized in Table 1.

Tabel 1: Nummer (%) af personer med almindelige bivirkninger* i en 12-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Divigel

I en 12-ugers placebokontrolleret undersøgelse af Divigel-applikationsstedets reaktioner blev der set i <1 percent of participating women.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Divigel efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Genitourinary System

Amenorrhea dysmenorrhea ovarie cyste vaginal udladning

Bryster

Gynecomastia

Kardiovaskulær

Hellpitationer ventrikulære ekstrasystoler

Gastrointestinal

Flatulens

Hud

Udslæt pruritisk urticaria

Øjne

Retinal vene okklusion

Centralnervesystem

Rysten

Diverse

Lægemiddelinteraktioner for Divigel

In vitro- og in vivo -undersøgelser har vist, at østrogener metaboliseres delvist af cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Derfor kan inducerere eller hæmmere af CYP3A4 påvirke østrogenmedicinsk metabolisme. Inducerere af CYP3A4 såsom St. John's Wort (Hypericum perforatum) præparater Phenobarbital carbamazepin og rifampin kan reducere plasmakoncentrationer af østrogener, der muligvis resulterer i et fald i terapeutiske effekter og/eller ændringer i livmoderblødningsprofilen. Inhibitorer af CYP3A4, såsom erythromycin clarithromycin ketoconazol itraconazol ritonavir og grapefrugtjuice, kan øge plasmakoncentrationer af østrogener og resultere i bivirkninger.

Advarsler for Divigel

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Divigel

Kardiovaskulær Disorders

Forøgede risici ved slagtilfælde og DVT rapporteres med østrogen-alone-terapi. Øget risiko for PE DVT -slagtilfælde og MI rapporteres med østrogen plus progestin -terapi.

Afslut straks østrogen med eller uden progestogenbehandling, hvis nogen af ​​disse forekommer eller er mistanke om.

Administrer passende eventuelle risikofaktorer for arteriel vaskulær sygdom (f.eks. Hypertension Diabetes mellitus

Slag

WHI-østrogen-alone-substudy rapporterede om en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder 50 til 79 år, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) -alone sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der modtager placebo (45 versus 33 slag pr. 10000 kvinderår). Stigningen i risiko blev demonstreret i år 1 og vedvarede [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a Slag occurs or is suspected.

Undergruppeanalyser af kvinder 50 til 59 år antyder ingen øget risiko for slagtilfælde for de kvinder, der får CE (NULL,625 mg) -allone mod dem, der modtager placebo (18 mod 21 pr. 10000 kvindelige år). ¹

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede om en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder 50 til 79 år, der modtager daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der modtager placebo (henholdsvis 33 versus 25 pr. 10000 kvinder år) [se Kliniske studier ]. The increase in risk was demonstrated after the first year og persisted. ¹ Afslut straks østrogen plus progestogenbehandling, hvis der opstår et slagtilfælde eller mistænkes.

Koronar hjertesygdom

WHI østrogen-alone substudy rapporterede ingen samlet effekt på koronar hjertesygdomme (CHD) begivenheder (defineret som ikke-dødelig MI stille MI eller CHD-død) hos kvinder, der modtager østrogen-alone sammenlignet med placebo ² [se Kliniske studier ].

Undergruppeanalyser af kvinder 50 til 59 år, som var mindre end 10 år, siden overgangsalderen antyder en reduktion (ikke statistisk signifikant) af CHD-begivenheder i de kvinder, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) -alonen sammenlignet med placebo (8 mod 16 pr. 10000 kvindelige år). ¹

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede en øget risiko (ikke statistisk signifikant) af CHD-begivenheder hos de kvinder, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder, der modtager placebo (41 mod 34 pr. 10000 kvindelige år). ¹ Der blev vist en stigning i relativ risiko i år 1, og der blev rapporteret om en tendens til faldende relativ risiko i år 2 til 5 [se Kliniske studier ].

Hos postmenopausale kvinder med dokumenteret hjertesygdom (n = 2763) gennemsnitligt 66,7 år i et kontrolleret klinisk forsøg med sekundær forebyggelse af hjerte -kar -sygdomme [hjerte og østrogen/progestin -erstatningsundersøgelse (HERS)] behandling med daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) demonstrerede ingen cardiovaskulær fordel. Under en gennemsnitlig opfølgning af 4,1 års behandling med CE plus MPA reducerede ikke den samlede sats for CHD-begivenheder hos postmenopausale kvinder med etableret koronar hjertesygdom. Der var flere CHD-begivenheder i CE plus MPA-behandlet gruppe end i placebogruppen i år 1, men ikke i de efterfølgende år. To tusind tre hundrede og 21 (2321) kvinder fra den originale Hers-retssag blev enige om at deltage i en åben etiketudvidelse af hendes hendes II. Gennemsnitlig opfølgning i Hers II var yderligere 2,7 år i alt 6,8 år samlet. Hastighederne for CHD -begivenheder var sammenlignelige blandt kvinder i CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) gruppe og placebogruppen i hendes Hers II og samlet.

Venøs tromboembolisme

I WHI-østrogen-alon-substudy blev risikoen for VTE (DVT og PE) forøget for kvinder, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) -allone sammenlignet med placebo (30 mod 22 pr. 10000 kvindelige år), skønt kun den øgede risiko for DVT nåede statistisk signifikans (23 versus 15 pr. 10000 kvinder-år). Stigningen i VTE -risiko blev demonstreret i de første 2 år ³ [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede en statistisk signifikant 2 gange større hastighed af VTE hos kvinder, der modtager daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder, der modtager placebo (35 mod 17 pr. 10000 kvindelige år). Statistisk signifikante stigninger i risiko for både DVT (26 versus 13 pr. 10000 kvindelige år) og PE (18 versus 8 pr. 10000 kvindelige år) blev også demonstreret. Stigningen i VTE -risiko blev demonstreret i løbet af det første år og vedvarede ⁴ [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Hvis det er muligt at afbryde østrogener mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboembolisme eller i perioder med langvarig immobilisering.

Ondartede neoplasmer

Endometrial kræft

Der er rapporteret om en øget risiko for endometriecancer ved anvendelse af ubelagt østrogenbehandling hos en kvinde med en livmoder. Den rapporterede risiko for endometrial kræftrisik blandt ubelagte østrogenbrugere er ca. 2 til 12 gange større end hos ikke-brugere og forekommer afhængig af behandlingsvarigheden og af østrogen-dosis. De fleste undersøgelser viser ingen signifikant øget risiko forbundet med anvendelse af østrogener i mindre end 1 år. Den største risiko forekommer forbundet med langvarig anvendelse med øget risiko for 15 til 24 gange i 5 til 10 år eller mere, og denne risiko har vist sig at fortsætte i mindst 8 til 15 år efter østrogenbehandling er afbrudt.

