Juluca

Beskrivelse for Juluca

Juluca er en faste-dosis kombinationstablet indeholdende dolutegravir (som dolutegravir natrium) et instander rilpivirin (som rilpivirinhydrochlorid) et nnrti.

Det kemiske navn på dolutegravir natrium er natrium (4 R 12a S ) -9-{[(24difluorophenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H -Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Old. Den empiriske formel er c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ De ₅ og molekylvægten er 441,36 g pr. Mol. Det har følgende strukturelle formel:

DoluteGravir natrium er et hvidt til lysegult pulver og er lidt opløseligt i vand.

Det kemiske navn for rilpivirinhydrochlorid er 4-[[4-[[4-[(e) -2-cyanoethenyl] -26dimethylphenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril monohydrochlorid. Dens molekylære formel er C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCI og dens molekylvægt er 402,88 g pr. Mol. Rilpivirinhydrochlorid har følgende strukturelle formel:

Rilpivirinhydrochlorid er et hvidt til næsten hvidt pulver. Rilpivirinhydrochlorid er praktisk talt uopløselig i vand over et bredt pH -område.

Juluca -tabletter er til oral administration. Hver filmovertrukket tablet indeholder de aktive ingredienser 50 mg dolutegravir (svarende til 52,6 mg dolutegravir natrium) og 25 mg rilpivirin (svarende til 27,5 mg rilpivirin hydrochlorid) og de inaktive ingredienser croscarmellose sodium d-mannitol lactose monohydrate Mikrokrystallinsk cellulosepolysorbat 20 povidon K29/32 og K30 silicificeret mikrokrystallinsk cellulose natriumstivelse glycolat og natriumstearylfumarat. Tabletfilmbelægningen indeholder de inaktive ingredienser jernoxid rød jernoxid gul makrogol/peg polyvinyl alkohol-delt hydrolyseret talkum og titandioxid.

Beskrivelse for Juluca

Juluca er en faste-dosis-kombinationstablet, der indeholder dolutegravir (som dolutegravir natrium) et insti og rilpivirin (som rilpivirinhydrochlorid) et nnrti.

Det kemiske navn på dolutegravir natrium er natrium (4 R 12a S ) -9-{[(24difluorophenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Old. Den empiriske formel er c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ De ₅ og molekylvægten er 441,36 g pr. Mol. Det har følgende strukturelle formel:

DoluteGravir natrium er et hvidt til lysegult pulver og er lidt opløseligt i vand.

Det kemiske navn for rilpivirinhydrochlorid er 4-[[4-[[4-[(e) -2-cyanoethenyl] -26dimethylphenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril monohydrochlorid. Dens molekylære formel er C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCI og dens molekylvægt er 402,88 g pr. Mol. Rilpivirinhydrochlorid har følgende strukturelle formel:

Rilpivirinhydrochlorid er et hvidt til næsten hvidt pulver. Rilpivirinhydrochlorid er praktisk talt uopløselig i vand over et bredt pH -område.

Juluca -tabletter er til oral administration. Hver filmovertrukket tablet indeholder de aktive ingredienser 50 mg dolutegravir (svarende til 52,6 mg dolutegravir natrium) og 25 mg rilpivirin (svarende til 27,5 mg rilpivirin hydrochlorid) og de inaktive ingredienser croscarmellose sodium d-mannitol lactose monohydrate Mikrokrystallinsk cellulosepolysorbat 20 povidon K29/32 og K30 silicificeret mikrokrystallinsk cellulose natriumstivelse glycolat og natriumstearylfumarat. Tabletfilmbelægningen indeholder de inaktive ingredienser jernoxid rød jernoxid gul makrogol/peg polyvinyl alkohol-delt hydrolyseret talkum og titandioxid.

Bruger til Juluca

Juluca er indikeret som et komplet regime til behandling af human immundefektvirus type 1 (HIV-1) infektion hos voksne for at erstatte den nuværende antiretrovirale regime hos dem, der er virologisk undertrykt (HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml) på en stabile antiretrovirale regimen i mindst 6 måneder uden historie om behandlingssvigt og ingen kendt substitution i forbindelsen til modstand mod de individuelle konstruer Juluca.

Dosering til Juluca

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Juluca er en tablet taget oralt en gang dagligt med et måltid [se Klinisk farmakologi ]. En tablet Juluca indeholder 50 mg dolutegravir og 25 mg rilpivirin.

Anbefalet dosering With Rifabutin Coadministration

Hvis Juluca er coadministreret med rifabutin, skal du tage en yderligere 25 mg tablet rilpivirin med Juluca en gang dagligt med et måltid i varigheden af ​​Rifabutin -samtidig administration [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Juluca Tabletter er lyserøde ovale biconvex -tabletter, der er afberettet med SV J3T på den ene side. Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg dolutegravir (svarende til 52,6 mg dolutegravir natrium) og 25 mg rilpivirin (svarende til 27,5 mg rilpivirinhydrochlorid).

Opbevaring og håndtering

Hver Juluca-tablet indeholder 50 mg dolutegravir og 25 mg rilpivirin og er en lyserød oval filmovertrukket biconvex-tablet, der blev afbosset med SV J3T på den ene side.

Flaske med 30 tabletter med børnebestandig lukning (indeholder et tørremiddel) NDC 49702-242-13.

Opbevar og dispensere i den originale pakke beskytter mod fugt og holder flasken tæt lukket. Fjern ikke tørremiddel.

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Fremstillet til: Viiv Healthcare Durham NC 27701. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger for Juluca

Følgende bivirkninger er beskrevet nedenfor og i andre sektioner af mærkningen:

• Reaktioner i hud og overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ].
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].
• Depressive lidelser [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerhedsvurderingen af ​​Juluca er baseret på den samlede primære uge 48-analyser af data fra 2 identiske internationale multicenter åbne label-forsøg Sword-1 og Sword-2 inklusive yderligere opfølgning gennem uge 148.

A total of 1024 adult HIV-1–infected subjects who were on a stable suppressive antiretroviral regimen (containing 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors [NRTIs] plus either an integrase strand transfer inhibitor [INSTI] a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI] or a protease inhibitor [PI]) for at least 6 months with no history of treatment Svigt og ingen kendte substitutioner forbundet med resistens over for dolutegravir eller rilpivirin blev randomiseret og modtaget behandling. Personer blev randomiseret 1: 1 for at fortsætte deres nuværende antiretrovirale regime eller blive skiftet til dolutegravir plus rilpivirin indgivet en gang dagligt. Personer, der oprindeligt blev tildelt at fortsætte deres nuværende antiretrovirale regime, og som forblev virologisk undertrykt i uge 48 skiftede til DoluteGravir plus rilpivirin i uge 52. I de samlede analyserede andel Antiretroviral regime. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering gennem uge 48, var psykiatriske lidelser: 2% af forsøgspersoner, der fik dolutegravir plus rilpivirin og mindre end 1% på det nuværende antiretrovirale regime. I de samlede analyser analyserer andelen af ​​forsøgspersoner, der modtog dolutegravir plus rilpivirin, der ophørte med behandlingen på grund af en bivirkning gennem uge 148, 8%.

