Lamictal XR

ADVARSEL

Alvorlige hududslæt

Lamictal® XR ™ kan forårsage alvorlige udslæt, der kræver indlæggelse og seponering af behandlingen. Forekomsten af ​​disse udslæt, der har inkluderet Stevens-Johnson-syndrom, er ca. 0,8% (8 pr. 1000) hos pædiatriske patienter (i alderen 2 til 16 år), der modtager lamotrigin til epilepsi med øjeblikkelig frigivelse som supplerende terapi. I en prospektivt fulgt kohort af 1983 pædiatriske patienter (i alderen 2 til 16 år) med epilepsi, der tog supplerende lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse, var der 1 udslæt-relateret død. Lamictal XR er ikke godkendt til patienter yngre end 13 år. I verdensomspændende eftermarkedsføringserfaring er sjældne tilfælde af toksisk epidermal nekrolyse og/eller udslæt-relateret død rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, men deres antal er for få til at tillade et præcist skøn over satsen.

Risikoen for alvorlig udslæt forårsaget af behandling med Lamictal XR forventes ikke at afvige fra den med øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin. Imidlertid gør den relativt begrænsede behandlingsoplevelse med Lamictal XR det vanskeligt at karakterisere hyppigheden og risikoen for alvorlige udslæt forårsaget af behandling med Lamictal XR.

Bortset fra alder er der endnu ikke identificeret nogen faktorer, der vides at forudsige risikoen for forekomst eller sværhedsgraden af ​​udslæt forårsaget af Lamictal XR. Der er endnu forslag til at være bevist, at risikoen for udslæt også kan øges med (1) samtidig administration af lamictal XR med valproat (inkluderer valproinsyre og divalproex natrium) (2), der overskrider den anbefalede indledende dosis af lamictal XR eller (3) overskrider den anbefalede dosisroserium til lamictal XR. Imidlertid er der sket tilfælde i mangel af disse faktorer.

Næsten alle tilfælde af livstruende udslæt forårsaget af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin har fundet sted inden for 2 til 8 uger efter behandlingsinitiering. Imidlertid er der opstået isolerede tilfælde efter langvarig behandling (f.eks. 6 måneder). Følgelig kan behandlingsvarigheden ikke påberåbes som midler til at forudsige den potentielle risiko, der er indberettet af det første udseende af et udslæt.

Selvom godartede udslæt også er forårsaget af Lamictal XR, er det ikke muligt at forudsige pålideligt, hvilke udslæt der vil vise sig at være alvorlige eller livstruende. I overensstemmelse hermed bør lamictal XR normalt afbrydes ved det første tegn på udslæt, medmindre udslæt tydeligvis ikke er lægemiddelrelateret. Afbrydelse af behandlingen forhindrer muligvis ikke, at udslæt bliver livstruende eller permanent deaktivering eller vanvittige [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til Lamictal XR

LAMICTAL XR (lamotrigine) an AED of the phenyltriazine class is chemically unrelated to existing AEDs. Lamotrigine's chemical name is 35-diamino-6-(23-dichlorophenyl)-as-triazine its molecular formula is C ₉ H ₇ N ₅ Cl ₂ og dens molekylvægt er 256,09. Lamotrigin er et hvidt til bleg cremefarvet pulver og har en PKA på 5,7. Lamotrigin er meget lidt opløselig i vand (NULL,17 mg/ml ved 25 ° C) og let opløselig i 0,1 M HCI (NULL,1 mg/ml ved 25 ° C). Den strukturelle formel er:

Lamictal XR-tabletter med udvidet frigivelse leveres til oral administration som 25 mg (gul med hvidt midter) 50 mg (grønt med hvidt midter) 100 mg (orange med hvidt midter) 200 mg

Lamictal XR-tabletter med udvidet frigivelse indeholder en erodering af formulering af modificeret frigivelse som kernen. Tabletterne er belagt med en klar enterisk frakke og har en blænde boret gennem frakkerne på begge flader på tabletten (Diffcore ™) for at muliggøre en kontrolleret frigivelse af lægemiddel i det sure miljø i maven. Kombinationen af ​​denne og den modificerede frigørelses kerne er designet til at kontrollere opløsningshastigheden for lamotrigin over en periode på ca. 12 til 15 timer, der fører til en gradvis stigning i serum lamotriginiveauer.

Anvendelser til Lamictal XR

Adjunktiv terapi

Lamictal XR er indikeret som supplerende terapi til primær generaliseret tonic-clonic (PGTC) anfald og partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos patienter i alderen 13 år og ældre.

Monoterapi

Lamictal XR er indikeret til konvertering til monoterapi hos patienter i alderen 13 år og ældre med anfald af delvis begyndelse, der modtager behandling med et enkelt antiepileptisk lægemiddel (AED).

Sikkerhed og effektivitet af Lamictal XR er ikke blevet fastlagt (1) som indledende monoterapi eller (2) til samtidig konvertering til monoterapi fra 2 eller flere samtidige AED'er.

Begrænsning af brug

Sikkerhed og effektivitet af Lamictal XR til brug hos patienter, der er yngre end 13 år, er ikke blevet fastlagt.

Dosering til Lamictal XR

Lamictal XR-tabletter med udvidet frigivelse tages en gang dagligt med eller uden mad. Tabletter skal sluges hele og må ikke tygges knust eller deles.

Generelle doseringsovervejelser

Udslæt

Der er endnu forslag, der er bevist om, at risikoen for alvorligt potentielt livstruende udslæt kan øges med (1) samtidig administration af lamictal XR med valproat (2), der overskrider den anbefalede initial dosis af Lamictal XR eller (3), der overskrider den anbefalede dosisresapping for lamictal XR. Dog er der sket sager i mangel af disse faktorer [se Bokset advarsel ]. Therefore it is important that the dosing recommendations be followed closely.

Risikoen for ikke -seriøs udslæt kan øges, når den anbefalede indledende dosis og/eller hastigheden af ​​dosisoptrapning for Lamictal XR overskrides, og hos patienter med en historie med allergi eller udslæt til andre AED'er.

Lamictal XR-patienttitreringssæt giver lamictal XR i doser, der er i overensstemmelse med den anbefalede titreringsplan for de første 5 ugers behandling baseret på samtidig medicin for patienter med delvis-begyndt anfald og er beregnet til at hjælpe med at reducere potentialet for udslæt. Brug af Lamictal XR -patienttitreringssæt anbefales til passende patienter, der starter eller genstarter Lamictal XR [se Opbevaring og håndtering ].

Det anbefales, at lamictal XR ikke genstartes hos patienter, der ophørte på grund af udslæt, der er forbundet med forudgående behandling med lamotrigin, medmindre de potentielle fordele klart opvejer risikoen. Hvis beslutningen træffes om at genstarte en patient, der har afbrudt Lamictal XR, skal behovet for at genstarte med de indledende doseringsanbefalinger vurderes. Jo større tidsintervallet siden den forrige dosis, desto større overvejelse bør overvejes for at genstarte med de indledende doseringsanbefalinger. Hvis en patient har afbrudt lamotrigin i en periode på mere end 5 halveringstider, anbefales det, at indledende doseringsanbefalinger og retningslinjer følges. Lamotriginens halveringstid påvirkes af andre samtidige medicin [se Klinisk farmakologi ].

Lamictal XR tilføjet til lægemidler, der vides at inducere eller hæmme glucuronidering

Fordi lamotrigin er metaboliseret overvejende ved glukuronsyrekonjugeringsmedicin, som vides at inducere eller hæmme glucuronidering, kan påvirke den tilsyneladende clearance af lamotrigin. Lægemidler, der inducerer glucuronidering, inkluderer carbamazepin-phenytoin-phenobarbital primidon rifampinøstrogenholdig orale prævention og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir. Valproat inhiberer glucuronidering. Til dosering af overvejelser til lamictal XR hos patienter på østrogenholdige prævention og atazanavir/ritonavir se nedenfor og tabel 5. For dosering af overvejelser til lamictal XR hos patienter på andre lægemidler, der vides at inducere eller hæmme glucuronidering, se tabel 1 og tabel 5.

Mål plasmaniveauer

Der er ikke etableret et terapeutisk plasmakoncentrationsområde for lamotrigin. Dosering af Lamictal XR skal være baseret på terapeutisk respons [se Klinisk farmakologi ].

Kvinder, der tager østrogenholdige orale prævention

Start af lamictal XR hos kvinder, der tager østrogenholdige orale prævention: Selvom østrogenholdige orale prævention har vist sig at øge clearance af lamotrigin [se Klinisk farmakologi ] Ingen justeringer af de anbefalede dosis-eskaleringsretningslinjer for Lamictal XR skal være nødvendig kun baseret på brugen af ​​østrogenholdige orale prævention. Derfor bør dosisoptrapning følge de anbefalede retningslinjer for at indlede supplerende terapi med Lamictal XR baseret på den samtidige AED eller andre samtidige medikamenter (se tabel 1). Se nedenfor for justeringer af vedligeholdelsesdoser af Lamictal XR hos kvinder, der tager østrogenholdige orale prævention.

Justeringer af vedligeholdelsesdosis af Lamictal XR hos kvinder, der tager østrogenholdige orale prævention:

1. At tage østrogenholdig orale prævention : Hos kvinder, der ikke tager carbamazepin phenytoin phenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin, og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir, der inducerer lamotrigin glucuronidering [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ] Vedligeholdelsesdosis af Lamictal XR skal i de fleste tilfælde øges med så meget som 2 gange over den anbefalede målvedligeholdelsesdosis for at opretholde et konsistent lamotrigin-plasmaniveau.
2. Start østrogenholdig orale prævention : Hos kvinder, der tager en stabil dosis af Lamictal XR og ikke tager carbamazepin -fenytoin -fenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin, og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir, der inducerer lamotrigine glucuronidation [se se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ] Vedligeholdelsesdosis skal i de fleste tilfælde øges med så meget som 2 gange for at opretholde et konsistent lamotrigin-plasmaniveau. Dosisforøgelserne skal begynde på samme tid, som den orale prævention introduceres og fortsætter baseret på klinisk respons ikke hurtigere end 50 til 100 mg/dag hver uge. Dosisforøgelser bør ikke overstige den anbefalede hastighed (se tabel 1), medmindre lamotrigin -plasmaniveauer eller klinisk respons understøtter større stigninger. Gradvis forbigående stigning i lamotrigin-plasmaniveauer kan forekomme i ugen med inaktiv hormonel fremstilling (pillefri uge), og disse stigninger vil være større, hvis dosisforhøjelser foretages i dagene før eller i løbet af ugen med inaktiv hormonel forberedelse. Forøgede lamotrigin -plasmaniveauer kan resultere i yderligere bivirkninger, såsom svimmelhed ataksi og diplopi. Hvis bivirkninger, der kan henføres til Lamictal XR, konsekvent forekommer i løbet af dosisjusteringerne af pillefri uges, kan det være nødvendigt. Dosisjusteringer, der er begrænset til den pillefri uge, anbefales ikke. For kvinder, der tager lamictal XR ud over carbamazepin -fenytoin -fenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir, der inducerer lamotrigin -glukuronidering [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ] Ingen justering af dosis af Lamictal XR skal være nødvendig.
3. Stop af østrogenholdig orale prævention : Hos kvinder, der ikke tager carbamazepin phenytoin phenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin, og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir, der inducerer lamotrigin glucuronidering [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ] Vedligeholdelsesdosis af Lamictal XR skal i de fleste tilfælde nedsættes med op til 50% for at opretholde et konsistent lamotrigin -plasmaniveau. Faldet i dosis af lamictal XR bør ikke overstige 25% af den samlede daglige dosis om ugen over en 2-ugers periode, medmindre klinisk respons eller lamotrigin plasmaniveauer indikerer andet [se [se Klinisk farmakologi ]. In women taking Lamictal XR in addition to carbamazepine phenytoin phenobarbital primidone or other drugs such as rifampin og the protease inhibitors lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir that induce lamotrigine glucuronidation [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ] Ingen justering af dosis af Lamictal XR skal være nødvendig.

Kvinder og andre hormonelle præventionsforberedelser eller hormonudskiftningsterapi

Effekten af ​​andre hormonelle præventionsforberedelser eller hormonudskiftningsterapi på farmakokinetikken af ​​lamotrigin er ikke systematisk evalueret. Det er rapporteret, at ethinylestradiol ikke progestogener øgede clearance af lamotrigin op til 2 gange, og de kun progestin-piller havde ingen indflydelse på lamotrigin-plasmaniveauer. Derfor vil justeringer af doseringen af ​​Lamictal XR i nærvær af progestogener alene sandsynligvis ikke være nødvendig.

Patienter, der tager atazanavir/ritonavir

Mens atazanavir/ritonavir reducerer lamotrigin-plasmakoncentrationen, bør ingen justeringer af de anbefalede dosis-eskaleringsretningslinjer for lamictal XR være nødvendig udelukkende baseret på brugen af ​​atazanavir/ritonavir. Dosisoptrapning skal følge de anbefalede retningslinjer for initiering af supplerende terapi med Lamictal XR baseret på samtidig AED eller andre samtidige medikamenter (se tabel 1 og 5). Hos patienter, der allerede tager vedligeholdelsesdoser af Lamictal XR og ikke tager glucuronideringsinducerer, skal dosis af Lamictal XR muligvis øges, hvis atazanavir/ritonavir tilføjes eller reduceres, hvis atazanavir/ritonavir er afbrudt [se Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Erfaring hos patienter med nedsat leverfunktion er begrænset. Baseret på en klinisk farmakologiundersøgelse hos 24 forsøgspersoner med mild moderat og alvorlig leverfunktion [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ] Følgende generelle anbefalinger kan fremsættes. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild leverfunktion. Indledende eskalerings- og vedligeholdelsesdoser bør generelt reduceres med ca. 25% hos patienter med moderat og alvorlig leverfunktion uden ascites og 50% hos patienter med alvorlig leverafbrydning med ascites. Optrappings- og vedligeholdelsesdoser kan justeres i henhold til klinisk respons.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Indledende doser af Lamictal XR skal være baseret på patienters samtidige medicin (se tabel 1); Nedsatte vedligeholdelsesdoser kan være effektive for patienter med betydelig nedsat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ]. Few patients with severe renal impairment have been evaluated during chronic treatment with immediate-release lamotrigine. Because there is inadequate experience in this population Lamictal XR should be used with caution in these patients.