Klinisk overvågning af alle kvinder, der bruger østrogen-alene eller østrogen plus progestogenbehandling, er vigtig. Udfør tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger, herunder rettet eller tilfældig endometrial prøveudtagning, når det er indikeret at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnostiseret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning med ukendt etiologi. Der er ingen beviser for, at brugen af ​​naturlige østrogener resulterer i en anden endometrial risikoprofil end syntetiske østrogener af ækvivalent østrogendosis. Tilsætning af en progestogen til postmenopausal østrogenbehandling hos postmenopausale kvinder har vist sig at reducere risikoen for endometrial hyperplasi, hvilket kan være en forløber for endometrial kræft.

Brystkræft

WHI-substudien af ​​daglig CE (NULL,625 mg) -alone gav information om brystkræft hos østrogen-alone-brugere. I WHI østrogen-alon-substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år dagligt var CE-Alone ikke forbundet med en øget risiko for invasiv brystkræft [relativ risiko (RR) 0,80] sammenlignet med placebo ⁵ [se Kliniske studier ].

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år rapporterede WHI-substudien af ​​daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) en øget risiko for invasiv brystkræft hos kvinder, der tog daglig CE plus MPA sammenlignet med placebo. I denne substudy forudgående anvendelse af østrogen-alene eller østrogen plus progestin-terapi blev rapporteret af 26 procent af kvinderne. Den relative risiko for invasiv brystkræft var 1,24, og den absolutte risiko var 41 mod 33 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der rapporterede forudgående anvendelse af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,86, og den absolutte risiko var 46 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der ikke rapporterede nogen forudgående anvendelse af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,09, og den absolutte risiko var 40 mod 36 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. I de samme substudy var invasive brystkræftformer større sandsynligt, at de var node -positive og blev diagnosticeret på et mere avanceret trin i CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) gruppe sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sygdom var sjælden uden nogen åbenbar forskel mellem de to grupper. Andre prognostiske faktorer, såsom histologisk subtype -kvalitet og hormonreceptorstatus, var ikke forskellige mellem grupperne ⁶ [se Kliniske studier ].

I overensstemmelse med det observationsundersøgelser i den kliniske forsøg har også rapporteret om en øget risiko for brystkræft med østrogen plus progestin-terapi og en mindre stigning i risikoen for brystkræft med østrogen-alone-terapi efter flere års brug. En stor metaanalyse af potentielle kohortundersøgelser rapporterede øgede risici, der var afhængige af brugsvarigheden og kunne vare op til> 10 år efter seponering af østrogen plus progestin-terapi og østrogen-alone-terapi. Forlængelse af WHI -forsøgene demonstrerede også øget brystkræftrisiko forbundet med østrogen plus progestin -terapi. Observationsundersøgelser antyder også, at risikoen for brystkræft var større og blev tydelig tidligere med østrogen plus progestin-terapi sammenlignet med østrogen-alone-terapi.

Disse undersøgelser har generelt ikke fundet signifikant variation i risikoen for brystkræft blandt forskellige østrogen plus progestin -kombinationer doser eller indgivelsesveje.

Brug af østrogen-alone og østrogen plus progestin er rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammogrammer, der kræver yderligere evaluering.

Få alle kvinder til at modtage årlige brystundersøgelser af en sundhedsudbyder og udføre månedlige bryst-selvundersøgelser. Derudover baserer planlægningen af ​​mammografiundersøgelser på patientens aldersrisikofaktorer og forudgående mammogramresultater.

Æggestokkekræft

CE plus MPA -substudy af WHI rapporterede, at østrogen plus progestin øgede risikoen for kræft i æggestokkene. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år var den relative risiko for CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 procent CI 0,77-3,24), men var ikke statistisk signifikant. Den absolutte risiko for CE plus MPA versus placebo var 4 mod 3 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. ⁷

En metaanalyse af 17 potentielle og 35 retrospektive epidemiologiske undersøgelser fandt, at kvinder, der brugte hormonbehandling til menopausale symptomer, havde en øget risiko for kræft i æggestokkene. Den primære analyse ved anvendelse af case-control-sammenligninger omfattede 12110 kræfttilfælde fra de 17 prospektive undersøgelser. De relative risici forbundet med den aktuelle anvendelse af hormonbehandling var 1,41 (95% konfidensinterval [CI] 1,32 til 1,50); Der var ingen forskel i risikovurderingen ved varigheden af ​​eksponeringen (mindre end 5 år [median på 3 år] mod mere end 5 år [median på 10 år] for brug før kræftdiagnosen). Den relative risiko forbundet med kombineret strøm og nyere anvendelse (ophørt brug inden for 5 år før kræftdiagnose) var 1,37 (95% CI 1,27-1,48), og den forhøjede risiko var signifikant for både østrogen-alone og østrogen plus progestinprodukter. Den nøjagtige varighed af brug af hormonbehandling i forbindelse med en øget risiko for kræft i æggestokkene er imidlertid ukendt.

Sandsynlig demens

I WHI-hukommelsesundersøgelsen (indfaldet) østrogen-alene-supplerende undersøgelse blev en population på 2947 hysterektomiserede kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (NULL,625 mg) -alone eller placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år blev 28 kvinder i østrogen-alene-gruppen og 19 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for Ce-Alone versus placebo var 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-Alone versus placebo var 37 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindekår8 [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

I de luner østrogen plus progestin -hjælpestudie blev en population på 4532 postmenopausale kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) eller placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år blev 40 kvinder i CE plus MPA-gruppen og 21 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 mod 22 tilfælde pr. 10000 kvindelige år ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Når data fra de to populationer i luner østrogen-alone og østrogen plus progestin-hjælpeundersøgelser blev samlet som planlagt i WHIFS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Da begge hjælpestudier blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Galdeblæresygdom

Der er rapporteret om en 2-til 4 gange stigning i risikoen for, at galdeblæresygdom, der kræver operation hos postmenopausale kvinder, der modtager østrogener.

Hypercalcæmi

Østrogenadministration kan føre til svær hypercalcæmi hos kvinder med brystkræft og knoglemetastaser. Afbryd østrogener inklusive Divigel, hvis hypercalcæmi forekommer og træffer passende foranstaltninger for at reducere serumkalciumniveauet.

Visuelle abnormiteter

Retinal vaskulær trombose er rapporteret hos patienter, der får østrogener. Afbryd Divigel i afventning af undersøgelse, hvis der er pludselig delvis eller fuldstændigt tab af syn eller pludselig begyndelse af proptosisdiplopi eller migræne. Permanent afbryde østrogener inklusive Divigel, hvis undersøgelse afslører papilledem eller nethindevaskulære læsioner.