De mest almindelige bivirkninger (ARS) (alle kvaliteter) rapporteret i mindst 2% af forsøgspersoner i ugen 48-samlede analyser fra SWORD-1 og SWORD-2 er tilvejebragt i tabel 2.

Tabel 2: Bivirkninger (klasse 1 til 4) rapporteret i mindst 2% af virologisk undertrykte forsøgspersoner med HIV-1-infektion i Sword-1 og Sword-2-forsøg (uge 48 poolede analyser)

I ugen blev 148 samlede analyser den eneste bivirkning (alle kvaliteter), der forekom i mindst 2% af forsøgspersoner, der modtog doluteGravir plus rilpivirin, og det blev ikke observeret i ugen 48 -analyser var kvalme (2%).

Mindre almindelige bivirkninger

Følgende AR'er forekom hos mindre end 2% af forsøgspersoner, der modtog dolutegravir plus rilpivirin eller er fra undersøgelser beskrevet i de ordinerende oplysninger om de individuelle komponenter Tivicay (DoluteGravir) og Edurant (rilpivirin). Nogle begivenheder er inkluderet på grund af deres alvor og vurdering af potentielt årsagsforhold.

Generelle lidelser: Træthed.

Gastrointestinale lidelser: Abdominal smerte abdominal ubehag fladulens kvalme øvre abdominal smerte opkast.

Hepatobiliære lidelser: Cholecystitis cholelithiasis hepatitis.

Immunsystemforstyrrelser: Immunrekonstitutionssyndrom.

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Nedsat appetit.

Muskuloskeletale lidelser: Myositis.

Nervesystemforstyrrelser: Svimmelhed somnolens.

Psykiatriske lidelser: Depressive lidelser inklusive deprimeret humør; depression; Suicidal Ideation Forsøg adfærd eller færdiggørelse. Disse begivenheder blev primært observeret hos emner med en allerede eksisterende historie med depression eller anden psykiatrisk sygdom. Andre rapporterede psykiatriske bivirkninger inkluderer angsts søvnløshedssøvnforstyrrelser og unormale drømme.

Nyre- og urinforstyrrelser: Glomerulonephritis membranøs glomerulonephritis mesangioproliferativ nefrolithiasis nyrefunktion.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Tamitus udslæt.

Laboratorie abnormiteter

Udvalgte laboratorie abnormaliteter med en forværring af klasse fra baseline og repræsenterer den værste kvalitet toksicitet hos mindst 2% af forsøgspersoner i ugen 48-samlet analyse er vist i tabel 3.

Tabel 3: Udvalgte laboratorie abnormiteter (klasse 2 og 3 til 4; uge 48 samlede analyser) i Sword-1 og Sword-2-forsøg

I ugen 148 samlede analyser var der ingen yderligere udvalgte laboratorie abnormaliteter med dolutegravir plus rilpivirin sammenlignet med dem, der er vist i tabel 3.

Ændringer i serumkreatinin

DoluteGravir og Rilpivirin har vist sig at øge serumkreatinin på grund af hæmning af rørformet sekretion af kreatinin uden at påvirke nyre glomerulær funktion [se Klinisk farmakologi ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine and remained stable through 148 weeks. Mean changes from baseline of 0.093 mg/dL (range: -0.30 to 0.58 mg/dL) and 0.112 mg/dL (range: -0.24 to 0.81 mg/dL) were OBserved after 48 and 148 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Serum Lipids

Ved 48 ugers samlede kolesterol HDL -kolesterol LDL -kolesterol triglycerider og total kolesterol og HDL -forhold var ens mellem behandlingsarmene uden yderligere bemærkelsesværdige ændringer over uge 48.

Knoglemineraltæthedseffekter

Gennemsnitlig knoglemineraltæthed (BMD) steg fra baseline til uge 48 i personer, der skiftede fra en antiretroviral behandling (ART) -regime indeholdende tenofovir-disoproxil fumarat (TDF) til dolutegravir plus rilpivirin (NULL,34% samlet hofte og 1,46% kriminel rygsin) sammenlignet med dem, der fortsatte med behandling med en TDF-contain Antiretroviral regime (NULL,05% total hofte og 0,15% lændehvirvelsøjle) i en dobbeltenergi-røntgenabsorptiometri (DXA) substudy. BMD-fald på 5% eller mere ved lændehvirvelsøjlen blev oplevet af 2% af forsøgspersoner, der modtog Juluca og 5% af personer, der fortsatte deres TDF-holdige regime. Hos forsøgspersoner, der modtog dolutegravir plus rilpivirin fra undersøgelsesstart og fortsatte Juluca i uge 148 gennemsnitlige BMD -stigninger fra baseline var 0,98% (total hofte) og 0,53% (lændehvirvelsøjle). Den langsigtede kliniske betydning af disse BMD-ændringer vides ikke.

Frakturer (ekskl. Fingre og tæer) blev rapporteret hos 3 (NULL,6%) forsøgspersoner, der skiftede til doluTegravir plus rilpivirin og 9 (NULL,8%) forsøgspersoner, der fortsatte deres nuværende antiretrovirale regime gennem 48 uger.

Binyrefunktion

I de samlede fase 3 -forsøgsresultater Analyse af rilpivirin i uge 96 var der en samlet gennemsnitlig ændring fra baseline i basal cortisol på -0,69 (-1,12 0,27) mikrogrammer/DL i Rilpivirin -gruppen og på -0,02 (-0,48 0,44) mikrogrammer/DL i Efavirenz -gruppen. Den kliniske betydning af den højere unormale hastighed på 250 mikrogram ACTH -stimuleringstest i rilpivirin -gruppen er ikke kendt. Se Edurant (Rilpivirine), der ordinerer oplysninger for yderligere oplysninger.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under oplevelse af postmarketing hos patienter, der får en dolutegravir-eller rilpivirinholdig regime. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hepatobiliære lidelser

Akut leversvigt hepatotoksicitet.

Undersøgelser

Vægten steg.

Kan wellbutrin forårsage højt blodtryk

Muskuloskeletale lidelser

Arthralgia Myalgia.

Nyre- og genitourinary lidelser

Nefrotisk syndrom.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner inklusive kjole.

Lægemiddelinteraktioner for Juluca

Samtidig brug med andre antiretrovirale lægemidler

Fordi Juluca er en komplet regime-samtidig administration med andre antiretrovirale medikamenter til behandling af HIV-1-infektion anbefales ikke [se Indikationer og brug ]. Information regarding potential drug-drug interactions with Andre antiretrovirale medicin is not provided [see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ].

Potentiale for Juluca til at påvirke andre stoffer

DoluteGravir En komponent i Juluca inhiberer de nyre organiske kationstransportører (oktober) 2 og multidrug og toksinekstruderingstransportør (mate) 1, således kan det øge plasmakoncentrationer af lægemidler, Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ].

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke komponenterne i Juluca

DoluteGravir

DoluteGravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. DoluteGravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein (P-gp) In vitro. Drugs that induce those enzymes and transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations and reduce the therapeutic effect of dolutegravir [see Lægemiddelinteraktioner ]. Coadministration of dolutegravir and other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

Samtidig administration af dolutegravir med polyvalente kationholdige produkter kan føre til nedsat absorption af dolutegravir [se Lægemiddelinteraktioner ].

