Activella

ADVARSEL

Kardiovaskulære lidelser brystkræft endometriecancer og sandsynlig demens

Østrogen plus progestin -terapi

Hvilken slags pille er M523

Kardiovaskulære lidelser og sandsynlige demens

Østrogen plus progestin -terapi bør ikke bruges til forebyggelse af hjerte -kar -sygdom eller demens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Women’s Health Initiative (WHI) østrogen plus progestin -substudy rapporterede øgede risici ved dyb venetrombose (DVT) lungeemboli (PE) slagtilfælde og myokardieinfarkt (MI) i postmenopausale kvinder (50 til 79 år) i alder Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2,5 mg] i forhold til placebo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

WHI -hukommelsesundersøgelsen (indfaldet) østrogen plus progestin -supplerende undersøgelse af WHI rapporterede en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens i postmenopausale kvinder 65 år eller ældre i løbet af 4 års behandling med daglig CE (NULL,625 mg) kombineret med MPA (NULL,5 mg) i forhold til placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Brystkræft

WHI -østrogen plus progestin -substudy demonstrerede også en øget risiko for invasiv brystkræft [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

I mangel af sammenlignelige data bør disse risici antages at være ens for andre doser af CE og MPA og andre kombinationer og doseringsformer af østrogener og progestiner.

Østrogener med eller uden progestiner skal ordineres i de laveste effektive doser og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde.

Estrogen-alone terapi

Endometrial kræft

Der er en øget risiko for endometriecancer hos en kvinde med en livmoder, der bruger ubesidde østrogener. Tilsætning af en progestin til østrogenbehandling har vist sig at reducere risikoen for endometrial hyperplasi, som kan være en forløber for endometrial kræft. Tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger inklusive rettet eller tilfældig endometrial prøveudtagning, når det er angivet, skal foretages for at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnostiseret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kardiovaskulære lidelser og sandsynlige demens

Østrogen-alone-terapi bør ikke bruges til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme eller demens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

WHI-østrogen-alone-substudy rapporterede øgede risici ved slagtilfælde og DVT hos postmenopausale kvinder (50 til 79 år) i løbet af 7,1 års behandling med daglig oral CE (NULL,625 mg) -alonisk i forhold til placebo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Den østrogen-alone supplerende undersøgelse af WHI rapporterede en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos postmenopausale kvinder 65 år eller ældre i løbet af 5,2 års behandling med daglig CE (NULL,625 mg) -alone i forhold til placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

I mangel af sammenlignelige data bør disse risici antages at være ens for andre doser af CE og andre doseringsformer af østrogener.

Østrogener med eller uden progestiner skal ordineres ved de laveste effektive doser og i den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingen.

Beskrivelse for Activella

Activella 1 mg/0,5 mg er en enkelt tablet til oral administration indeholdende 1 mg østradiol og 0,5 mg norethindrone acetat og følgende excipienser: lactose monohydratstivelse (majs) copovidon talk magnesiumstearat hypromellose og triacetin.

Activella 0,5 mg/0,1 mg er en enkelt tablet til oral administration indeholdende 0,5 mg østradiol og 0,1 mg norethindrone acetat og følgende excipienser: lactose monohydratstivelse (majs) hydroxypropylcellulose talcemagesiumstærat hypromellose og triacetin.

Estradiol (e ₂ ) Et østrogen er et hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver. Dets kemiske navn er Estra-1 3 5 (10) Trien-3 17β-Diol Hemihydrat med den empiriske formel C ₁₈ H ₂₄ O ₂ ½ timer ₂ O og en molekylvægt på 281,4. Den strukturelle formel for E ₂ er som følger:

Norethindrone acetat (Neta) En progestin er et hvidt eller gulligt hvidt krystallinsk pulver. Dets kemiske navn er 17β-acetoxy-19-NOR-17a-pregn-4-en-20-syn-3-one med den empiriske formel af C ₂₂ H ₂₈ O ₃ og molecular weight of 340.5. The structural formula of NETA er som følger:

Anvendelser til Activella

Activella er indikeret til:

Behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen

Behandling af moderat til svære symptomer på vulvar og vaginal atrofi på grund af overgangsalderen

Begrænsning af brug

Når man kun ordinerer til behandling af moderat til svære symptomer på vulvar og vaginal atrofi på grund af overgangsalderen, skal du først overveje brugen af ​​aktuelle vaginale produkter.

Forebyggelse af postmenopausal osteoporose

Begrænsning af brug

Når man udelukkende ordinerer til forebyggelse af postmenopausal osteoporose, skal du først overveje brugen af ​​ikke-østrogenmedicin. Overvej kun østrogenbehandling for kvinder med en betydelig risiko for osteoporose.

Dosering til Activella

Brug østrogen-alone eller i kombination med en progestogen ved den laveste effektive dosis og den korteste varighed, der er i overensstemmelse med behandlingsmål og risici for den enkelte kvinde. Revurderer postmenopausale kvinder med jævne mellemrum som klinisk passende for at afgøre, om behandlingen stadig er nødvendig.

Behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen

Tag en enkelt Activella -tablet oralt en gang dagligt til behandling af moderat til svære vasomotoriske symptomer på grund af overgangsalderen.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Behandling af moderat til svære symptomer på vulvar og vaginal atrofi på grund af overgangsalderen

Tag en enkelt Activella -tablet oralt en gang dagligt til behandling af moderat til svære symptomer på vulvar og vaginal atrofi på grund af overgangsalderen.

• Activella 1 mg/0,5 mg

Forebyggelse af postmenopausal osteoporose

Tag en enkelt Activella -tablet oralt en gang dagligt for forebyggelse af postmenopausal osteoporose.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Activella fås i to styrker:

• Activella 1 mg/ 0.5 mg contains 1 mg of estradiol og 0.5 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALH on the one side og plain on the other side.
• Activella 0.5 mg/ 0.1 mg contains 0.5 mg of estradiol og 0.1 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALL on the one side og plain on the other side.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tablets 1 mg/0.5 mg fås som hvid runde biconvex filmovertrukne tabletter, der blev afbosset med ALH på den ene side og slette på den anden side. ( NDC 60846-232-01). Det leveres som 28 tabletter i en blisterpakke en blisterpakke pr. Karton.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tablets 0.5 mg/0.1 mg er tilgængelige som hvid runde biconvex filmovertrukne tabletter, der er afbosset med alle på den ene side og slette på den anden side. ( NDC 60846-231-01). Det leveres som 28 tabletter i en blisterpakke en blisterpakke pr. Karton.

