Natrecor

Beskrivelse af Natrecor

Natrecor (Nesiritide) er et sterilt oprenset fremstilling af human B-type natriuretisk peptid (HBNP) og er fremstillet af E. coli Brug af rekombinant DNA -teknologi. Nesiritid har en molekylvægt på 3464 g/mol og en empirisk formel med C ₁₄₃ H ₂₄₄ N ₅₀ O ₄₂ S ₄ . Nesiritid har den samme 32 aminosyresekvens som det endogene peptid, der produceres af det ventrikulære myokard.

Natrecor er formuleret som citratsalt af RHBNP og er tilvejebragt i et sterilt engangshætteglas. Hvert 1,5 mg hætteglas indeholder et hvidt- til off-white lyofiliseret pulver til intravenøs (IV) administration efter rekonstitution. Den kvantitative sammensætning af det lyofiliserede lægemiddel pr. Hætteglas er: nesiritid 1,58 mg citronsyre monohydrat 2,1 mg mannitol 20,0 mg og natriumcitrat dihydrat 2,94 mg.

Bruger til Natrecor

Natrecor (nesiritid) er indikeret til behandling af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, der har dyspnø i hvile eller med minimal aktivitet. I denne population anvendes brugen af ​​natrecoreduceret lungehøjde -kiletryk og forbedrede kortvarige (3 timer) symptomer på dyspnø.

Kan du få højt ud af simvastatin

Dosering til natrecor

Natrecor (nesiritid) er kun til intravenøs (IV) brug. Der er begrænset erfaring med administration af Natrecor i mere end 96 timer. Overvåg blodtrykket tæt under Natrecor -administrationen.

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosis af natrecor er en IV -bolus på 2 mcg/kg efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 0,01 mcg/kg/min. Start ikke natrecor i en dosis, der er over den anbefalede dosis.

Lastningsdosis er muligvis ikke passende for dem med lavt systolisk blodtryk (SBP) <110 mm Hg or for patients recently treated with afterload reducers.

Administrationen af ​​den anbefalede dosis af Natrecor er en to -trins proces:

Trin 1. Administration af IV bolus

Efter forberedelse af infusionsposen [se Forberedelse og administrationsinstruktioner ] Træk bolusvolumenet (se tabel 1) fra Natrecor -infusionsposen og administrer den over ca. 60 sekunder gennem en IV -port i slangen.

Bolus volumen (ml) = patientvægt (kg)/3

Tabel 1: Natrecor Vægtjusteret bolusvolumen administreret over 60 sekunder (slutkoncentration = 6 mcg/ml)

Trin 2. administration af den kontinuerlige infusion

Umiddelbart efter administrationen af ​​Bolus -tilførelse af Natrecor med en strømningshastighed på 0,1 ml/kg/t. Dette vil levere en natrecor -infusionsdosis på 0,01 mcg/kg/min.

For at beregne infusionsstrømningshastigheden for at levere en 0,01 mcg/kg/min dosis skal du bruge følgende formel (se tabel 2):

Infusionsstrømningshastighed (ml/hr) = patientvægt (kg) × 0,1

Tabel 2: Natrecor Vægtjusteret infusionsstrømningshastighed for en 0,01 mcg/kg/min dosis efter bolus (slutkoncentration = 6 mcg/ml)

Dosisjusteringer

Den dosisbegrænsende bivirkning af Natrecor er hypotension. Hvis hypotension opstår under administrationen af ​​Natrecor, reducerer dosis af eller afbryder Natrecor og initierer andre foranstaltninger til understøttelse af blodtryk (IV -væskerændringer i kropsposition). Når symptomatisk hypotension forekommer, afbryder Natrecor. Fordi hypotension forårsaget af Natrecor kan forlænges (op til timer) kan en observationsperiode være nødvendig, før lægemidlet genstarter. Natrecor kan efterfølgende genstartes i en dosis, der reduceres med 30% (uden bolusadministration), når patienten er stabiliseret.

Må ikke titrat natrecor hyppigere end hver 3. time. Brug central hæmodynamisk overvågning og overstiger ikke 0,03 mcg/kg/min.

