Retrovir

ADVARSEL

Risiko for hæmatologisk toksicitet myopati mælkesyreasis og svær hepatomegali med steatose

Retrovir (Zidovudine) kapsler sirup og injektion har været forbundet med hæmatologisk toksicitet inklusive neutropeni og svær anæmi, især hos patienter med avanceret HIV-1-sygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Langvarig brug af retrovir har været forbundet med symptomatisk myopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mælkesyreose og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger alene eller i kombination inklusive retrovir og andre antiretrovirale midler. Suspend behandling, hvis kliniske eller laboratoriefund, der tyder på mælkesyreasis eller udtalt hepatotoksicitet, forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til retrovir

Retrovir er mærkenavnet for zidovudin (tidligere kaldet azidothymidin [AZT]) en pyrimidin-nukleosidanalog aktiv mod HIV-1. Det kemiske navn på zidovudin er 3´-azido-3´- deoxythymidin; Det har følgende strukturelle formel:

Zidovudine er en hvid til beige lugtfri krystallinsk fast stof med en molekylvægt på 267,24 og en opløselighed på 20,1 mg pr. Ml i vandet ved 25 ° C. Den molekylære formel er C ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ .

Retrovir -kapsler er til oral administration. Hver kapsel indeholder 100 mg zidovudin og de inaktive ingredienser majsstivelse Magnesiumstearat -mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelse glycolat. Den 100 mg tomme hårde gelatin-kapsel trykt med spiselig sort blæk består af sort jernoxid dimethylpolysiloxan gelatin farmaceutisk shellac soya lecithin og titandioxid.

Retrovir sirup er til oral administration. Hver ML retrovir sirup indeholder 10 mg zidovudin og de inaktive ingredienser natriumbenzoat 0,2% (tilsat som et konserveringsmiddel) citronsyre -smag glycerin og væskesukrose. Natriumhydroxid kan tilsættes for at justere pH.

Retrovir -injektion er kun en steril opløsning til IV -infusion. Hver ML indeholder 10 mg zidovudin i vand til injektion. Hydrochlorsyre og/eller natriumhydroxid kan være tilsat for at justere pH til ca. 5,5. Retrovir -injektion indeholder ingen konserveringsmidler. Hætteglasstopperne til retrovirinjektion indeholder tør naturgummi latex.

Anvendelser til retrovir

Behandling af HIV-1

Retrovir En nukleosid revers transkriptaseinhibitor er indikeret i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af HIV-1-infektion.

Forebyggelse af mødre-fetal HIV-1 transmission

Retrovir er indikeret til forebyggelse af mødre-føtal HIV-1 transmission [se Dosering og administration ]. De indication is based on a dosing regimen that included 3 components:

Hvordan ser Flexeril Pill ud

• Antepartum-terapi af HIV-1-inficerede mødre
• Intrapartum-terapi af HIV-1-inficerede mødre
• Postpartumterapi af HIV-1-eksponeret nyfødte.

Punkter, der skal overvejes, inden de indledte retrovir hos gravide kvinder til forebyggelse af moder-føtal HIV-1-transmission inkluderer:

• I de fleste tilfælde skal retrovir til forebyggelse af mødre-føtal HIV-1-transmission gives i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.
• Forebyggelse af HIV-1-transmission hos kvinder, der har modtaget retrovir i en længere periode før graviditet, er ikke blevet evalueret.
• Fordi fosteret er mest modtageligt for de potentielle teratogene virkninger af medikamenter i de første 10 uger af drægtigheden, og risikoen for terapi med retrovir i denne periode er ikke fuldt ud kendte kvinder i første trimester af graviditeten, der ikke kræver øjeblikkelig indledning af antiretroviral terapi for deres eget helbred, kan overveje at forsinke brugen; Denne indikation er baseret på brug efter 14 ugers drægtighed.

Dosering til retrovir

Voksne-behandling af HIV-1-infektion

Oral dosering

Den anbefalede orale dosis af retrovir er 300 mg to gange dagligt i kombination med andre antiretrovirale midler.

Intravenøs (IV) dosering

Den anbefalede intravenøse dosis er 1 mg pr. Kg tilført en konstant hastighed over 1 time hver 4. time. Patienter skal kun modtage retrovirinjektion, indtil oral terapi kan administreres.

• Retrovir -injektion skal fortyndes inden administration. Den beregnede dosis skal fjernes fra 20 ml hætteglas og tilsættes til 5% dextrose-injektionsopløsning for at opnå en koncentration, der ikke er større end 4 mg pr. Ml.
• Efter fortynding er opløsningen fysisk og kemisk stabil i 24 timer ved stuetemperatur og 48 timer, hvis den køles ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Som en yderligere forholdsregel skal den fortyndede opløsning administreres inden for 8 timer, hvis den opbevares ved 25 ° C (77 ° F) eller 24 timer, hvis den køles ved 2 ° C til 8 ° C for at minimere potentiel administration af en mikrobielt forurenet opløsning.
• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration, hver gang opløsning og containertilladelse og kasseres, hvis begge observeres.
• Hurtig infusion eller bolusinjektion bør undgås. Retrovir -injektion bør ikke gives intramuskulært.

Pædiatriske patienter (i alderen 4 uger til mindre end 18 år)

Sundhedspersonale bør være særlig opmærksomme på nøjagtig beregning af dosis af retrovir -transkription af medicinsk ordreudleveringsoplysninger og doseringsinstruktioner for at minimere risikoen for medicinsk doseringsfejl.

Rekressører skal beregne den passende dosis af retrovir for hvert barn baseret på kropsvægt (kg) og bør ikke overstige den anbefalede voksne dosis.

Før ordinerer retrovir -kapsler skal børn vurderes for evnen til at sluge kapsler. Hvis et barn ikke er i stand til pålideligt at sluge en retrovir -kapsel, skal formuleringen af ​​retrovir -opløsningen ordineres.

Den anbefalede orale dosering hos pædiatriske patienter i alderen 4 uger til mindre end 18 år og vejer større end eller lig med 4 kg er tilvejebragt i tabel 1. Retrovir oral opløsning skal bruges til at tilvejebringe nøjagtig dosering, når kapsler ikke er passende.

Tabel 1: Anbefalet pædiatrisk oral dosering af retrovir

Alternativt kan dosering til retrovir være baseret på kropsoverfladeareal (BSA) for hvert barn. Den anbefalede orale dosis af retrovir er 480 mg pr. M² pr. Dag i opdelte doser (240 mg pr. M² to gange dagligt eller 160 mg pr. M² tre gange dagligt).

I nogle tilfælde vil dosis beregnet ved Mg pr. Kg ikke være den samme som beregnet af BSA.