Opbevaring og håndtering

Opbevares på et tørt sted beskyttet mod lys. Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) udflugter tilladt mellem 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Distribueret af: Amneal Specialitet En afdeling af Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Revideret: Nov 2023

Bivirkninger for Activella

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Kardiovaskulære lidelser [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ondartede neoplasmer [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Bivirkninger rapporteret med Activella 1 mg/0,5 mg af efterforskere under kliniske forsøg uanset årsagssammenhæng er vist i tabel 1.

Tabel 1: Alle bivirkninger med behandlingsovervågning uanset forhold, der er rapporteret med en frekvens på ≥ 5 procent med Activella 1 mg/0,5 mg

Bivirkninger rapporteret med Activella 0,5 mg/0,1 mg af efterforskere under kliniske forsøg uanset årsagssammenhæng er vist i tabel 2.

Tabel 2: Alle bivirkninger med behandlingsovervågning uanset forhold, der er rapporteret med en frekvens på ≥ 5 procent med Activella 0,5 mg/0,1 mg <

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Activella efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Genitourinary System

Ændringer i vaginal blødningsmønster og unormal tilbagetrækningsblødning eller strømning; gennembrud blødning; Spotting; dysmenorré stiger i størrelse af livmoder leiomyomata; vaginitis inklusive vaginal candidiasis; ændring i mængden af ​​cervikal sekretion; ændringer i cervikal ectropion; pre-menstrual-lignende syndrom; Cystitis-lignende syndrom; æggestokkekræft; endometrial hyperplasi; endometrial kræft.

Bryst

Ømhedforstørrelse af smerter nippeludladning galactorrhea; fibrocystiske brystændringer; brystkræft.

Kardiovaskulær

Dyb og overfladisk venøs trombose; lungeemboli; Thrombophlebitis; Myokardieinfarkt slag; stigning i blodtrykket.

Gastrointestinal

Kvalme opkast; changes in appetite; cholestatic jaundice ; abdominal pain/cramps flatulence oppustethed; increased incidence of Galdeblæresygdom og pancreatitis.

Hud

Chloasma eller Melasma, der kan vedvare, når medikamentet afbrydes; erythema multiforme; erythema nodosum; hæmoragisk udbrud; tab af hovedbundshår; seborrhea; hirsutisme; kløe; hududslæt; kløe.

Øjne

Retinal vaskulær thrombosis intolerance over for kontaktlinser.

Centralnervesystem

Hovedpine; migraine; dizziness; mental depression; chorea; insomnia; nervousness; mood disturbances; irritability; exacerbation of epilepsy; Demens.

Diverse

Øg eller fald i vægt; ødem; benkramper; ændringer i libido; træthed; forværring af astma; øgede triglycerider; overfølsomhed; Anafylactoid/anafylaktiske reaktioner.

Lægemiddelinteraktioner for Activella

Samtidig administration af østradiol med norethindronacetat fremkaldte ikke nogen tilsyneladende indflydelse på farmakokinetikken af ​​norethindronacetat. Tilsvarende blev der ikke fundet nogen relevant interaktion mellem norethindronacetat på farmakokinetikken af ​​østradiol inden for NETA -dosisområdet undersøgt i en enkelt dosisundersøgelse.

Estradiol

In-vitro- og in-vivo-undersøgelser har vist, at østrogener metaboliseres delvist af cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Derfor kan inducerere eller hæmmere af CYP3A4 påvirke østrogenmedicinsk metabolisme. Inducerere af CYP3A4 såsom St. John's Wort (Hypericum perforatum) præparater Phenobarbital carbamazepin og rifampin kan reducere plasmakoncentrationer af østrogener, der muligvis resulterer i et fald i terapeutiske effekter og/eller ændringer i livmoderblødningsprofilen. Inhibitorer af CYP3A4, såsom erythromycin clarithromycin ketoconazol itraconazol ritonavir og grapefrugtjuice, kan øge plasmakoncentrationer af østrogener og resultere i bivirkninger.

Norethindrone acetat

Lægemidler eller urteprodukter, der inducerer eller hæmmer cytochrome P-450-enzymer, inklusive CYP3A4, kan reducere eller øge serumkoncentrationerne af Norethindrone.

Advarsler for Activella

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Activella

Kardiovaskulær Disorders

Forøgede risici ved PE DVT -slagtilfælde og MI rapporteres med østrogen plus progestin -terapi. Forøgede risici ved slagtilfælde og DVT rapporteres med østrogen-alone-terapi. Afslut straks østrogen med eller uden progestogenbehandling, hvis nogen af ​​disse forekommer eller mistænkes.

Administrer passende eventuelle risikofaktorer for arteriel vaskulær sygdom (for eksempel hypertension -diabetes mellitus tobaksbrug hypercholesterolæmi og fedme) og/eller venøs tromboembolisme (VTE) (for eksempel personlig historie eller familiehistorie om VTE -fedme og systemisk lupus erythematosus).

Slag

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede om en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder 50 til 79 år, der modtager daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der modtager placebo (33 versus 25 slag pr. 10000 kvinderår) [se Kliniske studier ]. The increase in risk was demonstrated after the first year og persisted. ¹ Afslut straks østrogen med eller uden progestogenbehandling, hvis der opstår et slagtilfælde eller mistænkes.

WHI-østrogen-alone-substudy rapporterede om en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder 50 til 79 år, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) -alone sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der modtager placebo (45 versus 33 slag pr. 10000 kvinderår). Stigningen i risiko blev demonstreret i år 1 og vedvarede [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a Slag occurs or is suspected.

Undergruppeanalyser af kvinder 50 til 59 år antyder ingen øget risiko for slagtilfælde for de kvinder, der får CE (NULL,625 mg) -allone mod dem, der modtager placebo (18 mod 21 pr. 10000 kvindelige år). ¹

Koronar hjertesygdom

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede om en øget risiko (ikke statistisk signifikant) af koronar hjertesygdom (CHD) -begivenheder (defineret som ikke-dødelig MI-tavs MI eller CHD-død) hos de kvinder, der modtager daglige CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder, der modtager placebo (41 versus 34 pr. 10000 kvinder-years). ¹ Der blev vist en stigning i relativ risiko i år 1, og der blev rapporteret om en tendens til faldende relativ risiko i år 2 til 5 [se Kliniske studier ].

WHI østrogen-alone substudy rapporterede ingen samlet effekt på CHD-begivenheder hos kvinder, der modtager østrogen-alone sammenlignet med placebo ² [se Kliniske studier ].