Forberedelse og administrationsinstruktioner

Natrecor bolus skal trækkes fra den forberedte infusionspose . Prime IV -slangen med 5 ml af opløsningen til infusion inden tilslutning til patientens vaskulære adgangsport og inden du administrerer bolus eller starter infusionen.

1. Rekonstituerer en 1,5 mg hætteglas af natrecor ved at tilsætte 5 ml fortyndingsmiddel fjernet fra en forudfyldt 250 ml plastisk IV-taske indeholdende det valgte fortyndingsmiddel. Efter rekonstitution af hætteglasset indeholder hver ml 0,32 mg nesiritid. Følgende konserveringsfrie fortyndingsmidler anbefales til rekonstitution: 5% dextroseinjektion (D5W) USP; 0,9% natriumchloridinjektion USP; 5% dextrose og 0,45% natriumchloridinjektion USP eller 5% dextrose og 0,2% natriumchloridinjektion USP.
2. Ryst ikke hætteglasset. Rock hætteglasset forsigtigt, så alle overflader inklusive stopperen er i kontakt med fortyndingsmidlet for at sikre fuldstændig rekonstitution. Brug kun en klar i det væsentlige farveløs løsning.
3. Træk hele indholdet af den rekonstituerede natrecor hætteglas tilbage og tilsæt den 250 ml plastiske IV -taske. Dette giver en opløsning med en koncentration af natrecor på ca. 6 mcg/ml. Inverter IV -tasken flere gange for at sikre fuldstændig blanding af opløsningen.
4. Brug den rekonstituerede opløsning inden for 24 timer, da Natrecor ikke indeholder noget antimikrobielt konserveringsmiddel. Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Rekonstituerede hætteglas af Natrecor kan opbevares ved 2 til 25 ° C (36 til 77 ° F) i op til 24 timer.

Kemiske/fysiske interaktioner

Natrecor er fysisk og/eller kemisk uforenelig med injicerbare formuleringer af heparininsulinethacrynat -natriumbumetanid -enalaprilat hydralazin og furosemid. Co-administrer ikke disse lægemidler med Natrecor gennem det samme IV-kateter. Det konserveringsmiddelnatriummetabisulfit er uforeneligt med Natrecor. Administrer ikke injicerbare lægemidler, der indeholder natriummetabisulfit i den samme infusionslinje som Natrecor. Skyl kateteret mellem administration af natrecor og inkompatible lægemidler.

Natrecor binder til heparin og kunne derfor binde til heparinforingen af ​​et heparinbelagt kateter, hvilket mindsker mængden af ​​Natrecor, der blev leveret til patienten i et stykke tid. Administrer derfor ikke natrecor gennem et centralt heparinovertrukket kateter. Samtidig administration af en heparininfusion gennem et separat kateter er acceptabelt.

suma te og højt blodtryk

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Natrecor (nesiritid) findes i en steril hætteglas til engangsbrug. Hvert 1,5 mg hætteglas indeholder et hvidt- til off-white lyofiliseret pulver til intravenøs (IV) administration efter rekonstitution.

Opbevaring og håndtering

Natrecor (Nesiritide) tilvejebringes som et sterilt lyofiliseret pulver i 1,5 mg ensartede hætteglas. Hver karton indeholder et hætteglas og fås i følgende pakke:

1 hætteglas/karton ( NDC 65847-205-25)

Opbevares under 25 ° C. Frys ikke. Hold hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Fremstillet til: Scios LLC Titusville NJ 08560 Copyright 2007 Scios LLC. Revideret: Jan 2019

Bivirkninger for natrecor

Følgende diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Hypotension [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis. Et årsagsforhold for Natrecor kan ikke pålideligt etableres i individuelle tilfælde. Bivirkninger, der forekom mindst ≥2% hyppigere på NatRecor® end på placebo i de første 24 timers infusion (ekskl. Ascend-HF-undersøgelsen) er vist i tabel 3.

Tabel 3: Bivirkninger* Rapporteret ved ≥2% frekvens i løbet af de første 24 timer efter starten af ​​infusion i lange infusionsforsøg † af Natrecor i den anbefalede dosis eksklusive Ascend-HF-resultater

Laboratorie -bivirkninger, der forekom hos ≥2% af patienterne og indsamlet i løbet af de første 14 dage efter starten af ​​Natrecor -infusion, inkluderede: hypoglykæmi.