Tilføjelse af en progestogen, når en kvinde ikke har haft en hysterektomi

Undersøgelser af tilsætningen af ​​et progestogen i 10 eller flere dage med en cyklus af østrogenadministration eller dagligt med østrogen i et kontinuerligt regime har rapporteret en nedsat forekomst af endometrial hyperplasi, end der ville blive induceret af østrogenbehandling alene. Endometrial hyperplasi kan være en forløber for endometrial kræft.

Der er dog mulige risici, der kan være forbundet med brugen af ​​progestogener med østrogener sammenlignet med østrogen-alone-regimer. Disse inkluderer en øget risiko for brystkræft.

Forhøjet blodtryk

I et lille antal sagsrapporter er der tilskrevet væsentlige stigninger i blodtrykket til idiosynkratiske reaktioner på østrogener. I et stort randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg blev der ikke set en generaliseret virkning af østrogener på blodtrykket.

Forværring af hypertriglyceridæmi

Hos kvinder med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med højder af plasma-triglycerider, der fører til pancreatitis. Afbryd Divigel, hvis pancreatitis opstår.

Leverskrivning og/eller tidligere historie med kolestatisk gulsot

Østrogener kan være dårligt metaboliseret hos kvinder med nedsat leverfunktion. Træk forsigtighed hos enhver kvinde med en historie med kolestatisk gulsot forbundet med tidligere østrogenbrug eller med graviditet. I tilfælde af gentagelse af kolestatisk gulsot afbryder Divigel.

Forværring af hypothyreoidisme

Østrogenadministration fører til øget skjoldbruskkirtelbindende globulin (TBG) niveauer. Kvinder med normal skjoldbruskkirtelfunktion kan kompensere for den øgede TBG ved at fremstille mere skjoldbruskkirtelhormon og dermed opretholde fri T4- og T3 -serumkoncentrationer i det normale interval. Kvinder, der er afhængige af skjoldbruskkirtelhormonudskiftningsterapi, som også modtager østrogener, kan kræve øgede doser af deres skjoldbruskkirtelstatterapi. Overvåg skjoldbruskkirtelfunktionen hos disse kvinder under behandling med Divigel for at opretholde deres frie skjoldbruskkirtelhormonniveauer i et acceptabelt interval.

Væskeopbevaring

Østrogener kan forårsage en vis grad af væskeopbevaring. Overvåg enhver kvinde med en tilstand (er), der kan disponere hende for væskeopbevaring, såsom en hjerte- eller nyrefunktion. Afbryd østrogen-alone-terapi inklusive Divigel med bevis for medicinsk om væskeopbevaring.

Hypocalcæmi

Østrogeninduceret hypokalcæmi kan forekomme hos kvinder med hypoparathyreoidisme. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Forværring af endometriose

Et par tilfælde af ondartet transformation af resterende endometrieimplantater er rapporteret hos kvinder, der behandles efter hysterektomi med østrogen-alone-terapi. Overvej tilsætningen af ​​en progestogenbehandling for en kvinde, der vides at have resterende endometriose posthysterektomi.

Arvelig angioødem

Eksogene østrogener kan forværre symptomer på angioødem hos kvinder med arveligt angioødem. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling inklusive Divigel opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Forværring af andre forhold

Østrogenbehandling inklusive Divigel kan forårsage en forværring af astma -diabetes mellitus epilepsi migræne porphyria systemisk lupus erythematosus og lever hæmangiomas. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling opvejer risikoen for kvinder med sådanne forhold.

Fotosensitivitet

Virkningerne af direkte soleksponering for Divigel -applikationssteder er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg.

Anvendelse af solcreme og aktuelle løsninger

Undersøgelser udført ved hjælp af andre godkendte aktuelle østrogengelprodukter har vist, at solcremer har potentialet til at ændre den systemiske eksponering af topisk påførte østrogengeler.

Effekten af ​​solcremer og andre aktuelle lotioner på den systemiske eksponering af Divigel er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg.

Anflammbarhed af alkoholbaserede geler

Alkoholbaserede geler er brandfarlige. Undgå brandflamme eller rygning, indtil Divigel er tørret. Okklusion af det område, hvor det aktuelle lægemiddelprodukt påføres tøj eller andre barrierer, anbefales ikke, før Divigel er fuldstændigt tørret.

Potentiale for østradioloverførsel og effekter af vask

Der er et potentiale for lægemiddeloverførsel fra det ene individ til den anden efter fysisk kontakt med Divigel -applikationssteder. I en undersøgelse for at evaluere overførbarhed til mænd fra deres kvindelige kontakter var der en vis forhøjelse af østradiolniveauer over baseline hos de mandlige forsøgspersoner; Imidlertid var graden af ​​overførbarhed i denne undersøgelse ikke entydig. Kvinder rådes til at undgå hudkontakt med andre personer, indtil gelen er fuldstændigt tørret. Anvendelsesstedet skal dækkes (klædt) efter tørring.

Vask af påføringsstedet med sæbe og vand 1 time efter påføring resulterede i et fald på 30 til 38 procent i den gennemsnitlige samlede 24-timers eksponering for østradiol. Derfor bør kvinder afstå fra at vaske ansøgningsstedet i mindst en time efter påføring.

Laboratorieundersøgelser

Serumfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer er ikke nyttige til håndtering af moderat til svære vasomotoriske symptomer.

Lægemiddel -laboratory testinteraktioner

• Accelereret protrombin -tid delvis thromboplastin -tid og blodpladeaggregeringstid; øget antal blodplader; Forøgede faktorer II VII-antigen VIII-antigen VIII Koagulantaktivitet IX X XII VII-X-kompleks II-VII-X-kompleks og beta-thromboglobulin; Nedsatte niveauer af anti-faktor XA og antithrombin III faldt antithrombin III-aktivitet; øgede niveauer af fibrinogen og fibrinogenaktivitet; Forøget plasminogenantigen og aktivitet.
• Forøgede niveauer af skjoldbruskkirtlen bindende globulin (TBG) niveauer, der fører til øgede cirkulerende totale skjoldbruskkirtelhormonniveauer målt ved proteinbundet jod (PBI) T4-niveauer (efter søjle eller ved radioimmunoassay) eller T3-niveauer ved radioimmunoassay. T3 -harpiksoptagelse reduceres, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Gratis T4- og gratis T3 -koncentrationer er uændrede. Kvinder på udskiftning af skjoldbruskkirtlen kan kræve højere doser af skjoldbruskkirtelhormon.
• Andre bindende proteiner kan være forhøjet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG) kønshormonbindende globulin (SHBG), der fører til øgede totale cirkulerende kortikosteroider og kønsteroider. Gratis hormonkoncentrationer, såsom testosteron og østradiol, kan reduceres. Andre plasmaproteiner kan øges (angiotensinogen/renin-substrat alfa-L-antitrypsin ceruloplasmin).
• Forøget plasma-lipoprotein (HDL) og HDL2-kolesterol-underfraktionskoncentrationer af HDL2-kolesterol-underfraktion reducerede lipoprotein (LDL) -cholesterolkoncentration forøgede triglyceridniveauer.
• Nedsat glukosetolerance.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive kvinder om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Vaginal blødning

Informer kvinder postmenopausale om at rapportere enhver vaginal blødning til deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ].