Forebyggelse af mødre-fetal HIV-1 transmission

Det anbefalede doseringsregime til administration til gravide kvinder (større end 14 ugers graviditet) og deres nyfødte er:

Mødre dosering

100 mg oralt 5 gange om dagen indtil arbejdsstart [se Kliniske studier ]. During labor and delivery intravenous RETROVIR should be administered at 2 mg per kg (total body weight) over 1 hour followed by a continuous intravenous infusion of 1 mg per kg per hour (total body weight) until clamping of the umbilical cord.

Neonatal dosering

Start neonatal dosering inden for 12 timer efter fødslen og fortsæt gennem 6 ugers alder. Nyfødte, der ikke er i stand til at modtage oral dosering, kan administreres retrovir intravenøst. Se tabel 2 for doseringsanbefalinger.

Tabel 2: Anbefalede neonatale doser af retrovir

Brug en passende størrelse sprøjte med 0,1 ml graduering for at sikre nøjagtig dosering af den orale opløsningsformulering hos nyfødte.

Patienter med svær anæmi og/eller neutropeni

Signifikant anæmi (hæmoglobin mindre end 7,5 g pr. DL eller reduktion over 25% af baseline) og/eller signifikant neutropeni (granulocytantal mindre end 750 celler pr. Mm³ eller reduktion større end 50% fra baseline) kan kræve en dosisafbrydelse, indtil beviset for gendannelse er observeret [se [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. In patients who develop significant anemia dose interruption does not necessarily eliminate the need for transfusion. If marrow recovery occurs following dose interruption resumption in dose may be appropriate using adjunctive measures such as epoetin alfa at recommended doses depending on hematologic indices such as serum erythropoietin level and patient tolerance.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter, der opretholdes på hæmodialyse eller peritoneal dialyse eller med kreatinin-clearance (CRCL) af Cockcroft-gault mindre end 15 ml pr. Minut, er den anbefalede orale dosering 100 mg hver 6 til 8 time. Den intravenøse doseringsregime svarende til den mundtlige administration af 100 mg hver 6. til 8 time er ca. 1 mg pr. Kg hver 6 til 8 time [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er utilstrækkelige data til at anbefale dosisjustering af retrovir hos patienter med nedsat leverfunktion eller levercirrhose. Hyppig overvågning af hæmatologiske toksiciteter anbefales [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• Retrovir -kapsler 100 mg (hvid uigennemsigtig hætte og krop) indeholdende 100 mg zidovudin og trykt med Wellcome og Unicorn -logo på cap og y9c og 100 på kroppen.
• Retrovir oral opløsning (farveløs til lysegul jordbærsmag) indeholdende 10 mg zidovudin i hver ml.
• Retrovir -injektion er en klar næsten farveløs steril vandig opløsning med en pH på ca. 5,5. Hvert hætteglas indeholder 200 mg zidovudin i 20 ml opløsning (10 mg pr. Ml).

Opbevaring og håndtering

Retrovir 100 mg kapsler leveres som hvid uigennemsigtig hætte og kropskapsler indeholdende 100 mg zidovudin pr. Kapsel. Hver kapsel er trykt med Wellcome og Unicorn -logo på CAP og Y9C og 100 på kroppen. Hætteglasstopperne til retrovirinjektion indeholder tør naturgummi latex.

Flasker på 100 ( NDC 49702-211-20).

Opbevares ved 15 ° til 25 ° C (59 ° til 77 ° F) og beskyt mod fugt.

Retrovir mundtlig opløsning Leveres som en farveløs til lysegul jordbærsmaget opløsning indeholdende 10 mg zidovudin i hver ml.

Flaske på 240 ml ( NDC 49702-212-48) med børnebestandig cap.

Opbevares ved 15 ° til 25 ° C (59 ° til 77 ° F).

Retrovir injektion 10 mg Zidovudine i hver ml.

20 ml en-brug hætteglas ( NDC 49702-213-01) karton på 5 ( NDC 49702-213-26).

Opbevar hætteglas ved 15 ° til 25 ° C (59 ° til 77 ° F) og beskyt mod lys.

Fremstillet til: Viiv Healthcare Research Triangle Park NC 27709. Af: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revideret: juni 2020

Bivirkninger til retrovir

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Hematologisk toksicitet inklusive neutropeni og anæmi [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Symptomatisk myopati [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Mælkesyreasis og svær hepatomegali med steatosis [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Hepatisk dekompensation hos patienter co-inficeret med HIV-1 og hepatitis C [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Voksne

Frekvensen og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​retrovir, er større hos patienter med mere avanceret infektion på tidspunktet for terapi.

Tabel 3 opsummerer bivirkninger rapporteret ved en statistisk signifikant større forekomst for forsøgspersoner, der modtager oral retrovir i en monoterapi -undersøgelse.

Tabel 3: Procentdel (%) af personer med bivirkninger (større end eller lig med 5% frekvens) i asymptomatisk HIV-1-infektion (ACTG 019)

Foruden de bivirkninger, der er anført i tabel 3 -bivirkninger, der blev observeret ved en forekomst af større end eller lig med 5% i enhver behandlingsarm i kliniske forsøg (NUCA3001 NUCA3002 NUCB3001 og NUCB3002) var abdominale kramper abdominal smerte artrisk chys dyspepsia træthed Insomnia musculeletal smerte minalgia og nealopathy. Derudover blev der rapporteret om hyperbilirubinæmi i disse forsøg ved en forekomst på mindre end eller lig med 0,8%.

Udvalgte laboratorie abnormiteter observeret under et klinisk forsøg med monoterapi med oral retrovir er vist i tabel 4.

Tabel 4: Frekvenser af udvalgte (grad 3/4) laboratorie abnormiteter hos personer med asymptomatisk HIV-1-infektion (ACTG 019)

De bivirkninger, der er rapporteret under IV -administration af retrovir -injektion, ligner dem, der er rapporteret med oral administration; Neutropeni og anæmi blev hyppigst rapporteret. Langvarig IV-administration ud over 2 til 4 uger er ikke undersøgt hos voksne og kan forbedre hæmatologiske bivirkninger. Lokal reaktionssmerter og let irritation under IV -administration forekommer sjældent.

Pædiatri

De kliniske bivirkninger, der er rapporteret blandt voksne modtagere af retrovir, kan også forekomme hos pædiatriske patienter.

Retssag Actg 300

Udvalgte kliniske bivirkninger og fysiske fund med større end eller lig med 5% frekvens under terapi med Epivir (lamivudin) oral suspension 4 mg pr. Kg to gange dagligt plus retrovir 160 mg pr. M 3 gange dagligt sammenlignet med didanosin i terapi-naive (mindre end eller lig med 56 dages antiretroviral terapi) pediatriske personer er listet i tabel 5.