Forværring af nyrefunktionen

I ASCEND-HF-forsøget gennem dag 30 blev forekomsten af ​​nedsat nyrefunktion målt ved et> 25% fald i glomerulær filtreringshastighed (beregnet baseret på serumkreatinin) i henholdsvis 31,4% og 29,5% i Natrecor og placebogrupper. Andre målinger af dekompenseret nyrefunktion, såsom en stigning i kreatinin på> 0,5 mg/dL, en stigning på 50% i kreatinin eller en værdi på ≥ 2 eller 100% stigning i kreatinin var hyppigere i Natrecor -gruppen. Ved 30 dage efter tilmelding havde flere forsøgspersoner i Natrecor -gruppen forhøjede niveauer af kreatinin på 50% større end baseline sammenlignet med placebo 4,6% mod 3,3%. I Ascend-HF-undersøgelsen var der relativt få personer, der krævede enten hæmofiltrering eller dialyse.

I præcedensforsøget var forekomsten af ​​forhøjninger i serumkreatinin til> 0,5 mg/dL over baseline gennem dag 14 højere i Natrecor 0,015 mcg/kg/min -gruppen (17%) og Natrecor 0,03 mcg/kg/min -gruppen (19%) end med standardterapi (11%). I VMAC -forsøget gennem dag 30 var forekomsten af ​​forhøjninger i kreatinin til> 0,5 mg/dL over baseline 28% og 21% i Natrecor (2 mcg/kg bolus efterfulgt af henholdsvis 0,01 mcg/kg/min) og nitroglyceringrupper.

Neutral effekt på dødelighed

En metaanalyse udført af syv kliniske forsøg demonstrerede, at Natrecor ikke øgede dødeligheden hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt (ADHF) på dag 30 eller dag 180 (se figur 1 og 2). Data fra syv undersøgelser, hvor 30-dages data blev indsamlet, er præsenteret i figur 1. Dataene viser fareforhold (HR) og konfidensintervaller (CI) af dødelighedsdata for randomiserede og behandlede patienter med Natrecor i forhold til aktive eller placebo-kontroller gennem dag 30 for hver af de syv individuelle studier sammen med det samlede kombinerede estimat (undersøgelser 311 325 326 329 [Precedent] 339 [VMAC] A093 [Ascend-HF]).

Figur 1 (i logaritmisk skala) indeholder også et estimat for de syv undersøgelser kombineret (N = 8514). Resultaterne indikerer, at der ikke er nogen øget dødelighedsrisiko for Natrecor på dag 30 (syv undersøgelser samlet: HR = 0,99; 95% CI: 0,80 1,22). Procentdelene er Kaplan-Meier-estimaterne.

Figur 1: 30-dages dødelighed af all-årsagen

*Undersøgelser 704.311 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 og Ascend-HF

Figur 2 viser 180-dages dødelighedsfareforhold fra alle seks individuelle undersøgelser, hvor 180-dages data blev indsamlet (undersøgelser 325 326 329 339 341 og A093 [Ascend-HF]). Resultaterne indikerer, at der ikke er nogen øget dødelighedsrisiko for Natrecor på dag 180 (seks undersøgelser samlet: HR = 0,98; 95% CI: 0,88 1,10).

Figur 2: 180-dages dødelighed af all-årsagen

*Undersøgelser 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 og Ascend-HF

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Natrecor efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt at estimere deres frekvens pålideligt eller at etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Overfølsomhedsreaktioner
• Ekstravasation af infusionsstedet
• Kløe
• Udslæt

Lægemiddelinteraktioner for Natrecor

Ingen forsøg, der specifikt undersøgte potentielle lægemiddelinteraktioner med Natrecor, blev udført, skønt mange samtidige lægemidler (inklusive IV nitroglycerin) blev anvendt i kliniske forsøg [se Kliniske studier ]. Der blev ikke påvist nogen lægemiddelinteraktioner undtagen for en stigning i symptomatisk hypotension hos patienter, der fik efterbelastningsreduktion eller påvirker renin-angiotensinsystemet (dvs. ARB'er eller ACE-hæmmere).