Rilpivirine

Rilpivirine is primarily metabolized by CYP3A and drugs that induce or inhibit CYP3A may affect the clearance of rilpivirine. Coadministration of Juluca and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ]. Coadministration of Juluca and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of rilpivirine. Coadministration of Juluca with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

QT-forlængende lægemidler

Hos raske forsøgspersoner en gang dagligt af rilpivirin (3 gange dosis i Juluca) og 300 mg en gang dagligt (12 gange dosis i Juluca) har det vist sig at forlænge QTC -intervallet af elektrokardiogrammet [se Klinisk farmakologi ]. Consider alternatives to Juluca when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Oplysninger om potentielle lægemiddelinteraktioner med dolutegravir og rilpivirin findes i tabel 4. Disse anbefalinger er baseret på enten lægemiddelinteraktionsforsøg med individuelle komponenter eller forudsagte interaktioner på grund af den forventede størrelse af interaktion og potentiale for alvorlige bivirkninger eller tab af effektivitet [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ].

Tabel 4: Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner: Ændringer i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsforsøg eller forudsagte interaktioner ^a

Advarsler for Juluca

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Juluca

Hud og overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner er rapporteret med DoluTegravir og var kendetegnet ved udslæt forfatningsmæssige fund og undertiden organdysfunktion inklusive leverskade. Disse begivenheder blev rapporteret hos mindre end 1% af forsøgspersoner, der modtog dolutegravir i kliniske fase 3 -forsøg.

Der er rapporteret om alvorlig hud- og overfølsomhedsreaktioner under erfaring med eftermarkedsføring, herunder tilfælde af lægemiddelreaktion med Eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) med rilpivirinholdige regimer. Mens nogle hudreaktioner blev ledsaget af forfatningsmæssige symptomer, såsom feber, var andre hudreaktioner forbundet med organdysfunktioner inklusive forhøjninger i lever -serumbiokemistrier. I de kliniske fase 3-forsøg med rilpivirinbehandlingsrelaterede udslæt med mindst grad 2-sværhedsgrad blev rapporteret hos 3% af forsøgspersonerne. Der blev ikke rapporteret om nogen grad 4 udslæt [se Bivirkninger ].

Afbryd Juluca øjeblikkeligt, hvis tegn eller symptomer på svær hud- eller overfølsomhedsreaktioner udvikler sig (inklusive, men ikke begrænset til alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af febergeneralmulle træthedsmuskel eller fælles ømhed blemmer eller skrælning af hudslimhindens involvering [orale blærer eller læsioner] konjunktivitis Facial Edema hepatitis eosinophilia angioedems eller læsioner). Klinisk status inklusive laboratorieparametre med leveraminotransferaser skal overvåges og passende terapi initieret. Forsinkelse med at stoppe behandlingen med Juluca efter starten af ​​overfølsomhed kan resultere i en livstruende reaktion [se Kontraindikationer ].

Hepatotoksicitet

Hepatiske bivirkninger er rapporteret hos patienter, der modtager en dolutegravir-eller rilpivirinâ indeholdende regime [se Bivirkninger ]. Patients with underlying hepatitis B or C or marked elevations in transaminases prior to treatment may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations. Additionally in some patients receiving dolutegravir­containing regimens the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries and hepatitis have also been reported in patients receiving a dolutegravir-or rilpivirine-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to acute liver failure has been reported with dolutegravir-containing products including liver transplant with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir and lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Depressive lidelser

Depressive lidelser (inklusive deprimeret humørdepression dysfori Major depression Humør ændrede negative tanker selvmordsforsøg og selvmordstanker) er rapporteret med rilpivirin [se Bivirkninger ]. For information regarding depressive disorders reported in patients taking dolutegravir see Bivirkninger . Evaluer straks patienter med alvorlige depressive symptomer for at vurdere, om symptomerne er relateret til Juluca, og for at afgøre, om risikoen for fortsat terapi opvejer fordelene.

Risiko for bivirkninger eller tab af virologisk respons på grund af lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af Juluca og andre lægemidler kan resultere i kendte eller potentielt betydelige lægemiddelinteraktioner, hvoraf nogle kan føre til [se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ]:

• Tab af terapeutisk virkning af Juluca og mulig udvikling af resistens.
• Mulige klinisk signifikante bivirkninger fra større eksponeringer af samtidige lægemidler.

Hos raske forsøgspersoner en gang dagligt af rilpivirin (3 gange dosis i Juluca) og 300 mg en gang dagligt (12 gange dosis i Juluca) har det vist sig at forlænge QTC -intervallet af elektrokardiogrammet [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ]. Consider alternatives to Juluca when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Se Table 4 for steps to prevent or manage these possible and known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to and during therapy with Juluca; review concomitant medications during therapy with Juluca; and monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Alvorlig hud- og overfølsomhedsreaktioner

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler et udslæt. Instruer patienter om straks at stoppe med at tage Juluca og søge lægehjælp, hvis de udvikler et udslæt, der er forbundet med et af følgende symptomer, da det kan være et tegn på en mere alvorlig reaktion, såsom kjole alvorlig overfølsomhed: feber; generelt syg følelse; ekstrem træthed; muskel eller led ømmer; blemmer eller skrælning af huden; orale blærer eller læsioner; øjenbetændelse; ansigtets hævelse; Hævelse af øjnene læber tunge eller mund; åndedrætsbesvær; og/eller tegn og symptomer på leverproblemer (f.eks. Gulning af huden eller hvide i øjnene; mørke eller te-farvet urin; blegfarvet afføring eller tarmbevægelser; kvalme; opkast; opkast; Rådgive patienter om, at hvis overfølsomhed opstår, vil de blive nøje overvåget laboratorieundersøgelser vil blive bestilt, og passende terapi vil blive initieret [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

Informer patienter om, at hepatotoksicitet er rapporteret med rilpivirin- og dolutegravir -komponenter i Juluca [se Advarsler og forholdsregler Bivirkninger ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Depressive lidelser

Informer patienter om, at depressive lidelser (deprimeret humørdepression dysforia større depression humør ændrede negative tanker selvmordsforsøg selvmordstanker) er rapporteret med komponenterne i Juluca. Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig medicinsk evaluering, hvis de oplever depressive symptomer [se Advarsler og forholdsregler Bivirkninger ].

Lægemiddelinteraktioner

Juluca may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner ].

Administrationsinstruktion

Informer patienter om, at det er vigtigt at tage Juluca en gang dagligt på en regelmæssig doseringsplan med et måltid og for at undgå manglende doser, da det kan resultere i udvikling af modstand. Instruer patienter om, at hvis de går glip af en dosis af Juluca for at tage den, så snart de husker med et måltid. Rådgiver patienter om ikke at fordoble deres næste dosis. Rådgive patienten, at en proteindrink alene ikke erstatter et måltid [se Klinisk farmakologi ].