Undergruppeanalyser af kvinder 50 til 59 år, som var mindre end 10 år, siden overgangsalderen antyder en reduktion (ikke statistisk signifikant) i CHD-begivenheder i de kvinder, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) -alonen sammenlignet med placebo (8 mod 16 pr. 10000 kvindelige år). ¹

Hos postmenopausale kvinder med dokumenteret hjertesygdom (n = 2763) gennemsnitligt 66,7 år i et kontrolleret klinisk forsøg med sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme (hjerte og østrogen/progestinudskiftningsundersøgelse; HERS) -behandling med daglig CE (NULL,625 mg plus MPA (NULL,5 mg) viste ingen kardiovaskulær fordel. Under en gennemsnitlig opfølgning på 4,1 år behandling med CES plus plus plus den ikke reducerede den ikke den samlede efterfølgende grad. af CHD-begivenheder i postmenopausale kvinder med etableret CHD. var sammenlignelige blandt kvinder i CE plus MPA -gruppen og placebogruppen i hendes hendes II og samlet.

Venøs tromboembolisme

WHI-østrogen plus progestin-substudy rapporterede en statistisk signifikant 2 gange større hastighed af VTE (DVT og PE) hos kvinder, der modtog daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med kvinder, der modtager placebo (35 versus 17 pr. 10000 kvindelige år). Statistisk signifikante stigninger i risiko for både DVT (26 versus 13 pr. 10000 kvindelige år) og PE (18 versus 8 pr. 10000 kvindelige år) blev også demonstreret. Stigningen i VTE -risiko blev demonstreret i løbet af det første år og vedvarede ³ [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

I WHI-østrogen-alon-substudy blev risikoen for VTE øget for kvinder, der fik daglig CE (NULL,625 mg) -alon sammenlignet med placebo (30 mod 22 pr. 10000 kvindelige år), skønt kun den øgede risiko for DVT nåede statistisk betydning (23 versus 15 pr. 10000 kvindelige år). Stigningen i VTE -risiko blev demonstreret i de første 2 år ⁴ [se Kliniske studier ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Hvis det er muligt at afbryde østrogener mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboembolisme eller i perioder med langvarig immobilisering.

Ondartede neoplasmer

Brystkræft

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år rapporterede WHI-substudien af ​​daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) en øget risiko for invasiv brystkræft hos kvinder, der tog daglig CE plus MPA sammenlignet med placebo.

I denne substudy forudgående anvendelse af østrogen-alene eller østrogen plus progestin-terapi blev rapporteret af 26 procent af kvinderne. Den relative risiko for invasiv brystkræft var 1,24, og den absolutte risiko var 41 mod 33 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der rapporterede forudgående anvendelse af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,86, og den absolutte risiko var 46 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der ikke rapporterede nogen forudgående anvendelse af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,09, og den absolutte risiko var 40 mod 36 tilfælde pr. 10000 kvindelige år for CE plus MPA sammenlignet med placebo. I de samme substudy var invasive brystkræftformer større sandsynligt, at de var node -positive og blev diagnosticeret på et mere avanceret trin i CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) gruppe sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sygdom var sjælden uden nogen åbenbar forskel mellem de to grupper. Andre prognostiske faktorer, såsom histologisk subtype -kvalitet og hormonreceptorstatus, var ikke forskellige mellem grupperne ⁵ [se Kliniske studier ].

WHI-substudien af ​​daglig CE (NULL,625 mg) -alone gav information om brystkræft hos østrogen-alone-brugere. I WHI østrogen-alon-substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år dagligt var CE-Alone ikke forbundet med en øget risiko for invasiv brystkræft [relativ risiko (RR) 0,80] sammenlignet med placebo ⁶ [se Kliniske studier ].

I overensstemmelse med de WHI-kliniske forsøg har observationsundersøgelser også rapporteret om en øget risiko for brystkræft med østrogen plus progestin-terapi og en mindre stigning i risikoen for brystkræft med østrogen-alone-terapi efter flere års brug. Risikoen steg med varigheden af ​​brugen og syntes at vende tilbage til baseline i løbet af ca. 5 år efter at have stoppet behandlingen (kun de observationsundersøgelser har betydelige data om risiko efter stop). Observationsundersøgelser antyder også, at risikoen for brystkræft var større og blev tydelig tidligere med østrogen plus progestin-terapi sammenlignet med østrogen-alone-terapi. Disse undersøgelser har generelt ikke fundet signifikant variation i risikoen for brystkræft blandt forskellige østrogen plus progestin -kombinationer doser eller indgivelsesveje.

Brug af østrogen-alone og østrogen plus progestin-terapi er rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammogrammer, der kræver yderligere evaluering.

I et års forsøg blandt 1176 kvinder, der modtog enten ikke-modsat 1 mg østradiol eller en kombination af 1 mg østradiol plus en af ​​tre forskellige doser NETA (NULL,1 0,25 0,5 mg) syv nye tilfælde af brystkræft blev diagnosticeret to, hvoraf de to blev behandlet i gruppen af ​​295 kvinder, der blev behandlet med Activella 1 mg/0,5 mg og to estradiol/0,1 mg neta.

Alle kvinder skal modtage årlige brystundersøgelser af en sundhedsudbyder og udføre månedlige bryst-selvundersøgelser. Derudover bør mammografiske undersøgelser planlægges baseret på patientens aldersrisikofaktorer og forudgående mammogramresultater.

Endometrial kræft

Der er rapporteret om en øget risiko for endometriecancer ved anvendelse af ubelagt østrogenbehandling hos en kvinde med en livmoder. Den rapporterede risiko for endometrial kræftrisik blandt ubelagte østrogenbrugere er ca. 2 til 12 gange større end hos ikke-brugere og forekommer afhængig af behandlingsvarigheden og af østrogen-dosis. De fleste undersøgelser viser ingen signifikant øget risiko forbundet med anvendelse af østrogener i mindre end 1 år. Den største risiko ser ud til at være forbundet med langvarig brug med øgede risici på 15 til 24 gange i 5 til 10 år eller mere. Denne risiko har vist sig at fortsætte i mindst 8 til 15 år efter østrogenbehandling er afbrudt.

Klinisk overvågning af alle kvinder, der bruger østrogen-alene eller østrogen plus progestogenbehandling, er vigtig. Udfør tilstrækkelige diagnostiske foranstaltninger, herunder rettet eller tilfældig endometrial prøveudtagning, når det er indikeret at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnostiseret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning med ukendt etiologi.

Der er ingen beviser for, at brugen af ​​naturlige østrogener resulterer i en anden endometrial risikoprofil end syntetiske østrogener af ækvivalent østrogendosis. Tilsætning af en progestogen til østrogenbehandling hos postmenopausale kvinder har vist sig at reducere risikoen for endometrial hyperplasi, hvilket kan være en forløber for endometrial kræft.