Samtidig administration af Natrecor med nitroprusside milrinon eller IV ACE-hæmmere er ikke blevet evalueret.

Advarsler for Natrecor

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Natrecor

Hypotension

Natrecor may cause hypotension. In the ASCEND-HF trial the incidence of symptomatic hypotension was 7.1% in Natrecor-treated patients compared to 4.0% in placebo-treated patients on a background of standard care. The risk of hypotension may be increased by the concomitant use of Natrecor with drugs affecting the renin-angiotensin system (i.e. angiotensin receptor blockers and/or angiotensin-converting enzyme inhibitors) or other afterload reducers. In the VMAC trial in patients given the recommended dose (2 mcg/kg bolus followed by a 0.01 mcg/kg/min infusion) or the adjustable dose the incidence of symptomatic hypotension in the first 24 hours was similar for Natrecor (4%) and IV nitroglycerin (5%). When hypotension occurred however the duration of symptomatic hypotension was longer with Natrecor® (mean duration was 2.2 hours) than with nitroglycerin (mean duration was 0.7 hours).

Hvad er Tudorza -pressair brugt til

Administrer Natrecor kun i indstillinger, hvor blodtrykket kan overvåges tæt og hypotension aggressivt behandlet. Reducer dosis af eller afbryd Natrecor hos patienter, der udvikler hypotension [se Dosering og administration ].

Undgå administration af Natrecor hos patienter, der mistænkes for at have eller kendt for at have lavt hjertefyldningstryk.

Natrecor is not recommended for patients for whom vasodilating agents are not appropriate such as patients with significant valvular stenosis restrictive or obstructive cardiomyopathy constrictive pericarditis pericardial tamponade or other conditions in which cardiac output is dependent upon venous return or for patients suspected to have low cardiac filling pressures [se Kontraindikationer ].

Forværring af nyrefunktion

Natrecor may decrease renal function as judged by increases in serum creatinine.Monitor serum creatinine both during and after therapy has been completed. Monitor serum creatinine until values have stabilized. In patients with severe heart failure whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensin aldosterone system treatment with Natrecor may be associated with azotemia. When Natrecor was initiated at doses higher than 0.01 mcg/kg/min (0.015 and 0.03 mcg/kg/min) there was an increased rate of elevated serum creatinine over baseline compared with standard therapies although the rate of acute renal failure and need for dialysis was not increased.

Overfølsomhed

Der er rapporteret om alvorlig overfølsomhed/allergiske reaktioner efter administration af Natrecor.

Disse reaktioner er mere tilbøjelige til at forekomme hos individer med en historie med følsomhed over for rekombinante peptider. Inden terapi med Natrecor indføres omhyggelig undersøgelse bør foretages for at bestemme, om patienten har haft en tidligere overfølsomhedsreaktion på andre rekombinante peptider. Hvis der forekommer en allergisk reaktion på Natrecor, afbryder lægemidlet. Nogle alvorlige overfølsomhed/allergiske reaktioner kan kræve behandling med epinephrin iltvæsker antihistaminer kortikosteroider pressoraminer og luftvejsstyring som klinisk indikeret.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Langtidsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale eller virkningen på fertiliteten af ​​nesiritid. Nesiritid øgede ikke hyppigheden af ​​mutationer, når de blev anvendt i en in vitro -bakteriecelleassay (AMES -test). Ingen andre genotoksicitetsundersøgelser blev udført.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen data til at vurdere et lægemiddel, der er tilknyttet risiko for større fødselsdefekter, spontanabort eller ugunstige moderlige føtalresultater med Natrecor -brug hos gravide kvinder. I dyreproduktionsundersøgelser undersøgte intravenøs administration af natrecor til gravide kaniner i perioden med organogenese ved 100 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis (MRHD) ikke resulterede i nogen toksicitet for kaninerne eller deres udviklende fostre (se Data ).

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisici for vigtige fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Gravide kvinder med hjertesvigt har en øget risiko for for tidlig fødsel. Hjertesvigt kan forværres med graviditet og føre til mødredød eller dødfødsel.