Seponeringsstrategi

For patienter, der modtager Lamictal XR i kombination med andre AED'er, bør en re-evaluering af alle AED'er i regimen overvejes, hvis der observeres en ændring i anfaldskontrol eller et udseende eller forværring af bivirkninger.

Hvis der træffes en beslutning om at afbryde terapi med Lamictal XR, anbefales en trinvis reduktion af dosis over mindst 2 uger (ca. 50% om ugen), medmindre sikkerhedsmæssige problemer kræver en hurtigere tilbagetrækning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Wellbutrin og Zoloft sammen bivirkninger

At afbryde carbamazepin-phenytoin-phenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin, og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og atazanavir/ritonavir, der inducerer lamotrigin glucuronidering, skulle forlænge lamotriginens halve levetid; Afbrydelse af valproat skal forkorte lamotriginens halveringstid.

Adjunktiv terapi For Primary Generalized Tonic-Clonic And Partial-Onset Seizures

Dette afsnit giver specifikke doseringsanbefalinger til patienter i alderen 13 år og ældre. Specifikke doseringsanbefalinger leveres afhængigt af samtidige AED'er eller andre samtidige medicin.

Tabel 1: Optrappingsregime for Lamictal XR hos patienter i alderen 13 år og ældre

Konvertering fra supplerende terapi til monoterapi

Målet med overgangsregimet er at forsøge at opretholde anfaldskontrol, mens risikoen for alvorlig udslæt er forbundet med den hurtige titrering af Lamictal XR.

For at undgå en øget risiko for udslæt er det anbefalede vedligeholdelsesdoseringsområde af Lamictal XR, da monoterapi er 250 til 300 mg givet en gang dagligt.

Den anbefalede indledende dosis og den efterfølgende dosisresapping til Lamictal XR bør ikke overskrides [se Bokset advarsel ].

Konvertering fra supplerende terapi med carbamazepin phenytoin phenobarbital eller primidon til monoterapi med lamictal XR

Efter opnåelse af en dosis på 500 mg/dag lamictal XR ved anvendelse af retningslinjerne i tabel 1 skal den samtidige enzym-inducerende AED trækkes tilbage med 20% reduktion hver uge over en 4-ugers periode. To uger efter afslutningen af ​​tilbagetrækningen af ​​den enzyminducerende AED kan doseringen af ​​lamictal XR reduceres ikke hurtigere end 100 mg/dag hver uge for at opnå doseringsområdet for monoterapi vedligeholdelse på 250 til 300 mg/dag.

Regimet for tilbagetrækning af den samtidige AED er baseret på erfaring, der er opnået i det kontrollerede monoterapi-forsøg ved hjælp af lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse.

Konvertering fra supplerende terapi med valproat til monoterapi med Lamictal XR

Konverteringsregimet involverer de 4 trin, der er beskrevet i tabel 2.

Tabel 2: Konvertering fra supplerende terapi med valproat til monoterapi med lamictal XR hos patienter i alderen 13 år og ældre med epilepsi

Konvertering fra supplerende terapi med andre antiepileptiske lægemidler end carbamazepin -fenytoin -fenobarbital primidon eller valproat til monoterapi med lamictal XR

Efter at have opnået en dosering på 250 til 300 mg/dag lamictal XR ved anvendelse af retningslinjerne i tabel 1 skal den samtidige AED trækkes tilbage med 20% reduktion hver uge over en 4-ugers periode. Ingen justering af monoterapi -dosis af Lamictal XR er nødvendig.

Konvertering fra lamotrigin-tabletter med øjeblikkelig frigivelse til Lamictal XR

Patienter kan konverteres direkte fra lamotrigin øjeblikkelig frigivelse til lamictal XR-tabletter med udvidet frigivelse. Den indledende dosis af Lamictal XR skal matche den samlede daglige dosis af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin. Imidlertid kan nogle individer på samtidig enzym-inducerende midler have lavere plasmaniveauer af lamotrigin på konvertering og bør overvåges [se Klinisk farmakologi ].

Efter konvertering til Lamictal XR skal alle patienter (men især dem på lægemidler, der fremkalder lamotrigin glucuronidering), overvåges nøje for anfaldskontrol [se Lægemiddelinteraktioner ]. Depending on the therapeutic response after conversion the total daily dose may need to be adjusted within the recommended dosing instructions (Table 1).

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter med udvidet frigivelse

25 mg gul med hvidt midterste runde biconvex filmovertrukne tabletter trykt med lamictal og XR 25.

50 mg grøn med hvidt midterste runde biconvex filmovertrukne tabletter trykt med lamictal og XR 50.

100 mg orange med hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt med lamictal og XR 100.

200 mg blå med hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt med Lamictal og XR 200.

250 mg lilla med hvidt midterste capletformede filmbelagte tabletter trykt med Lamictal og XR 250.

300 mg grå med hvidt center capletformet filmovertrukne tabletter trykt med Lamictal og XR 300.

Opbevaring og håndtering

Lamictal XR (Lamotrigin) Tabletter med udvidet frigivelse

25 mg Gul med et hvidt midterste runde biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 25-enhedsflasker på 30 med orange hætter ( NDC 0173-0754-00).

50 mg Grøn med et hvidt midterste runde biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 50-brugsflasker på 30 med orange hætter ( NDC 0173-0755-00).

100 mg Orange med et hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 100 enhedsflasker på 30 med orange hætter ( NDC 0173-0756-00).

200 mg Blå med et hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 200 enhedsflasker på 30 med orange hætter ( NDC 0173-0757-00).

250 mg Lilla med et hvidt center capletformet filmbelagte tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 250 enhedsflasker på 30 med orange hætter ( NDC 0173-0781-00).

300 mg Grå med et hvidt center capletformet filmbelagte tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 300 enhedsflasker på 30 med orange hætter ( NDC 0173-0761-00).

Lamictal XR (lamotrigine) Patient Titration Kit for Patients Taking Valproate (Blue XR Kit)

25 mg Gul med en hvid midterste runde biconvex filmbelagte tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med lamictal og xr 25 og 50 mg grøn med en hvid midterste runde biconvex filmbelagte tabletter trykt på den ene side i sort blæk med lamictal og xr 50; Blisterpack af 21/25 mg tabletter og 7/50 mg tabletter ( NDC 0173-0758-00).

Lamictal XR (lamotrigine) Patient Titration Kit for Patients Taking Carbamazepin Phable Phenobarbital or Primidone og Not Taking Valproate (Green XR Kit)

50 mg Grøn med et hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 50; 100 mg orange med en hvid midterste runde biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 100; og 200 mg blå med et hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 200; Blisterpack af 14/50 mg tabletter 14/100 mg tabletter og 7/200 mg tabletter ( NDC 0173-0759-00).

Lamictal XR (lamotrigine) Patient Titration Kit for Patients Not Taking Carbamazepin Phable Phenobarbital primidon eller valproat (Orange XR Kit)

25 mg Gul med en hvid midterste runde biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 25; 50 mg grøn med et hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 50; og 100 mg orange med et hvidt center rund biconvex filmovertrukne tabletter trykt på det ene ansigt i sort blæk med Lamictal og XR 100; Blisterpack af 14/25 mg tabletter 14/50 mg tabletter og 7/100 mg tabletter ( NDC 0173-0760-00).

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709 © 2015 GSK Group of Companies. Revideret: marts 2015

Bivirkninger for Lamictal XR

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Sektion af etiketten:

• Alvorlige hududslæt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Multiorgan -overfølsomhedsreaktioner og organsvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Bloddyscrasias [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Selvmordsadfærd og ideation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Aseptisk meningitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Tilbagetrækning af anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Status epilepticus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pludselig uforklarlig død i epilepsi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Clinical Trial Experience With Lamictal XR For Treatment Of Primary Generalized Tonic-Clonic And Partial-Onset Seizures

De mest almindelige bivirkninger i kliniske forsøg

Adjunktiv terapi in Patients With Epilepsi : Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I disse 2 forsøg førte bivirkninger til tilbagetrækning af 4 (2%) patienter i gruppen, der fik placebo og 10 (5%) patienter i gruppen, der modtog Lamictal XR. Svimmelhed var den mest almindelige årsag til tilbagetrækning i gruppen, der modtog Lamictal XR (5 patienter [3%]). De næste mest almindelige bivirkninger, der førte til tilbagetrækning hos 2 patienter hver (1%), var udslæt hovedpine kvalme og nystagmus.

Tabel 4 viser forekomsten af ​​bivirkninger i disse to 19-ugers dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg med patienter med PGTC og delvis indtræden.

Tabel 4: Bivirkninger i samlet placebokontrollerede supplerende forsøg hos patienter med epilepsi ^a

Bemærk: I disse forsøg var forekomsten af ​​ikke -seriøs udslæt 2% for lamictal XR og 3% for placebo. I kliniske forsøg, der vurderede lamotrigin øjeblikkelig frigivelse, var frekvensen af ​​alvorlig udslæt 0,3% hos voksne på supplerende terapi til epilepsi [se Bokset advarsel ].

Bivirkninger blev også analyseret for at vurdere forekomsten af ​​indtræden af ​​en begivenhed i titreringsperioden og i vedligeholdelsesperioden, og hvis bivirkninger, der forekom i titreringsfasen, varede i vedligeholdelsesfasen.

Forekomsten for mange bivirkninger forårsaget af behandling med lamictal XR blev forøget i forhold til placebo (dvs. behandlingsforskel mellem Lamictal XR og placebo ≥ 2%) i enten titrerings- eller vedligeholdelsesfaser i forsøget. I titreringsfasen blev der observeret en øget forekomst (vist i faldende rækkefølge af % behandlingsforskel) for diarré kvalme, der opkastede somnolens Vertigo myalgi hot flush og angst. I løbet af vedligeholdelsesfasen blev der observeret en øget forekomst for svimmelhed rystelse og diplopi. Nogle bivirkninger, der udviklede sig i titreringsfasen, var bemærkelsesværdige for vedvarende (> 7 dage) i vedligeholdelsesfasen. Disse vedvarende bivirkninger inkluderede somnolens og svimmelhed.

Der var utilstrækkelige data til evaluering af effekten af ​​dosis og/eller koncentration på forekomsten af ​​bivirkninger, fordi selv om patienter blev randomiseret til forskellige måldoser baseret på samtidig AED'er, forventedes eksponeringen for plasmaprisen generelt at være ens blandt alle patienter, der fik forskellige doser. I et randomiseret parallelt forsøg, der sammenligner placebo med 300 og 500 mg/dag med øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin, var forekomsten af ​​de mest almindelige bivirkninger (≥ 5%), såsom ataxia sløret synsdiplopi og svimmelhed dosisrelateret. Mindre almindelige bivirkninger ( <5%) were not assessed for dose-response relationships.

Monoterapi in Patients With Epilepsi : Bivirkninger, der blev observeret i dette forsøg, var generelt svarende til dem, der blev observeret og tilskrevet lægemiddel i supplerende og monoterapi-lamotrigin og supplerende lamictal XR-placebokontrollerede forsøg. Kun 2 bivirkninger nasopharyngitis og øvre luftvejsinfektion blev observeret med en hastighed på ≥ 3% og ikke rapporteret i en lignende hastighed i tidligere forsøg. Fordi denne undersøgelse ikke omfattede en placebo -kontrolgruppe, som kausalitet ikke kunne fastlægges [se Clinical Studies ].

Andre bivirkninger, der blev observeret under den kliniske udvikling af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin

Alle rapporterede reaktioner er inkluderet undtagen dem, der allerede er anført i de foregående tabeller eller andre steder i mærkningen, der er for generelle til at være informative, og dem, der ikke med rimelighed er forbundet med brugen af ​​stoffet.

Adjunktiv terapi in Adults With Epilepsi

Ud over de bivirkninger, der er rapporteret ovenfor fra udviklingen af ​​Lamictal XR, blev der rapporteret om følgende bivirkninger med et usikkert forhold til lamotrigin under den kliniske udvikling af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin til behandling af epilepsi hos voksne. Disse reaktioner forekom hos ≥ 2% af patienterne, der modtog lamotrigin om øjeblikkelig frigivelse og hyppigere end i placebogruppen.

Krop som helhed: Hovedpine influenza syndrom feberhalsmerter.

Muskuloskeletal: Arthralgia.

Nervøs: Insomnia -krampeanvendelighed Taleforstyrrelseskoncentration Forstyrrelse.

Respiratorisk: Pharyngitis hoste steg.

Hud og vedhæng: Udslæt pruritus.

Urogenital (kun kvindelige patienter): Vaginitis amenorédysmenorrhea.

Monoterapi in Adults With Epilepsi

Ud over de bivirkninger, der er rapporteret ovenfor fra udviklingen af ​​Lamictal XR, blev der rapporteret om følgende bivirkninger med et usikkert forhold til lamotrigin under den kliniske udvikling af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin til behandling af epilepsi hos voksne. Disse reaktioner forekom hos> 2% af patienterne, der fik lamotrigin om øjeblikkelig frigivelse og hyppigere end i placebogruppen.