Endometrial hyperplasi forekom med en hastighed på ca. 1 procent eller mindre med Activella i et klinisk forsøg.

Æggestokkekræft

CE plus MPA -substudy af WHI rapporterede, at østrogen plus progestin øgede risikoen for kræft i æggestokkene. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år var den relative risiko for kræft i æggestokkene for CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 procent konfidensinterval [CI] 0,77-3,24), men det var ikke statistisk signifikant. Den absolutte risiko for CE plus MPA versus placebo var 4 mod 3 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. ⁷

En metaanalyse af 17 potentielle og 35 retrospektive epidemiologiske undersøgelser fandt, at kvinder, der brugte hormonbehandling til menopausale symptomer, havde en øget risiko for kræft i æggestokkene. Den primære analyse ved anvendelse af case-control-sammenligninger omfattede 12110 kræfttilfælde fra de 17 prospektive undersøgelser. De relative risici forbundet med den aktuelle anvendelse af hormonbehandling var 1,41 (95% CI 1,32 til 1,50); Der var ingen forskel i risikovurderingen ved varigheden af ​​eksponeringen (mindre end 5 år [median på 3 år] mod mere end 5 år [median på 10 år] for brug før kræftdiagnosen). Den relative risiko forbundet med kombineret strøm og nyere anvendelse (ophørt brug inden for 5 år før kræftdiagnose) var 1,37 (95% CI 1,27-1,48), og den forhøjede risiko var signifikant for både østrogen-alone og østrogen plus progestinprodukter. Den nøjagtige varighed af brug af hormonbehandling i forbindelse med en øget risiko for kræft i æggestokkene er imidlertid ukendt.

Sandsynlig demens

I WHI -hukommelsesundersøgelsen (indfaldet) østrogen plus progestin -supplerende undersøgelse blev en population på 4532 postmenopausale kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) eller placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år blev 40 kvinder i CE plus MPA-gruppen og 21 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 mod 22 tilfælde pr. 10000 kvindelige år ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

I de luner, østrogen-alone supplerende undersøgelse blev en population på 2947 hysterektomiserede kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (NULL,625 mg) -alone eller placebo. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år blev 28 kvinder i østrogen-alene-gruppen og 19 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for Ce-Alone versus placebo var 1,49 (95 procent CI 0,832,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-Alone versus placebo var 37 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Når data fra de to populationer i luner østrogen-alone og østrogen plus progestin-hjælpeundersøgelser blev samlet som planlagt i WHIFS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Da begge hjælpestudier blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder ⁸ [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Galdeblæresygdom

Der er rapporteret om en 2-til 4 gange stigning i risikoen for, at galdeblæresygdom, der kræver operation hos postmenopausale kvinder, der modtager østrogener.

Hypercalcæmi

Østrogenadministration kan føre til svær hypercalcæmi hos kvinder med brystkræft og knoglemetastaser. Afbryd østrogener inklusive activella, hvis hypercalcæmi forekommer og træffer passende foranstaltninger for at reducere serumkalciumniveauet.

Vision abnormaliteter

Retinal vaskulær trombose er rapporteret hos kvinder, der modtager østrogener. Afbryd Activella i afventning af undersøgelse, hvis der er et pludseligt delvis eller fuldstændigt tab af syn eller pludselig begyndelse af proptosisdiplopi eller migræne. Permanent afbryde østrogener inklusive Activella, hvis undersøgelse afslører papilledem eller nethindevaskulære læsioner

Tilføjelse af en progestogen, når en kvinde ikke har haft en hysterektomi

Undersøgelser af tilsætningen af ​​et progestogen i 10 eller flere dage med en cyklus af østrogenadministration eller dagligt med østrogen i et kontinuerligt regime har rapporteret en nedsat forekomst af endometrial hyperplasi, end der ville blive induceret af østrogenbehandling alene. Endometrial hyperplasi kan være en forløber for endometrial kræft. Der er dog mulige risici, der kan være forbundet med brugen af ​​progestogener med østrogener sammenlignet med østrogen-alone-regimer. Disse inkluderer en øget risiko for brystkræft.

Forhøjet blodtryk

I et lille antal sagsrapporter er der tilskrevet væsentlige stigninger i blodtrykket til idiosynkratiske reaktioner på østrogener. I et stort randomiseret placebokontrolleret klinisk forsøg blev der ikke set en generaliseret virkning af østrogenbehandling på blodtrykket.

Forværring af hypertriglyceridæmi

Hos kvinder med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med højder af plasma-triglycerider, der fører til pancreatitis. Afbryd Activella, hvis pancreatitis opstår.

Leverskrivning og/eller tidligere historie med kolestatisk gulsot

Østrogener kan være dårligt metaboliseret hos kvinder med nedsat leverfunktion. Træk forsigtighed hos enhver kvinde med en historie med kolestatisk gulsot forbundet med tidligere østrogenbrug eller med graviditet. I tilfælde af gentagelse af kolestatisk gulsot afbryder Activella.

Forværring af hypothyreoidisme

Østrogenadministration fører til øget skjoldbruskkirtelbindende globulin (TBG) niveauer. Kvinder med normal skjoldbruskkirtelfunktion kan kompensere for den øgede TBG ved at fremstille mere skjoldbruskkirtelhormon og dermed opretholde fri T4- og T3 -serumkoncentrationer i det normale interval. Kvinder, der er afhængige af skjoldbruskkirtelhormonudskiftningsterapi, der også modtager østrogen, kan kræve øgede doser af deres skjoldbruskkirtelstatterapi. Overvåg skjoldbruskkirtelfunktionen hos disse kvinder under behandling med Activella for at opretholde deres frie skjoldbruskkirtelhormonniveauer i et acceptabelt interval.

Væskeopbevaring

Østrogener plus progestogener kan forårsage en vis grad af væskeopbevaring. Overvåg enhver kvinde med en tilstand (er), der kan disponere hende for væskeopbevaring, såsom en hjerte- eller nyrefunktion. Afbryd østrogen plus progestogenbehandling inklusive Activella med bevis for medicinsk om væskeopbevaring.

Hypocalcæmi

Østrogeninduceret hypokalcæmi kan forekomme hos kvinder med hypoparathyreoidisme. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling inklusive Activella opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Forværring af endometriose

Et par tilfælde af ondartet transformation af resterende endometrieimplantater er rapporteret hos kvinder, der behandles efter hysterektomi med østrogen-alone-terapi.