Data

Dyredata

En udviklings reproduktiv toksikologiundersøgelse blev udført hos gravide kaniner. Natrecor blev tilført med en konstant hastighed på 1,0 μg/kg/min (svarende til 1440 μg/kg/dag) i 13 dage fra dage 7 til 19 drægtighed. I denne periode blev farmakokinetikegenskaberne bestemt efter initiering af infusion i disse dage (7 og 19). På det højeste eksponeringsniveau (baseret på AUC ca. 100 gange den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD]) blev der ikke observeret nogen toksicitet for kaninerne eller udviklede fostre op til den højeste dosis, der blev evalueret i undersøgelsen. Hverken NOAEL eller de lavest observerede toksiske virkningsniveauer blev opnået i denne undersøgelse, og der blev ikke observeret nogen bivirkninger på levende fødsler eller føtaludvikling.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​nesiritid i human eller dyrebrystmælk eller angående virkningen på det ammede barn eller på mælkeproduktion.

Pædiatrisk brug

Natrecors sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter i kliniske forsøg behandlet med Natrecor (n = 4505) var 52% 65 år eller ældre og 27% var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter og anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Nogle ældre personer er måske mere følsomme over for effekten af ​​natrecor end yngre individer.

Overdoseringsoplysninger til Natrecor

Overdosering med Natrecor-terapi er rapporteret og er primært resultatet af enten en forkert beregnet Natrecor-dosis eller en mekanisk fejl, såsom en infusion-pump-funktionsfejl eller en infusion-pump-programmeringsfejl. Den hyppigst rapporterede bivirkning, der er rapporteret med Natrecor overdosis, er hypotension, som kan være symptomatisk og kan fortsætte i flere timer. Asymptomatiske hypotensive begivenheder kan løse med medikamentstop. I nogle tilfælde kan hypotension fortsætte i flere timer ud over seponering. I tilfælde af overdosis ophørte Natrecor og understøtter blodtrykket [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kontraindikationer for Natrecor

Natrecoris contraindicated in patients with:

• Vedvarende systolisk blodtryk <100 mm Hg prior to therapy because of an increased risk of symptomatic hypotension [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​dens komponenter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Kardiogent chok

Klinisk farmakologi for Natrecor

Handlingsmekanisme

Human BNP (HBNP) udskilles af det ventrikulære myocardium som respons på strækning og findes i flere isoformer i den menneskelige krop. Forhøjede niveauer af BNP er blevet forbundet med avanceret hjertesvigt og betragtes som en kompenserende mekanisme i denne sygdom. Human BNP binder til det partikelformige guanylatcyklaseceptor af vaskulær glat muskel og endotelceller, der fører til øgede intracellulære koncentrationer af guanosin 3’5’-cyklisk monophosphat (CGMP) og glat muskelcelleafslapning. Cyklisk GMP fungerer som en anden messenger til udvidelse af årer og arterier. Nesiritid har vist sig at slappe af isolerede humane arterielle og venøse vævspræparater, der blev forudbestemt med enten endothelin-1 eller den alfa-adrenerg agonist-phenylephrin.

Hos dyr havde nesiritid ingen effekter på hjerte -kontraktilitet eller på målinger af hjerteelektrofysiologi, såsom atrialt og ventrikulær effektive refraktære tider eller atrioventrikulær knudepunkt.

Farmakodynamik

Med et doseringsregime af natrecor på 2 mcg/kg IV bolus efterfulgt af en intravenøs infusionsdosis på 0,01 mcg/kg/min tabel 4 og figur 3 opsummerer ændringerne i VMAC -forsøget i PCWP og andre mål i de første 3 timer.

Tabel 4: Gennemsnitlig hæmodynamisk ændring fra baseline i VMAC -undersøgelsen

Figur 3: PCWP gennem 3 timer i VMAC

Med dette doseringsregime opnås 60% af 3-timers effekt på PCWP-reduktion inden for 15 minutter efter, at bolusen nåede 95% af 3-timers effekt inden for 1 time. Cirka 70% af den 3-timers effekt på SBP-reduktion nås inden for 15 minutter. Den farmakodynamiske (PD) halveringstid for begyndelsen og forskydningen af ​​den hæmodynamiske virkning af Natrecor er længere end hvad PK-halveringstiden på 18 minutter ville forudsige. Længere infusioner kan overdrive uoverensstemmelsen fra start- og offset -effekter. For eksempel hos patienter, der udviklede symptomatisk hypotension i VMAC (vasodilatation i håndteringen af ​​akut Kongestiv hjertesvigt ) forsøgshalvdel af gendannelse af SBP mod basisværdien efter seponering eller reduktion af dosis af Natrecor blev observeret på ca. 60 minutter. Når højere doser af Natrecor blev tilført varigheden af ​​hypotension, var undertiden flere timer.