Tabel 5: Udvalgte kliniske bivirkninger og fysiske fund (større end eller lig med 5% frekvens) hos pædiatriske personer i forsøgsaktg 300

Udvalgte laboratorie abnormiteter, der opleves af terapi-naive (mindre end eller lig med 56 dages antiretroviral terapi) pædiatriske personer er anført i tabel 6.

Tabel 6: Frekvenser af udvalgte (grad 3/4) laboratorie abnormiteter hos pædiatriske personer i forsøgsaktg 300

Makrocytose blev rapporteret i størstedelen af ​​pædiatriske personer, der modtog retrovir 180 mg pr. M² hver 6. time i OpenLabel -forsøg. Derudover var bivirkninger rapporteret ved en forekomst på mindre end 6% i disse forsøg kongestiv hjertesvigt nedsatte reflekser EKG abnormitet Eødem hæmaturi venstre ventrikulær udvidelse nervøsitet/irritabilitet og vægttab.

Brug til forebyggelse af mødre-føtal transmission af HIV-1

I et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg hos HIV-1-inficerede kvinder og deres nyfødte udført for at bestemme anvendeligheden af ​​retrovir til forebyggelse af moder-føtal HIV-1 transmission retrovir oral opløsning ved 2 mg pr. Kg blev administreret hver 6. time i 6 uger til neonater, der begyndte inden for 12 timer efter fødslen. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger var anæmi (hæmoglobin mindre end 9,0 g pr. DL) og neutropeni (mindre end 1000 celler pr. Mm³).

Anæmi forekom i 22% af de nyfødte, der modtog retrovir og i 12% af de nyfødte, der modtog placebo. Den gennemsnitlige forskel i hæmoglobinværdier var mindre end 1,0 g pr. DL for nyfødte, der modtog retrovir sammenlignet med nyfødte, der modtog placebo. Ingen nyfødte med anæmi krævede transfusion, og alle hæmoglobinværdier vendte spontant tilbage til det normale inden for 6 uger efter afslutningen af ​​terapien med retrovir. Neutropeni hos nyfødte blev rapporteret med lignende frekvens i gruppen, der modtog retrovir (21%) og i gruppen, der modtog placebo (27%). De langsigtede konsekvenser af i utero og spædbarnseksponering for retrovir er ukendt.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af retrovir efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Krop som helhed

Rygsmerter Brystsmerter Influenza-lignende syndrom Generaliseret smerteomfordeling/ophobning af kropsfedt [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kardiovaskulær

Cardiomyopathy synkope.

Øje

Makulært ødem.

Gastrointestinal

Forstoppelse dysphagia flatulence oral mucosa pigmentation mouth ulcer.

Generel

Sensibiliseringsreaktioner inklusive anafylaksi og angioødema vasculitis.

Hæmatologisk

Aplastisk anæmi hæmolytisk anæmi leukopeni lymfadenopati pancytopeni med marv hypoplasia ren rød celle aplasi.

Hepatobiliary

Hepatitis hepatomegali med steatosis gulsot mælkesyre acidosis pancreatitis.

Muskuloskeletal

Forøget CPK øgede LDH-muskelspasme-myopati og myositis med patologiske ændringer (svarende til den, der er produceret af HIV-1 sygdom) Rhabdomyolysis-tremor.

Nervøs

Angstforvirring depression svimmelhed tab af mental skarphed mani paræstesi anfald somnolens svimmelhed.

Reproduktionssystem og bryst

Gynecomastia.

Åndedrætsværn

Dyspnø rhinitis bihulebetændelse.

Hud og subkutant væv

Ændringer i hudpigmentering af hudpigmentering Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse svedt urticaria.

Særlige sanser

Amblyopia høretab fotofobi smager perversion.

Nyre og urin

Urinfrekvens urin tøven.

Lægemiddelinteraktioner til retrovir

Antiretrovirale agenter

Stavudine

Samtidig brug af zidovudin med stavudin bør undgås, da der er påvist et antagonistisk forhold in vitro.

Nukleosidanaloger, der påvirker DNA -replikation

Nogle nukleosidanaloger, der påvirker DNA-replikation, såsom ribavirin antagoniserer in vitro-antiviral aktivitet af retrovir mod HIV-1; Samtidig brug af sådanne lægemidler bør undgås.

Doxorubicin

Samtidig brug af zidovudin med doxorubicin bør undgås, da der er påvist et antagonistisk forhold in vitro.

Hæmatologisk/Bone Marrow Suppressive/Cytotoxic Agents

Samtidig administration af ganciclovir -interferon alfa ribavirin og andre knoglemarvsundertrykkende eller cytotoksiske midler kan øge den hæmatologiske toksicitet af zidovudin.

Advarsler om retrovir

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for retrovir

Hæmatologisk Toxicity/Bone Marrow Suppression

Retrovir skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har knoglemarvskompromis, der er beviset ved granulocytantal mindre end 1000 celler pr. Mm³ eller hæmoglobin mindre end 9,5 g pr. DL. Hæmatologiske toksiciteter ser ud til at være relateret til forbehandling af knoglemarvsreserve og dosis og behandlingsvarighed. Hos patienter med avanceret symptomatisk HIV-1 sygdomsanæmi og neutropeni var de mest markante bivirkninger, der blev observeret. Hos patienter, der oplever hæmatologisk toksicitet, kan en reduktion i hæmoglobin forekomme allerede i 2 til 4 uger, og neutropeni forekommer normalt efter 6 til 8 uger. Der har været rapporter om pancytopenia forbundet med brugen af ​​retrovir, som var reversibel i de fleste tilfælde efter ophør af lægemidlet. Imidlertid er der i mange tilfælde betydelige anæmi, der kræver dosisjusteringsophandling af retrovir og/eller blodtransfusioner, sket under behandling med retrovir alene eller i kombination med andre antiretrovirale midler.

Hyppige blodtællinger anbefales stærkt at påvise alvorlig anæmi eller neutropeni hos patienter med dårlig knoglemarvsreserve, især hos patienter med avanceret HIV-1-sygdom, der behandles med retrovir. For HIV-1-inficerede individer og patienter med asymptomatiske eller tidlige HIV-1-sygdomme anbefales periodiske blodtællinger. Hvis der kan være behov for anæmi eller neutropeni, kan det være nødvendigt Dosering og administration ].

Allergisk reaktion på latex

Hætteglasstopperne til retrovirinjektion indeholder tør naturgummi (et latexderivat), som kan forårsage allergiske reaktioner hos latexfølsomme individer.

Myopati

Myopati and myositis with pathological changes similar to that produced by Hiv-1 disease have been associated with prolonged use of RETROVIR.