Graviditetsregister

Informer patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af føtalresultater i dem, der er udsat for Juluca under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Informer personer med HIV-1-infektion, som de potentielle risici ved amning inkluderer: (1) HIV-1 transmission (i HIV-1-negative spædbørn) (2) udvikler viral modstand (i HIV-1â € positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn, der ligner dem, der ses hos voksne [se Brug i specifikke populationer ].

Opbevaring

Instruer patienter om at opbevare Juluca i den originale flaske for at beskytte mod fugt og holde flasken tæt lukket. Fjern ikke tørremiddel [se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

To-årige carcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter blev udført med dolutegravir. Mus blev administreret doser på op til 500 mg/kg, og rotter blev administreret doser på op til 50 mg/kg. Hos mus blev der ikke observeret nogen signifikante stigninger i forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede neoplasmer ved de højeste doser, der blev testet, hvilket resulterede i dolutegravir AUC-eksponeringer ca. 20 gange højere end dem hos mennesker i den anbefalede dosis på 50 mg en gang dagligt. Hos rotter blev der ikke observeret nogen stigninger i forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede neoplasmer ved den højeste dosis testede, hvilket resulterede i dolutegravir AUC-eksponeringer ca. 17 gange højere end dem hos mennesker i den anbefalede dosis på 50 mg en gang dagligt.

Rilpivirine was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks. Daily doses of 20 60 and 160 mg/kg/day were administered to mice and doses of 40 200 500 and 1500 mg/kg/day were administered to rats. In rats there were no drug-related neoplasms. In mice rilpivirine was positive for hepatocellular neoplasms in both males and females. The OBserved hepatocellular findings in mice may be rodent specific. At the lowest tested doses in the carcinogenicity studies the systemic exposures (based on AUC) to rilpivirine were 21 (mice) and 3 (rats) times higher than those OBserved in humans at the recommended dose (25 mg en gang dagligt).

Mutagenese

DoluteGravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Rilpivirine tested negative in the absence and presence of a metabolic activation system in the In vitro Ames reverse mutation assay and the In vitro clastogenicity mouse lymphoma assay. Rilpivirine did not induce chromosomal damage in the in vivo micronucleus test in mice.

Værdiforringelse af fertiliteten

DoluteGravir did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 33 times higher than the exposures in humans at the doses of 50 mg en gang dagligt.

Ingen humane data om virkningen af ​​rilpivirin på fertilitet er tilgængelige. I en undersøgelse udført hos rotter var der ingen virkninger på parring eller fertilitet med rilpivirin op til 400 mg/kg/dag en dosis rilpivirin, der viste mødrekrik. Denne dosis er forbundet med en eksponering, der er cirka 40 gange højere end eksponeringen hos mennesker i den anbefalede dosis på 25 mg en gang dagligt.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos individer udsat for Juluca under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Data fra to igangværende overvågningsundersøgelsesundersøgelser i Botswana og Eswatini, der tilsammen inkluderer over 14000 individer, der er evalueret under graviditet, viser lignende udbredelse af neurale rørfejl blandt spædbørn, der er født til individer, der tager dolutegravir på tidspunktet for befrugtning sammenlignet med dem, der er født til individer, der tager ikke-dolutegravir-holdige regimenser ved undfangelse eller spædbørn, der er født til hiv-negativ individ Data ).

Der er utilstrækkelige menneskelige data om brugen af ​​Juluca under graviditet til definitivt at vurdere en medikamentassocieret risiko for fødselsdefekter og spontanabort. Dog tilgængelige menneskelige data fra APR med de individuelle komponenter i Juluca indikerer ikke en øget risiko for fødselsdefekter (se Data ). The background risk for major fødselsdefekts for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major fødselsdefekts and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for ugunstige udviklingsresultater (inklusive neurale rørdefekter) med komponenterne i Juluca ved systemiske eksponeringer (AUC) til dolutegravir mindre end (kaniner) og 38 gange (rotter) og eksponeringer til rilpivirin 15 (rotter) og 70 (kaniner) gange eksponeringen hos det anbefalede menneskelige dose (rhd) af jula (se jula (ser) gange Data ).

Data

Menneskelige data

DoluteGravir: Observational studies: The first interim analysis from an ongoing birth outcome surveillance study in Botswana identified an association between dolutegravir and an increased risk of neural tube defects when dolutegravir was administered at the time of conception and in early pregnancy. A subsequent analysis was conducted based on a larger cohort from the birth outcome surveillance study in Botswana and included over 9460 individuals exposed to dolutegravir at conception 23664 individuals exposed to non-dolutegravir-containing regimens and 170723 Hiv-negative pregnant individuals. The prevalence of neural tube defects in infants delivered to individuals taking dolutegravir at conception was 0.11% (95% CI: 0.05-0.19%). The OBserved prevalence rate did not differ significantly from that of infants delivered to individuals taking non-dolutegravir-containing regimens (0.11% 95% CI: 0.07-0.16%) or to Hiv-negative individuals (0.06% 95% CI: 0.05­0.08%).

Eswatini fødselsresultatovervågningsundersøgelse inkluderer 9743 individer udsat for dolutegravir ved undfangelsen 1838 individer udsat for ikke-dolutegravir-holdige regimer og 32259 HIV-negative gravide personer. Forekomsten af ​​neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog dolutegravir ved undfangelsen, var 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Den observerede prævalensrate adskiller sig ikke signifikant fra den hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) eller til HIV-negative individer (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Den observerede forekomst af neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer, havde et bredt konfidensinterval på grund af lav prøvestørrelse.

Begrænsninger i disse overvågningsundersøgelser i fødselsresultatet inkluderer utilstrækkelige data til at bestemme, om basislinjegenskaber var afbalanceret mellem studiegrupperne eller for at vurdere andre faktorer, såsom brugen af folinsyre I løbet af forudgående eller første trimesterperioder.

Antiretroviral graviditetsregister

Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravir-containing regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Anden-/tredje trimestereksponering for DoluteGravir-holdige regimer. I den amerikanske referencepopulation af Metropolitan Atlanta medfødte defekter (MACDP) er baggrunden fødselsdefekt Prisen var 2,7%.

DoluteGravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Uganda and South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg en gang dagligt the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51 to 2.11) (n = 15).

Rilpivirine

Baseret på potentielle rapporter til APR af over 870 eksponeringer for rilpivirinâ indeholdte regimer under graviditet, hvilket resulterede i levende fødsler (inklusive over 660 udsat i løbet af første trimester og over 210 udsat i den anden/tredje trimester) var der ingen signifikant forskel mellem den samlede risiko for fødselfejl for rilpivirine sammenlignet med baggrundsfødselsraten på 2,7% i den amerikanske reference. Forekomsten af ​​defekter i levende fødsler var 2,1% (95% CI: 1,1% til 3,5%) og 0,9% (95% CI: 0,1% til 3,4%) efter henholdsvis første og anden/tredje trimestereksponering for rilpivirinholdige regimener.