Der blev ikke observeret nogen reboundforøgelse til niveauer over baseline -tilstand. Der var heller ikke noget bevis for takyphylaxis til de hæmodynamiske virkninger af Natrecor i de kliniske forsøg.

I VMAC -forsøget, hvor brugen af ​​diuretika ikke var begrænset den gennemsnitlige ændring i volumenstatus (output minus input) i løbet af de første 24 timer i nitroglycerin- og natrecor -grupperne, var den ens: 1279 ± 1455 ml og 1257 ± 1657 ml.

Farmakokinetik

Fordeling

Hos patienter med hjertesvigt (HF) administrerede Natrecor intravenøst ​​ved infusion eller bolus udviser bifasisk disposition fra plasmaet. Den gennemsnitlige terminal eliminering af halveringstid (T½) af nesiritid er cirka 18 minutter og var forbundet med ca. 2/3 af området-under-kurven (AUC). Den gennemsnitlige indledende elimineringsfase blev estimeret til at være cirka 2 minutter. Hos disse patienter blev den gennemsnitlige mængde af distribution af det centrale rum (VC) af Nesiritid estimeret til at være 0,073 L/kg Det gennemsnitlige steady-state-volumen af ​​distribution (VSS) var 0,19 l/kg, og den gennemsnitlige clearance (CL) var ca. 9,2 ml/min/kg. Ved stabil tilstand stiger plasma BNP-niveauer fra baseline endogene niveauer med ca. 3 gange til 6 gange med Natrecor-infusionsdoser, der spænder fra 0,01 til 0,03 mcg/kg/min.

Metabolisme og udskillelse

Mekanismen til eliminering af nesiritid er ikke undersøgt specifikt hos mennesker.

Særlige befolkninger

Nedskærmning af nyren

Kliniske data antyder, at dosisjustering ikke er påkrævet hos patienter med nedsat nyrefunktion. Virkningerne af nesiritid på PCWP Cardiac Index (CI) og systolisk blodtryk (SBP) var ikke signifikant forskellige hos patienter med kronisk nedsat nyrefunktion (baseline -serumkreatinin, der spænder fra 2 mg/dL til 4,3 mg/dL) og patienter med normal nyrefunktion.

Kropsvægt

Befolkningen farmakokinetiske (PK) -analyser udført for at bestemme virkningerne af demografi og kliniske variabler på PK-parametre viste, at clearance af Nesiritid er proportional med kropsvægt, der understøtter indgivelse af vægtjusteret dosering af nesiritid (dvs. administration på en MCG/KG/min basis).

Alder kønsløb/etnicitet

Nesiritid -clearance blev ikke påvirket signifikant efter alder køn eller race/etnicitet.

Alvorligheden af ​​HF

Nesiritid -clearance blev ikke påvirket signifikant af baseline endogen HBNP -koncentrationsgrad i HF (som indikeret af baseline PCWP baseline CI eller New York Heart Association [NYHA] klassificering).

Effekter af samtidige medicin

The co-administration of NATRECOR with enalapril did not have significant effects on the PK of NATRECOR. The PK effect of co-administration of NATRECOR with other IV vasodilators such as nitroglycerin nitroprusside milrinone or IV ACE inhibitors has not been evaluated. During clinical studies NATRECOR was administered concomitantly with other medications including: diuretics digoxin oral ACE inhibitors anticoagulants oral nitrates statins class III antiarrhythmic agents beta-blockers dobutamine calcium channel blockers angiotensin II receptor antagonists and dopamin . Selvom der ikke blev vurderet nogen PK -interaktioner specifikt, syntes der ikke at være bevis for nogen klinisk signifikant PK -interaktion.