Mælkesyreasose og svær hepatomegali med steatose

Mælkesyreose og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger inklusive zidovudin. Et flertal af disse sager har været hos kvinder. Kvindelig køn og fedme kan være risikofaktorer for udviklingen af ​​mælkesyre acidose og svær hepatomegali med steatose hos patienter behandlet med antiretroviral nukleosidanaloger. Behandling med retrovir bør suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der tyder på mælkesyreose eller udtalt hepatotoksicitet, som kan omfatte hepatomegali og steatose, selv i fravær af markante transaminasehøjder.

Brug med interferon- og ribavirin-baserede regimer i HIV-1/HCV co-inficerede patienter

In vitro -undersøgelser har vist, at ribavirin kan reducere phosphorylering af pyrimidin -nukleosidanaloger, såsom zidovudin. Selvom der ikke var noget bevis for en farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion (f.eks. Tab af HIV-1/HCV-virologisk undertrykkelse), blev set, da ribavirin blev coadministreret med zidovudin i HIV-1/HCV co-inficerede personer [se Klinisk farmakologi ] Forværring af anæmi på grund af ribavirin er rapporteret, når zidovudin er en del af HIV -regimet. Samtidig administration af ribavirin og zidovudin anbefales ikke. Der bør overvejes at erstatte zidovudin i etableret kombination HIV-1/HCV-terapi, især hos patienter med en kendt historie med zidovudin-induceret anæmi.

Hepatisk dekompensation (nogle dødelige) har forekommet hos HIV-1/HCV-co-inficerede patienter, der får kombination af antiretroviral terapi til HIV-1 og interferon alfa med eller uden ribavirin. Patienter, der modtager interferon alfa med eller uden ribavirin og retrovir, skal overvåges nøje for behandlingsassocierede toksiciteter, især leverdugningsnerationsneutropeni og anæmi.

Afbrydelse af retrovir bør betragtes som medicinsk passende. Doseringsreduktion eller seponering af interferon alfa ribavirin eller begge bør også overvejes, hvis forværring af kliniske toksiciteter observeres, herunder leverdugning (f.eks. Børne-pugh større end 6). Se de fulde ordinerende oplysninger for interferon og ribavirin.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive retrovir. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii lungebetændelse [PCP] eller tuberkulose), hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom Polymyositis og Guillain-Barré syndrom) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution; Dog er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Lipoatrophy

Behandling med zidovudin har været forbundet med tab af subkutant fedt. Forekomsten og sværhedsgraden af ​​lipoatrofi er relateret til kumulativ eksponering. Dette fedttab, der er mest tydeligt i ansigtslemmer og bagdel, er muligvis kun delvist reversibelt, og forbedringer kan tage måneder til år efter at have skiftet til et ikke-zidovudinholdigt regime. Patienter skal regelmæssigt vurderes for tegn på lipoatrofi under terapi med zidovudin og andre zidovudine-holdige produkter, og hvis gennemførlig terapi skal skiftes til et alternativt regime, hvis der er mistanke om lipoatrofi.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Zidovudine blev administreret oralt ved 3 doseringsniveauer til separate grupper af mus og rotter (60 hunner og 60 mænd i hver gruppe). Indledende enkelt daglige doser var 30 60 og 120 mg pr. Kg pr. Dag hos mus og 80 220 og 600 mg pr. Kg pr. Dag hos rotter. Doserne i mus blev reduceret til 20 30 og 40 mg pr. Kg pr. Dag efter dag 90 på grund af behandlingsrelateret anæmi, medens den høje dosis blev reduceret til 450 mg pr. Kg pr. Dag på dag 91 og derefter til 300 mg pr. Kg pr. Dag på dag 279.

Hos mus 7 sent-visende (efter 19 måneder) vaginale neoplasmer (5 ikke-metastasizing pladecellecarcinomer 1 pladecelle cellepapilloma og 1 pladepolyp) forekom i dyr i betragtning af den højeste dosis. En sen-tilsyneladende pladecellecellepapilloma forekom i vagina hos et middeldosis dyr. Ingen vaginale tumorer blev fundet i den laveste dosis.

Hos rotter 2 sent viste (efter 20 måneder) ikke-metastasizing vaginal pladecellecarcinomer i dyr i betragtning af den højeste dosis. Ingen vaginale tumorer forekom ved den lave eller midterste dosis hos rotter. Ingen andre lægemiddelrelaterede tumorer blev observeret i begge køn af begge arter.

Ved doser, der producerede tumorer hos mus og rotter, var den estimerede lægemiddeleksponering (målt ved AUC) ca. 3 gange (mus) og 24 gange (rotte) den estimerede humane eksponering ved den anbefalede terapeutiske dosis på 100 mg hver 4. time.

Det vides ikke, hvor forudsigelige resultaterne af gnavercarcinogenicitetsundersøgelser kan være for mennesker.

To transplacental carcinogenicitetsundersøgelser blev udført hos mus. En undersøgelse administrerede zidovudin ved doser på 20 mg pr. Kg pr. Dag eller 40 mg pr. Kg pr. Dag fra drægtighedsdag 10 gennem parturition og amning med dosering, der fortsætter i afkom i 24 måneder postnatalt. Doserne af zidovudin, der blev administreret i denne undersøgelse, frembragte zidovudineksponeringer ca. 3 gange den estimerede humane eksponering ved anbefalede doser. Efter 24 måneder blev der observeret en stigning i forekomsten af ​​vaginale tumorer uden stigning i tumorer i leveren eller lungen eller noget andet organ i enten køn. Disse fund er i overensstemmelse med resultaterne af den standard orale carcinogenicitetsundersøgelse hos mus som beskrevet tidligere. En anden undersøgelse administrerede zidovudin ved maksimal tolererede doser på 12,5 mg pr. Dag eller 25 mg pr. Dag (ca. 1000 mg pr. Kg ikke -gravid kropsvægt eller ca. 450 mg pr. Kg termisk kropsvægt) til gravide mus fra dage 12 til 18 af gestation. Der var en stigning i antallet af tumorer i lungeleveren og kvindelige reproduktionskanaler i afkom af mus, der fik det højere dosisniveau af zidovudin.

Mutagenese

Zidovudine var mutagen i en 5178Y/TK ^/- Muslymfomassay positivt i en in vitro -celletransformationsassay clastogenisk i et cytogenetisk assay under anvendelse af dyrkede humane lymfocytter og positive i mus- og rotte mikronukleus -test efter gentagne doser. Det var negativt i en cytogenetisk undersøgelse hos rotter, der fik en enkelt dosis.