Rilpivirin i kombination med en baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 19 HIV-1â € inficerede gravide forsøgspersoner i løbet af anden og tredje trimestere og postpartum. Hvert af forsøgspersoner var på et rilpivirin-baseret regime på tilmeldingstidspunktet. Tolv forsøgspersoner afsluttede retssagen gennem postpartum -perioden (6 til 12 uger efter fødslen), og graviditetsresultater mangler for 6 forsøgspersoner. Eksponeringen (C0H og AUC) for den samlede rilpivirin var ca. 30% til 40% lavere under graviditeten sammenlignet med postpartum (6 til 12 uger). Proteinbindingen af ​​rilpivirin var ens (> 99%) i løbet af det andet trimester tredje trimester og postpartum -perioden [se Klinisk farmakologi ]. One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks’ gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL) virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the third trimester visit and in 9 subjects (75%) through the 6-to 12-week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit were missing for 2 subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug and one subject withdrew consent). Among the 10 infants with Hiv test results available born to 10 Hiv-1â€infected pregnant subjects all had negative test results for Hiv-1 at the time of delivery and up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. Rilpivirine was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of rilpivirine in Hiv-1â€infected adults.

Dyredata

DoluteGravir: DoluteGravir was administered orally at up to 1000 mg/kg daily to pregnant rats and rabbits on Gestation Days 6 to 17 and 6 to 18 respectively and to rats on Gestation Day 6 to Amning/Post-partum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats and rabbits) development were OBserved at up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans and in rats were approximately 38 times the exposure in humans (50 mg en gang dagligt). In the rat pre/post-natal development study decreased body weight of the developing offspring was OBserved during lactation at a maternally toxic dose (approximately 32 times the human exposure with 50 mg en gang dagligt).

Rilpivirine: Rilpivirine was administered orally to pregnant rats (40 120 or 400 mg/kg/day) and rabbits (5 10 or 20 mg/kg/day) through organogenesis (on Gestation Days 6 through 17 and 6 through 19 respectively). No significant toxicological effects were OBserved in embryo-fetal toxicity studies performed with rilpivirine in rats and rabbits at exposures 15 (rats) and 70 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended dose of 25 mg en gang dagligt. In a pre/postnatal development study with rilpivirine where rats were administered up to 400 mg/kg/day through lactation no significant adverse effects directly related to drug were noted in the offspring.

Amning

Risikooversigt

DoluteGravir is present in human milk. It is not known whether dolutegravir affects human milk production or have effects on the breastfed infant. When administered to lactating rats rilpivirine was present in milk (see Data ).

Potentielle risici ved amning inkluderer: (1) HIV-1-transmission (i HIV-1â € negative spædbørn) (2) Udvikling af viral resistens (i HIV-1â € positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn svarende til dem, der ses hos voksne.

Data

Dyredata

Rilpivirine: In animals no studies have been conducted to assess the excretion of rilpivirine into milk directly; however rilpivirine was present in plasma of rat pups exposed through the milk of lactating rats (dosed up to 400 mg/kg/day).

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Juluca er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med Juluca omfattede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt bør der udvises forsigtighed i administration af Juluca hos ældre patienter, der afspejler større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi [Se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance større end eller lig med 30 ml/min) [se Klinisk farmakologi ]. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) or end-stage renal disease increased monitoring for adverse effects is recommended.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat leverfunktion (børne-pugh score A eller B). Effekten af ​​alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh-score C) på farmakokinetikken af ​​dolutegravir eller rilpivirin er ukendt [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Juluca

Der er ingen kendt specifik behandling af overdosering med Juluca. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges, og standard understøttende behandling anvendes efter behov, herunder overvågning af vitale tegn og EKG (QT -interval) såvel som observation af patientens kliniske status. Da både dolutegravir og rilpivirin er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at enten enten ville blive fjernet signifikant ved dialyse.

Kontraindikationer for Juluca

Juluca is contraindicated in patients:

• med tidligere overfølsomhedsreaktion på dolutegravir eller rilpivirin [se Advarsler og forholdsregler ].
• Modtagelse af dofetilid på grund af potentialet for øget dofetilidplasmakoncentrationer og risikoen for alvorlige og/eller livstruende begivenheder [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Modtagelse af andre coadministerede lægemidler i tabel 1, der signifikant reducerer rilpivirinklasmakoncentrationer [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Tabel 1: Narkotika, der er kontraindiceret med Juluca

Klinisk farmakologi for Juluca

Handlingsmekanisme

Juluca is a fixed-dose combination of the Hiv-1 antiretroviral agents dolutegravir and rilpivirine [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​Juluca på QT -intervallet er ikke undersøgt.

I et randomiseret placebokontrolleret crossover-forsøg modtog 42 raske forsøgspersoner en enkelt dosis oral administration af placebo doluteGravir 250 mg ophæng (eksponeringer ca. 3 gange af den 50 mg en gang dagligt dosis i stabil tilstand) og moxifloxacin 400 mg (aktiv kontrol) i tilfældig sekvens. Efter baseline og placebo-justering var den maksimale gennemsnitlige QTC-ændring baseret på fridericia-korrektionsmetode (QTCF) for dolutegravir 2,4 msek (1-sidet 95% øvre CI: 4,9 msek). DoluteGravir forlængede ikke QTC -intervallet over 24 timer efter dosering.

Effekten af ​​rilpivirin ved den anbefalede dosis på 25 mg en gang dagligt på QTCF-intervallet blev evalueret i en randomiseret placebo-og aktiv- (moxifloxacin 400 mg en gang dagligt) kontrolleret crossover-undersøgelse i 60 raske voksne med 13 målinger over 24 timer i stabil tilstand. De maksimale gennemsnitlige tidsmatchede (95% øvre tillidsgrænse) forskelle i QTCF-interval fra placebo efter baseline-korrektion var 2,0 (NULL,0) millisekunder (dvs. under tærsklen for klinisk bekymring). Når 75 mg og 300 mg en gang dagligt af rilpivirin (3 gange og 12 gange den anbefalede dosering i henholdsvis Juluca) blev undersøgt i raske voksne, var den maksimale gennemsnitstidsmatchede (95% øvre tillidsgrænse) forskelle i henholdsvis QTCF-intervallet fra placebo efter baseline-korrektion 10,7 (NULL,3) og 23,3 (NULL,4) mølleconds. Stadig statsadministration af rilpivirin 75 mg en gang dagligt og 300 mg en gang dagligt resulterede i en gennemsnitlig steady-state Cmax ca. 2,6 gange og 6,7 gange højere end den gennemsnitlige Cmax, der blev observeret med den anbefalede 25 mg en gang daglig dosis af rilpivirin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekter på nyrefunktion

Effekten af ​​dolutegravir på nyrefunktion blev evalueret i en åben mærket randomiseret 3-arm parallel placebokontrolleret forsøg hos raske forsøgspersoner (n = 37), der modtog dolutegravir 50 mg en gang dagligt (n = 12) doluteGravir 50 mg to gange dagligt (n = 13) eller placebo en gang dagligt (n = 12) i 14 dage. Et fald i kreatinin-clearance som bestemt ved 24-timers urinopsamling blev observeret med begge doser af dolutegravir efter 14 dages behandling hos personer, der modtog 50 mg en gang dagligt (9% fald) og 50 mg to gange dagligt (13% fald). Hverken dosis af dolutegravir havde en signifikant effekt på den faktiske glomerulære filtreringshastighed (bestemt ved clearance af sonde-medikament Iohexol) eller effektiv nyreplasmaflow (bestemt ved clearance af sonde-lægemiddelpara-amino-hippurat) sammenlignet med placebo.