Krop som helhed: Brystsmerter.

Fordøjelsesmulighed: Rektal blødning mavesår.

Metabolisk og ernæringsmæssig: Vægt falder perifere ødemer.

Nervøs: Hypestesi -libido øges nedsatte reflekser.

Respiratorisk: Epistaxis dyspnø.

Hud og vedhæng: Kontakt dermatitis tør hud svedt.

Særlige sanser: Vision abnormitet.

Urogenital (kun kvindelige patienter): Dysmenorrhea.

Anden erfaring med klinisk forsøg

Lamotrigin til øjeblikkelig frigivelse er blevet administreret til 6694 individer, for hvilke komplette data om fuldstændigt reaktion blev fanget under alle kliniske forsøg, hvoraf kun nogle var placebo-kontrolleret.

Bivirkninger klassificeres yderligere inden for kropssystemkategorier og opregnes i rækkefølge af faldende frekvens ved hjælp af følgende definitioner: Hyppige bivirkninger er defineret som dem, der forekommer hos mindst 1/100 patienter; Sjælden Bivirkninger er dem, der forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter; Sjældne bivirkninger er dem, der forekommer hos færre end 1/1000 patienter.

Kardiovaskulært system: Sjælden : Hypertension hjertebanking Postural hypotension synkope tachycardia vasodilatation.

Dermatologisk: Sjælden : Acne alopecia hirsutisme makulopapulær udslæt urticaria. Sjælden: Leukoderma multiforme erythema petechial udslæt pustulær udslæt.

Fordøjelsessystem: Sjælden : Dysfagia Leverfunktionstests unormal mund ulceration. Sjælden: Gastrointestinal blødning Hemorrhagic colitis hepatitis melena og mavesår.

Endokrin system: Sjælden: Goiter hypothyreoidisme.

Hæmatologisk og lymfatisk system: Sjælden : Ecchymosis leukopeni. Sjælden: Anæmi eosinophilia fibrin mindsker fibrinogen mindsker jernmangelanæmi leukocytose lymfocytose makrocytisk anæmi petechia thrombocytopeni.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Sjælden : Aspartattransaminase steg. Sjælden: Alkoholintolerance Alkalisk phosphatase Forøgelse af alanintransaminase øger bilirubinæmi gamma glutamyltranspeptidase øger hyperglykæmi.

Muskuloskeletalsystem: Sjælden: Muskelatrofi patologisk brud tendinøs kontraktur.

Nervesystem: Hyppig : Forvirring.

Sjælden : Akathisia apathy afasi depersonalisering dysarthria dyskinesia euphoria hallucinationer fjendtlighed hyperkinesia hypertonia libido nedsat hukommelse mindsker sind racing bevægelsesforstyrrelse myoclonus panikansk angreb paranoid reaktion personlighedsforstyrrelse psykose stupor. Sjælden: Choreoathetosis Delirium vrangforestillinger dysforia dystonia ekstrapyramidalt syndrom hemiplegia hyperalgesia hyperestesi hypokinesia hypotonia manisk depression reaktion neuralgia lammelse perifer neuritis.

Åndedrætssystem: Sjælden: Hiccup -hyperventilation.

Særlige sanser: Hyppig : Amblyopia. Sjælden : Abnormalitet af indkvartering konjunktivitis tørre øjne øresmerter fotofobi smag perversion tinnitus. Sjælden: Døvhed Lacrimation Disorder Oscillopsia Parosmia Ptosis Strabismus Smagtab Uveitis synsfeltdefekt.

Urogenitalt system: Sjælden : Unormal ejakulation Hematuria Impotence Menorrhagia Polyuria urininkontinens. Sjælden: Akut nyrefejl bryst neoplasma kreatinin øger kvindelig amning nyresvigt nyresmerter nocturia urinopbevaring urin hastighed.

Postmarketing-oplevelse med lamotrigin om øjeblikkelig frigivelse

Følgende bivirkninger (ikke anført ovenfor i kliniske forsøg eller andre sektioner af ordineringsinformationen) er blevet identificeret under postapproval brug af øjeblikkelig frigivelse lamotrigin. Fordi disse begivenheder rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Blod og lymfatiske

Agranulocytose Hemolytisk anæmi -lymfadenopati ikke forbundet med overfølsomhedsforstyrrelse.

Gastrointestinal

Esophagitis.

Hepatobiliær kanal og bugspytkirtel

Pancreatitis.

Immunologisk

Lupus-lignende reaktion vasculitis.

Lavere åndedræt

Apnø.

Muskuloskeletal

Rhabdomyolyse er blevet observeret hos patienter, der oplever overfølsomhedsreaktioner.

Nervesystem

Aggression forværring af parkinsoniske symptomer hos patienter med allerede eksisterende Parkinsons sygdomstik.

Ikke-stedspecifikt

Progressiv immunsuppression.

Lægemiddelinteraktioner for Lamictal XR

Væsentlige lægemiddelinteraktioner med lamotrigin er sammenfattet i dette afsnit. Yderligere detaljer om disse lægemiddelinteraktionsundersøgelser, der blev udført ved hjælp af lamotrigin til øjeblikkelig frigivelse, findes i afsnittet Klinisk farmakologi [Se Klinisk farmakologi ].

Tabel 5: Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner

Effekt af Lamictal XR på organiske kationiske transporter 2 -underlag

Lamotrigin er en hæmmer af renal tubulær sekretion via organisk kationisk transporter 2 (OCT2) proteiner [se Klinisk farmakologi ]. This may result in increased plasma levels of certain drugs that are substantially excreted via this route. Coadministration of Lamictal XR with OCT2 substrates with a narrow therapeutic index (e.g. dofetilide) is not recommended.

Advarsler for Lamictal XR

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Lamictal XR

Alvorlige hududslæt

[se Bokset advarsel ]

Risikoen for alvorligt udslæt forårsaget af behandling med Lamictal XR forventes ikke at afvige fra den med øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin [se Bokset advarsel ]. However the relatively limited treatment experience with Lamictal XR makes it difficult to characterize the frequency og risk of serious udslætes caused by treatment with Lamictal XR.

Pædiatrisk population

Forekomsten af ​​alvorligt udslæt forbundet med indlæggelse og seponering af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin i en prospektivt fulgt kohort af pædiatriske patienter (i alderen 2 til 16 år) med epilepsi, der modtog adjunktiv terapi med øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin, var ca. 0,8% (16 af 1983). Da 14 af disse tilfælde blev gennemgået af 3 ekspertdermatologer, var der betydelig uenighed om deres rette klassificering. At illustrere en hudlæge betragtede ingen af ​​sagerne som Stevens-Johnson-syndrom; En anden tildelt 7 af de 14 til denne diagnose. Der var 1 udslæt-relateret død i denne 1983-patient-kohort. Derudover har der været sjældne tilfælde af toksisk epidermal nekrolyse med og uden permanente følger og/eller død i USA og udenlandsk eftermarkedsoplevelse.

Der er bevis for, at inkluderingen af ​​valproat i et multidrug-regime øger risikoen for alvorligt potentielt livstruende udslæt hos pædiatriske patienter. Hos pædiatriske patienter, der brugte valproat, oplevede 1,2% (6 ud af 482) et alvorligt udslæt sammenlignet med 0,6% (6 af 952) patienter, der ikke tog valproat.

Lamictal XR is not approved in patients younger than 13 years.

Voksen befolkning

Alvorligt udslæt forbundet med hospitalisering og seponering af lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse forekom i 0,3% (11 ud af 3348) af voksne patienter, der modtog lamotrigin til øjeblikkelig frigivelse i kliniske kliniske forsøg med epilepsi. I verdensomspændende eftermarkedsføringserfaring er der rapporteret om sjældne tilfælde af udslæt-relateret død, men deres tal er for få til at tillade et præcist skøn over satsen.

Blandt udslæt, der førte til indlæggelse, var Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse angioødem og dem, der er forbundet med multiorgan-overfølsomhed [se Multiorgan overfølsomhedsreaktioner og organsvigt ].

Der er bevis for, at inkluderingen af ​​valproat i et multidrug-regime øger risikoen for alvorligt potentielt livstruende udslæt hos voksne. Specifikt af 584 patienter, der blev administreret lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse med valproat i epilepsi-kliniske forsøg 6 (1%) blev indlagt i tilknytning til udslæt; I modsætning til 4 (NULL,16%) af 2398 kliniske forsøgspatienter og frivillige administrerede lamotrigin øjeblikkelig frigivelse i fravær af valproat blev indlagt på hospitalet.

Patienter med historie med allergi eller udslæt til andre antiepileptiske lægemidler

Risikoen for ikke -seriøs udslæt kan øges, når den anbefalede indledende dosis og/eller hastigheden af ​​dosisoptrapning for Lamictal XR overskrides, og hos patienter med en historie med allergi eller udslæt til andre AED'er.

Multiorgan overfølsomhedsreaktioner og organsvigt

Multiorgan overfølsomhedsreaktioner også kendt som lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemic symptoms (DRESS) have occurred with lamotrigine. Some have been fatal or life threatening. DRESS typically although not exclusively presents with feber udslæt og/or lymphadenopathy in association with other organ system involvement such as hepatitis nephritis hematologic abnormalities myocarditis or myositis sometimes resembling an acute viral infection. Eosinophilia is often present. This disorder is variable in its expression og other organ systems not noted here may be involved.

Dødsfald forbundet med akut multiorgan -svigt og forskellige grader af leverfejl er rapporteret hos 2 af 3796 voksne patienter og 4 af 2435 pædiatriske patienter, der modtog lamotrigin i epilepsi -kliniske forsøg. Sjælden Dødsfald fra Multiorgan -fiasko er også rapporteret i postmarketing -brug.

Isoleret leversvigt uden udslæt eller involvering af andre organer er også rapporteret med lamotrigin.

Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed (f.eks. Feber -lymfadenopati) kan være til stede, selvom et udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten straks evalueres. Lamictal XR skal afbrydes, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges.

Før påbegyndelse af behandling med Lamictal XR skal patienten instrueres i, at et udslæt eller andre tegn eller symptomer på overfølsomhed (f.eks. Feber -lymfadenopati) kan indlede en alvorlig medicinsk begivenhed, og at patienten straks skal rapportere enhver sådan forekomst for en læge.

Bloddyscrasias

Der har været rapporter om bloddyscrasias med lamotrigin om øjeblikkelig frigivelse, der måske eller måske ikke er forbundet med multiorgan overfølsomhed (også kendt som kjole) [se Multiorgan overfølsomhedsreaktioner og organsvigt ]. These have included neutropenia leukopenia anemia thrombocytopenia pancytopenia og rarely aplastic anemia og pure red cell aplasia.

Selvmordsadfærd og ideation

AED'er inklusive lamictal XR øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der er behandlet med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd og/eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (monoterapi og supplerende terapi) på 11 forskellige AED'er viste, at patienter, der blev randomiseret til 1 af AED'erne, havde ca. dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) af selvmordstænkning eller adfærd sammenlignet med patienter, der var tilfældigt til placebo. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger, var den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. 1 tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 patienter, der blev behandlet. Der var 4 selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet af begivenheder er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret så tidligt som 1 uge efter starten af ​​behandlingen med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med varierende virkningsmekanisme og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5 til 100 år) i de analyserede kliniske forsøg.

Tabel 3 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 3: Risiko ved indikation for antiepileptiske lægemidler i den samlede analyse

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg på epilepsi end i kliniske forsøg for psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere Lamictal XR eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal receptpligtige overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Patienter, deres plejere og familier skal informeres om, at AED'er øger risikoen for selvmordstanker og adfærd og bør rådes om behovet for at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af tegnene og symptomerne på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd fremkomsten af ​​selvmordstanker eller selvmordsadfærd eller tanker om selvskåret. Bekymringsadfærd skal straks rapporteres til sundhedsudbydere.

Aseptisk meningitis

Terapi med lamotrigin øger risikoen for at udvikle aseptisk meningitis. På grund af potentialet for alvorlige resultater af ubehandlet meningitis på grund af andre årsager bør patienter også evalueres for andre årsager til meningitis og behandles efter behov.

Postmarkedssager af aseptisk meningitis er rapporteret hos pædiatriske og voksne patienter, der tager lamotrigin til forskellige indikationer. Symptomer ved præsentation har inkluderet hovedpine feber kvalme opkast og nuchal stivhed. Udslæt fotofobi myalgi kulderystelser ændret bevidsthed, og somnolens blev også bemærket i nogle tilfælde. Det er rapporteret, at der forekommer symptomer inden for 1 dag til halvanden måned efter påbegyndelsen af ​​behandlingen. I de fleste tilfælde blev symptomer rapporteret at løse efter seponering af lamotrigin. Geneksponering resulterede i et hurtigt tilbagevenden af ​​symptomer (fra inden for 30 minutter til 1 dag efter geninitiering af behandling), som ofte var mere alvorlige. Nogle af de patienter, der blev behandlet med lamotrigin, der udviklede aseptisk meningitis, havde underliggende diagnoser af systemisk lupus erythematosus eller andre autoimmune sygdomme.