Kliniske studier

Natrecor has been studied in 11 clinical trials including 4505 patients with HF (NYHA class II-III 56% NYHA class IV 27%; mean age 64 years women 32%). There were six randomized multi-center placebo- or active-controlled studies (comparative agents included nitroglycerin dobutamine milrinone nitroprusside or dopamin) in which 4269 patients with decompensated HF received continuous infusions of Natrecorat doses ranging from 0.01 to 0.03 mcg/kg/min. Of these patients the majority (n=3358 79%) received the Natrecor infusion for at least 24 hours; 2182 (51%) received Natrecor for 24 to 48 hours and 1176 (28%) received Natrecor for greater than 48 hours.

In the initial five of these six controlled trials NATRECOR was used alone or in conjunction with other standard therapies including diuretics (79%) digoxin (62%) oral ACE inhibitors (55%) anticoagulants (38%) oral nitrates (32%) statins (18%) class III antiarrhythmic agents (16%) beta-blockers (15%) dobutamine (15%) calcium channel blockers (11%) angiotensin II receptor antagonists (6%) and dopamine (4%).

I ASCEND-HF-forsøget (akut undersøgelse af klinisk effektivitet af nesiritid hos patienter med dekompenseret hjertesvigt) blev Natrecor anvendt alene eller i forbindelse med andre standardterapier. De fleste patienter (NULL,4%) modtog vanddrivende medicin i forbindelse med Natrecor med det mest almindeligt anvendte vanddrivende middelvæsen (55%). Følgende standardterapier blev anvendt hos ≥2%af patienterne: betablokkere (72%) aspirin (64%); oral

ACE -hæmmere (60%) statiner (50%) aldosteronantagonister (48%) digoxin/digitalis glycosid (39%) orale eller aktuelle nitrater (30%) orale antikoagulanter (29%) clopidogrel/thienopyridin (21%) Angiotensin -receptor -antagonister (19%) antiarrhythmic Agents (16%) angiotensin receptor antagonists (19%) antiarrhythmic Agents (16%) aviotensin receptor antagonists antagonists (19%) antiarrhythmic Agents) nitroglycerin (16%); Calciumkanalblokkere (13%) hydralazin (11%) dobutamin (8%) dopamin (5%) alfablokkere (4%) IV opiater (5%) og NSAID'er (4%). Følgende standardterapier blev brugt i <2% of patients: COX2 inhibitors milrinone epinephrine levosimendan nitroprusside norepinephrine phenylephrine and vasopressin.

Natrecor er blevet undersøgt i en bred vifte af patienter, herunder ældre (53%> 65 år) kvinder (33%) minoriteter (17%sort) og patienter med en historie med betydelige sygeligheder, såsom hypertension (71%) tidligere myokardieinfarkt (38%) diabetes (43%) atriefibrillering/fladder (37%) Ventrelet tachycardia/FIBR) (10%) og konserveret systolisk funktion (20%). I andre forsøg end Ascend-HF-forsøget blev Natrecor også undersøgt hos patienter med ikke-bæret ventrikulær takykardi (25%) og patienter med akutte koronarsyndromer mindre end 7 dage før starten af ​​Natrecor (4%).

VMAC (vasodilatation i håndteringen af ​​akut kongestiv hjertesvigt) -forsøg var en randomiseret dobbeltblind undersøgelse af 489 patienter (246 patienter, der krævede et rigtigt hjertekateter 243 patienter uden et rigtigt hjertekateter), der krævede hospitalisering til styring af åndenød i hvile i hvile på grund af akut nedbrydede HF. Undersøgelsen sammenlignede virkningerne af natrecor placebo og IV nitroglycerin, når den blev tilsat til baggrundsterapi (IV og oral diuretika ikke-IV hjerte-medicin dobutamin og dopamin). Patienter med akut koronarsyndrom konserveret systolisk funktionsarytmi og nedsat nyrefunktion blev ikke udelukket. De primære endepunkter for undersøgelsen var ændringen fra baseline i PCWP og ændringen fra baseline hos patienters dyspnø evalueret efter tre timer. Der blev også lagt nøje opmærksomhed på forekomsten og persistensen af ​​hypotension i betragtning af Nesiritides relativt lange (sammenlignet med nitroglycerin) PK og PD-halveringstid.