Utilsigtet sekundær eksponering for Divigel

Informer kvinder om muligheden for sekundær eksponering for Divigel:

• Anvend Divigel som instrueret, og forhindre børn i at kontakte eksponerede applikationssted (er). Hvis der opstår direkte kontakt med applikationsstedet, skal du vaske kontaktområdet grundigt med sæbe og vand.
• Se efter tegn på uventet seksuel udvikling såsom brystmasse eller øget bryststørrelse hos præpubertale børn.
• Hvis der bemærkes tegn på utilsigtet sekundær eksponering:
  • Få barnet (REN) evalueret af en sundhedsudbyder.
  • Få kvinder til at kontakte deres sundhedsudbyder for at diskutere den passende anvendelse og håndtering af Divigel, når de er omkring børn.
• Kæledyr kan også være utilsigtet udsat for Divigel, hvis der ikke følges over forholdsregler.

Mulige alvorlige bivirkninger med østrogen-alone terapi

Informer postmenopausale kvinder om mulige alvorlige bivirkninger af østrogen-alone terapi inklusive hjerte-kar-lidelser maligne neoplasmer og sandsynlig demens [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ].

Mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger med østrogen-alone terapi

Informer postmenopausale kvinder om mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger af østrogen-alone terapi, såsom hovedpine brystsmerter og ømhed kvalme og opkast.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Langvarig kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske østrogener i visse dyrearter øger hyppigheden af ​​kræftfremkaldelser i brystets livmoderhalsvagina testis og lever.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Divigel is not indicated for use in pregnant women. There are no data with the use of Divigel in pregnant women; however epidemiologic studies og meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth defects (including cardiac anomalies og limb-reduction defects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen og progestins) before conception or during early pregnancy.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Amning

Risikooversigt

Østrogener er til stede i human mælk og kan reducere mælkeproduktionen hos ammende kvinder. Denne reduktion kan forekomme når som helst, men er mindre tilbøjelig til at forekomme, når amning er veletableret.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Divigel og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Divigel eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Divigel is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrisk brug

Der har ikke været et tilstrækkeligt antal geriatriske kvinder, der er involveret i studier, der anvender Divigel til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre emner i deres svar på Divigel.

Kvinders sundhedsinitiativundersøgelser

I WHI østrogen-alon-substudy (daglig CE [0,625 mg] -alone versus placebo) var der en højere relativ risiko for slagtilfælde hos kvinder, der er større end 65 år [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

I WHI østrogen plus progestin -substudy (daglig CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo) var der en højere relativ risiko for ikke -dødelig slagtilfælde og invasiv brystkræft hos kvinder, der er større end 65 år [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Kvinders sundhedsinitiativhukommelsesundersøgelse

I de luner, der er tilknyttede undersøgelser af postmenopausale kvinder 65 til 79 år, var der en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos kvinder, der modtog østrogen-alone eller østrogen plus progestin sammenlignet med placebo [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Da begge hjælpestudier blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder ⁸ [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Referencer

1. Rossouw Je et al. Postmenopausal hormonbehandling og risiko for hjerte -kar -sygdomme efter alder og år siden overgangsalderen. JAMA.2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Konjugerede hesteøstrogener og koronar hjertesygdom. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD et al. Venøs trombose og konjugeret hestestrogen hos kvinder uden livmoder. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M et al. Østrogen plus progestin og risiko for venøs trombose. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick Ml et al. Effekter af konjugerede hestestrogener på brystkræft og mammografiscreening hos postmenopausale kvinder med hysterektomi. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski Rt et al. Påvirkning af østrogen plus progestin på brystkræft og mammografi hos sunde postmenopausale kvinder. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL et al. Effekter af østrogen plus progestin på gynækologiske kræftformer og tilknyttede diagnostiske procedurer. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Konjugerede hesteøstrogener og forekomst af sandsynlig demens og mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker Sa et al. Konjugerede hesteøstrogener og forekomst af sandsynlig demens og mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Overdoseringsoplysninger til Divigel

Overdosering af østrogen kan forårsage kvalme og opkastning af bryst ømhed mavesmerter døsighed og træthed og tilbagetrækning af blødning hos kvinder. Behandling af overdosis består af seponering af Divigel -terapi med institution for passende symptomatisk pleje.

Kontraindikationer for Divigel

Divigel is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Udiagnostiseret unormal kønsblødning [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ]
• Brystkræft eller historie med brystkræft [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ]
• Østrogenafhængig neoplasi [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ]
• Aktiv DVT PE eller historie af disse forhold [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ]
• Aktiv arteriel tromboembolisk sygdom (f.eks. Slag og MI) eller en historie med disse tilstande [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER ]
• Kendt anafylaktisk reaktion angioødem eller overfølsomhed over for Divigel
• Leverskrivning eller sygdom
• Protein C -protein S eller antithrombinmangel eller andre kendte thrombofile lidelser

Klinisk farmakologi for Divigel

Handlingsmekanisme

Endogene østrogener er stort set ansvarlige for udvikling og vedligeholdelse af det kvindelige reproduktive system og sekundære seksuelle egenskaber. Selvom der findes cirkulerende østrogener i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner, er østradiol den vigtigste intracellulære humane østrogen og er væsentligt mere potent end dets metabolitter østrone og østriol på receptorniveauet.

Den primære kilde til østrogen i normalt cykling af voksne kvinder er den æggestokkens follikel, der udskiller 70 til 500 mcg østradiol dagligt afhængigt af fasen af ​​menstruationscyklussen. Efter overgangsalderen er mest endogent østrogen produceret ved omdannelse af androstenedion, som udskilles af binyrebarken til estrone i det perifere væv. Således er estrone og den sulfatkonjugerede form estronsulfat de mest rigelige cirkulerende østrogener hos postmenopausale kvinder.

Østrogener virker gennem binding til nukleare receptorer i østrogen-responsive væv. Til dato er to østrogenreceptorer blevet identificeret. Disse varierer i forhold fra væv til væv.

Circulerende østrogener modulerer hypofysesekretionen af ​​gonadotropins luteiniserende hormon (LH) og FSH gennem en negativ feedbackmekanisme. Østrogener fungerer for at reducere de forhøjede niveauer af disse hormoner set hos postmenopausale kvinder.