Cerebrospinalvæske (CSF) analyseret på tidspunktet for klinisk præsentation i rapporterede tilfælde var kendetegnet ved en mild til moderat pleocytose normale glukoseniveauer og mild til moderat stigning i protein. CSF -tællinger af hvide blodlegemer viste en overvejelse af neutrofiler i et flertal af tilfældene, skønt der blev rapporteret om en overvejelse af lymfocytter i cirka en tredjedel af tilfældene. Nogle patienter havde også en ny begyndelse af tegn og symptomer på involvering af andre organer (overvejende lever- og nyreinddragelse), hvilket kan antyde, at den aseptiske meningitis i disse tilfælde var en del af en overfølsomhedsreaktion [se Multiorgan overfølsomhedsreaktioner og organsvigt ].

hvordan man rejser anonymt

Potentielle medicinfejl

Medicineringsfejl, der involverer lamictal, er sket. Især kan navnene lamictal eller lamotrigin forveksles med navnene på andre almindeligt anvendte medicin. Medicinfejl kan også forekomme mellem de forskellige formuleringer af Lamictal. For at reducere potentialet ved medicinfejl skal du skrive og sige Lamictal XR klart. Skildringer af Lamictal XR-tabletter med udvidet frigivelse kan findes i medicinvejledningen. Hver Lamictal XR -tablet har en tydelig farve og hvidt center og er trykt med Lamictal XR og tabletstyrken. Disse karakteristiske træk tjener til at identificere de forskellige præsentationer af lægemidlet og kan således hjælpe med at reducere risikoen for medicinfejl. Lamictal XR leveres i runde enhedsflasker med orange hætter indeholdende 30 tabletter. Etiketten på flasken inkluderer en skildring af tabletterne, der yderligere kommunikerer til patienter og farmaceuter om, at medicinen er Lamictal XR og den specifikke tabletstyrke, der er inkluderet i flasken. Enheden-af-brugsflasken med en markant orange cap og karakteristiske flaskeetiketfunktioner tjener til at identificere de forskellige præsentationer af lægemidlet og kan således hjælpe med at reducere risikoen for medicinfejl. For at undgå medicinfejl ved at bruge det forkerte lægemiddel eller formulering skal patienterne signally rådes til visuelt at inspicere deres tabletter for at verificere, at de er Lamictal XR, hver gang de udfylder deres recept.

Samtidig brug med orale prævention

Nogle østrogenholdige orale antikonceptionsmidler har vist sig at reducere serumkoncentrationer af lamotrigin [se Klinisk farmakologi ]. Doseringsjusteringer vil være nødvendige hos de fleste patienter, der starter eller stopper østrogenholdig orale prævention, mens du tager Lamictal XR [se Dosering og administration ]. During the week of inactive hormone preparation (pill-free week) of oral contraceptive therapy plasma lamotrigine levels are expected to rise as much as doubling at the end of the week. Adverse reactions consistent with elevated levels of lamotrigine such as svimmelhed ataxia og diplopia could occur.

Tilbagetrækning af anfald

Som med andre AED'er bør Lamictal XR ikke pludselig afbrydes. Hos patienter med epilepsi er der en mulighed for at øge anfaldsfrekvensen. Medmindre sikkerhedsmæssige bekymringer kræver en hurtigere tilbagetrækning, skal dosis af Lamictal XR tilspidset over en periode på mindst 2 uger (ca. 50% reduktion pr. Uge) [se Dosering og administration ].

Status epilepticus

Gyldige estimater af forekomsten af ​​behandling af behandlingsfremstillingsstatus blandt patienter, der er behandlet med lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse, er vanskelige at opnå, fordi journalister, der deltager i kliniske forsøg, ikke alle anvender identiske regler for identificering af tilfælde. I mindst 7 af 2343 voksne patienter havde episoder, der utvetydigt kunne beskrives som status epilepticus. Derudover blev der foretaget en række rapporter om variabelt definerede episoder med anfaldsforværring (f.eks. Anfaldsklyngerbeslag).

Pludselig uforklarlig død i epilepsi (SUDEP)

I løbet af premarketingudviklingen af ​​lamotrigin om øjeblikkelig frigivelse blev 20 pludselige og uforklarlige dødsfald registreret blandt en kohort af 4700 patienter med epilepsi (5747 patientår til eksponering).

Nogle af disse kunne repræsentere anfaldsrelaterede dødsfald, hvor anfaldet ikke blev observeret, f.eks. om natten. Dette repræsenterer en forekomst på 0,0035 dødsfald pr. Patientår. Although this rate exceeds that expected in a healthy population matched for age and sex it is within the range of estimates for the incidence of sudden unexplained death in epilepsy (SUDEP) in patients not receiving lamotrigine (ranging from 0.0005 for the general population of patients with epilepsy to 0.004 for a recently studied clinical trial population similar to that in the clinical development program for immediate-release lamotrigine to 0.005 for patients with refractory epilepsi). Det er derfor, at disse tal er betryggende eller antyder, at bekymring afhænger af sammenligneligheden af ​​de populationer, der er rapporteret om med den kohort, der modtager øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin og nøjagtigheden af ​​de angivne estimater. Sandsynligvis er mest betryggende ligheden mellem estimerede SUDEP-hastigheder hos patienter, der modtager lamotrigin og dem, der modtager andre AED'er, der er kemisk ikke relateret til hinanden, der gennemgik klinisk test i lignende populationer. Det er vigtigt, at lægemiddel er kemisk ikke relateret til lamotrigin. Dette bevis tyder på, selv om det bestemt ikke beviser, at de høje SUDEP -hastigheder afspejler befolkningsgraden ikke en lægemiddeleffekt.

Tilføjelse af Lamictal XR til et multidrug -regime, der inkluderer valproat

Fordi valproat reducerer clearance af lamotrigin, er doseringen af ​​lamotrigin i nærvær af valproat mindre end halvdelen af ​​det, der kræves i dets fravær [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Binding i øjet og andre melaninholdige væv

Fordi lamotrigin binder til melanin, kunne det akkumuleres i melaninrige væv over tid. Dette rejser muligheden for, at lamotrigin kan forårsage toksicitet i disse væv efter udvidet anvendelse. Selvom oftalmologisk test blev udført i 1 kontrolleret klinisk forsøg, var testen utilstrækkelig til at udelukke subtile effekter eller skade, der forekom efter langvarig eksponering. Desuden er kapaciteten til tilgængelige tests til at detektere potentielt negative konsekvenser, hvis nogen af ​​Lamotrigin's binding til melanin er ukendt.

Selv om der ikke er nogen specifikke henstillinger til periodiske oftalmologiske overvågningsprocesser bør være opmærksomme på muligheden for langsigtede oftalmologiske effekter.

Laboratorieundersøgelser

Plasmakoncentrationer af lamotrigin

Værdien af ​​overvågning af plasmakoncentrationer af lamotrigin hos patienter behandlet med lamictal XR er ikke blevet fastlagt. På grund af de mulige farmakokinetiske interaktioner mellem lamotrigin og andre lægemidler, herunder AED'er (se tabel 6), kan overvågning af plasmaniveauerne af lamotrigin og samtidig lægemidler være indikeret, især under doseringsjusteringer. Generelt bør klinisk vurdering udøves med hensyn til overvågning af plasmaniveauer af lamotrigin og andre lægemidler, og om doseringsjusteringer er nødvendige eller ej.

Effekt på leukocytter

Behandling med Lamictal XR forårsagede en øget forekomst af subnormale (under referencenområdet) -værdierne i nogle hæmatologiske analyser (f.eks. Monocytter med hvide blodlegemer). Behandlingseffekten (Lamictal XR % - placebo %) forekomst af subnormale tællinger var 3 % for samlede hvide blodlegemer og 4 % for monocytter.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Udslæt

Før påbegyndelse af behandling med Lamictal XR informerer Patienter om, at et udslæt eller andre tegn eller symptomer på overfølsomhed (f.eks. Feber -lymfadenopati) kan indlede en alvorlig medicinsk begivenhed og instruere dem til at rapportere en sådan forekomst til deres læge med det samme.

Multiorgan overfølsomhedsreaktioner Bloddyscrasier og organsvigt

Informer patienter om, at multiorgan -overfølsomhedsreaktioner og akut multiorgan -fiasko kan forekomme med Lamictal. Isoleret organsvigt eller isolerede bloddyscrasier uden bevis for multiorgan -overfølsomhed kan også forekomme. Instruere patienter om at kontakte deres læge med det samme, hvis de oplever tegn eller symptomer på disse tilstande [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvmordstænkning og adfærd

Informer patienter om deres plejere og familier om, at AED'er inklusive Lamictal XR kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd. Instruer dem om at være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmordstanker eller adfærd eller tanker om selvskading. De skal straks rapportere adfærd af bekymring for deres læge.

Forværring af anfald

Rådgive patienter om at underrette deres læge, hvis forværring af anfaldskontrol opstår.

Bivirkninger i centralnervesystemet

Informer patienter om, at Lamictal XR kan forårsage svimmelhed somnolens og andre symptomer og tegn på depression i centralnervesystemet. I overensstemmelse hermed instruerer dem hverken til at køre en bil eller betjene andre komplekse maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring på Lamictal XR til at måle, om den påvirker deres mentale og/eller motoriske ydeevne negativt.

Graviditet og sygepleje

Instruer patienter om at underrette deres læge, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under terapi, og hvis de har til hensigt at amme eller amme et spædbarn.

Opmuntr patienter til at tilmelde sig NAAED -graviditetsregistret, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til det gratis nummer 1-888-233-2334 [se Brug i specifikke populationer ].

Informer patienter, der har til hensigt at amme, at Lamictal XR er til stede i modermælk og rådgiver dem om at overvåge deres barn for potentielle bivirkninger af dette stof. Diskuter fordelene og risiciene ved fortsat amning.

Oral prævention

Instruer kvinder til at underrette deres læge, hvis de planlægger at starte eller stoppe brugen af ​​orale prævention eller andre kvindelige hormonelle præparater. At starte østrogencontaining orale prævention kan reducere lamotrigin plasmaniveauer markant og stoppe østrogenholdige orale prævention (inklusive pillefri uge) kan øge lamotrigine plasmaniveauer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ]. Also instruct women to promptly notify their physician if they experience adverse reactions or changes in menstrual pattern (e.g. break-through bleeding) while receiving Lamictal XR in combination with these medications.

Afbrydelse af Lamictal XR

Instruer patienter om at underrette deres læge, hvis de holder op med at tage Lamictal XR af en eller anden grund og ikke genoptage Lamictal XR uden at konsultere deres læge.

Aseptisk meningitis

Informer patienter om, at Lamictal XR kan forårsage aseptisk meningitis. Instruer dem om at underrette deres læge med det samme, hvis de udvikler tegn og symptomer på meningitis, såsom hovedpine feber kvalme opkast stift nakkeudslæt unormal følsomhed over for tænder myalgi kulderystelse forvirring eller døsighed, mens de tager lamictal xr.

Potentielle medicinfejl

Medicineringsfejl, der involverer lamictal, er sket. Især kan navnene lamictal eller lamotrigin forveksles med navnene på andre almindeligt anvendte medicin. Medicinfejl kan også forekomme mellem de forskellige formuleringer af Lamictal. For at reducere potentialet ved medicinfejl skal du skrive og sige Lamictal XR klart. Skildringer af Lamictal XR-tabletter med udvidet frigivelse kan findes i medicinvejledningen. Hver Lamictal XR -tablet har en tydelig farve og hvidt center og er trykt med Lamictal XR og tabletstyrken. Disse karakteristiske træk tjener til at identificere de forskellige præsentationer af lægemidlet og kan således hjælpe med at reducere risikoen for medicinfejl. Lamictal XR leveres i runde enhedsflasker med orange hætter indeholdende 30 tabletter. Etiketten på flasken inkluderer en skildring af tabletterne, der yderligere kommunikerer til patienter og farmaceuter om, at medicinen er Lamictal XR og den specifikke tabletstyrke, der er inkluderet i flasken. Enheden-af-brugsflasken med en markant orange cap og karakteristiske flaskeetiketfunktioner tjener til at identificere de forskellige præsentationer af lægemidlet og kan således hjælpe med at reducere risikoen for medicinfejl. For at undgå en medicinfejl ved at bruge det forkerte lægemiddel eller formulering råder kraftigt patienter til visuelt at inspicere deres tabletter for at verificere, at de er Lamictal XR, hver gang de udfylder deres recept og straks snakker med deres læge/farmaceut, hvis de modtager en Lamictal XR -tablet uden et hvidt center og uden lamictal XR og den styrke, der er trykt på tabletten, da de måske har modtaget den forkerte medication [se Doseringsformularer og styrker Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der blev ikke set noget bevis for kræftfremkaldendehed i mus eller rotte efter oral administration af lamotrigin i op til 2 år ved doser op til 30 mg/kg/dag og 10 til 15 mg/kg/dag i mus og rotte. De højeste testede doser er mindre end den humane dosis på 400 mg/dag på et kropsoverfladeareal (mg/m) basis.

Lamotrigin var negativ i In vitro Genmutation (ames og muselymfom TK) assays og i clastogenicitet ( In vitro Human lymfocyt og forgæves rotte knoglemarv) assays.

Der blev ikke påvist noget bevis for nedsat fertilitet hos rotter, der blev givet orale doser af lamotrigin op til 20 mg/kg/dag. Den højeste testede dosis er mindre end den humane dosis på 400 mg/dag på mg/m² basis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Teratogene effekter

Graviditet Category C . Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede forsøg hos gravide kvinder. I dyreforsøg var lamotrigin udviklingsmæssigt toksisk ved doser lavere end dem, der blev administreret klinisk. Lamictal XR skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Når lamotrigin blev administreret til gravide musrotter eller kaniner i perioden med organogenese (orale doser på henholdsvis op til 125 og 30 mg/kg) reducerede føtal kropsvægt og øgede forekomster af føtal skeletvariationer i mus og rotter i doser, der også var maternalt giftige. Doserne uden virkning for embryo-føtal udviklingstoksicitet hos musrotter og kaniner (henholdsvis 75 6,25 og 30 mg/kg) ligner (mus og kaniner) eller mindre end den humane dosis på 400 mg/dag på et kropsoverfladeområde (mg/m²) basis.