Natrecor was administered as a 2 mcg/kg bolus over approximately 60 seconds followed by a continuous fixed dose infusion of 0.01 mcg/kg/min. After the 3-hour placebo-controlled period patients receiving placebo crossed over to double-blinded active therapy with either Natrecor or nitroglycerin. The nitroglycerin dose was titrated at the physician's discretion. A subset of patients in the VMAC trial with central hemodynamic monitoring who were treated with Natrecor (62 of 124 patients) were allowed dose increases of Natrecor after the first 3 hours of treatment if the PCWP was ≥20 mm Hg and the SBP was ≥100 mm Hg. Dose increases of a 1 mcg/kg bolus followed by an increase of the infusion dose by 0.005 mcg/kg/min were allowed every 3 hours up to a maximum dose of 0.03 mcg/kg/min. Overall 23 patients in this subset had the dose of Natrecor increased in the VMAC trial.

I VMAC -undersøgelsen rapporterede patienter, der modtog NATRECOR, større forbedring i deres dyspnø efter 3 timer end patienter, der fik placebo (P = 0,034).

I dosis-respons-undersøgelsen rapporterede patienter, der fik begge doser af Natrecor, større forbedring i dyspnø efter 6 timer end patienter, der fik placebo.

hvad man skal gøre i belize

Natrecor was also studied in a randomized double-blind placebo-controlled parallel-group multicenter trial evaluating the efficacy and safety of Natrecor compared with placebo in patients with ADHF the ASCEND-HF Study. The study was divided into a screening phase a double-blind treatment phase and a follow-up phase including a Day 30 visit and a telephone contact at Day 180. Patients who qualified for the study were ≥18 years of age hospitalized for the management of ADHF or diagnosed with ADHF within 48 hours after being hospitalized for another reason. They were randomized to receive either Natrecor as a continuous IV infusion at 0.010 mcg/kg/min with or without an initial 2 mcg/kg bolus (at the discretion of the physician) or a matching placebo bolus and infusion.

The primary objective of ASCEND-HF was to evaluate whether treatment with NATRECOR compared to placebo improved patient outcomes (as measured by a reduction in the composite of HF rehospitalization and all-cause mortality from randomization through Day 30) or HF symptoms (as measured by patient self-assessed Likert dyspnea scale which included Markedly Better Moderately Better Minimally Better No Change Minimally Worse Moderately Worse and Markedly Worse at 6 timer og 24 timer efter natrecorinitiering).

I alt 7141 patienter blev randomiseret, hvoraf 7007 patienter tog mindst en dosis af studiemedicin (modificeret intention-til-behandling-population) og modtog behandling i 24 til 168 timer (7 dage), hvis patientens kliniske tilstand berettigede fortsat behandling af dyspnø eller lungebelastning efter lægens skøn. Medianbehandlingsvarigheden var 42,9 timer for placebogruppen og 40,8 timer for Natrecor -gruppen. Patienternes middelalder var 65,5 år. Patientpopulationen var 65,8% mandlig 55,9% kaukasisk 24,7% asiatisk og 15,1% sort eller afroamerikaner.

Forekomsten for sammensætningen af ​​HF-rehospitalisering og dødelighed af al årsag fra randomisering gennem dag 30 var 9,4% i natrecorgroup sammenlignet med 10,1% i placebogruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant (P = 0,313). De selvvurderede dyspnø-resultater opfyldte ikke de forud specificerede kriterier for statistisk signifikans (p ≤0,005 for begge eller p ≤0,0025 for enten) på begge tidspunkt.

I alt 273 dødsfald blev rapporteret i løbet af de første 30 dage efter terapi, og 876 (NULL,5%) dødsfald blev rapporteret fra randomisering gennem dag 180 429 (NULL,3%) patienter i NATRECOR -gruppen og 447 (NULL,7%) patienter i placebogruppen. Cirka 65% af dødsfaldene ved 180 dage var kardiovaskulære (for det meste forværring af hjertesvigt). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem behandlingsgrupper (p = 0,5).

Patientinformation til Natrecor

Rådgiv patienter om de potentielle fordele og risici ved Natrecor. Rådgive patienter om at underrette deres læge eller sundhedspersonale, hvis de har symptomer på hypotension [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].