Arvelig angioødem

Eksogene østrogener kan forværre symptomer på angioødem hos kvinder med arveligt angioødem. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling inklusive Activella opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Forværring af andre forhold

Østrogenbehandling inklusive Activella kan forårsage en forværring af astmadabetes mellitus epilepsi migræne porphyria systemisk lupus erythematosus og lever hæmangiomas. Overvej, om fordelene ved østrogenbehandling opvejer risikoen hos sådanne kvinder.

Laboratorieundersøgelser

Serumfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer har ikke vist sig at være nyttige til håndtering af moderat til svære vasomotoriske symptomer og moderate til svære symptomer på vulvar og vaginal atrofi.

Interaktioner om lægemiddel-laboratorium

• Accelereret protrombin -tid delvis thromboplastin -tid og blodpladeaggregeringstid; øget antal blodplader; Forøgede faktorer II VII antigen VIII koagulantaktivitet IX X XII VII-X-kompleks og betathromboglobulin; Nedsatte niveauer af anti-faktor XA og antithrombin III faldt antithrombin III-aktivitet øgede niveauer af fibrinogen og fibrinogenaktivitet; Forøget plasminogenantigen og aktivitet.
• Forøgede niveauer af skjoldbruskkirtlen-bindende globulin (TBG), der fører til øgede cirkulerende totale skjoldbruskkirtelhormonniveauer målt ved proteinbundet jod (PBI) T4-niveauer (efter søjle eller ved radioimmunoassay) eller T3-niveauer ved radioimmunoassay. T3 -harpiksoptagelse reduceres, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Gratis T4- og gratis T3 -koncentrationer er uændrede. Kvinder på udskiftning af skjoldbruskkirtlen kan kræve højere doser af skjoldbruskkirtelhormon.
• Andre bindende proteiner kan være forhøjet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG) kønshormonbindende globulin (SHBG), der fører til øgede totale cirkulerende kortikosteroider og kønsteroider. Gratis hormonkoncentrationer, såsom testosteron og østradiol, kan reduceres. Andre plasmaproteiner kan øges (angiotensinogen/rennin-substrat alfa-1 antitrypsin ceruloplasmin).
• Forøget lipoprotein (HDL) og HDL2-kolesterolsubfraktionskoncentration reducerede lipoprotein (LDL) kolesterolkoncentration for øget triglyceridniveauer.
• Nedsat glukosetolerance.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive kvinder om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation )

Vaginal blødning

Informer kvinder postmenopausale om at rapportere enhver vaginal blødning til deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mulige alvorlige bivirkninger med østrogen plus progestogenbehandling

Informer postmenopausale kvinder om mulige alvorlige bivirkninger af østrogen plus progestogenbehandling inklusive kardiovaskulære lidelser maligne neoplasmer og sandsynlig demens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mulige almindelige bivirkninger med østrogen plus progestogenbehandling

Informer postmenopausale kvinder om mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger af østrogen plus progestogenbehandling, såsom hovedpine brystsmerter og ømhed kvalme og opkast.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langvarig kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske østrogener i visse dyrearter øger hyppigheden af ​​kræftfremkaldelser i brystets livmoderhalsvagina testis og lever.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Activella is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Activella in pregnant women; however epidemiologic studies og meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth dhvisects (including cardiac anomalities og limb-reduction dhvisects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen og progestins) bhvisore conception or during early pregnancy.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Amning

Risikooversigt

Østrogener plus progestogener er til stede i human mælk og kan reducere mælkeproduktionen hos ammende kvinder. Denne reduktion kan forekomme når som helst, men er mindre tilbøjelig til at forekomme, når amning er veletableret. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Activella og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Activella eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Activella is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrisk brug

Der har ikke været et tilstrækkeligt antal geriatriske kvinder, der er involveret i kliniske studier, der anvender Activella til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre forsøgspersoner i deres respons på Activella.

Kvindernes sundhedsinitiativundersøgelser

I WHI østrogen plus progestin -substudy (daglig CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo) var der en højere relativ risiko for ikke -dødelig slagtilfælde og invasiv brystkræft hos kvinder, der er større end 65 år [se Kliniske studier ].

Hvad bruges tretinoincreme til

I WHI østrogen-alon-substudy (daglig CE [0,625 mg] -alone versus placebo) var der en højere relativ risiko for slagtilfælde hos kvinder, der er større end 65 år [se Kliniske studier ].

Kvindernes hukommelsesundersøgelse af sundhedsinitiativet

I de luner, der var tilknyttede undersøgelser af postmenopausale kvinder 65 til 79 år, var der en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos kvinder, der modtog østrogen plus progestin eller østrogen-alone sammenlignet med placebo. Det er ukendt, om denne konstatering gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Da begge hjælpestudier blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder ⁸ [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Kliniske studier ].

Referencer

1. Rossouw Je et al. Postmenopausal hormonbehandling og risiko for hjerte -kar -sygdomme efter alder og år siden overgangsalderen. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Konjugerede hesteøstrogener og koronar hjertesygdom. Arch Int Med. 2006; 166: 357365.

3. Cushman M et al. Østrogen plus progestin og risiko for venøs trombose. JAMA. 2004; 292: 15731580.

4. Curb JD et al. Venøs trombose og konjugeret hestestrogen hos kvinder uden livmoder. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Påvirkning af østrogen plus progestin på brystkræft og mammografi hos sunde postmenopausale kvinder. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick Ml et al. Effekter af konjugerede hestestrogener på brystkræft og mammografiscreening hos postmenopausale kvinder med hysterektomi. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Effekter af østrogen plus progestin på gynækologiske kræftformer og tilknyttede diagnostiske procedurer. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Konjugerede hesteøstrogener og forekomst af sandsynlig demens og mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Overdoseringsoplysninger til Activella

Overdosering af østrogen plus progestogen kan forårsage kvalme til at opkaste bryst ømhed mavesmerter døsighed og træthed og tilbagetrækning blødning kan forekomme hos kvinder. Behandling af overdosis består af seponering af Activella -terapi med institution for passende symptomatisk pleje.