I en undersøgelse, hvor gravide rotter blev administreret lamotrigin (orale doser på 5 eller 25 mg/kg) i perioden med organogenese, og afkom blev evalueret postnatalt adfærdsmæssige abnormiteter blev observeret i eksponerede afkom i begge doser. Den laveste effektdosis til udviklingsneurotoksicitet hos rotter er mindre end den humane dosis på 400 mg/dag på mg/m² basis. Mødretoksicitet blev observeret ved testet højere dosis.

Når gravide rotter blev administreret lamotrigin (orale doser på 5 10 eller 20 mg/kg) under den sidste del af drægtigheden øgede afkomdødeligheden (inklusive dødfødsler) blev set i alle doser. Den laveste effektdosis for peri/postnatal udviklingstoksicitet hos rotter er mindre end den humane dosis på 400 mg/dag på mg/m² basis. Mødretoksicitet blev observeret ved de 2 testede højeste doser.

losartan kalium 25 mg bivirkninger

Lamotrigin reducerer føtal folatkoncentrationer i rotte en effekt, der vides at være forbundet med ugunstige graviditetsresultater hos dyr og mennesker.

Ikke -teratogene effekter

Som med andre AED'er kan fysiologiske ændringer under graviditet påvirke lamotrigin -koncentrationer og/eller terapeutisk virkning. Der har været rapporter om nedsatte lamotrigin-koncentrationer under graviditet og restaurering af koncentrationer før fødslen efter fødslen. Doseringsjusteringer kan være nødvendige for at opretholde klinisk respons.

Graviditet Registry

For at give oplysninger om virkningerne af i utero -eksponering for Lamictal XR -læger tilrådes at anbefale, at gravide patienter, der tager Lamictal XR, tilmelder sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED)

Graviditet Registry

Dette kan gøres ved at ringe til den gratis nummer 1-888-233-2334 og skal udføres af patienterne selv. Oplysninger om registreringsdatabasen findes også på webstedet https: //www.aedpregnancyregi stry.org.

Arbejde og levering

Effekten af ​​Lamictal XR på arbejde og fødsel hos mennesker er ukendt.

Sygeplejerske mødre

Lamotrigin er til stede i mælk fra ammende kvinder, der tager Lamictal XR. Data fra flere små undersøgelser indikerer, at lamotrigin-plasmaniveauer hos human mælkefødte spædbørn er rapporteret at være så høje som 50% af moderens serumniveauer. Nyfødte og unge spædbørn er i fare for høje serumniveauer, fordi moderlig serum og mælke niveauer kan stige til høje niveauer efter fødslen, hvis lamotrigin-dosering er blevet forøget under graviditeten, men ikke senere reduceret til doseringen før graviditeten. Eksponering af lamotrigin øges yderligere på grund af umodenheden af ​​spædbørnsglucuronideringskapaciteten, der er nødvendig til lægemiddelafstand. Begivenheder, herunder apnø-døsighed og dårlig sugning, er rapporteret hos spædbørn, der har været menneskelig mælkefodret af mødre ved hjælp af lamotrigin; Hvorvidt disse begivenheder var forårsaget af lamotrigin er ukendt. Human mælkefodrede spædbørn skal overvåges nøje for bivirkninger, der er resultatet af lamotrigin.

Måling af spædbørnsserumniveauer skal udføres for at udelukke toksicitet, hvis der opstår bekymringer. Human mælkefodring skal afbrydes hos spædbørn med lamotrigin-toksicitet. Der skal udvises forsigtighed, når Lamictal XR administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Lamictal XR is indicated as adjunctive therapy for PGTC og partial-onset seizures with or without secondary generalization in patients aged 13 years og older. Safety og effectiveness of Lamictal XR for any use in patients younger than 13 years have not been established.

Lamotrigin om øjeblikkelig frigivelse er indikeret som supplerende terapi hos patienter i alderen 2 år og ældre for anfald af delvis indledninger De generaliserede anfald af Lennox-Gastaut-syndrom og PGTC-anfald.

Sikkerhed og effektivitet af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin anvendt som supplerende behandling til anfald af delvis begyndende blev ikke demonstreret i en lille randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret tilbagetrækningsforsøg hos meget unge pædiatriske patienter (i alderen 1 til 24 måneder). Lamotrigin til øjeblikkelig frigivelse var forbundet med en øget risiko for infektionsbemærkningsreaktioner (Lamotrigin 37% placebo 5%) og respiratoriske bivirkninger (Lamotrigine 26% placebo 5%). Infektiøse bivirkninger inkluderede bronchiolitis bronchitis øreinfektionsøjinfektion otitis ekstern pharyngitis urinvejsinfektion og virusinfektion. Respiratoriske bivirkninger inkluderede næseoverbelastning hoste og apnø.

I en ungdoms dyreundersøgelse, hvor lamotrigin (orale doser på 5 15 eller 30 mg/kg) blev administreret til unge rotter (postnatale dage 7 til 62), blev nedsat levedygtighed og vækst set ved de højeste dosis, der blev testet og langvarige adfærdsmæssige abnormiteter (nedsat lokomotoraktivitet, øgede reaktiviteten og læring af deficits i de testede dyr, der blev testet som voksne) blev observeret ved de 2 højeste doser. Dosis uden virkning for bivirkninger på neurobehavioral udvikling er mindre end den humane dosis på 400 mg/dag på mg/m2-basis.

Geriatrisk brug

Clinical trials of Lamictal XR for epilepsy did not include sufficient numbers of patients aged 65 years og older to determine whether they respond differently from younger patients or exhibit a different safety profile than that of younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function og of concomitant disease or other drug therapy.

Patienter med nedsat leverfunktion

Erfaring hos patienter med nedsat leverfunktion er begrænset. Baseret på en klinisk farmakologiundersøgelse med lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse hos 24 personer med mild moderat og alvorlig levernedsættelse [Se Klinisk farmakologi ] Følgende generelle anbefalinger kan fremsættes. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild leverfunktion. Indledende eskalerings- og vedligeholdelsesdoser bør generelt reduceres med ca. 25% hos patienter med moderat og alvorlig leverfunktion uden ascites og 50% hos patienter med alvorlig leverafbrydning med ascites. Optrappings- og vedligeholdelsesdoser kan justeres i henhold til klinisk respons [se Dosering og administration ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Lamotrigin metaboliseres hovedsageligt ved glukuronsyrekonjugering, hvor størstedelen af ​​metabolitterne udvindes i urinen. I en lille undersøgelse, der sammenligner en enkelt dosis af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin hos personer med forskellige grader af nyrefunktion med raske frivillige, var lamotrigin-plasma-halveringstid ca. dobbelt så lang tid i forsøgspersoner med Kronisk nyresvigt [se Klinisk farmakologi ]. Initial doses of Lamictal XR should be based on patients' AED regimens; reduced maintenance doses may be effective for patients with significant renal impairment. Few patients with severe renal impairment have been evaluated during chronic treatment with lamotrigine. Because there is inadequate experience in this population Lamictal XR should be used with caution in these patients [se Dosering og administration

Overdoseringsoplysninger til Lamictal XR

Human overdosis oplevelse

Overdoser, der involverer mængder op til 15 g, er rapporteret til lamotrigin øjeblikkelig frigivelse, hvoraf nogle har været dødelige. Overdosis har resulteret i, at ataksi nystagmus anfald (inklusive tonic-kloniske anfald) faldt niveau af bevidsthedskoma og intraventrikulær ledningsforsinkelse.

Håndtering af overdosering

Der er ingen specifikke modgift til lamotrigin. Efter en mistænkt overdosis hospitalisering af patienten rådes. Generel understøttende pleje er indikeret, herunder hyppig overvågning af vitale tegn og tæt observation af patienten. Hvis angivet emesis skal induceres; Der skal tages sædvanlige forholdsregler for at beskytte luftvejene. Det er usikkert, om hæmodialyse er et effektivt middel til at fjerne lamotrigin fra blodet. Hos 6 nyresvigt blev patienter ca. 20% af mængden af ​​lamotrigin i kroppen fjernet ved hæmodialyse under en 4-timers session. Et giftkontrolcenter skal kontaktes for information om håndtering af overdosering af Lamictal XR.

Kontraindikationer for Lamictal XR

Lamictal XR is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity (e.g. udslæt angioedema acute urticaria extensive pruritus mucosal ulceration) to the drug or its ingredients [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Lamictal XR

Handlingsmekanisme

De nøjagtige mekanismer (er), hvormed lamotrigin udøver sin antikonvulsive handling, er ukendt. I dyremodeller designet til at detektere antikonvulsiv aktivitet var lamotrigin effektiv til at forhindre anfaldsspredning i den maksimale elektroshock (MES) og pentylenetetrazol (SCMET) -test og forhindrede anfald i de visuelt og elektrisk fremkaldt efter-discharge (EEAD) -test for antiepilptisk aktivitet. Lamotrigin viste også inhiberende egenskaber i tændemodellen hos rotter både under tændingsudvikling og i den fuldt tændte tilstand. Relevansen af ​​disse modeller til human epilepsi vides imidlertid ikke.

En foreslået virkningsmekanisme af lamotrigin, hvis relevans skal etableres hos mennesker, involverer en effekt på natriumkanaler. In vitro Farmakologiske undersøgelser antyder, at lamotrigin inhiberer spændingsfølsomme natriumkanaler og derved stabiliserer neuronale membraner og følgelig modulerer presynaptisk transmitterfrigivelse af exciterende aminosyrer (f.eks. Glutamat og aspartat).

Effekt af lamotrigin på N-methyl D-aspartat-receptor medieret aktivitet

Lamotrigin inhiberede ikke N-methyl D-aspartat (NMDA) -inducerede depolariseringer i rotte-kortikale skiver eller NMDA-inducerede cykliske GMP-dannelse i umodne rotte cerebellum heller ikke lamtrigine forskelle forbindelser, der enten er konkurrencedygtige eller ikke-kompetente ligande ved dette glutamatreceptor-kompleks (CNQX CGs, der er TCHP). IC50 for lamotrigineffekter på NMDA-inducerede strømme (i nærvær af 3 um glycin) i dyrkede hippocampale neuroner overskred 100 μM.

Farmakodynamik

Folatmetabolisme

In vitro Lamotrigin inhiberede dihydrofolatreduktase den enzym, der katalyserer reduktionen af ​​dihydrofolat til tetrahydrofolat. Inhibering af dette enzym kan forstyrre biosyntesen af ​​nukleinsyrer og proteiner. Da orale daglige doser af lamotrigin blev givet til gravide rotter under organogenese føtal placenta og mødre folatkoncentrationer blev reduceret. Signifikant reducerede koncentrationer af folat er forbundet med teratogenese [se Brug i specifikke populationer ]. Folate concentrations were also reduced in male rats given repeated oral doses of lamotrigine. Reduced concentrations were partially returned to normal when supplemented with folinic acid.

Kardiovaskulær

Hos hunde metaboliseres lamotrigin i vid udstrækning til en 2-N-methylmetabolit. Denne metabolit forårsager dosisafhængig forlængelse af PR-intervallet udvidelse af QRS-komplekset og ved højere doser komplet AV-ledningsblok. Lignende kardiovaskulære effekter forventes ikke hos mennesker, fordi kun sporer mængder af 2-N-methylmetabolitten ( <0.6% of lamotrigine dose) have been found in human urine [se Farmakokinetik ]. However it is conceivable that plasma concentrations of this metabolite could be increased in patients with a reduced capacity to glucuronidate lamotrigine (e.g. in patients with liver disease patients taking concomitant medications that inhibit glucuronidation).

Farmakokinetik

I sammenligning med øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin er plasma-lamotrigin-niveauerne efter administration af lamictal XR ikke forbundet med nogen signifikante ændringer i truget plasmakoncentrationer og er kendetegnet ved lavere toppe længere tid til top og lavere top-til-truge-svingninger som beskrevet detaljeret nedenfor.

Absorption

Lamotrigin absorberes efter oral administration med ubetydelig første-pass metabolisme. Lamotrigin -biotilgængeligheden påvirkes ikke af mad.

I en open-label crossover-undersøgelse af 44 forsøgspersoner med epilepsi, der modtog samtidig AED'er, blev den stabile farmakokinetik af lamotrigin sammenlignet efter administration af ækvivalente samlede doser af lamictal XR, der blev givet en gang dagligt med dem af lamotrigine øjeblikkelig frigivelse, der blev givet to gange dagligt. I denne undersøgelse var mediantiden til topkoncentration (TMAX) efter administration af lamictal XR 4 til 6 timer i forsøgspersoner, der tog carbamazepin -phenytoin -phenobarbital eller primidon; 9 til 11 timer hos personer, der tager valproat; og 6 til 10 timer i forsøgspersoner, der tager AED'er bortset fra carbamazepin -phenytoin -phenobarbital primidon eller valproat. Til sammenligning var median Tmax efter administration af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin mellem 1 og 1,5 timer.