Farmakokinetik

Absorptionsfordelingsmetabolisme og udskillelse

De farmakokinetiske (PK) egenskaber af komponenterne i Juluca er tilvejebragt i tabel 5. De farmakokinetiske parametre med flere dosis er tilvejebragt i tabel 6.

Tabel 5: Farmakokinetiske egenskaber ved komponenterne i Juluca

Tabel 6: Flere dosis farmakokinetiske egenskaber af komponenterne i Juluca

Specifikke populationer

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​dolutegravir plus rilpivirin er ikke undersøgt i pædiatriske personer [se Brug i specifikke populationer ].

Geriatriske patienter

Befolkningsfarmakokinetiske analyser fra undersøgelser med de individuelle komponenter, der blev indikeret, havde ikke nogen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af ​​dolutegravir eller rilpivirin. Farmakokinetiske data hos personer 65 år og ældre er begrænset [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerede, at mild og moderat nyrefunktion ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​dolutegravir. DoluteGravir AUC Cmax og C24 var lavere med henholdsvis 40% 23% og 43% hos personer (n = 8) med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance mindre end 30 ml/min) sammenlignet med matchede sunde kontroller. Der er utilstrækkelig information til at anbefale passende dosering af dolutegravir hos patienter, der kræver dialyse [se Brug i specifikke populationer ].

Population farmakokinetiske analyser indikerede, at mild nedsat nyrefunktion ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​rilpivirin. Der er begrænset eller ingen oplysninger om farmakokinetikken for rilpivirin hos patienter med moderat eller alvorlig nyresvækkelse af nedsat nyresygdom eller patienter, der kræver dialyse.

Patienter med nedsat leverfunktion

DoluteGravir exposures were similar in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) as compared with matched healthy controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied.

Rilpivirine exposure was 47% higher in subjects (n = 8) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Score A) and 5% higher in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) compared with matched controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of rilpivirine has not been studied [see Brug i specifikke populationer ].

Patienter med HBV/HCV-co-infektion

Population farmakokinetiske analyser indikerede, at hepatitis C-virus-co-infektion ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​dolutegravir eller rilpivirin. Personer med hepatitis B-co-infektion blev udelukket fra undersøgelser med dolutegravir plus rilpivirin.

Køn og race

Befolkningsfarmakokinetiske analyser fra undersøgelser med de individuelle komponenter afslørede, at køn og race ikke havde nogen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af ​​dolutegravir eller rilpivirin.

Graviditet And Postpartum

Rilpivirine

EN

Tabel 7: Farmakokinetiske resultater af rilpivirin under 2. og 3. trimestere af graviditet og postpartum periode ^a

Lægemiddelinteraktio4n -undersøgelser

Forsøg med lægemiddelinteraktion blev udført med doluteGravir eller rilpivirin som individuelle komponenter og andre lægemidler, der sandsynligvis ville blive administreret eller almindeligt anvendt som sonder til farmakokinetiske interaktioner. In vitro dolutegravir hæmmede ikke (IC50 større end 50 mikrom) følgende: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A UGT1A1 UGT2B7 P-GP BCRP endog Salteksportpumpe (BSEP) organisk aniontransportør polypeptid (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 Multidrugresistensprotein (MRP) 2 eller MRP4. In vitro doluteGravir inducerede ikke CYP1A2 CYP2B6 eller CYP3A4.

In vitro dolutegravir inhiberede den nyre OCT2 (IC50 = 1,93 mikrom) og MATE1 (IC50 = 6,34 mikrom). In vivo doluTegravir inhiberer rørformet sekretion af kreatinin ved at hæmme OCT2 og potentielt MATE1. DoluteGravir kan øge plasmakoncentrationer af lægemidler elimineret via Oct2 eller Mate1 såsom dofetilid dalfampridin og metformin [se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ].

In vitro dolutegravir inhiberede de basolaterale nyre transportører organiske aniontransportør (OAT) 1 (IC50 = 2,12 mikrom) og OAT3 (IC50 = 1,97 mikrom). Imidlertid ændrede in vivo dolutegravir ikke plasmakoncentrationerne af tenofovir eller para-amino-hippuratsubstrater af OAT1 og OAT3.

DoluteGravir is metabolized by UGT1A1 with some contribution from CYP3A. DoluteGravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 BCRP and P-gp In vitro. In vitro dolutegravir was not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Rilpivirine is primarily metabolized by CYP3A. Rilpivirine 25 mg en gang dagligt is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes.

Doseringsanbefalinger som et resultat af etablerede og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktion med dolutegravir eller rilpivirin er tilvejebragt i tabel 4 [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 8: Resumé af virkningen af ​​dolutegravir på farmakokinetikken af ​​coadministerede lægemidler

Tabel 9: Resumé af virkningen af ​​coadministerede lægemidler på farmakokinetikken i DoluteGravir

Tabel 10: Resumé af virkningen af ​​rilpivirin på farmakokinetikken af ​​coadministerede lægemidler

Tabel 11: Resumé af virkningen af ​​coadministerede lægemidler på farmakokinetikken af ​​rilpivirin

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

DoluteGravir inhibits Hiv integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNa integration which is essential for the Hiv replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified Hiv-1 integrase and pre-processed substrate DNa resulted in IC50 values of 2.7 nM and 12.6 nM.

Rilpivirine is a diarylpyrimidine Nnrti of Hiv-1 and inhibits Hiv-1 replication by non­competitive inhibition of Hiv-1 reverse transcriptase (RT). Rilpivirine does not inhibit the human cellular DNa polymerases α β and γ.

Antiviral aktivitet i cellekultur

DoluteGravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type Hiv-1 with mean EC50 values of 0.5 nM to 2.1 nM (0.21 to 0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells  (PBMCs) and MT-4 cells. DoluteGravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. DoluteGravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of Hiv-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A B C D E F and G] and 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM.

Klor-Con M20 bivirkninger

Rilpivirine exhibited activity against laboratory strains of wild-type Hiv-1 in an acutely infected T-cell line with a median EC50 value for Hiv-1IIIB of 0.73 nM (0.27 ng/mL). Rilpivirine demonstrated antiviral activity against a broad panel of Hiv-1 group M (clades A B C D F G H) primary isolates with EC50 values ranging from 0.07 nM to 1.01 nM (0.03 to 0.37 ng/mL) and was less active against group O primary isolates with EC50 values ranging from 2.88 to 8.45 nM (1.06 to 3.10 ng/mL).

Antiviral aktivitet i kombination med andre antivirale midler

Hverken dolutegravir eller rilpivirin var antagonistiske over for alle testede anti-HIV-midler eller med hinanden, når de blev testet i kombination.