Værdiforringelse af fertiliteten

Zidovudin administreret til han- og hunrotter ved doser op til 450 mg pr. Kg pr. Dag, hvilket er 7 gange den anbefalede voksne dosis (300 mg to gange dagligt) baseret på kropsoverfladeareal havde ingen indflydelse på fertiliteten baseret på befrugtningshastigheder.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for retrovir under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Tilgængelige data fra APR viser ingen forskel i den samlede risiko for fødselsdefekter for zidovudin sammenlignet med baggrundshastigheden for fødselsdefekter på 2,7% i Metropolitan Atlanta Congenitive Defects Program (MACDP) Referencepopulation (se Data ). APR bruger MACDP som den amerikanske referencepopulation til fødselsdefekter i den generelle befolkning. MACDP evaluerer kvinder og spædbørn fra et begrænset geografisk område og inkluderer ikke resultater for fødsler, der fandt sted på mindre end 20 ugers drægtighed. Hastigheden af ​​spontanabort rapporteres ikke i april. Den estimerede baggrundshastighed for spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter i den amerikanske generelle befolkning er 15% til 20%. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Hyperlactatemia, der kan skyldes mitokondrial dysfunktion, er rapporteret hos spædbørn med i utero-eksponering for zidovudinholdige produkter. Disse begivenheder var kortvarige og asymptomatiske i de fleste tilfælde. Der har været få rapporter om anfald af udviklingsforsinkelse og anden neurologisk sygdom. Imidlertid er en årsagssammenhæng mellem disse begivenheder og eksponering for Zidovudine-holdige produkter i utero eller peri-partum ikke blevet etableret (se Data ).

I en dyreproduktionsundersøgelse af oral zidovudin til hunrotter før parring og gennem drægtighed resulterede i embryotoksicitet i doser, der producerede systemisk eksponering (AUC) ca. 33 gange højere end eksponering ved den anbefalede kliniske dosis. Imidlertid blev der ikke observeret nogen embryotoksicitet efter oral administration af zidovudin til gravide rotter under organogenese i doser, der producerede systemisk eksponering (AUC) ca. 117 gange højere end eksponeringer ved den anbefalede kliniske dosis. Administration af oral zidovudin til gravide kaniner under organogenese resulterede i embryotoksicitet i doser, der producerede systemisk eksponering (AUC) ca. 108 gange højere end eksponering ved den anbefalede kliniske dosis. Imidlertid blev der ikke observeret nogen embryotoksicitet i doser, der producerede systemisk eksponering (AUC) ca. 23 gange højere end eksponeringer ved den anbefalede kliniske dosis (se Data ).

Data

Menneskelige data

Baseret på potentielle rapporter til APR af over 13000 eksponeringer for zidovudin under graviditet, hvilket resulterede i levende fødsler (inklusive over 4000 eksponeret i første trimester), var der ingen forskel mellem den samlede risiko for fødselsdefekter for zidovudin sammenlignet med baggrundsfødselsdefektfrekvensen på 2,7% i en amerikansk referencepopulation af MACDP. Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 3,2% (95% CI: 2,7% til 3,8%) efter første trimestereksponering for zidovudinholdige regimer og 2,8% (95% CI: 2,5% til 3,2%) efter anden/tredje/tredje trimestereksponering for zidovudinholdige regimenser.

Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg blev udført i HIV-1-inficerede gravide for at bestemme anvendeligheden af ​​retrovir til forebyggelse af moder-føtal HIV-1-transmission [se Kliniske studier ]. Zidovudine treatment during pregnancy reduced the rate of maternal-fetal Hiv-1 transmission from 24.9% for infants born to placebotreated mothers to 7.8% for infants born to mothers treated with zidovudine. Dere were no differences in pregnancy-related adverse events between the treatment groups. Of the 363 neonates that were evaluated congenital abnormalities occurred with similar frequency between neonates born to mothers who received RETROVIR and neonates born to mothers who received placebo. De observed abnormalities included problems in embryogenesis (prior to 14 weeks) or were recognized on ultrasound before or immediately after initiation of study drug.

Det har vist sig, at Zidovudine krydser placenta og koncentrationer i neonatal plasma ved fødslen var i det væsentlige lig med dem i moderlig plasma ved fødslen [se Klinisk farmakologi ]. Dere have been reports of mild transient elevations in serum lactate levels which may be due to mitochondrial dysfunction in neonates and infants exposed in utero or peri-partum to zidovudine-containing products. Dere have been few reports of developmental delay seizures and other neurological disease. However a causal relationship between these events and exposure to zidovudine-containing products in utero or peri-partum has not been established. De clinical relevance of transient elevations in serum lactate is unknown.

Dyredata

En undersøgelse i gravide rotter (ved 50 150 eller 450 mg pr. Kg pr. Dag startende 26 dage før parring gennem drægtighed til postnatal dag 21) viste forøget føtalresorptioner i doser, der producerede systemiske eksponeringer (AUC) ca. 33 gange højere end eksponering ved den anbefalede daglige humane dosis (300 mg to gange dagligt). I en oral embryo-fetaludviklingsundersøgelse hos rotter (ved 125 250 eller 500 mg pr. Kg pr. Dag på drægtighedsdage 6 til 15) blev der ikke observeret nogen føtalresorptioner i doser, der producerede systemisk eksponering (AUC) ca. 117 gange højere end eksponeringer ved den anbefalede daglige humane dosis. En oral embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos kaniner (ved 75 150 eller 500 mg pr. Kg pr. Dag på drægtighedsdag 6 til 18) viste forøgede føtalresorptioner ved de 500 mg pr. Kg-dag-dosis, der producerede systemiske eksponeringer (AUC) ca. 108 gange højere end eksponering ved den anbefalede daglige menneskelige dosis; Imidlertid blev der ikke observeret nogen føtal resorptioner i doser op til 150 mg pr. Kg pr. Dag, hvilket producerede systemisk eksponering (AUC) ca. 23 gange højere end eksponeringer ved den anbefalede daglige humane dosis. Disse orale embryo-føtaludviklingsundersøgelser i rotten og kanin afslørede ingen bevis for føtal misdannelser med zidovudin. I en anden udvikling af toksicitetsundersøgelser viste gravide rotter (doseret ved 3000 mg pr. Kg pr. Dag fra dag 6 til 15 drægtighed) markeret mødretoksicitet og en øget forekomst af føtal misdannelser ved eksponeringer større end 300 gange den anbefalede daglige humane dosis baseret på AUC. Der var dog ingen tegn på føtal misdannelser ved doser op til 600 mg pr. Kg pr. Dag.