De steady-state-trugkoncentrationer til lamotrigin på udvidet frigivelse svarede til eller højere end dem med øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin afhængigt af samtidig AED (tabel 6). En gennemsnitlig reduktion i Lamotrigin Cmax med 11% til 29% blev observeret for Lamictal XR sammenlignet med lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse, hvilket resulterede i et fald i den maksimale udsving i serum lamotriginkoncentrationer. I nogle forsøgspersoner blev der imidlertid observeret enzyminducerende AED'er en reduktion i Cmax på 44% til 77%. Graden af ​​udsving blev reduceret med 17% hos personer, der tog enzym-inducerende AED'er; 34% hos personer, der tager valproat; og 37% hos personer, der tager AED'er andre end carbamazepin -phenytoin -phenobarbital primidon eller valproat. Lamictal XR og lamotrigin-regimer med øjeblikkelig frigivelse var ens med hensyn til område under kurven (AUC et mål for omfanget af biotilgængelighed) for personer, der modtog AED'er, andre end dem, der vides at inducere metabolismen af ​​lamotrigin. Den relative biotilgængelighed af lamotrigin med udvidet frigivelse var ca. 21% lavere end lamotrigin til øjeblikkelig frigivelse hos personer, der modtog enzym-inducerende AED'er. Imidlertid blev der observeret en reduktion i eksponeringen på op til 70% i nogle forsøgspersoner i denne gruppe, da de skiftede til Lamictal XR. Derfor kan doser muligvis justeres hos nogle patienter baseret på terapeutisk respons.

Tabel 6: Stabil tilstand biotilgængelighed af lamictal XR i forhold til øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin ved ækvivalente daglige doser (forholdet mellem udvidet frigivelse til øjeblikkelig frigivelse af 90% CI)

Dosis proportionalitet

Hos raske frivillige, der ikke modtager andre medicin, og givet lamictal XR en gang dagligt steg den systemiske eksponering for lamotrigin i direkte forhold til den dosis, der blev administreret over området 50 til 200 mg. Ved doser mellem 25 og 50 mg var stigningen mindre end dosis proportional med en 2-fold stigning i dosis, hvilket resulterede i en ca. 1,6 gange stigning i systemisk eksponering.

Fordeling

Estimater af den gennemsnitlige tilsyneladende mængde distribution (VD/F) af lamotrigin efter oral administration varierede fra 0,9 til 1,3 l/kg. VD/F er uafhængig af dosis og ligner følgende enkelt- og flere doser hos både patienter med epilepsi og hos raske frivillige.

Proteinbinding

Data fra In vitro Undersøgelser indikerer, at lamotrigin er ca. 55% bundet til humane plasmaproteiner ved plasma -lamotrigin -koncentrationer fra 1 til 10 mcg/ml (10 mcg/ml er 4 til 6 gange truget plasmakoncentration observeret i de kontrollerede effektivitetsforsøg). Fordi lamotrigin ikke er meget bundet til plasmaproteiner, er klinisk signifikante interaktioner med andre lægemidler gennem konkurrence om proteinbindingssteder usandsynlige. Bindingen af ​​lamotrigin til plasmaproteiner ændrede sig ikke i nærvær af terapeutiske koncentrationer af phenytoin -phenobarbital eller valproat. Lamotrigin fortrængte ikke andre AED'er (carbamazepin-phenytoin-phenobarbital) fra proteinbindende steder.

Metabolisme

Lamotrigin er metaboliseret overvejende ved glukuronsyre -konjugering; Den største metabolit er et inaktivt 2-N-glucuronid-konjugat. Efter oral administration af 240 mg 14C-lamotrigin (15 μCI) til 6 raske frivillige blev 94% udvundet i urinen, og 2% blev udvundet i fæces. Radioaktiviteten i urinen bestod af uændret lamotrigin (10%) 2-N-glucuronid (76%) A 5-N-glucuronid (10%) A 2-N-methylmetabolit (NULL,14%) og andre uidentificerede mindre metabolitter (4%).

Enzyminduktion

Virkningerne af lamotrigin på induktionen af ​​specifikke familier med blandet funktion oxidase isozymer er ikke systematisk evalueret.

Efter flere administrationer (150 mg to gange dagligt) inducerede lamotrigin til normale frivillige ikke andre medicin, at lamotrigin inducerede sin egen stofskifte, hvilket resulterede i et 25% fald i T½ og en stigning på 37% i CL/F i stabil tilstand sammenlignet med værdier opnået i de samme frivillige efter en enkelt dosis. Bevis indsamlet fra andre kilder antyder, at selvinduktion af lamotrigin muligvis ikke forekommer, når lamotrigin gives som supplerende terapi hos patienter, der får enzyminducerende medikamenter, såsom carbamazepin-fenytoin-fenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin og proteaseinhibitorerne lopinavir/ritonavir og ved atrazanavir Lamotrigin glucuronidering [se Lægemiddelinteraktioner ].

Eliminering

Eliminationshalveringstiden og tilsyneladende clearance af lamotrigin efter oral administration af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin til voksne personer med epilepsi og raske frivillige er sammenfattet i tabel 7. Halveringstid og tilsyneladende oral clearance varierer afhængigt af sammenhængende AED'er.

Da halveringstiden for lamotrigin efter administration af enkeltdoser af øjeblikkelig frigivelse lamotrigin er sammenlignelig med den observerede efter administration af lamictal XR lignende ændringer i lamotrigin-halveringstiden forventes for lamictal XR.

Tabel 7: Gennemsnitlige farmakokinetiske parametre ^a af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin hos raske frivillige og voksne individer med epilepsi

Lægemiddelinteraktioner

Den tilsyneladende clearance af lamotrigin påvirkes af samtidig administration af visse medicin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Nettovirkningerne af lægemiddelinteraktioner med lamotrigin baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser ved hjælp af lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse er sammenfattet i tabel 5 og 8 efterfulgt af detaljer om lægemiddelinteraktionsundersøgelserne nedenfor.

Tabel 8: Resumé af lægemiddelinteraktioner med lamotrigin

Østrogenholdige orale prævention

Hos 16 kvindelige frivillige øgede en oral prævention, der indeholder 30 mcg ethinylestradiol og 150 mcg levonorgestrel, den tilsyneladende clearance af lamotrigin (300 mg/dag) med ca. 2 gange med gennemsnitlige fald i AUC på 52% og i Cmax på 39%. I denne undersøgelse steg truget serum lamotrigin-koncentrationer gradvist og var ca. 2 gange højere i gennemsnit i slutningen af ​​ugen med inaktivt hormonpræparat sammenlignet med trug lamotrigin-koncentrationer i slutningen af ​​den aktive hormoncyklus.

Gradvise forbigående stigninger i lamotrigin-plasmaniveauer (omtrentlig 2 gange stigning) forekom i løbet af ugen med inaktivt hormonforberedelse (pillefri uge) for kvinder, der ikke også tager et lægemiddel, der øgede clearance af lamotrigin (carbamazepin-fenytoin-fenobarbital primidon eller andre lægemidler, såsom rifampin og Protase-hæmmorerne lopinavir/ritonavitalt og andre lægemidler, såsom rifampin og protaseinhibitorerne lopinavir/ritonavon og rifampin og Protase-hæmmerne lopinavir/ritonavon og rifampin og rifampin og protene inhibitorerne lopinavir/ritonavon og rifampin atazanavir/ritonavir, der inducerer lamotrigin glucuronidation) [se Lægemiddelinteraktioner ]. The increase in lamotrigine plasma levels will be greater if the dose of Lamictal XR is increased in the few days before or during the pill-free week. Increases in lamotrigine plasma levels could result in dose-dependent adverse reactions.

I den samme undersøgelse påvirkede coadministration af lamotrigin (300 mg/dag) hos 16 kvindelige frivillige ikke farmakokinetikken i ethinylestradiolkomponenten i den orale prævention. Der var gennemsnitlige fald i AUC og Cmax for henholdsvis levonorgestrel -komponenten på 19% og 12%. Måling af serumprogesteron indikerede, at der ikke var nogen hormonel bevis for ægløsning i nogen af ​​de 16 frivillige, skønt måling af serum FSH LH og østradiol indikerede, at der var et vist tab af undertrykkelse af den hypothalamiske hypofyse-ovariske akse.

Virkningerne af doser af lamotrigin, bortset fra 300 mg/dag, er ikke systematisk evalueret i kontrollerede kliniske forsøg.

Den kliniske betydning af de observerede hormonelle ændringer på ægløsning er ukendt. Muligheden for nedsat præventionseffektivitet hos nogle patienter kan imidlertid ikke udelukkes. Derfor bør patienter instrueres om hurtigt at rapportere ændringer i deres menstruationsmønster (f.eks. Gennemgå-blødning).

Dosisjusteringer kan være nødvendige for kvinder, der får østrogenholdig orale præventionsforberedelser [se Dosering og administration ].

Andre Hormonal Contraceptives or Hormone Replacement Therapy

Effekten af ​​andre hormonelle præventionsforberedelser eller hormonudskiftningsterapi på farmakokinetikken af ​​lamotrigin er ikke systematisk evalueret. Det er rapporteret, at ethinylestradiol ikke progestogener øgede clearance af lamotrigin op til 2 gange, og de kun progestin-piller havde ingen indflydelse på lamotrigin-plasmaniveauer. Derfor vil justeringer af doseringen af ​​Lamictal XR i nærvær af progestogener alene sandsynligvis ikke være nødvendig.

Aripiprazol

Hos 18 patienter med bipolar lidelse På et stabilt regime på 100 til 400 mg/dag lamotrigin blev lamotrigin AUC og Cmax reduceret med ca. 10% hos patienter, der modtog aripiprazol 10 til 30 mg/dag i 7 dage efterfulgt af 30 mg/dag i yderligere 7 dage. Denne reduktion i eksponering for lamotrigin betragtes ikke som klinisk meningsfuld.

Atazanavir/ritonavir

I en undersøgelse i raske frivillige daglige doser af atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reducerede plasma-AUC og Cmax af lamotrigin (enkelt 100 mg dosis) med et gennemsnit på 32% og 6% og forkortede elimineringshalveringstiden med 27%. I nærvær af atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) blev metabolit-til-lamotrigin-forholdet forøget fra 0,45 til 0,71 i overensstemmelse med induktion af glucuronidering. Farmakokinetikken for atazanavir/ritonavir var ens i nærvær af samtidig lamotrigin til de historiske data om farmakokinetikken i fravær af lamotrigin.

Bupropion

Farmakokinetikken af ​​en 100 mg enkelt dosis lamotrigin hos raske frivillige (n = 12) blev ikke ændret ved samtidig administration af bupropion-formulering af vedvarende frigivelse (150 mg to gange dagligt) startende 11 dage før lamotrigin.

Carbamazepin

Lamotrigin har ingen mærkbar effekt på stabil carbamazepinplasmakoncentration. Begrænsede kliniske data antyder, at der er en højere forekomst af svimmelhed diplopiataksi og sløret syn hos patienter, der får carbamazepin med lamotrigin end hos patienter, der får andre AED'er med lamotrigin [se Bivirkninger ]. The mechanism of this interaction is unclear. The effect of lamotrigine on plasma concentrations of carbamazepine-epoxide is unclear. In a small subset of patients (n = 7) studied in a placebo-controlled trial lamotrigine had no effect on carbamazepine-epoxide plasma concentrations but in a small uncontrolled study (n = 9) carbamazepine-epoxide levels increased.

Tilsætningen af ​​carbamazepin reducerer lamotrigin-stabilitetskoncentrationer med ca. 40%.

Esomeprazol

I en undersøgelse af 30 forsøgspersoner resulterede samtidig administration af lamictal XR med esomeprazol ikke i nogen signifikant ændring i lamotriginiveauer og et lille fald i Tmax. Niveauerne af gastrisk pH blev ikke ændret sammenlignet med dosering før lamotrigin.

Felbamate

I en retssag i 21 raske frivillige samtidig administration af felbamat (1200 mg to gange dagligt) med lamotrigin (100 mg to gange dagligt i 10 dage) syntes ikke at have nogen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken af ​​lamotrigin.

Folatinhibitorer

Lamotrigin er en svag inhibitor af dihydrofolatreduktase. Rekressører skal være opmærksomme på denne handling, når de ordinerer andre medicin, der hæmmer folatmetabolismen.

Gabapentin

Baseret på en retrospektiv analyse af plasmaniveauer hos 34 forsøgspersoner, der modtog lamotrigin både med og uden gabapentin gabapentin, ser ikke ud til at ændre den tilsyneladende clearance af lamotrigin.

Levetiracetam

Potentielle lægemiddelinteraktioner mellem levetiracetam og lamotrigin blev vurderet ved evaluering af serumkoncentrationer af begge midler under placebo-kontrollerede kliniske forsøg. Disse data indikerer, at lamotrigin ikke påvirker farmakokinetikken af ​​levetiracetam, og at levetiracetam ikke påvirker farmakokinetikken for lamotrigin.

Lithium

Farmakokinetikken af ​​lithium blev ikke ændret hos raske forsøgspersoner (n = 20) ved samtidig administration af lamotrigin (100 mg/dag) i 6 dage.

Lopinavir/ritonavir

Tilsætningen af ​​lopinavir (400 mg to gange dagligt)/ritonavir (100 mg to gange dagligt) faldt AUC Cmax og eliminering af halveringstid for lamotrigin med ca. 50% til 55,4% i 18 raske forsøgspersoner. Farmakokinetikken af ​​lopinavir/ritonavir var ens med samtidig lamotrigin sammenlignet med den i historiske kontroller.

Olanzapine

AUC og Cmax af olanzapin var ens efter tilsætning af olanzapin (15 mg en gang dagligt) til lamotrigin (200 mg en gang dagligt) hos raske frivillige (n = 16) sammenlignet med AUC og Cmax hos raske frivillige, der modtog Olanzapine alene (n = 16).