Kontraindikationer for Activella

Activella is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Udiagnostiseret unormal kønsblødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Bryst cancer or history of brystkræft [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Østrogenafhængig neoplasi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Aktiv DVT PE eller historie af disse forhold [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Aktiv arteriel tromboembolisk sygdom (for eksempel slagtilfælde og MI) eller en historie med disse tilstande [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Kendt anafylaktisk reaktion angioødem eller overfølsomhed over for Activella
• Leverskrivning eller sygdom
• Protein C -protein S eller antithrombinmangel eller andre kendte thrombofile lidelser

Klinisk farmakologi for Activella

Handlingsmekanisme

Endogene østrogener er stort set ansvarlige for udvikling og vedligeholdelse af det kvindelige reproduktive system og sekundære seksuelle egenskaber. Selvom der findes cirkulerende østrogener i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner, er østradiol den vigtigste intracellulære humane østrogen og er væsentligt mere potent end dets metabolitter østrone og østriol på receptorniveauet.

Den primære kilde til østrogen i normalt cykling af voksne kvinder er den æggestokkens follikel, der udskiller 70 til 500 mcg østradiol dagligt afhængigt af fasen af ​​menstruationscyklussen. Efter overgangsalderen er de fleste endogene østrogen produceret ved omdannelse af androstenedion, der udskilles af binyrebarken til estrone i det perifere væv. Således er estrone og den sulfatkonjugerede form estronsulfat de mest rigelige cirkulerende østrogener hos postmenopausale kvinder.

Østrogener virker gennem binding til nukleare receptorer i østrogen-responsive væv. Til dato er to østrogenreceptorer blevet identificeret. Disse varierer i forhold fra væv til væv.

Circulerende østrogener modulerer hypofysesekretionen af ​​gonadotropins luteiniserende hormon (LH) og FSH gennem en negativ feedbackmekanisme. Østrogener fungerer for at reducere de forhøjede niveauer af disse hormoner set hos postmenopausale kvinder.

Progestinforbindelser forbedrer cellulær differentiering og er generelt imod østrogenernes handlinger ved at reducere østrogenniveauer, hvilket øger lokal metabolisme af østrogener til mindre aktive metabolitter eller inducerer genprodukter, der stumpe cellulære responser på østrogen. Progestiner udøver deres virkning i målceller ved binding til specifikke progesteronreceptorer, der interagerer med progesteron -responselementer i målgener. Progesteronreceptorer er blevet identificeret i den kvindelige reproduktionskanal -bryst -hypofysehypothalamus og centralnervesystemet.

Farmakodynamik

Generelt forudsiger en serumøstrogenkoncentration ikke en individuel kvindes terapeutiske respons på Activella eller hendes risiko for bivirkninger. Ligeledes eksponeringssammenligninger på tværs af forskellige østrogenprodukter for at udlede effektivitet eller sikkerhed for den enkelte kvinde er muligvis ikke gyldig.

Farmakokinetik

Absorption

Estradiol

Estradiol is absorbed through the gastrointestinal tract. Following oral administration of Activella tablets peak plasma estradiol concentrations are reached within 5 to 8 hours. The oral bioavailability of estradiol following administration of Activella 1 mg/0,5 mg when compared to a combination oral solution is 53%. Administration of Activella 1 mg/0,5 mg with food did not modify the bioavailability of estradiol.

Norethindrone acetat

Efter oral administration er norethindronacetat absorberet og transformeret til norethindrone. Norethindrone når en maksimal plasmakoncentration inden for 0,5 til 1,5 timer efter administration af Activella -tabletter. Den orale biotilgængelighed af norethindrone efter administration af Activella 1 mg/0,5 mg sammenlignet med en kombination af oral opløsning er 100%. Administration af Activella 1 mg/0,5 mg med fødevareforhøjelser Norethindrone AUC0-72 med 19% og falder Cmax med 36%.

De farmakokinetiske parametre for østradiol (E2) estrone (E1) og norethindrone (NET) efter oral administration af 1 Activella 1 mg/0,5 mg eller 2 Activella 0,5 mg/0,1 mg tablet (r) til sunde postmenopausale kvinder opsummeres i tabel 3.

Tabel 3: Farmakokinetiske parametre efter administration af 1 tablet Activella 1 mg/0,5 mg eller 2 tabletter Activella 0,5 mg/0,1 mg til sunde postmenopausale kvinder

Efter kontinuerlig dosering med en gang dagligt administration af Activella 1 mg/0,5 mg serumkoncentrationer af østradiol estron og norethindrone nåede stabil tilstand inden for to uger med en akkumulering på 33 til 47% over koncentrationer efter enkelt dosisadministration. Ujusterede cirkulerende koncentrationer af E2 E1 og Net under Activella 1 mg/0,5 mg behandling ved stabil tilstand (dosering på tidspunktet 0) er tilvejebragt i figur 1A og 1B.

Figur 1A: Gennemsnitlig baseline-ikke-korrigeret østradiol og estron serumkoncentrationstidsprofiler efter flere doser af Activella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Figur 1B: Gennemsnitlig baseline-ikke-korrigeret norethindron-serumkoncentrationstidsprofil efter flere doser af Activella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Fordeling

Estradiol

Fordelingen af ​​eksogene østrogener svarer til den for endogene østrogener. Østrogener er vidt fordelt i kroppen og findes generelt i højere koncentrationer i kønshormonmålorganerne. Estradiol cirkulerer i det blod, der er bundet til SHBG (37%) og til albumin (61%), mens kun ca. 1 til 2%er ubundet.

Norethindrone acetat

Norethindrone binder også i samme grad som SHBG (36%) og til albumin (61%).

Metabolisme

Estradiol

Eksogene østrogener metaboliseres på samme måde som endogene østrogener. Der findes cirkulerende østrogener i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonversioner. Disse transformationer finder sted hovedsageligt i leveren. Estradiol konverteres reversibelt til estrone, og begge kan omdannes til østriol, som er en vigtig urinmetabolit. Østrogener gennemgår også enterohepatisk recirkulation via sulfat og glucuronidkonjugering i leverens galdeudskillelse af konjugater i tarmen og hydrolyse i tarmen efterfulgt af reabsorption. Hos postmenopausale kvinder findes der en betydelig del af de cirkulerende østrogener som sulfatkonjugater, især estronsulfat, der tjener som et cirkulerende reservoir til dannelse af mere aktive østrogener.

Norethindrone acetat

De vigtigste metabolitter af norethindrone er isomerer af 5a-dihydro-Norethindrone og tetrahydronorethindrone, som hovedsageligt udskilles i urinen som sulfat eller glucuronidkonjugater.

Udskillelse

Estradiol

Estradiol estrone og estriol are excreted in the urine along with glucuronide og sulfate conjugates. The half-life of estradiol following single dose administration of Activella 1 mg/0,5 mg is 12 to 14 hours.

Norethindrone acetat

Den terminale halveringstid i Norethindrone er ca. 8 til 11 timer.