Amning

Risikooversigt

Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-1-inficerede mødre i USA ikke ammer deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal transmission af HIV-1-infektion. Zidovudine er til stede i human mælk. Der er ingen oplysninger om virkningerne af zidovudin på det ammede spædbarn eller virkningerne af lægemidlet på mælkeproduktionen. EN

Pædiatrisk brug

Retrovir er blevet undersøgt i HIV-1-inficerede pædiatriske personer i alderen mindst 6 uger, der havde HIV-1-relaterede symptomer eller som var asymptomatiske med unormale laboratorieværdier, der indikerer signifikant HIV-1-relateret immunsuppression. Retrovir er også blevet undersøgt i nyfødte perinatalt udsat for HIV-1 [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af retrovir inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig med at afspejle den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Nedskærmning af nyren

Uændret zidovudin og dets glucuronidmetabolit (dannet i leveren) elimineres primært fra kroppen ved renal udskillelse. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CRCL, der er mindre end 15 ml pr. Minut), anbefales doseringsreduktion [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Retrovir elimineres primært ved levermetabolisme, og zidovudinkoncentrationer ser ud til at være forøget hos patienter med nedsat leverfunktion, hvilket kan øge risikoen for hæmatologisk toksicitet. Hyppig overvågning af hæmatologiske toksiciteter anbefales. Der er utilstrækkelige data til at anbefale dosisjustering af retrovir hos patienter med nedsat leverfunktion eller levercirrhose [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til retrovir

Der er rapporteret om akutte overdoser af zidovudin hos pædiatriske patienter og voksne. Disse involverede eksponeringer op til 50 gram. Der er ikke identificeret nogen specifikke symptomer eller tegn efter akut overdosering med zidovudin bortset fra dem, der er anført som bivirkninger, såsom træthedshovedpineopkast og lejlighedsvise rapporter om hæmatologiske forstyrrelser. Patienter kom sig uden permanente følger. Hæmodialyse og peritoneal dialyse ser ud til at have en ubetydelig effekt på fjernelse af zidovudin, mens eliminering af dens primære metabolit 3'-azido-3'-deoxy-5'-O-a-d-glucopyranuronosylthymidin (GZDV) forbedres. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges for bevis for toksicitet og får standardstøttende behandling efter behov.

Kontraindikationer for retrovir

Retrovir er kontraindiceret hos patienter, der har haft et potentielt livstruende overfølsomhedsreaktion (f.eks. Anaphylaxis Stevens-Johnson-syndrom) på nogen af ​​komponenterne i formuleringerne.

Klinisk farmakologi for Retrovir

Handlingsmekanisme

Zidovudine er et antiretroviralt middel [se Mikrobiologi ].

Farmakokinetik

Absorption og biotilgængelighed

Efter IV-dosering af dosis-uafhængig kinetik blev observeret i området 1 til 5 mg pr. Kg. Den gennemsnitlige steady-state-top og trugkoncentrationer af zidovudin ved 2,5 mg pr. Kg hver 4. time var henholdsvis 1,1 og 0,1 mcg pr. Ml.

Hos voksne efter oral administration absorberes zidovudin hurtigt og distribueres i vid udstrækning med maksimale serumkoncentrationer, der forekommer inden for 0,5 til 1,5 timer. AUC var ækvivalent, når zidovudin blev administreret som retrovir -tabletter eller oral opløsning sammenlignet med retrovir -kapsler. De farmakokinetiske egenskaber hos zidovudin i faste voksne individer er sammenfattet i tabel 7.

Tabel 7: Zidovudine farmakokinetiske parametre hos voksne individer

Fordeling

Den tilsyneladende mængde fordeling af zidovudin er 1,6 ± 0,6 l pr. Kg (tabel 7), og binding til plasmaprotein er lav (mindre end 38%).

Metabolisme og eliminering

Zidovudin elimineres primært af levermetabolismen. Den vigtigste metabolit af zidovudin er GZDV. GZDV AUC er ca. 3 gange større end Zidovudine AUC. Urinindvinding af zidovudin og GZDV tegner sig for henholdsvis 14% og 74% af dosis efter oral administration og henholdsvis 18% og 60% efter IV -dosering. En anden metabolit 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT) er blevet identificeret i plasmaet efter enkeltdosis IV-administration af zidovudin. AMT AUC var en femtedel af Zidovudine AUC. Farmakokinetik af zidovudin var dosisuafhængig ved orale doseringsregimer, der spænder fra 2 mg pr. Kg hver 8. time til 10 mg pr. Kg hver 4. time.

Effekt af mad på absorption

Retrovir kan administreres med eller uden mad. Zidovudin AUC var ens, da en enkelt dosis zidovudin blev administreret med mad.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Zidovudin-clearance blev reduceret, hvilket resulterede i forøget zidovudin og GZDV-halveringstid og AUC hos personer med nedsat nyrefunktion (n = 14) efter en enkelt 200 mg oral dosis (tabel 8). Plasmakoncentrationer af AMT blev ikke bestemt. Ingen dosisjustering anbefales til patienter med CRCL større end eller lig med 15 ml pr. Minut.

Tabel 8: Zidovudine farmakokinetiske parametre hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion ^a

Hemodialyse og peritoneal dialyse

Farmakokinetikken og tolerancen for zidovudin blev evalueret i et forsøg med multiple-dosis hos personer, der gennemgik hæmodialyse (n = 5) eller peritoneal dialyse (n = 6), der modtog eskalerende orale doser op til 200 mg 5 gange dagligt i 8 uger. Daglige doser på 500 mg eller mindre tolererede sig godt på trods af signifikant forhøjede GZDV -plasmakoncentrationer. Tilsyneladende zidovudin oral clearance var ca. 50% af det rapporteret hos personer med normal nyrefunktion. Hæmodialyse og peritoneal dialyse syntes at have en ubetydelig effekt på fjernelse af zidovudin, mens GZDV -eliminering blev forbedret. En doseringsjustering anbefales til patienter, der gennemgår hæmodialyse eller peritoneal dialyse [se Dosering og administration ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Data describing the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of zidovudine are limited. However zidovudine is eliminated primarily by hepatic metabolism and it appears that zidovudine clearance is decreased and plasma concentrations are increased in subjects with hepatic impairment. Dere are insufficient data to recommend dose adjustment of RETROVIR in patients with impaired hepatic function or liver cirrhosis [see Dosering og administration ].

Pædiatriske patienter

Zidovudine-farmakokinetik er blevet evalueret i HIV-1-inficerede pædiatriske personer (tabel 9).

Patienter i alderen 3 måneder til 12 år

Generelt svarer Zidovudine farmakokinetik hos pædiatriske patienter over 3 måneder til dem hos voksne patienter. Proportionelle stigninger i plasma -zidovudinkoncentrationer blev observeret efter administration af oral opløsning fra 90 til 240 mg pr. M hver 6. time. Oral biotilgængelighedsterminal halveringstid og oral clearance var sammenlignelig med voksne værdier. Som hos voksne forsøgspersoner var den største elimineringsvejl ved metabolisme til GZDV. Efter IV -dosering blev ca. 29% af dosis udskilt i urinen uændret, og ca. 45% af dosis blev udskilt som GZDV [se Dosering og administration ].

Patienter i alderen mindre end 3 måneder

Zidovudine farmakokinetik er blevet evalueret hos pædiatriske personer fra fødslen til 3 måneders liv. Zidovudine -eliminering blev bestemt umiddelbart efter fødslen hos 8 nyfødte, der blev udsat for zidovudin i utero. Halveringstiden var 13,0 ± 5,8 timer. Hos nyfødte var mindre end eller lig med 14 dage gammel biotilgængelighed større total kropsafstand var langsommere, og halveringstiden var længere end hos pædiatriske personer over 14 dage. For dosisanbefalinger til nyfødte [se Dosering og administration ].

Tabel 9: Zidovudine farmakokinetiske parametre hos pædiatriske personer ^a

Gravide kvinder

Zidovudine -farmakokinetik er blevet undersøgt i et fase I -forsøg med 8 kvinder i løbet af graviditetens sidste trimester. Zidovudine farmakokinetik svarede til dem, der ikke var gravide voksne. I overensstemmelse med passiv transmission af lægemidlet på tværs af placenta zidovudin -koncentrationer i neonatal plasma ved fødslen var i det væsentlige lig med dem i moderlig plasma ved fødslen [se Brug i specifikke populationer ].

Selvom data er begrænset metadonvedligeholdelsesbehandling hos 5 gravide kvinder så ikke ud til at ændre Zidovudine farmakokinetik.

Geriatriske patienter

Zidovudine farmakokinetik er ikke undersøgt hos forsøgspersoner over 65 år.

Mandlige og kvindelige patienter

Et farmakokinetisk forsøg hos sunde han (n = 12) og hun (n = 12) forsøgspersoner viste ingen forskelle i zidovudin AUC, når en enkelt dosis zidovudin blev administreret som en 300 mg retrovir-tablet.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

[Se Lægemiddelinteraktioner ]

Tabel 10: Effekt af coadministerede lægemidler på Zidovudine AUC ^a

Phable

Phable plasma levels have been reported to be low in some patients receiving RETROVIR while in one case a high level was documented. However in a pharmacokinetic interaction trial in which 12 Hiv-1-positive volunteers received a single 300-mg phenytoin dose alone and during steady-state zidovudine conditions (200 mg every 4 hours) no change in phenytoin kinetics was observed. Although not designed to optimally assess the effect of phenytoin on zidovudine kinetics a 30% decrease in oral zidovudine clearance was observed with phenytoin.

Ribavirin

In vitro -data indikerer, at ribavirin reducerer phosphorylering af lamivudin -stavudin og zidovudin. Ingen farmakokinetiske (f.eks. Plasmakoncentrationer eller intracellulær triphosphorylerede aktive metabolitkoncentrationer) eller farmakodynamisk (f.eks. Tab af HIV-1/HCV-virologisk undertrykkelse) blev observeret, når ribavirin og lamivudin (n = 18) stavudin (n = 10) eller zidovuDin (n = 6) blev coadministerieret som en del af en multi-drug-Drug Regime til HIV-1/HCV-møntficerede emner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Zidovudin er en syntetisk nukleosidanalog. Intracellulært zidovudin phosphoryleres til sin aktive 5'-triphosphatmetabolit zidovudin triphosphat (ZDV-TP). Den vigtigste virkningsmetode for ZDV-TP er inhibering af revers transkriptase (RT) via DNA-kæde-terminering efter inkorporering af nukleotidanalogen. ZDV-TP er en svag hæmmer af de cellulære DNA-polymeraser α og γ og er rapporteret at være inkorporeret i DNA'et af celler i kultur.

Antiviral aktivitet

De Antiviral Aktivitet af zidovudin mod HIV-1 blev vurderet i et antal cellelinjer inklusive monocytter og friske humane perifere blodlymfocytter. EC50- og EC90 -værdierne for zidovudin var 0,01 til 0,49 mikrom (1 mikrom = 0,27 mcg pr. Ml) og 0,1 til 9 mikrom. HIV-1 fra terapi-naive individer uden aminosyresubstitutioner forbundet med resistens gav median EC50-værdier på 0,011 mikrom (interval: 0,005 til 0,110 mikrom) fra VIRCO (n = 92 baseline-prøver) og 0,0017 mikrom (interval: 0,006 til 0,0340 mikrom) fra Monogram Biosciences (N = 135 baselinprøver). EC50-værdierne for zidovudin mod forskellige HIV-1-clades (A-G) varierede fra 0,00018 til 0,02 mikrom og mod HIV-2-isolater fra 0,00049 til 0,004 mikrom. Zidovudine var ikke antagonistisk over for testede anti-HIV-midler med undtagelse af stavudin, hvor et antagonistisk forhold til zidovudin er blevet påvist i cellekultur. Ribavirin har vist sig at hæmme phosphorylering af zidovudin i cellekultur.

Modstand

Hiv-1 isolates with reduced susceptibility to zidovudine have been selected in cell culture and were also recovered from subjects treated with zidovudine. Genotypic analyses of the isolates selected in cell culture and recovered from zidovudine-treated subjects showed thymidine analog mutation (TAMs) substitutions in the Hiv-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y or F and K219E/R/H/Q/N/Q) that confer zidovudine resistance. In general higher levels of resistance were associated with greater number of substitutions. In some subjects harboring zidovudine-resistant virus at baseline phenotypic sensitivity to zidovudine was restored by 12 weeks of treatment with lamivudine and zidovudine.

Krydsresistens

Krydsresistens er blevet observeret blandt NRTI'er. TAM-substitutioner vælges af zidovudin og giver krydsresistens til abacavir didanosin stavudin og tenofovir.

Kliniske studier

Derapy with RETROVIR has been shown to prolong survival and decrease the incidence of opportunistic infections in patients with advanced Hiv-1 disease and to delay disease progression in asymptomatic Hiv-1-infected patients.

Voksne

Kombinationsterapi

Retrovir i kombination med andre antiretrovirale midler har vist sig at være bedre end monoterapi for et eller flere af følgende slutpunkter: forsinkelse af død, der forsinker udviklingen af ​​AIDS, der øger CD4-celletællinger og falder plasma-HIV-1 RNA.

De clinical efficacy of a combination regimen that includes RETROVIR was demonstrated in trial ACTG 320. This trial was a multi-center randomized double-blind placebo-controlled trial that compared RETROVIR 600 mg per day plus EPIVIR 300 mg per day with RETROVIR plus EPIVIR plus indinavir 800 mg three times daily. De incidence of AIDSdefining events or death was lower in the triple-drugâ€containing arm compared with the 2-drugâ€containing arm (6.1% versus 10.9% respectively).