I det samme forsøg blev AUC og Cmax af lamotrigin i gennemsnit reduceret med henholdsvis 24% og 20% ​​efter tilsætning af olanzapin til lamotrigin hos raske frivillige sammenlignet med dem, der modtog lamotrigin alene. Denne reduktion i lamotrigin -plasmakoncentrationer forventes ikke at være klinisk meningsfulde.

Oxcarbazepin

AUC og Cmax af oxcarbazepin og dets aktive 10-monohydroxy oxcarbazepinmetabolit var ikke signifikant forskellige efter tilsætning af oxcarbazepin (600 mg to gange dagligt) til lamotrigin (200 mg en gang dagligt) hos raske frivillige (n = 13) sammenlignet med raske mandlige frivillige, der modtog oxcarbazepine alene (n = 13).

I det samme forsøg var AUC og Cmax af lamotrigin ens efter tilsætning af oxcarbazepin (600 mg to gange dagligt) til lamotrigin hos raske frivillige sammenlignet med dem, der modtog lamotrigin alene. Begrænsede kliniske data antyder en højere forekomst af svimmelhed i hovedpine svimmelhed og somnolens med samtidig administration af lamotrigin og oxcarbazepin sammenlignet med lamotrigin alene eller oxcarbazepin alene.

Phenobarbital primidon

Tilsætningen af ​​phenobarbital eller primidon reducerer lamotrigin stabilitetskoncentrationer med ca. 40%.

Phable

Lamotrigin har ingen mærkbar effekt på stabil tilstand fenytoinplasmakoncentrationer hos patienter med epilepsi. Tilsætningen af ​​phenytoin reducerer lamotrigin-stabilitetskoncentrationer med ca. 40%.

Pregabalin

Stadig-state trugplasmakoncentrationer af lamotrigin blev ikke påvirket af samtidig pregabalin (200 mg 3 gange dagligt) administration. Der er ingen farmakokinetiske interaktioner mellem lamotrigin og pregabalin.

Rifampin

Hos 10 mandlige frivillige øgede Rifampin (600 mg/dag i 5 dage) signifikant den tilsyneladende clearance af en enkelt 25 mg dosis lamotrigin med cirka 2 gange (AUC faldt med ca. 40%).

Risperidon

I en 14 sunde frivillige undersøgelse havde flere orale doser af lamotrigin 400 mg dagligt ingen klinisk signifikant effekt på den enkeltdosis farmakokinetik af risperidon 2 mg og dens aktive metabolit 9-OH risperidon. Efter coadministration af risperidon 2 mg med lamotrigin 12 af de 14 frivillige rapporterede somnolens sammenlignet med 1 ud af 20, da risperidon blev givet alene, og ingen, når lamotrigin blev administreret alene.

Topiramat

Topiramat resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine. Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations.

Valproate

Når lamotrigin blev administreret til raske frivillige (n = 18), der modtog valproat, faldt truget steady-state valproatplasmakoncentrationer med et gennemsnit på 25% over en 3-ugers periode og derefter stabiliserede sig. At tilføje lamotrigin til den eksisterende terapi forårsagede imidlertid ikke en ændring i valproatplasmakoncentrationer hos enten voksne eller pædiatriske patienter i kontrollerede kliniske forsøg.

Tilsætningen af ​​valproat øgede lamotrigin-stabilitetskoncentrationer i normale frivillige med lidt mere end 2 gange. I 1 forsøg blev maksimal inhibering af lamotrigin -clearance nået ved valproatdoser mellem 250 og 500 mg/dag og steg ikke, da valproatdosis blev yderligere forøget.

Zonisamid

I en undersøgelse hos 18 patienter med epilepsi -samtidig administration af zonisamid (200 til 400 mg/dag) med lamotrigin (150 til 500 mg/dag i 35 dage) havde ingen signifikant effekt på lamotriginens farmakokinetik.

Kendte inducere eller hæmmere af glucuronidering

Medicins other than those listed above have not been systematically evaluated in combination with lamotrigine. Since lamotrigine is metabolized predominately by glucuronic acid conjugation drugs that are known to induce or inhibit glucuronidation may affect the apparent clearance of lamotrigine og doses of Lamictal XR may require adjustment based on clinical response.

Andre

In vitro Vurdering af den inhiberende virkning af lamotrigin ved OCT2 viser, at lamotrigin, men ikke N (2) -glucuronidmetaboliten er en hæmmer af OCT2 ved potentielt klinisk relevante koncentrationer med IC50-værdi på 53,8 um [se Lægemiddelinteraktioner ].

Resultater af In vitro Eksperimenter antyder, at clearance af lamotrigin sandsynligvis ikke vil blive reduceret ved samtidig administration af amitriptyline clonazepam clozapin fluoxetin haloperidol lorazepam phenelzin sertralin eller trazodon.

Resultater af In vitro Eksperimenter antyder, at lamotrigin ikke reducerer clearance af lægemidler elimineret overvejende af CYP2D6.

Specifikke populationer

Nedskærmning af nyren : Tolv frivillige med kronisk nyresvigt (gennemsnitlig kreatinin-clearance: 13 ml/min. Område: 6 til 23) og yderligere 6 individer, der gennemgik hæmodialyse, fik hver en enkelt 100 mg dosis lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid, der blev bestemt i undersøgelsen, var 42,9 timer (kronisk nyresvigt) 13,0 timer (under hæmodialyse) og 57,4 timer (mellem hæmodialyse) sammenlignet med 26,2 timer hos raske frivillige. I gennemsnit ca. 20% (interval: 5,6 til 35,1) af mængden af ​​lamotrigin, der var til stede i kroppen, blev fjernet ved hæmodialyse under en 4-timers session [se Dosering og administration ].

Lever sygdom : Farmakokinetikken af ​​lamotrigin efter en enkelt 100 mg dosis lamotrigin med øjeblikkelig frigivelse blev evalueret i 24 individer med mild moderat og alvorlig leverfunktion (børnepugh-klassificeringssystem) og sammenlignet med 12 personer uden leverdæmpelse. Personer med alvorlig nedskrivning af leveren var uden ascites (n = 2) eller med ascites (n = 5). De gennemsnitlige tilsyneladende clearances af lamotrigin hos personer med mild (n = 12) moderat (n = 5) alvorlig uden ascites (n = 2) og svær med ascites (n = 5) leverdæmpning var 0,30 ± 0,09 0,24 ± 0,1 0,21 ± 0,04 og 0,15 ± 0,09 ml/min/kg henholdsvis som sammenlignet med 0,37 ± 0,1 ml/min kontroller. Gennemsnitlige halveringstider af lamotrigin hos personer med mild moderat svær uden ascites og svær med ascites levernedsættelse var henholdsvis 46 ± 20 72 ± 44 67 ± 11 og 100 ± 48 timer sammenlignet med 33 ± 7 timer i sunde kontroller [se Dosering og administration ].

Ældre : Farmakokinetikken af ​​lamotrigin efter en enkelt 150 mg dosis af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin blev evalueret i 12 ældre frivillige mellem 65 og 76 år (gennemsnitlig kreatininklarering: 61 ml/min. Område: 33 til 108 ml/min). Den gennemsnitlige halveringstid for lamotrigin hos disse forsøgspersoner var 31,2 timer (interval: 24,5 til 43,4 timer), og den gennemsnitlige clearance var 0,40 ml/min/kg (interval: 0,26 til 0,48 ml/min/kg).

Køn : Clearance af lamotrigin påvirkes ikke af køn. Under dosisoptrapning af øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin i 1 klinisk forsøg hos patienter med epilepsi på en stabil dosis af valproat (n = 77) gennemsnitlige trug lamotrigin-koncentrationer, der ikke var justeret for vægt, var 24% til 45% højere (NULL,3 til 1,7 mcg/ml) hos kvinder end i hanner.

Race : Den tilsyneladende orale clearance af lamotrigin var 25% lavere hos ikke-kaukasiere end kaukasiere.

Pædiatriske patienter : Sikkerhed og effektivitet af Lamictal XR til brug hos patienter, der er yngre end 13 år, er ikke blevet fastlagt.

Clinical Studies

Adjunktiv terapi For Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures

Effektiviteten af ​​Lamictal XR som supplerende terapi hos personer med PGTC-anfald blev etableret i en 19-ugers internationalt multicenter dobbeltblind randomiseret placebo-kontrolleret forsøg hos 143 patienter i alderen 13 år og ældre (N = 70 på Lamictal XR N = 73 på placebo). Patienter med mindst 3 PGTC-anfald i en 8-ugers baseline-fase blev randomiseret til 19 ugers behandling med Lamictal XR eller placebo tilføjet til deres nuværende AED-regime på op til 2 lægemidler. Patienter blev doseret på et fastdosisregime med måldoser, der spænder fra 200 til 500 mg/dag lamictal XR baseret på samtidig AED'er (måldosis = 200 mg for valproat 300 mg for AED'er, der ikke ændrer plasma lamotriginniveauer og 500 mg for enzyminducerende Aeds).

Det primære effektendepunkt var procentvis ændring fra baseline i PGTC-anfaldsfrekvens under den dobbeltblinde behandlingsfase. For den intention-til-behandling var medianprocenten reduktion i PGTC-anfaldsfrekvens 75% hos patienter behandlet med lamictal XR og 32% hos patienter behandlet med placebo en forskel, der var statistisk signifikant defineret som en 2-sidet P-værdi ≤ 0,05.

Figur 1 viser procentdelen af ​​patienter (X-akse) med en procentvis reduktion i PGTC-anfaldsfrekvens (responderhastighed) fra baseline gennem hele behandlingsperioden mindst lige så stor som den, der repræsenterede på Y-aksen. En positiv værdi på Y-aksen indikerer en forbedring fra baseline (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ værdi indikerer en forværring fra baseline (dvs. en stigning i anfaldsfrekvens). I en visning af denne type forskydes en kurve for en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo. Andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt niveau af reduktion i PGTC -anfaldsfrekvens, var konsekvent højere for gruppen behandlet med Lamictal XR sammenlignet med placebogruppen. For eksempel oplevede 70% af patienterne randomiseret til Lamictal XR en 50% eller større reduktion i PGTC -anfaldsfrekvens sammenlignet med 32% af patienterne randomiseret til placebo. Patienter med en stigning i anfaldsfrekvens> 100% er repræsenteret på Y -aksen som lig med eller større end -100%.

Figur 1: Andel af patienter efter responderhastighed for Lamictal XR og placebogruppe (primær generaliseret tonic-kloniske anfaldsundersøgelse)

Adjunktiv terapi For Partial-Onset Seizures

Effektiviteten af ​​øjeblikkelig frigivelse af lamotrigin som supplerende terapi blev oprindeligt etableret i 3 pivotale multicenter placebo-kontrollerede dobbeltblinde kliniske forsøg hos 355 voksne med ildfast delvis-begyndelsesbeslag.

Effektiviteten af ​​Lamictal XR som supplerende terapi i anfald af delvis begyndte med eller uden sekundær generalisering blev etableret i et 19-ugers multicenter dobbeltblind placebokontrolleret forsøg hos 236 patienter i alderen 13 år og ældre (ca. 93% af patienterne var 16 til 65 år). Cirka 36% var fra USA, og ca. 64% var fra andre lande, herunder Argentina Brasilien Chile Tyskland Indien Korea Russiske Føderation og Ukraine. Patienter med mindst 8 delvis begyndende anfald i en 8-ugers prospektiv baseline-fase (eller 4-ugers potentielle baseline kombineret med en 4-ugers historisk baseline dokumenteret med anfaldsdagbogsdata) blev randomiseret til behandling med Lamictal XR (n = 116) eller placebo (n = 120) tilføjet til deres aktuelle regimen af ​​1 eller 2 AEDS. Cirka halvdelen af ​​patienterne tog 2 samtidige AED'er ved baseline. Måldoser varierede fra 200 til 500 mg/dag lamictal XR baseret på samtidig AED (måldosis = 200 mg for valproat 300 mg for AED'er, der ikke ændrer plasmamamotrigin og 500 mg for enzyminducerende AED'er). Den median delvise anfaldsfrekvens om ugen ved baseline var 2,3 for Lamictal XR og 2,1 for placebo.

Det primære slutpunkt var medianprocentændringen fra baseline i anfaldsfrekvens i delvis begyndelse under hele dobbeltblind behandlingsfasen. Medianprocenten reduktioner i ugentlige anfald af delvis begyndte var 47% hos patienter behandlet med Lamictal XR og 25% på placebo en forskel, der var statistisk signifikant defineret som en 2-sidet P-værdi ≤ 0,05.

Figur 2 viser procentdelen af ​​patienter (x-akse) med en procentvis reduktion i partiel begyndelsesbeslagsfrekvens (responderhastighed) fra baseline gennem hele behandlingsperioden mindst lige så stor som den, der repræsenterede på Y-aksen. Andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt niveau af reduktion i anfaldsfrekvens i delvis, var konsekvent højere for gruppen behandlet med Lamictal XR sammenlignet med placebogruppen. For eksempel oplevede 44% af patienterne, der blev randomiseret til Lamictal XR, en 50% eller større reduktion i delvis anfaldsfrekvens sammenlignet med 21% af patienterne randomiseret til placebo.