Farmakodynamik

Generelt forudsiger en serumøstrogenkoncentration ikke en individuel kvindes terapeutiske respons på Divigel eller hendes risiko for ugunstige resultater. Ligeledes eksponeringssammenligninger på tværs af forskellige østrogenprodukter for at udlede effektivitet eller sikkerhed for den enkelte kvinde er muligvis ikke gyldig.

Farmakokinetik

Absorption

Estradiol diffunderer over intakt hud og ind i den systemiske cirkulation ved en passiv absorptionsproces med diffusion over stratum corneum er den hastighedsbegrænsende faktor.

I en 14-dages fase 1-undersøgelse demonstrerede Divigel med multiple-dosis lineær og omtrent dosisproportional østradiol farmakokinetik ved stabil tilstand for både AUC0-24 og Cmax efter en gang daglig dosering til huden på enten højre eller venstre øverste lår (tabel 2).

Tabel 2: Gennemsnit (%CV) Farmakokinetiske parametre for østradiol (ukorrekt for baseline) på dag 14 efter flere daglige doser af Divigel 0,1%

Stadig-state serumkoncentration af østradiol opnås på dag 12 efter daglig påføring af Divigel på huden på det øverste lår. De gennemsnitlige (SD) serumøstradiolniveauer efter en gang daglig dosering på dag 14 er vist i figur 1.

Figur 1: Gennemsnit (SD) serumøstradiolkoncentrationer (værdier ukorrekt for baseline) på dag 14 efter flere daglige doser af Divigel 0,1%

Effekten af ​​solcremer og andre aktuelle lotioner på den systemiske eksponering af Divigel er ikke blevet evalueret. Undersøgelser udført ved anvendelse af aktuelle østrogengel -godkendte produkter har vist, at solcremer har potentialet til at ændre den systemiske eksponering af topisk påførte østrogengeler.

Fordeling

Fordelingen af ​​eksogene østrogener svarer til den for endogene østrogener. Østrogener er vidt fordelt i kroppen og findes generelt i højere koncentrationer i kønshormonmålorganerne. Østrogener cirkulerer i blodet stort set bundet til SHBG og albumin.

Metabolisme

Eksogene østrogener metaboliseres på samme måde som endogene østrogener. Der findes cirkulerende østrogener i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner. Disse transformationer finder sted hovedsageligt i leveren. Estradiol konverteres reversibelt til estrone, og begge kan omdannes til østriol, som er en vigtig urinmetabolit. Østrogener gennemgår også enterohepatisk recirkulation via sulfat og glucuronidkonjugering i leverens galdeudskillelse af konjugater i tarmen og hydrolyse i tarmen efterfulgt af reabsorption. Hos postmenopausale kvinder findes der en betydelig del af de cirkulerende østrogener som sulfatkonjugater, især estronsulfat, der tjener som et cirkulerende reservoir til dannelse af mere aktive østrogener.

Selvom den kliniske betydning ikke er blevet bestemt, gennemgår østradiol fra Divigel ikke første gang metabolisme og tilvejebringer østradiol til estrone -forhold i stabil tilstand i området 0,42 til 0,65.

Udskillelse

Estradiol Estrone og Estriol udskilles i urinen sammen med glucuronid og sulfatkonjugater. Den tilsyneladende terminale halveringstid for østradiol var ca. 10 timer efter administration af Divigel.

Potentiale for østradioloverførsel

Effekten af ​​østradioloverførsel blev evalueret hos raske postmenopausale kvinder, der topisk påførte 1,0 gram Divigel (enkelt dosis) på et lår. En og 8 timer efter gelapplikation beskæftigede de sig med direkte lår-til-arm-kontakt med en partner i 15 minutter. Mens en vis forhøjelse af østradiolniveauer over baseline blev set hos de mandlige forsøgspersoner, var overførselsgraden i denne undersøgelse uomgængelig.

Effekter af vask

Effekten af ​​påføringsstedet, der vaskes på hudoverfladniveauer og serumkoncentrationer af østradiol, blev bestemt hos 16 sunde postmenopausale kvinder efter påføring af 1,0 gram Divigel til et 200 cm² areal på låret. Vask påføringsstedet med sæbe og vand 1 time efter påføring fjernet alle detekterbare mængder østradiol fra overfladen af ​​huden og resulterede i et fald på 30 til 38 procent i den gennemsnitlige samlede 24-timers eksponering for østradiol.

60 mg prednison i 5 dage

Kliniske studier

Effekter på vasomotoriske symptomer hos postmenopausale kvinder

Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg vurderede effektiviteten af ​​12-ugers behandling med tre forskellige daglige doser af Divigel for vasomotoriske symptomer i 495 postmenopausale kvinder (NULL,5 procent hvid; 10,1 procent sort) mellem 34 og 89 år (gennemsnit 54,6), der havde mindst 50 moderat til svær varmt flushes pr. Uge i baselin (2-uger før). Kvinder påførte placebo Divigel 0,25 gram (NULL,25 mg østradiol) Divigel 0,5 gram (NULL,5 mg østradiol) eller Divigel 1,0 gram (NULL,0 mg østradiol) en gang dagligt til låret. Reduktioner i både den median daglige frekvens og den median daglige sværhedsgrad af moderat til svære varme flush var statistisk signifikante for 0,5 gram pr. Dag og 1,0 gram pr. Dags Divigel -doser sammenlignet med placebo i uge 4. Statistisk signifikante reduktioner i både median daglig frekvens og median daglig alvorlighed af moderat til alvorlige hot flushes for divigel 0,25 gram pr. Dose dose, når den blev sammenlignet med at blive forsinket til at blive forsinket med at blive forsinket til at blive forsinket med at opbygge for divigel 0,25 gram pr. Dose dose, når den blev sammenlignet med at være forsinket til at blive forsinket til at blive forsinket til at blive forsinket med at opbygge for ugen for divigelen 0,25 gram pr. 7. Der var statistisk signifikante reduktioner i median daglig hyppighed og sværhedsgrad af hot -flushes for alle tre Divigel -doser (NULL,25 gram pr. Dag 0,5 gram pr. Dag og 1,0 gram pr. Dag) sammenlignet med placebo i uge 12. Se tabel 3 for resultater.