Modstand

Cellekultur

DoluteGravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type Hiv-1 strains and clades. Amino acid substitutions E92Q G118R S153F or Y G193E or R263K emerged in different passages and conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Rilpivirine-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type Hiv-1 of different origins and clades as well as Nnrti-resistant Hiv-1. The frequently OBserved amino acid substitutions that emerged and conferred decreased phenotypic susceptibility to rilpivirine included: L100I; K101E; V106I and A; V108I; E138K and G Q R; V179F and I; Y181C and I; V189I; G190E; H221Y; F227C; and M230I and L.

Virologisk undertrykte emner

I de samlede Sword-1 og Sword-2-forsøg havde 12 emner (7 i sværd-1 og 5 i Sword-2) bekræftet virologisk svigt (HIV-1 RNA større end 200 kopier/ml), mens han modtog dolutegravir plus rilpivirin på ethvert tidspunkt gennem uge 148. Ten af ​​de bekræftede virologiske fejl efter Baseline-modstandsdata med 6 isolater, der viste tegn DoluteGravir -modstandsubstitutioner. Seks isolater viste genotypiske og/eller fænotypiske resistens over for rilpivirin med fremvoksende Nnrti-resistenssubstitutioner E138E/A (Rilpivirin 1,6-fold ændring) M230M/L (Rilpivirin 2-fold ændring) L100L/I K101Q og E138A (RILPIVIRINE 4 (Rilpivirin 1,2âfold ændring) K101K/E M230M/L (Rilpivirin 2-fold ændring) og L100L/V/M M230M/L (Rilpivirin 31-fold ændring). Derudover havde 1 virologisk svigtemne nnrti-resistenssubstitutioner K103N og V179I i uge 88 med rilpivirin-fænotypisk foldændring på 5,2, men havde ingen baseline-prøve.

Et virologisk svigtisolat havde fremkommende instituttets substitution V151V/I præsenterer post-baseline med baseline Insti-Resistance Substituts N155N/H og G163G/R (ved efterforskende HIV-proviral DNA-arkivsekventering); Ingen integrase -fænotypiske data var tilgængelige for dette isolat ved virologisk svigt. Et andet emne havde dolutegravir-resistens substitution G193E ved baseline og virologisk svigt, men ingen påviselig fænotypisk resistens (fold ændring = 1,02) i uge 24.

Der blev ikke observeret resistensassocierede substitutioner for de 2 forsøgsmøde bekræftede virologisk svigt i det komparative nuværende antiretrovirale regime-arme i uge 48.

Krydsresistens

DoluteGravir

Modtageligheden af ​​doluteGravir blev testet mod 60 Insti-resistente stedstyrede mutante HIV-1-vira (28 med enkelt substitutioner og 32 med 2 eller flere substitutioner). De enkelte insti-resistenssubstitutioner T66K I151L og S153Y tildelte et større end 2-fold fald i dolutegravir-følsomhed (rækkevidde: 2,3 gange til 3,6 gange fra reference). Kombinationer af flere substitutioner T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H R eller K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 og substitutioner ved E138/G140/Q148 viste et mere end 2 gange fald i DoluteGravir-følsomhed (rækkevidde: 2,5 gange til 21 gange fra reference).

Rilpivirine

I betragtning af alle de tilgængelige cellekulturer og kliniske data vil en af ​​følgende aminosyresubstitutioner, når de er til stede ved baseline, sandsynligvis reducere den antivirale aktivitet af rilpivirin: K101E eller P; E138a g k r eller q; V179L; Y181c i eller v; Y188L; H221Y; F227C; M230i eller L.

Krydsresistens i stedstyret mutantvirus er blevet observeret blandt NNRTI'er. De enkelte NNRTI -substitutioner K101p Y181I og Y181V tildelte henholdsvis 52 gange 15 gange og 12 gange nedsat følsomhed over for rilpivirin. Kombinationen af ​​E138K og M184I viste 6,7 gange reduceret modtagelighed for rilpivirin sammenlignet med 2,8 gange for E138K alene. K103N -substitutionen viste ikke reduceret modtagelighed for rilpivirin af sig selv. Kombinationen af ​​K103N og L100i resulterede imidlertid i en 7 gange reduceret modtagelighed for rilpivirin. I en anden undersøgelse resulterede Y188L-substitutionen i en reduceret modtagelighed for rilpivirin på 9 gange for kliniske isolater og 6 gange for stedstyrede mutanter. Kombinationer af 2 eller 3 NNRTI-resistensassocierede substitutioner gav nedsat følsomhed over for rilpivirin (fold-ændringsområde: 3,7 til 554) i henholdsvis 38% og 66% af mutanterne.

Krydsresistens for efavirenz-etravirin og/eller nevirapin er sandsynligvis efter virologisk svigt og udvikling af rilpivirinresistens.

Kliniske studier

Kliniske forsøg hos voksne personer, der skifter til Juluca

Effektiviteten af ​​Juluca understøttes af data fra 2 open-label-kontrollerede forsøg (SWORD-1 [NCT02429791] og SWORD-2 [NCT02422797]) hos virologisk undertrykte patienter, der skifter fra deres nuværende antiretrovirale regime til DoluteGravir Plus Rilpivirine.

SWORD-1 og SWORD-2 er identiske 148-ugers fase 3 randomiserede multicenter parallel-gruppe ikke-mindreværdige forsøg. I alt 1024 voksne HIV-1â € inficerede forsøgspersoner, der var på en stabil undertrykkende antiretroviral regime (indeholdende 2 NRTI'er plus enten en Insti en NNRTI eller en PI) i mindst 6 måneder (HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml) uden historie med behandlingssvigt og ingen kendt substitutioner, der er forbundet med modstand med DoluteGravir eller Rilpivir, modtaget behandling i forsøgene. Personer blev randomiseret 1: 1 for at fortsætte deres nuværende antiretrovirale regime (n = 511) eller blive skiftet til doluteGravir plus rilpivirin indgivet en gang dagligt (n = 513). Personer, der oprindeligt blev tildelt at fortsætte deres nuværende antiretrovirale regime, og som forblev virologisk undertrykt i uge 48 skiftede til dolutegravir plus rilpivirin i uge 52 (n = 477).

Det primære effektendepunkt for sværdforsøgene var andelen af ​​individer med plasma-HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml i uge 48.

At baseline in the pooled analysis the median age of subjects was 43 years (range: 21 to 79) 22% female 20% non-white 11% were CDC Class C (AIDS) and 11% had CD4+ cell count less than 350 cells/mm³; these characteristics were similar between treatment arms. In the pooled analysis 54% 26% and 20% of subjects were receiving an NNRTI PI or INSTI respectively as their baseline third-treatment-agent class prior to randomization. This distribution was similar between treatment arms.

Det primære endepunkt og andre resultater (inklusive resultater fra nøglebaseline-covariater) for de samlede SWORD-1 og SWORD-2-forsøg er vist i tabel 12. De virologiske resultatresultater for SWORD-1 og SWORD-2 svarede til de samlede SWORD-1 og SWORD-2 virologiske udgangsresultater.