Figur 2: Andel af patienter efter responderhastighed for Lamictal XR og placebogruppe (delvis-begyndt anfaldsundersøgelse)

Konvertering til monoterapi til anfald af delvis begyndte

Effektiviteten af ​​Lamictal XR som monoterapi til anfald af delvis begyndte blev fastlagt i et historisk kontrolforsøg hos 223 voksne med anfald af delvis begyndte. Den historiske kontrolmetodologi er beskrevet i en publikation af French et al. [se Referencer ]. Briefly in this study patients were rogomized to ultimately receive either Lamictal XR 300 or 250 mg once a day og their responses were compared with those of a historical control group. The historical control consisted of a pooled analysis of the control groups from 8 studies of similar design which utilized a subtherapeutic dose of an AED as a comparator. Statistical superiority to the historical control was considered to be demonstrated if the upper 95% confidence interval for the proportion of patients meeting escape criteria in patients receiving Lamictal XR remained below the lower 95% prediction interval of 65.3% derived from the historical control data.

I denne undersøgelse oplevede patienter i alderen 13 år og ældre mindst 4 partielle anfald i en 8-ugers baseline-periode med mindst 1 anfald, der forekom i hver af 2 på hinanden følgende 4-ugers perioder, mens de modtog valproat eller et ikke-enzym-inducerende AED. Lamictal XR blev tilsat til enten valproat eller en ikke-enzym-inducerende AED over en 6 til 7-ugers periode efterfulgt af gradvis tilbagetrækning af baggrunden AED. Patienter blev derefter fortsat på monoterapi med Lamictal XR i 12 uger. Escape-kriterierne var 1 eller flere af følgende: (1) fordobling af gennemsnitlig månedligt anfaldstælling i en hvilken som helst 28 på hinanden følgende dage (2) fordobling af højeste på hinanden følgende 2-dages anfaldsfrekvens i hele behandlingsfasen (3) fremkomsten af ​​en ny anfaldstype sammenlignet med baseline (4) klinisk signifikant udformning af generaliseret tonisk-klonisk beslaglæggelse eller forværring af SE-betragtning af den efterbehandling af den undersøgte undersøgelser. Disse kriterier svarede til dem i de 8 kontrollerede forsøg, hvorfra den historiske kontrolgruppe var sammensat.

De øverste 95% konfidensgrænser for andelen af ​​forsøgspersoner, der opfylder flugtkriterier (NULL,2% ved 300 mg/dag og 44,5% ved 250 mg/dag) var under tærsklen på 65,3% afledt af de historiske kontroldata.

Selvom undersøgelsespopulationen ikke var fuldt sammenlignelig med den historiske kontrollerede population, og undersøgelsen ikke var fuldt blindet adskillige følsomhedsanalyser understøttede de primære resultater. Effektivitet blev yderligere understøttet af den etablerede effektivitet af formuleringen med øjeblikkelig frigivelse som monoterapi.

Referencer

1. fransk Ja Wang S Warnock B Temkin N. Historisk kontrolmonoterapi -design til behandling af epilepsi. Epilepsi. 2010; 51 (10): 1936-1943.

Patientinformation til Lamictal XR

Lamictal®
(You-Mik-Tal) XR ™
(Lamotrigin) Tabletter med udvidet frigivelse

Læs denne medicin guide, før du begynder at tage Lamictal XR, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller behandling. Hvis du har spørgsmål om Lamictal XR, skal du spørge din sundhedsudbyder eller apotek.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Lamictal XR?

1. Lamictal XR kan forårsage et alvorligt hududslæt, der kan få dig til at blive indlagt på hospitalet eller endda forårsage død.
Der er ingen måde at fortælle, om et mildt udslæt bliver mere alvorligt. Et alvorligt hududslæt kan ske når som helst under din behandling med Lamictal XR, men er mere tilbøjelig til at ske inden for de første 2 til 8 uger efter behandlingen. Børn mellem 2 og 16 år har en større chance for at få dette alvorlige hududslæt, mens de tager Lamictal XR. Lamictal XR er ikke godkendt til brug hos børn yngre end 13 år.

Risikoen for at få et alvorligt hududslæt er højere, hvis du:

• Tag Lamictal XR, mens du tager Valproate [Depakene® (Valproinsyre) eller Depakote® (Divalproex natrium)].
• Tag en højere startdosis af Lamictal XR end din ordinerede sundhedsudbyder.
• Forøg din dosis Lamictal XR hurtigere end foreskrevet.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har noget af følgende:

• et hududslæt
• Blister eller skrælning af din hud
• elveblest
• smertefulde sår i din mund eller omkring dine øjne

Disse symptomer kan være de første tegn på en alvorlig hudreaktion. En sundhedsudbyder skal undersøge dig for at beslutte, om du skal fortsætte med at tage Lamictal XR.

2. Andre alvorlige reaktioner, herunder alvorlige blodproblemer eller leverproblemer. Lamictal XR can also cause other types of allergic reactions or serious problems that may affect organs og other parts of your body like your liver or blood cells. You may or may not have a udslæt with these types of reactions. Call your healthcare provider right away if you have any of these symptoms:

• feber
• Hyppige infektioner
• Alvorlig muskelsmerter
• Hævelse af dine ansigts øjne læber eller tunge
• hævede lymfekirtler
• usædvanlig blå mærker eller blødning
• Svaghed træthed
• gulning af din hud eller den hvide del af dine øjne

3. som andre antiepileptiske stoffer kan lamictal XR forårsage selvmordstanker eller handlinger hos et meget lille antal mennesker omkring 1 ud af 500.

Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

• Tanker om selvmord eller døende
• Forsøg på at begå selvmord
• Ny eller værre depression
• ny eller værre angst
• føler sig ophidset eller rastløs
• Panikanfald
• Problemer med at sove (søvnløshed)
• Ny eller værre irritabilitet
• handler aggressivt at være vred eller voldelig
• Handler på farlige impulser
• En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
• Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

Stop ikke Lamictal XR uden først at tale med en sundhedsudbyder.

• At stoppe Lamictal XR pludselig kan forårsage alvorlige problemer.
• Selvmordstanker eller handlinger kan være forårsaget af andre ting end medicin. Hvis du har selvmordstanker eller handlinger, kan din sundhedsudbyder tjekke for andre årsager.

Hvordan kan jeg se efter tidlige symptomer på selvmordstanker og handlinger?

• Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
• Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt.
• Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

4. lamictal XR kan sjældent forårsage aseptisk meningitis en alvorlig betændelse i den beskyttende membran, der dækker hjernen og rygmarven.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:

• hovedpine
• feber
• kvalme
• opkast
• Stiv hals
• udslæt
• usædvanlig følsomhed over for lys
• Muskelsmerter
• kulderystelser
• forvirring
• døsighed

Meningitis har mange andre årsager end Lamictal XR, som din læge ville kontrollere, om du udviklede meningitis, mens du tog Lamictal XR.

Lamictal XR can have other serious side effects. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig. Sørg for at læse afsnittet nedenfor med titlen Hvad er de mulige bivirkninger af Lamictal XR?

5. Patienter, der er ordineret Lamictal, har undertiden fået den forkerte medicin, fordi mange medicin har navne, der ligner Lamictal, så kontroller altid, at du modtager Lamictal XR.

At tage den forkerte medicin kan forårsage alvorlige sundhedsmæssige problemer. Når din sundhedsudbyder giver dig en recept til Lamictal XR:

• Sørg for, at du kan læse det tydeligt.
• Tal med din farmaceut for at kontrollere, at du får den rigtige medicin.
• Hver gang du udfylder din recept, skal du kontrollere tabletterne, du modtager mod billederne af tabletterne nedenfor.

Disse billeder viser de forskellige ordlydfarver og former for tabletterne, der hjælper med at identificere den rigtige styrke af Lamictal XR. Ring straks din farmaceut, hvis du modtager en Lamictal XR -tablet, der ikke ligner en af ​​tabletterne, der er vist nedenfor, da du måske har modtaget den forkerte medicin.

Lamictal XR (lamotrigine) extended-release tablets

Hvad er Lamictal XR?

Lamictal XR is a prescription medicine used:

• Sammen med andre lægemidler til behandling af primære generaliserede tonic-kloniske anfald og delvis indtræden anfald hos mennesker i alderen 13 år og ældre.
• Alene når de skifter fra 1 anden medicin, der bruges til at behandle anfald af delvis begyndelse hos mennesker i alderen 13 år og ældre.

Det vides ikke, om Lamictal XR er sikker eller effektiv hos børn yngre end 13 år. Andre former for lamictal kan bruges til børn i alderen 2 til 12 år.

Det vides ikke, om Lamictal XR er sikker eller effektiv, når den bruges alene som den første behandling af anfald.

Hvem skal ikke tage Lamictal XR?

Du skal ikke tage Lamictal XR, hvis du har haft en allergisk reaktion på lamotrigin eller på nogen af ​​de inaktive ingredienser i Lamictal XR. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Lamictal XR.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Lamictal XR?

hoteller nær mig billige priser

Før du tager Lamictal XR, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har haft udslæt eller allergisk reaktion på en anden antiseizure -medicin.
• har eller har haft depression humørproblemer eller selvmordstanker eller adfærd.
• har haft aseptisk meningitis efter at have taget lamictal (lamotrigin) eller lamictal XR.
• tager orale prævention (p -piller) eller andre kvindelige hormonelle lægemidler. Start ikke eller stop med at tage p -piller eller anden kvindelig hormonel medicin, før du har talt med din sundhedsudbyder. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har ændringer i dit menstruationsmønster, såsom gennembrud blødning. At stoppe disse lægemidler kan forårsage bivirkninger (såsom svimmelhed manglende koordinering eller dobbeltvision). At starte disse lægemidler kan mindske, hvor godt Lamictal XR fungerer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Lamictal XR vil skade din ufødte baby. Hvis du bliver gravid, mens du tager Lamictal XR, skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig hos det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel graviditetsregister. Du kan tilmelde dig dette register ved at ringe til 1-888-233-2334. Formålet med dette register er at indsamle information om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet.
• er amning. Lamictal XR passerer til modermælk og kan forårsage bivirkninger i en ammende baby. Hvis du ammer, mens du tager Lamictal XR, skal du se din baby nøje for at få problemer med at indånde episoder med midlertidigt at stoppe åndedrættet eller dårlig sugende. Ring til din babys sundhedsudbyder med det samme, hvis du ser nogen af ​​disse problemer. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Lamictal XR.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, eller hvis du planlægger at tage en ny medicin inklusive receptpligtig medicin og receptpligtig medicin vitaminer og urtetilskud. Hvis du bruger Lamictal XR med visse andre lægemidler, kan de påvirke hinanden, der forårsager bivirkninger.

Hvordan skal jeg tage Lamictal XR?

• Tag Lamictal XR nøjagtigt som foreskrevet.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis. Skift ikke din dosis uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Stop ikke med at tage Lamictal XR uden at tale med din sundhedsudbyder. At stoppe Lamictal XR kan pludselig forårsage alvorlige problemer. For eksempel hvis du har epilepsi, og du holder op med at tage Lamictal XR pludselig, har du muligvis anfald, der ikke stopper. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du stopper Lamictal XR langsomt.
• Hvis du går glip af en dosis Lamictal XR, skal du tage den, så snart du husker. Hvis det er næsten tid til din næste dosis, skal du bare springe den ubesvarede dosis over. Tag den næste dosis på dit almindelige tidspunkt. Tag ikke 2 doser på samme tid.
• Hvis du tager for meget Lamictal XR, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller dit lokale giftkontrolcenter eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.
• Du føler måske ikke den fulde effekt af Lamictal XR i flere uger.
• Hvis du har epilepsi, fortæl din sundhedsudbyder, om dine anfald bliver værre, eller hvis du har nye typer anfald.
• Lamictal XR can be taken with or without food.
• Tyg ikke knus eller del Lamictal XR.
• Sving lamictal XR -tabletter hele.
• Hvis du har problemer med at sluge Lamictal XR -tabletter, fortæl din sundhedsudbyder, fordi der kan være en anden form for lamictal, du kan tage.
• Hvis du modtager Lamictal XR i en blisterpack, skal du undersøge Blisterpack før brug. Brug ikke, hvis blemmer er revet brudt eller mangler.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Lamictal XR?

Kør ikke en bil eller betjen komplekse farlige maskiner, før du ved, hvordan Lamictal XR påvirker dig.

Hvad er de mulige bivirkninger af Lamictal XR?

Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Lamictal XR?

Almindelige bivirkninger af Lamictal XR inkluderer:

• svimmelhed
• rysten
• Dobbelt vision
• kvalme
• opkast
• Problemer med balance og koordinering
• angst

Andre common side effects that have been reported with another form of LAMICTAL include hovedpine sleepiness sløret vision løbende næse og udslæt.

Fortæl din sundhedsudbyder om enhver bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Lamictal XR. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Lamictal XR?

• Opbevar Lamictal XR ved stuetemperatur mellem 59of og 86of (15oC og 30OC).
• Hold Lamictal XR og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om Lamictal XR

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Lamictal XR til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Lamictal XR til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Hvis du tager en urinlægemiddel screeningstest Lamictal XR kan gøre testresultatet positivt for et andet lægemiddel. Hvis du har brug for en urinlægemiddel screeningstest, fortæl Healthcare Professional, der administrerer testen, at du tager Lamictal XR.

Denne medicinguide opsummerer den vigtigste information om Lamictal XR. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Lamictal XR, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information, gå til www.lamictalxr.com eller ring 1-888-825-5249.

Hvad er ingredienserne i Lamictal XR?

Aktiv ingrediens: Lamotrigin.

Inaktive ingredienser: glycerol monostearat hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat methacrylsyre copolymer spredning polyethylenglycol 400 polysorbat 80 silicondioxid (25-og 50 mg tabletter) titanium dioxid trietethylcitrat carmin (250 mg tablet tablet tablet Kun 300 mg tabletter) jernoxid gul (kun 25- 50- og 100 mg tabletter) jernoxidrød (kun 100 mg tablet) FD

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.