Tabel 3: Resumé af ændringer fra baseline i den median daglige frekvens og sværhedsgrad af hot flushes under Divigel -behandling (ITT -befolkning)

Kvinders sundhedsinitiativundersøgelser

WHI tilmeldte cirka 27000 overvejende sunde sunde postmenopausale kvinder i to substudies for at vurdere risikoen og fordelene ved daglig oral CE (NULL,625 mg) -alone eller i kombination med MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med placebo i forebyggelse af visse kroniske sygdomme. Det primære endepunkt var forekomsten af ​​CHD (defineret som ikke -dødelig MI Silent MI og CHD -død) med invasiv brystkræft som det primære ugunstige resultat. Et globalt indeks omfattede den tidligste forekomst af CHD -invasivt brystkræftslaget PE -endometrial kræft (kun i CE plus MPA -substudy) kolorektal kræfthunfraktur eller død på grund af anden årsag. Disse substudies evaluerede ikke virkningerne af Ce-alone eller Ce plus MPA på menopausale symptomer.

Whi østrogen-alone substudy

WHI-østrogen-alone-substudy blev stoppet tidligt, fordi der blev observeret en øget risiko for slagtilfælde, og det blev betragtet som ikke yderligere oplysninger om de risici og fordelene ved østrogen-alone i forudbestemte primære endepunkter. Resultaterne af den østrogen-alone substudy, som omfattede 10739 kvinder (gennemsnitligt 63 år område 50 til 79; 75,3 procent hvid 15,1 procent sort 6,1 procent latinamerikansk 3,6 procent anden) efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år er præsenteret i tabel 4.

Tabel 4: Relativ og absolut risiko set i østrogenet - alene substudy af WHI ^a

For de resultater, der var inkluderet i WHI Global Index, der nåede statistisk betydning, var den absolutte overskydende risiko pr. 10000 kvindelige år i gruppen behandlet med CE-Alone yderligere 12 slag, mens den absolutte risikoreduktion pr. 10000 kvindelige år var færre hoftefrakturer. ⁹ Den absolutte overskydende risiko for begivenheder, der var inkluderet i det globale indeks, var en ubetydelig 5 begivenheder pr. 10000 kvinder. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dødelighed af al årsagen.

Ingen samlet forskel for primære CHD-begivenheder (ikke-dødelig MI-tavse MI og CHD-død) og invasiv brystkræftforekomst hos kvinder, der modtog CE-Alone sammenlignet med placebo, blev rapporteret i slutcentralt bedømt resultater fra den østrogen-alone substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år. Se tabel 4.

Centralt bedømte resultater for slagtilfælde fra den østrogen-alone substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år rapporterede ingen signifikant forskel i fordelingen af ​​slagtilfælde undertype eller sværhedsgrad, herunder dødelige slagtilfælde hos kvinder, der modtager CE-Alone sammenlignet med placebo. Østrogen-alene øgede risikoen for iskæmisk slagtilfælde, og denne overskydende risiko var til stede i alle undersøgte undergrupper. ¹⁰

Tidspunktet for påbegyndelse af østrogen-alone-terapi i forhold til starten af ​​overgangsalderen kan påvirke den samlede risikofordelprofil. WHI-østrogen-alone substudy stratificeret efter alder viste hos kvinder 50 til 59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for CHD [Hazard Ratio (HR) 0,63 (95 procent CI 0,36-1,09)] og den samlede dødelighed [HR 0,71 (95 procent CI 0,46-1,11)].

Whi østrogen plus progestin substudy

WHI -østrogen plus progestin -substudy blev stoppet tidligt. I henhold til den foruddefinerede stopregel efter en gennemsnitlig opfølgning af år med behandling overskred den øgede risiko for brystkræft og kardiovaskulære begivenheder de specificerede fordele, der er inkluderet i det globale indeks. Den absolutte overskydende risiko for begivenheder inkluderet i det globale indeks var 19 pr. 10000 kvindelige år.

For de resultater, der er inkluderet i WHI Global Index, der nåede statistisk betydning efter 5,6 års opfølgning af de absolutte overskydende risici pr. 10000 kvindelige år i gruppen behandlet med CE plus MPA var 7 flere CHD-begivenheder 8 flere slagtilfælde 10 flere PE'er og 8 flere invasive brystkræftformer, mens de absolutte risikoredninger pr. 10000 kvindelige år var 6 færre kolorektale kræft og 5 færre hip-frakturer.

Resultaterne af CE plus MPA-substudy, som omfattede 16608 kvinder (gennemsnitligt 63 års aldersområde 50 til 79; 83,9 procent hvide 6,8 procent sort 5,4 procent latinamerikanske 3,9 procent andre) er vist i tabel 5. Disse resultater reflekterer centralt dømme data efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år.

Tabel 5: Relativ og absolut risiko set i østrogen plus progestin substudy af WHI i gennemsnit 5,6 år ^ab

Tidspunkt for påbegyndelse af østrogen plus progestin -terapi i forhold til starten af ​​overgangsalderen kan påvirke den samlede risikofordelprofil. WHI-østrogen plus progestin substudy stratificeret for alder viste hos kvinder 50 til 59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for den samlede dødelighed [HR 0,69 (95 procent CI 0,44-1,07)].

Kvinders sundhedsinitiativhukommelsesundersøgelse

Den østrogen-alone-tilknyttede undersøgelse af WHI tilmeldte 2947 overvejende sund hysterektomiserede postmenopausale kvinder 65 til 79 år (45 procent var 65 til 69 år 36 procent var 70 til 74 år og 19 procent var 75 år gammel og ældre) til at evaluere virkningerne af daglige CE (NULL,625 mg) -alonen på incidens resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-Alone versus placebo var 37 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse inkluderede Alzheimers sygdom (AD) vaskulær demens (VAD) og blandet type (med træk ved både AD og VAD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Indfaldsøstrogen plus progestin -supplerende undersøgelse tilmeldte 4532 overvejende sunde postmenopausale kvinder 65 år og ældre (47 procent var 65 til 69 år 35 procent var 70 til 74 år og 18 procent var 75 år gammel og ældre) for at evaluere virkningerne af daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) på incidence på songen i dementen (primært dement (primært dement (primært niveau (primært domstol (primært (primært) resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 mod 22 pr. 10000 kvindelige år. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse inkluderede AD VAD og blandet type (med funktioner i både AD og VAD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Når data fra de to populationer blev samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Forskelle mellem grupper blev tydelige i det første behandlingsår. Det er ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSEL AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Referencer

9. Jackson Rd et al. Effekter af konjugeret hestestrogen på risikoen for brud og BMD hos postmenopausale kvinder med hysterektomi: resultater fra kvindernes sundhedsinitiativ -randomiserede forsøg. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Effekter af konjugeret hesteøstrogen på slagtilfælde i kvindernes sundhedsinitiativ. Cirkulation. 2006; 113: 2425-2434.

Patientinformation til Divigel

Divigel®
(åndedræt)
(Estradiol gel) 0,1%

Læs denne Patient Information Pleedlet, før du begynder at bruge Divigel, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om dine menopausale symptomer eller din behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Divigel (et østrogenhormon)?