Kliniske studier

Effekter på vasomotoriske symptomer hos postmenopausale kvinder

I et 12-ugers randomiseret klinisk forsøg, der involverede 92 forsøgspersoner, blev Activella 1 mg/0,5 mg sammenlignet med 1 mg østradiol og med placebo. Det gennemsnitlige antal og intensitet af hot -flush blev signifikant reduceret fra baseline til uge 4 og 12 i både Activella 1 mg/0,5 mg og 1 mg østradiolgruppen sammenlignet med placebo (se figur 2).

Figur 2: Gennemsnitligt ugentligt antal moderate og alvorlige hot flushes i en 12-ugers undersøgelse

I en undersøgelse udført i Europa blev i alt 577 postmenopausale kvinder tilfældigt tildelt enten Activella 0,5 mg/0,1 mg 0,5 mg E2/0,25 mg NETA eller placebo i 24 ugers behandling. Det gennemsnitlige antal og sværhedsgraden af ​​hot -flush blev signifikant reduceret i uge 4 og uge 12 i Activella 0,5 mg/0,1 mg (se figur 3) og 0,5 mg E2/0,25 mg NETA -grupper sammenlignet med placebo.

Figur 3: Gennemsnitligt antal moderat til svære varme flushes i uger 0 til 12

Effekter på endometrium hos postmenopausale kvinder

Activella 1 mg/0,5 mg reduced the incidence of estrogen-induced endometrial hyperplasia at 1 year in a rogomized controlled clinical trial. This trial enrolled 1176 postmenopausal women who were rogomized to one of 4 arms: 1 mg estradiol unopposed (n = 296) 1 mg E2 + 0.1 mg NETA (n = 294) 1 mg E2 + 0.25 mg NETA (n = 291) og Activella 1 mg/0,5 mg (n = 295). At the end of the study endometrial biopsy results were available for 988 women. The results of the 1 mg estradiol unopposed arm compared to Activella 1 mg/0,5 mg are shown in Table 4.

Tabel 4: Forekomst af endometrial hyperplasi med ubelagt østradiol og Activella 1 mg/0,5 mg i en 12-måneders undersøgelse

Effekter på livmoderblødning eller plettet hos postmenopausale kvinder

I de indledende måneder af terapi forekom uregelmæssig blødning eller plettering med Activella 1 mg/0,5 mg behandling. Imidlertid havde blødning en tendens til at falde over tid, og efter 12 måneders behandling med Activella 1 mg/0,5 mg var ca. 86 procent af kvinderne amenorrheisk (se figur 4).

Figur 4: Patienter, der er behandlet med Activella 1 mg/0,5 mg med kumulativ amenoré over tidsprocent af kvinder uden blødning eller plet på nogen cyklus gennem cyklus 13, der har til hensigt at behandle befolknings locf

Bemærk: Procentdelen af ​​patienter, der var amenorrheic i en given cyklus og gennem cyklus 13, vises. Hvis data manglede blødningsværdien fra den sidste rapporterede dag, blev fremført (LOCF).

I det kliniske forsøg med Activella 0,5 mg/0,1 mg 88 procent af kvinderne var amenorrheic efter 6 måneders behandling (se figur 5).

Figur 5: Patienter behandlet med Activella 0,5 mg/0,1 mg med kumulativt amenoré over tidsprocent af kvinder uden blødning eller spotting i nogen cyklus gennem cyklus 6, der har til hensigt at behandle befolkningens locf

Effekter på knoglemineraltæthed hos postmenopausale kvinder

Resultaterne af to randomiserede multicenter-calcium-supplerede (500 til 1000 mg pr. Dag) placebokontrollerede 2-årige kliniske forsøg har vist, at Activella 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg er effektive til at forhindre knogletab hos postmenopausale kvinder. I alt 462 postmenopausale kvinder med intakt uteri og baseline BMD -værdier for lændehvirvelsøjle inden for 2 standardafvigelser fra gennemsnittet hos raske unge kvinder (T -score> -2,0) blev tilmeldt. I et amerikansk forsøg 327 postmenopausale kvinder (gennemsnitlig tid fra overgangsalderen 2,5 til 3,1 år) med en gennemsnitlig alder på 53 år blev randomiseret til 7 grupper (NULL,25 mg 0,5 mg og 1 mg estradiol alene 1 mg estradiol med 0,25 mg norethindron acetat 1 mg estradiol med 0,5 mg norethindron acetatatatil Mg norethindrone acetat og placebo). I et europæisk forsøg (EU -forsøg) blev 135 postmenopausale kvinder (gennemsnitlig tid fra overgangsalderen 8,4 til 9,3 år) med en gennemsnitlig alder på 58 år randomiseret til 1 mg østradiol med 0,25 mg norethindrone acetat 1 mg østradiol med 0,5 mg norethindrone acetat og placebo. Cirka 58 procent og 67 procent af de randomiserede forsøgspersoner i henholdsvis de to kliniske forsøg afsluttede de to kliniske forsøg. BMD blev målt under anvendelse af dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA).

Et resumé af resultaterne, der sammenligner Activella 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg til placebo fra de to forebyggelsesforsøg, er vist i tabel 5.

Tabel 5 procentændring (gennemsnit ± SD) i knoglemineraltæthed (BMD) for Activella 1 mg/0,5 mg og 0,5 mg E2 † (hensigt til behandling af analyse sidste observation fremført)

Den samlede forskel i gennemsnitlig procentvis ændring i BMD ved lændehvirvelsøjlen i det amerikanske forsøg (1000 mg pr. Dag calcium) mellem Activella 1 mg/0,5 mg og placebo var 5,9 procent og mellem østradiol 0,5 mg og placebo var 4,4 procent. I det europæiske forsøg (500 mg pr. Dag calcium) var den samlede forskel i gennemsnitlig procentvis ændring i BMD ved lændehvirvelsøjlen 6,3 procent. Activella 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg forøgede også BMD ved lårbenshalsen og femoral trochanter sammenlignet med placebo. Stigningen i lændehvirvelsøjle BMD i USA og europæiske kliniske forsøg for Activella 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg vises i figur 6.