Tabel 12: Samlede virologiske resultater af randomiseret behandling i Sword-1 og Sword-2-forsøg i uge 48 i virologisk undertrykte emner, der skiftede til Juluca (Snapshot-algoritme)

Treatment differences were maintained across baseline characteristics including CD4+ cell count age gender race and baseline third-treatment-agent class.

I uge 148 i de samlede Sword-1 og Sword-2-forsøg 84% af forsøgspersoner, der modtog dolutegravir plus rilpivirin fra undersøgelsesstart, havde plasma-HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml (snapshot-algoritme). Hos emner, der oprindeligt forblev på deres nuværende antiretrovirale regime og skiftede til dolutegravir plus rilpivirin i uge 52 90% havde plasma-HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml i uge 148 (snapshot-algoritme), som var sammenlignelig med responsraten (89%) observeret i uge 100 (lignende eksponeringsvaration) i emner modtagende doluteplus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus var plus plus plus plus plus plus plus plus var plus plus plus plus plus pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pl pland var der rilpivirin fra studie start.

Patientinformation til Juluca

Juluca
(Ja-loo-kah)
(DoluteGravir og Rilpivirin tabletter)

Hvad er Juluca?

Juluca is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (Hiv-1) infection in adults to replace their current Hiv-1 medicines when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

Hiv-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Det vides ikke, om Juluca er sikker og effektiv hos børn.

Tag ikke Juluca, hvis du:

• Har nogensinde haft en allergisk reaktion på en medicin, der indeholder dolutegravir eller rilpivirin.
• tager nogen af ​​følgende medicin:
• dofetils
• Carbamazepin
• oxcarbazepin
• Phenobarbital
• Phable
• Rifapentine
• Rifampin
• Protonpumpeinhibitorer inklusive:
  • Esomeprazol
  • Lansoprazol
  • omeprazol
  • Pantoprazol natrium
  • Rabeprazol
• St. John's Word (Hypericum perforatum)
• Mere end 1 dosis af steroidmedicin dexamethason eller dexamethason natriumphosphat

Før du tager Juluca, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har nogensinde haft et alvorligt hududslæt eller en allergisk reaktion på medicin, der indeholder dolutegravir eller rilpivirin.
• har eller har haft leverproblemer inklusive hepatitis B eller C -infektion.
• Har nogensinde haft et mentalt sundhedsmæssigt problem.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Tal med din sundhedsudbyder om fordelene og risiciene ved behandling med Juluca under graviditet.

Graviditetsregister. Der er et graviditetsregister for dem, der tager Juluca under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.

• er amning eller planlægger at amme. En af medicinen i Juluca passerer til din baby i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om følgende risici for din baby fra amning under behandling med Juluca:
  • HIV-1-virussen kan gå til din baby, hvis din baby ikke har HIV-1-infektion.
  • HIV-1-virussen kan blive sværere at behandle, hvis din baby har HIV-1-infektion.
  • Din baby får muligvis bivirkninger fra Juluca.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Nogle medicin interagerer med Juluca. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Juluca.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Juluca med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Juluca?

• Tag Juluca 1 gang om dagen nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Tag altid Juluca med et måltid. En proteindrink alene erstatter ikke et måltid.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Juluca uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Hvis du tager en H2-receptorantagonist (famotidin cimetidin nizatidin eller ranitidin), skal Juluca tages mindst 4 timer før eller 12 timer efter du har taget disse medicin.
• Hvis du tager antacida -afføringsmidler eller andre produkter, der indeholder aluminiumskalciumcarbonatmagnesium eller bufret medicin, skal Juluca tages mindst 4 timer før eller 6 timer efter, at du har taget disse medicin.
• Hvis du har brug for at tage jern- eller calciumtilskud via munden under behandling med Juluca:
  • Du kan tage disse kosttilskud på samme tid, som du tager Juluca med mad.
  • Hvis du ikke tager disse kosttilskud med Juluca og mad, skal du tage Juluca mindst 4 timer før eller 6 timer efter, at du har taget disse kosttilskud.
• Gå ikke glip af en dosis Juluca.
• Hvis du går glip af en dosis af Juluca, skal du tage den, så snart du husker med et måltid. Tag ikke 2 doser på samme tid.
• Bliv under pleje af en sundhedsudbyder under behandling med Juluca.
• Kør ikke tør for Juluca. Virussen i dit blod kan stige, og virussen kan blive sværere at behandle. Når din forsyning begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller apotek.
• Hvis du tager for meget Juluca, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Juluca?

Juluca can cause serious side effects including:

Alvorlig hududslæt og allergiske reaktioner. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler et udslæt med Juluca. Stop med at tage Juluca og få medicinsk hjælp med det samme, hvis du udvikler et udslæt med et af følgende tegn eller symptomer:

• • feber
  • blemmer eller skrælning af huden
  • generelt syg følelse
  • rødme eller hævelse i øjnene
  • træthed
  • Hævelse af munden ansigt læber eller tunge
  • Muskel- eller ledets ømhed
  • problemer med at trække vejret
  • Blister eller sår i munden
• Leverproblemer. Mennesker med en historie med hepatitis B- eller C -virus, der har visse leverfunktionstestændringer, kan have en øget risiko for at udvikle nye eller forværrede ændringer i visse leverprøver under behandling med Juluca. Leverproblemer inklusive leversvigt er også sket hos mennesker uden historie med leversygdom eller andre risikofaktorer. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere din leverfunktion. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler nogen af ​​følgende tegn eller symptomer på leverproblemer:
  • Din hud eller den hvide del af dine øjne bliver gul ( gulsot )
  • kvalme or opkast
  • Tab af appetit
  • Mørk eller te-farvet urin
  • Smerter ømme eller ømhed på højre side af dit maveområde
  • Lysfarvede afføring (tarmbevægelser)
• Depression eller humørændringer. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, eller få medicinsk hjælp, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:
  • føler sig trist eller håbløs
  • Føler dig ængstelig eller rastløs
  • har tanker om at skade dig selv (selvmord) eller har forsøgt at skade dig selv
• De mest almindelige bivirkninger af Juluca inkluderer:
  • diarre
  • hovedpine
  • kvalme

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Juluca. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger.

Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Juluca?

• Opbevar Juluca ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar Juluca -tabletter i den originale flaske. Hold flasken tæt lukket og beskyttet mod fugt.
• Flasken Juluca indeholder et tørremiddel til at hjælpe med at holde din medicin tør (beskyt den mod fugt).
• Hold tørremidlet i flasken. Fjern ikke tørremidlet.

Hold Juluca og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Juluca.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Juluca til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Juluca til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Juluca, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Juluca?

Aktive ingredienser: DoluteGravir og Rilpivirine.

Inaktive ingredienser: Croscarmellose natrium D-mannitol lactose monohydratmagnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulosepolysorbat 20 povidon K29/32 og K30 silicificeret mikrokrystallinsk cellulose natriumstivelsesglycolat og natriumstearylfumarat.

Tabletfilmbelægningen indeholder: Jernoxid Rødt jernoxid Gul makrogol/PEG polyvinyl Alkohol-del hydrolyseret talkum og titandioxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.