• Brug af østrogen-alone øger din chance for at få kræft i livmoderen (livmoderen).
• Rapporter enhver usædvanlig vaginal blødning med det samme, mens du bruger Divigel. Vaginal blødning efter overgangsalderen kan være et advarselsskilt om kræft i livmoderen (livmoderen). Din sundhedsudbyder skal kontrollere enhver usædvanlig vaginal blødning for at finde ud af årsagen.
• Brug ikke østrogen-alone til at forhindre hjertesygdommehjerteanfald slagtilfælde eller demens (tilbagegang af hjernefunktion)
• Brug af østrogen-alone kan øge dine chancer for at få slagtilfælde eller blodpropper
• Brug af østrogen-alone kan øge din chance for at få demens baseret på en undersøgelse af kvinder 65 år og ældre
• Brug ikke østrogener med progestogener for at forhindre hjerteanfald i hjertesygdomme eller demens
• Brug af østrogener med progestogener kan øge dine chancer for at få hjerteanfald slagtilfælde brystkræft eller blodpropper
• Brug af østrogener med progestogener kan øge din chance for at få demens baseret på en undersøgelse af kvinder 65 år eller ældre
• Kun et østrogen-alene produkt og dosis har vist sig at øge dine chancer for at få slagtilfælde blodpropper og demens. Kun et østrogen med progestogenprodukt og dosis har vist sig at øge dine chancer for at få hjerteanfald slagtilfælde brystkræftblodpropper og demens.

Fordi andre produkter og doser ikke er undersøgt på samme måde som det ikke vides, hvordan brugen af ​​Divigel vil påvirke dine chancer for disse forhold. Du og din sundhedsudbyder skal tale regelmæssigt om, hvorvidt du stadig har brug for behandling med Divigel.

Hvad er Divigel?

Divigel is a prescription medicine that contains estradiol (an estrogen hormone). Divigel is a clear colorless smooth gel that is odorless when dry. When applied to the skin estradiol is absorbed through the skin into the bloodstream.

Hvad bruges Divigel til?

Divigel is used after menopause to:

• Reducer moderat til svære hetetokter

Østrogener er hormoner lavet af en kvindes æggestokke. Æggestokkene holder normalt op med at fremstille østrogener, når en kvinde er mellem 45 til 55 år gammel. Dette fald i kropsøstrogenniveauer forårsager ændringen af ​​liv eller overgangsalder (slutningen af ​​de månedlige menstruationsperioder). Nogle gange fjernes begge æggestokke under en operation, før den naturlige overgangsalder finder sted. Det pludselige fald i østrogenniveauer forårsager kirurgisk overgangsalder.

Når østrogenniveauerne begynder at droppe nogle kvinder, udvikler nogle kvinder meget ubehagelige symptomer såsom følelser af varme i ansigtets hals og bryst eller pludselige intense følelser af varme og sved (hetetok eller hot flushes). Hos nogle kvinder er symptomerne milde, og de har ikke brug for østrogener. I andre kvindelige symptomer kan være mere alvorlige.

Hvem skal ikke bruge Divigel?

Begynd ikke at bruge Divigel, hvis du:

• har nogen usædvanlig vaginal blødning
  Vaginal blødning efter overgangsalderen kan være et advarselsskilt om kræft i livmoderen (livmoderen). Din sundhedsudbyder skal kontrollere enhver usædvanlig vaginal blødning for at finde ud af årsagen.
• er blevet diagnosticeret med en blødende lidelse
• har i øjeblikket eller har haft visse kræftformer
  Østrogener kan øge chancerne for at få visse typer kræftformer, herunder kræft i brystet eller livmoderen (livmoderen). Hvis du har eller har haft kræftprat med din sundhedsudbyder om, hvorvidt du skal bruge Divigel.
• Havde et slagtilfælde eller et hjerteanfald
• har i øjeblikket eller har haft blodpropper
• i øjeblikket har eller har haft leverproblemer
• er allergiske over for Divigel eller nogen af ​​dets ingredienser
  Se listen over ingredienser i Divigel i slutningen af ​​denne indlægsseddel.

Før du bruger Divigel, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har nogen usædvanlig vaginal blødning
  Vaginal blødning efter overgangsalderen kan være et advarselsskilt om kræft i livmoderen (livmoderen). Din sundhedsudbyder skal kontrollere enhver usædvanlig vaginal blødning for at finde ud af årsagen.
• har andre medicinske tilstande, der kan blive værre, mens du bruger Divigel
  Din sundhedsudbyder kan muligvis tjekke dig mere omhyggeligt, hvis du har visse betingelser, såsom astma (hvæsende) epilepsi (anfald) diabetes migræne endometriose lupus angioedem (hævelse af ansigt og tunge) problemer med dit hjerte leverens skjoldbruskkirteler eller har høje calciumniveauer i dit blod.
• kommer til at operere eller vil være på sengetøj
  Din sundhedsudbyder fortæller dig, om du har brug for at stoppe med at bruge Divigel.
• er gravide eller tror, ​​at du måske er gravid
  Divigel is not for pregnant women.
• er amning
  Hormonet i Divigel kan passere ind i din modermælk.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Nogle lægemidler kan påvirke, hvordan Divigel fungerer. Divigel kan også påvirke, hvordan dine andre medicin fungerer. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får ny medicin.

Hvordan skal jeg bruge Divigel?

• Tag den dosis, der er anbefalet af din sundhedsudbyder, og tal med ham eller hende om, hvor godt den dosis fungerer for dig.
• Østrogener skal bruges i den laveste dosis mulig til din behandling og kun så længe som nødvendigt.

Du og din sundhedsudbyder skal tale regelmæssigt (for eksempel hver 3. til 6 måned) om den dosis, du bruger, og om du stadig har brug for behandling med Divigel.

Hvordan skal Divigel anvendes?

• Divigel should be applied 1-time a day around the same time each day.
• Påfør Divigel for at rengøre tør og ubrudt (uden skår eller skraber) hud. Hvis du tager et bad eller bruser, skal du sørge for at anvende din Divigel, når din hud er tør. Applikationsstedet skal være helt tørt inden klædning eller svømning.
• Påfør Divigel på enten din venstre eller højre øverste lår. Skift mellem din venstre og højre øverste lår hver dag for at hjælpe med at forhindre hudirritation.

At ansøge:

Trin 1: Vask og tør dine hænder grundigt.

Trin 2: Sidde i en behagelig position.

Trin 3: Klip eller rive Divigel -pakken som vist i figur A.

Figur a

Trin 4: Brug din tommelfinger og markør (indeks) finger klem hele indholdet af Divigel -pakken på huden på det øverste lår som vist i figur B.

Figur b

Trin 5: Spred forsigtigt gelen i et tyndt lag på dit øverste lår over et område på ca. 5 x 7 tommer eller to palmeaftryk som vist i figur C. Det er ikke nødvendigt at massere eller gnide i Divigel.

Figur c

Trin 6: Lad gelen tørre helt inden klædning.

Trin 7: Kast væk (bortskaff) af den tomme Divigel -pakke i papirkurven.

Trin 8: Vask hænderne med sæbe og vand umiddelbart efter påføring af Divigel for at fjerne enhver resterende gel og reducere chancen for at overføre Divigel til andre mennesker.

Vigtige ting at huske, når du bruger Divigel

• Lad gelen tørre inden klædning. Prøv at holde området tørt så længe som muligt.
• Tillad ikke en anden person at komme i kontakt med det hudområde, hvor du påførte gelen i mindst 1 time, efter at du har anvendt Divigel.
• Du skal ikke have en anden person til at anvende gelen til dig. Men hvis du har brug for at få en anden person til at hjælpe dig med at få den person til at bære en engangs plastikhandske for at undgå direkte kontakt med Divigel.
• Påfør ikke Divigel på dit ansigt bryst eller irriteret hud.
• Anvend aldrig Divigel i eller omkring vagina.
• Divigel contains alcohol. Alkoholbaserede geler er brandfarlige. Avoid fire flame or smoking until the gel has dried.

Hvad skal jeg gøre, hvis jeg savner en dosis?

Hvis du går glip af en dosis, skal du ikke fordoble dosis den næste dag for at indhente. Hvis din næste dosis er mindre end 12 timer væk, er det bedst bare at vente og anvende din normale dosis næste dag. Hvis det er mere end 12 timer, indtil den næste dosis anvender den dosis, du savnede, og genoptag din normale dosering næste dag. Anvend ikke Divigel mere end 1 gang hver dag. Hvis du ved et uheld spilder noget af indholdet af en Divigel -pakke, åbner du ikke en ny Divigel -pakke. Vent og anvend din normale dosis næste dag.

Hvad skal jeg gøre, hvis en anden udsættes for Divigel?

For at reducere chancen for at overføre til en anden person (eller kæledyr) skal du lade Divigel tørre helt. Vask hænderne med sæbe og vand efter påføring. Hvis en anden udsættes for Divigel ved direkte kontakt med den våde gel, har denne person vasker kontaktområdet med sæbe og vand med det samme. Dette er især vigtigt for mænd og børn. Jo længere gelen er i kontakt med huden, før den vasker, jo større er chancen for, at den anden person (eller kæledyr) absorberer noget af østrogenhormonet. Dette kan skade dem. I tilfælde af tegn eller symptomer på østrogeneksponering hos den anden person (eller PET), skal du kontakte din sundhedsudbyder (eller dyrlæge, hvis relevant).

Hvad skal jeg gøre, hvis jeg får Divigel i mine øjne?

Hvis du får Divigel i dine øjne, skyller øjnene med det samme med lunken vand fra hanen. Hvis du har bekymringer, skal du kontakte din sundhedsudbyder.

Hvad er de mulige bivirkninger af Divigel?

Bivirkninger grupperes efter, hvor alvorlige de er, og hvor ofte de sker, når du behandles.

Alvorlige, men mindre almindelige bivirkninger inkluderer:

• hjerteanfald
• høje niveauer af fedt (triglycerider) i dit blod
• Slag
• leverproblemer
• blodpropper
• Ændringer i dine skjoldbruskkirtelhormonniveauer
• brystkræft
• væskeopbevaring
• kræft i foringen af ​​livmoderen (livmoderen)
• Kræftændring af endometriose
• kræft i æggestokken
• Forstørrelse af godartede tumorer i livmoderen (fibroider)
• Demens
• Forværring af hævelse af ansigt og tunge (angioødem)
• Høj eller lavt blodkalk (hypercalcæmi)
• Galleblæresygdom
• Ændringer i visse laboratorietestresultater sådan
• visuelle abnormiteter som højt blodsukker
• højt blodtryk

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende advarselsskilte eller andre usædvanlige symptomer, der vedrører dig:

• Nye brystklumper
• Usædvanlig vaginal blødning
• Ændringer i vision eller tale
• Pludselig ny alvorlig hovedpine
• Alvorlige smerter i brystet eller benene med eller uden åndenøds svaghed og træthed
• hævelse of face lips og tongue with or without red itchy bumps

De mest almindelige bivirkninger af Divigel inkluderer:

• uregelmæssig vaginal blødning eller plet
• bryst ømhed
• Vaginal gærinfektion
• Øvre luftvejsinfektion (næsebihanser i øvre infektion

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Divigel. For mere information, bed din sundhedsudbyder eller apotek om råd om bivirkninger. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkninger, der generer dig eller ikke går væk.

Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088 eller lodrette farmaceutiske LLC på 1-800-541-4802.

Hvad kan jeg gøre for at sænke mine chancer for en alvorlig bivirkning med Divigel?

• Tal med din sundhedsudbyder regelmæssigt om, hvorvidt du skal fortsætte med at bruge Divigel.
• Hvis du har en livmoder -tale med din sundhedsudbyder om, hvorvidt tilføjelse af et progestogen er det rigtige for dig.
• Generelt anbefales tilsætning af et progestogen til en kvinde med en livmoder for at reducere chancen for at få kræft i livmoderen (livmoderen). Se din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får vaginal blødning, mens du bruger Divigel.
• Har en bækkeneksamen brysteksamen og mammogram (bryst røntgenbillede) hvert år, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig noget andet.
• Hvis medlemmer af din familie har haft brystkræft, eller hvis du nogensinde har haft brystklumper eller et unormalt mammogram, skal du muligvis have brysteksamen oftere.
• Hvis du har højt blodtryk højt kolesterol (fedt i blodet) er diabetes overvægtige, eller hvis du bruger tobak, kan du have højere chancer for at få hjertesygdomme.

Bed din sundhedsudbyder om måder at sænke dine chancer for at få hjertesygdomme.

Hvordan skal jeg opbevare Divigel?

Opbevar Divigel -pakker ved stuetemperatur 68 til 77 ° F (20 til 25 ° C).

Hold Divigel og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af Divigel.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Divigel til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Divigel til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne indlægsseddel giver et resumé af de vigtigste oplysninger om Divigel. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder eller apotek. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Divigel, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Divigel?

Aktiv ingrediens: estradiol.

Inaktive ingredienser: Carbomerethanolpropylenglycol rensede vand og triethanolamin. Indeholder: 56% alkohol.

Hvordan leveres Divigel?

Divigel is supplied in individual foil packets each one containing a single day's dose.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.