Monoterapi

I kontrollerede forsøg med behandlingsnaive personer, der blev udført mellem 1986 og 1989 monoterapi med retrovir sammenlignet med placebo reducerede risikoen for HIV-1-sygdomsprogression som vurderet ved hjælp af endepunkter, der omfattede forekomsten af ​​HIV-1-relaterede sygdomme AIDS-Definerende begivenheder eller død. Disse forsøg indskrev personer med avanceret sygdom (BW 002) og asymptomatisk eller mildt symptomatisk sygdom hos personer med CD4 -celletællinger mellem 200 og 500 celler â â

Pædiatriske patienter

ACTG 300 var en randomiseret dobbeltblind forsøg med flere centrum, der tilvejebragte sammenligning af Epivir plus retrovir med didanosin-monoterapi. I alt 471 symptomatisk HIV-1-inficeret terapi-naive pædiatriske personer blev tilmeldt disse 2 behandlingsarme. Medianalderen var 2,7 år (rækkevidde: 6 uger til 14 år) Den gennemsnitlige baseline CD4-celletælling var 868 celler pr. Mm³, og den gennemsnitlige baseline-plasma HIV-1 RNA var 5,0 LOG-kopier pr. Ml. Den medianvarighed, som forsøgspersoner forblev i retssagen, var cirka 10 måneder. Resultaterne er sammenfattet i tabel 11.

Tabel 11: Antal personer (%), der når et primært klinisk slutpunkt (sygdomsprogression eller død)

Forebyggelse af mødre-fetal HIV-1 transmission

De utility of RETROVIR for the prevention of maternal-fetal Hiv-1 transmission was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled trial (ACTG 076) conducted in Hiv-1-infected pregnant women with CD4+ cell counts of 200 to 1818 cells per mm³ (median in the treated group: 560 cells per mm³) who had little or no previous exposure to RETROVIR. Oral RETROVIR was initiated between 14 and 34 weeks of gestation (median 11 weeks of therapy) followed by IV administration of RETROVIR during labor and delivery. Following birth neonates received Retrovir mundtlig opløsning for 6 weeks. De trial showed a statistically significant difference in the incidence of Hiv-1 infection in the neonates (based on viral culture from peripheral blood) between the group receiving RETROVIR and the group receiving placebo. Of 363 neonates evaluated in the trial the estimated risk of Hiv-1 infection was 7.8% in the group receiving RETROVIR and 24.9% in the placebo group a relative reduction in transmission risk of 68.7%. RETROVIR was well tolerated by mothers and infants. Dere was no difference in pregnancy-related adverse events between the treatment groups.

Patientinformation til retrovir

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at potentielt livstruende overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Anaphylaxis Stevens-Johnson syndrom) kan forekomme, mens de modtager retrovir. Instruer patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler udslæt, da det kan være et tegn på en mere alvorlig reaktion. Rådgive patienter om, at det er meget vigtigt, at de forbliver under en sundhedsudbyders pleje under behandling med retrovir [se Kontraindikationer ].

Neutropeni og anæmi

Informere patienter om, at de største toksiciteter af retrovir er Neutropeni og/eller anæmi. Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​disse toksiciteter er større hos patienter med mere avanceret sygdom og hos dem, der indleder terapi senere i løbet af deres infektion. Rådgiv patienter om, at hvis toksicitet udvikler sig, kan de kræve transfusioner eller ophør med lægemidler. Rådgiv patienter af den ekstreme betydning af at have deres blodtællinger fulgt nøje, mens de er på terapi, især for patienter med avanceret symptomatisk HIV-1-sygdom [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Allergisk reaktion på latex

Rådgive latexfølsomme patienter om, at hætteglasstoppere til retrovirinjektion indeholder tør naturgummi (et derivat af latex), der kan forårsage allergiske reaktioner hos individer, der er følsomme over for latex [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Myopati

Informer patienter om, at myopati og myositis med patologiske ændringer svarende til den, der er produceret af HIV-1-sygdom, er blevet forbundet med langvarig brug af retrovir [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mælkesyreasose/hepatomegali med steatosis

Rådgive patienter om, at mælkesyre acidose og alvorlig hepatomegali med steatose er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger og andre antiretrovirale midler. Rådgive patienter om at stoppe med at tage retrovir, hvis de udvikler kliniske symptomer, der tyder på mælkesyreasis eller udtalt hepatotoksicitet [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hiv-1/HCV Co-Infection

Informer patienter med HIV-1/HCV-co-infektion om, at leverdugning (nogle dødelige) har fundet sted i HIV-1/HCV-møntficerede patienter, der får kombination af antiretroviral terapi til HIV-1 og interferon alfa med eller uden ribavirin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om tegn og symptomer på infektion, da betændelse fra tidligere infektion kan forekomme kort efter kombination af antiretroviral terapi, inklusive når retrovir startes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor mange milligram er 20 meq

Lipoatrophy

Rådgive patienter om, at tab af subkutant fedt kan forekomme hos patienter, der får retrovir, og at de regelmæssigt vil blive vurderet under terapi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fælles bivirkninger

Informer patienter om, at de mest almindeligt rapporterede bivirkninger hos voksne patienter, der blev behandlet med retrovir, var hovedpine, ondskabsfuld kvalme anoreksi og opkast. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger hos pædiatriske patienter, der fik retrovir, var feberhoste og fordøjelsesforstyrrelser. Patienter bør også opfordres til at kontakte deres læge, hvis de oplever muskelsvaghedskort af åndedrætssymptomer på hepatitis eller pancreatitis eller andre uventede bivirkninger, mens de behandles med retrovir [se Bivirkninger ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgiv patienter om, at andre medicin kan interagere med retrovir og visse medicin, herunder ganciclovir interferon alfa og ribavirin kan forværre toksiciteten af ​​retrovir [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dosering And Administration In Neonates

På grund af den lille mængde retrovir, der administreres til nyfødte, rådgiver plejere om at bruge en passende størrelse sprøjte med 0,1 ml graduering for at sikre nøjagtig dosering af den orale opløsningsformulering [se Dosering og administration ].

Graviditet

Informer gravide kvinder om brug af retrovir under graviditet til forebyggelse af HIV-1 transmission til deres spædbørn om, at transmission stadig kan forekomme i nogle tilfælde på trods af terapi.

Graviditet Registry

Rådgiv patienter om, at der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder udsat for retrovir under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Instruer kvinder med HIV-1-infektion til ikke at amme, fordi HIV-1 kan overføres til babyen i modermælken [se Brug i specifikke populationer ].

Savnet dosis

Instruer patienter om, at hvis de går glip af en dosis retrovir for at tage den, så snart de husker. Rådgive patienter om ikke at fordoble deres næste dosis eller tage mere end den foreskrevne dosis [se Dosering og administration ].

Epivir og Retrovir er varemærker, der ejes af eller licenseres til Viiv Healthcare Group of Companies.