Figur 6: Procentdelændring i knoglemineraltæthed (BMD) ± SEM af lændehvirvelsøjlen (L1-L4) for Activella 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg (forsæt til behandling af analyse med sidste observation fremført)

Kvinders sundhedsinitiativundersøgelser

WHI tilmeldte cirka 27000 overvejende sunde sunde postmenopausale kvinder i to substudies for at vurdere risikoen og fordelene ved daglig oral CE (NULL,625 mg) -alone eller i kombination med MPA (NULL,5 mg) sammenlignet med placebo i forebyggelse af visse kroniske sygdomme. Det primære endepunkt var forekomsten af ​​CHD (defineret som ikke -dødelig MI Silent MI og CHD -død) med invasiv brystkræft som det primære ugunstige resultat. Et globalt indeks omfattede den tidligste forekomst af CHD -invasivt brystkræftslaget PE -endometrial kræft (kun i CE plus MPA -substudy) kolorektal kræfthunfraktur eller død på grund af anden årsag. Disse substudies vurderede ikke virkningerne af CE plus MPA eller CE-alone på menopausale symptomer.

Whi østrogen plus progestin substudy

WHI -østrogen plus progestin -substudy blev stoppet tidligt. I henhold til den foruddefinerede stopregel efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 års behandling overskred den øgede risiko for invasiv brystkræft og kardiovaskulære begivenheder de specificerede fordele, der er inkluderet i det globale indeks. Den absolutte overskydende risiko for begivenheder inkluderet i det globale indeks var 19 pr. 10000 kvindelige år.

For de resultater, der er inkluderet i WHI Global Index, der nåede statistisk betydning efter 5,6 års opfølgning af de absolutte overskydende risici pr. 10000 kvindelige år i gruppen behandlet med CE plus MPA var 7 flere CHD-begivenheder 8 flere slagtilfælde 10 flere PE'er og 8 flere invasive brystkræftformer, mens de absolutte risikoredninger pr. 10000 kvindelige år var 6 færre kolorektale kræft og 5 færre hip-frakturer.

Resultaterne af CE plus MPA-substudy, som omfattede 16608 kvinder (gennemsnitligt 63 års aldersområde 50 til 79; 83,9 procent hvide 6,8 procent sort 5,4 procent latinamerikanske 3,9 procent andre) er vist i tabel 6. Disse resultater reflekterer centralt dømme data efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år.

Tabel 6: Relativ og absolut risiko set i østrogen plus progestin substudy af WHI i gennemsnit 5,6 år ^ab

Tidspunkt for påbegyndelse af østrogen plus progestin -terapi i forhold til starten af ​​overgangsalderen kan påvirke den samlede risikofordelprofil. WHI-østrogen plus progestin-substudy stratificeret efter alder viste hos kvinder 50 til 59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for den samlede dødelighed [Hazard Ratio (HR) 0,69 (95 procent CI 0,44-1,07)].

Hvad bruges Senna til til

Whi østrogen-alone substudy

WHI-østrogen-alone-substudy blev stoppet tidligt, fordi der blev observeret en øget risiko for slagtilfælde, og det blev betragtet som ikke yderligere oplysninger om de risici og fordelene ved østrogen-alone i forudbestemte primære endepunkter.

Resultaterne af den østrogen-alone substudy, som omfattede 10739 kvinder (gennemsnit 63 år gammel 50 til 79; 75,3 procent hvid 15,1 procent sort 6,1 procent latinamerikansk 3,6 procent anden) efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år er præsenteret i tabel 7.

Tabel 7: Relativ og absolut risiko set i den østrogen-alone substudy af WHI ^a

For de resultater, der er inkluderet i WHI Global-indekset, der nåede statistisk betydning, var den absolutte overskydende risiko pr. 10000 kvindelige år i gruppen behandlet med CE-Alone yderligere 12 slag, mens den absolutte risikoreduktion pr. 10000 kvindelige år var 7 færre hoftefrakturer. ⁹ Den absolutte overskydende risiko for begivenheder inkluderet i det globale indeks var en ikke-signifikant 5 begivenheder pr. 10000 kvindelige år. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dødelighed af al årsagen.

Ingen samlet forskel for primære CHD-begivenheder (ikke-dødelig MI-tavs MI og CHD-død) og invasiv brystkræftforekomst hos kvinder, der modtog CE-Alone sammenlignet med placebo, blev rapporteret i det endelige centralt bedømte resultater fra østrogen-alone substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år.

Centralt bedømte resultater for slagtilfælde fra den østrogen-alone substudy efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år rapporterede ingen signifikant forskel i fordelingen af ​​slagtilfælde undertype eller sværhedsgrad, herunder dødelige slagtilfælde hos kvinder, der modtager CE-Alone sammenlignet med placebo. Østrogen-alene øgede risikoen for iskæmisk slagtilfælde, og denne overskydende risiko var til stede i alle undersøgte undergrupper. ¹⁰

Tidspunktet for påbegyndelse af østrogen-alone-terapi i forhold til starten af ​​overgangsalderen kan påvirke den samlede risikofordelprofil. WHI-østrogen-alon-substudy-stratificeret efter alder viste hos kvinder 50 til 59 år en ikke-signifikant tendens mod reduceret risiko for CHD [HR 0,63 (95 procent CI 0,36-1,09)] og den samlede dødelighed [HR 0,71 (95 procent CI 0,46-1,11)].

Kvinders hukommelsesundersøgelse af sundhedsinitiativet

Indfaldsøstrogen plus progestin supplerende undersøgelse af WHI tilmeldte 4532 overvejende sunde postmenopausale kvinder 65 år og ældre (47 procent var 65 til 69 år 35 procent var 70 til 74 år 18 procent var 75 år og ældre) for at evaluere virkningerne af daglig CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) på incidence i incidence af probabel (Prindel dement dement dement dement dement dement dement dial (NULL,5 resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPA versus placebo var 45 mod 22 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse omfattede Alzheimers sygdom (AD) vaskulær demens (VAD) og blandede typer (med træk ved både AD og VAD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

The WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI study enrolled 2947 predominantly healthy hysterectomized postmenopausal women 65 to 79 years of age (45 percent were 65 to 69 years of age 36 percent were 70 to 74 years of age 19 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg)-alone on the incidence of probable dementia (primary resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år var den relative risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-Alone versus placebo var 37 mod 25 tilfælde pr. 10000 kvindelige år. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse inkluderede AD VAD og blandede typer (med funktioner i både AD og VAD). Den mest almindelige klassificering af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført hos kvinder 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Når data fra de to populationer blev samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Forskelle mellem grupper blev tydelige i det første behandlingsår. Det er ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Referencer

9. Jackson Rd et al. Effekter af konjugeret hesteøstrogen på risikoen for brud og BMD hos postmenopausale kvinder med hysterektomi: resultater fra kvindernes sundhedsinitiativ til sundhedsinitiativet. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Effekter af konjugeret hesteøstrogen på slagtilfælde i kvindernes sundhedsinitiativ. Cirkulation. 2006; 113: 2425-2434.

Patientinformation til Activella

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit.