Cardizem

Beskrivelse til Cardizem LA

Cardizem® LA (Diltiazem Hydrochloride) er et nondihydropyridin Calcium Channel Blocker (langsom kanalblokker eller calciumantagonist). Kemisk diltiazem-hydrochlorid er 15-benzothiazepin-4 (5H) -En 3- (acetyloxy) -5- [2 (dimethylamino) ethyl] -2 3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-monohydrochlorid () -cis-. Den strukturelle formel er:

Diltiazem hydrochlorid er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en bitter smag. Det er opløseligt i vandmethanol og chloroform. Det har en molekylvægt på 450,99. Cardizem LA er formuleret som en en gang om dagen udvidet frigivelse til oral administration indeholdende 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg 360 mg eller 420 mg diltiazem hydrochlorid.

Tablets also contain: carnauba wax colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium ethyl acrylate and methyl methacrylate copolymer dispersion hydrogenated vegetable oil hypromellose magnesium stearate microcrystalline cellulose microcrystalline wax polydextrose polyethylene glycol polysorbate povidone pregelatinized starch Simethicone natriumstivelse glycolat saccharose stearat talkum og titandioxid.

Bruger til Cardizem LA

Hypertension

Cardizem LA er indikeret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Sænkning af blodtryk reducerer risikoen for dødelige og ikke -dødelige kardiovaskulære begivenheder primært streger og myokardieinfarkt. Disse fordele er set i kontrollerede forsøg med antihypertensive lægemidler fra en lang række farmakologiske klasser inklusive dette lægemiddel.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end et lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer såsom dem i National High Blood Pressure Education Program's fælles nationale udvalg for evaluering af forebyggelsesdetektering og behandling af højt blodtryk (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MM Hg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Cardizem LA kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive medicin.

Angina

Cardizem LA er indikeret for at forbedre træningstolerance hos patienter med kronisk stabil angina.

Dosering til Cardizem LA

Tag Cardizem LA en gang om dagen på omtrent samme tid. Tyg ikke eller knus tabletten.

Hypertension

Initier dosering ved 180 til 240 mg en gang dagligt, selvom nogle patienter muligvis reagerer på lavere doser. Titrat i henhold til blodtrykket til maksimalt 540 mg dagligt. Maksimal antihypertensiv effekt observeres normalt ved 14 dages kronisk terapi.

Angina

Inititér dosering ved 180 mg en gang dagligt og øg dosis med intervaller fra 7 til 14 dage, hvis der ikke opnås tilstrækkelig respons til maksimalt 360 mg.

Skift til Cardizem La -tabletter

Patienter, der kontrolleres på diltiazem alene eller i kombination med andre medicin, kan skiftes til Cardizem LA en gang om dagen ved det nærmeste ækvivalente samlede daglige dosis. Højere doser af Cardizem LA kan være nødvendige hos nogle patienter baseret på klinisk respons.

Hvor leveret

Dosering Forms And Styrkes

Tabletter med udvidet frigivelse med 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg 360 mg eller 420 mg diltiazem hydrochlorid pr. Tablet. Cardizem La-tabletter leveres som kapselformet hvid filmovertrukne tabletter, der er afberettet med B på den ene side, og Diltiazem-indholdet (MG) på det andet.

bed and breakfast i amsterdam city

Opbevaring og håndtering

Cardish ^® LA leveres som kapselformet hvid filmovertrukne tabletter, der er afberettet med B på den ene side, og Diltiazem-indholdet (MG) på det andet.

Opbevaringsbetingelser: Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Undgå overdreven fugtighed og temperaturer over 30 ° C (86 ° F).

Dispens i tæt lysbestandig beholder som defineret i USP.

Fremstillet til: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fremstillet af: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Revideret: Apr 2025

Bivirkninger til Cardizem LA

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre sektioner:

• Bradycardia og AV -blok [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hjertesvigt [se Advarsler og forholdsregler ]
• Akut leverskade [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlige hudreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

For hypertensionundersøgelserne præsenterer følgende tabel bivirkninger, der er mere almindelige på diltiazem end på placebo (men eksklusive begivenheder uden plausibelt forhold til behandling) som rapporteret i placebo-kontrollerede hypertensionforsøg hos patienter, der fik et diltiazem hydrochlorid-udvidet frigørelsesformulering (en gang-a-dag dosering) op til 540 meG.

I Angina -undersøgelsen var den bivirkningsprofil for Cardizem LA i overensstemmelse med det, der tidligere er beskrevet for Cardizem LA og andre formuleringer af Diltiazem HCL. De hyppigste bivirkninger, der blev oplevet af cardizem LA-behandlede patienter, var ødemer underlim (NULL,8%) svimmelhed (NULL,4%) træthed (NULL,8%) bradykardi (NULL,6%) første grad af atrioventrikulær blok (NULL,2%) og hoste (2%).

Derudover er de følgende begivenheder rapporteret sjældent (mindre end 1%) i angina- eller hypertensionforsøg:

Kardiovaskulær: Angina bundle branch block palpitations syncope tachycardia ventricular extrasystoles [see Advarsler og forholdsregler ].

Nervesystem: Unormale drømme amnesi depression gang abnormalitet hallucinationer søvnløshed nervøsitet paræstesi personlighed ændrer somnolens tinnitus tremor.

Gastrointestinal: Anorexia Forstoppelse Diarré tør mund dysgeusia dyspepsi tørst opkast vægtforøgelse.

Dermatologisk: Petechiae -fotosensitivitet kløeuritus urticaria [se Advarsler og forholdsregler ].

Andre: Amblyopia CPK øger dyspnøen epistaxis øjeirritation hyperglykæmi hyperuricæmi impotens muskelkramper næsen overbelastning nocturia osteoartikulær smerte polyuri seksuelle vanskeligheder.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af diltiazem efter godkendelse af diltiazem. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

The following post-marketing reactions have been reported infrequently in patients receiving diltiazem: acute generalized exanthematous pustulosis allergic reactions alopecia angioedema (including facial or periorbital edema) erythema multiforme extrapyramidal symptoms gingival hyperplasia hemolytic anemia increased bleeding time leukopenia photosensitivity (including Lichenoid keratose og hyperpigmentering ved soleksponerede hudområder) Purpura retinopati myopati og thrombocytopeni.

Hvad bruges dicyclomine til behandling

Derudover er der observeret begivenheder, såsom myokardieinfarkt, som ikke let kan skelnes fra sygdommens naturhistorie hos disse patienter.

Der er rapporteret om et antal veldokumenterede tilfælde af generaliseret udslæt, der er karakteriseret som leukocytoclastisk vaskulitis.

Lægemiddelinteraktioner for Cardizem LA

Agenter, der er kendt for at forringe hjertekontraktilitet og ledning

Brug af andre midler, der vides at påvirke hjerteledning eller kontraktilitet med Diltiazem, kan øge risikoen for Bradycardia AV -blok og hjertesvigt [se Advarsler og forholdsregler ].

Ivabradine

Samtidig brug af diltiazem øger eksponeringen for Ivabradine og kan forværre bradykardi og ledningsforstyrrelser. Undgå samtidig brug af Ivabradine og Diltiazem.

P-glycoprotein (P-gp) og cytochrome P450 3A4 medierede lægemiddelinteraktioner

Diltiazem er både et substrat og en hæmmer af PG-P og cytochrome P450 3A4-enzymsystemet, som kan påvirke eksponeringen for diltiazem og samtidig lægemiddel, der metaboliseres af disse veje. Patienter med nyre- og/eller leverafbrydning kan være især i fare for eksponeringsændringer [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler om Cardizem LA

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Cardizem LA

Bradycardia eller AV -blok

Cardish LA may cause abnormally slow heart rates or second- or third-degree AV block. Patients with sick sinus syndrome are at increased risk of bradycardia. Concomitant use of diltiazem with beta-blockers or digitalis may result in additive effects on cardiac conduction. A patient with Prinzmetal's angina developed periods of asystole (2 to 5 seconds) after a single dose of 60 mg of diltiazem [see Bivirkninger ]. Monitor for effects on heart rate and cardiac conduction.

Hjertesvigt

Forværring af hjertesvigt er rapporteret hos patienter med svækkelse af ventrikulær funktion. Erfaring med brugen af ​​diltiazem i kombination med betablokkere hos patienter med nedsat ventrikulær funktion er begrænset.

Akut leverskade

Væsentlige højder i leverenzymer, såsom alkalisk phosphatase LDH AST (SGOT) ALT (SGPT) og tegn på akut leverskade, er rapporteret med diltiazem -terapi. Disse reaktioner havde en tendens til at forekomme tidligt efter terapi -initiering (1 til 8 uger) og har været reversible ved seponering af lægemiddelterapi. Mild forhøjelser af transaminaser med og uden samtidig højde i alkalisk phosphatase og bilirubin er også blevet observeret. Sådanne forhøjninger blev normalt kortvarige og ofte løst, selv med fortsat diltiazem -behandling.

Alvorlige hudreaktioner

Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse erythema multiforme og/eller exfoliativ dermatitis er rapporteret.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

En 24-måneders undersøgelse hos rotter ved oral doseringsniveauer på op til 100 mg/kg/dag og en 21-måneders undersøgelse i mus ved oral doseringsniveauer på op til 30 mg/kg/dag viste ingen tegn på kræftfremkaldende virkning. Der var heller ingen mutagen respons in vitro eller in vivo i pattedyrcelleanalyser eller in vitro i bakterier. Der blev ikke observeret noget bevis for nedsat fertilitet i en undersøgelse udført hos mandlige og kvindelige rotter ved orale doseringer på op til 100 mg/kg/dag.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

De tilgængelige data fra den offentliggjorte litteratur over årtier ved brug med Diltiazem under graviditet har ikke identificeret et lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater. I dyreproduktionsundersøgelser hos rotter og kanineradministration af diltiazem til gravide dyr under organogenese ved orale doser ca. 1 og 4 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) af Cardizem LA producerede embryofetaldødsfald og øget forekomst af skelet -abnormiteter. En øget forekomst af dødfødsler blev bemærket ved Diltiazem -doser ca. 2 gange MRHD for Cardizem LA.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for store tab af fødselsdefekter og andre negative resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2- 4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Embryofetaludviklingsundersøgelser er blevet udført med diltiazem hos rotter og kaniner. Daglig mundtlig administration af diltiazem ved 0 17,5 35 eller 70 mg/kg til gravide kaniner under organogenese (svangerskabsdag 6 til 18) resulterede i embryofetal dødelighed ved 35 mg/kg/dag (ca. 1 tid MRHD af cardizem LA på en Mg/m² basis) og højere samtidigt med maternal toksicitet (reduceret kropsvægt). Daglig oral administration af diltiazem ved 0 100 200 og 400 mg/kg til gravide rotter under organogenese (drægtighedsdag 9 til 14) resulterede i embryo-føtal dødelighed ved 200 mg/kg/dag (ca. 4 gange MRHD af Cardizem LA på mg/m² basis) og højere. Disse doser i nogle undersøgelser blev rapporteret at forårsage øget forekomst af skeletmisdannelser (f.eks. Misdannelser af rygsøjle) eller variationer. I en oral perinatal/postnatal undersøgelse hos rotter med diltiazem ved 0 50 100 200 og 400 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 15 til laktation/post-partum dag 20 var der en øget forekomst af dødfødsler ved 100 mg/kg/dag ca. 2 gange (på en mg/m² basis) MRHD af kortmis.

Amning

Risikooversigt

Diltiazem udskilles i human mælk. En rapport antyder, at koncentrationer i modermælk kan tilnærme serumniveauer. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Diltiazem bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller at afbryde stoffet under hensyntagen til moderens betydning for moderen.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for diltiazem og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra diltiazem eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Diltiazem inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Brug i nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig.

Brug i nedsat leverfunktion

Ingen dosisjustering er sandsynligvis nødvendig for mild-moderat leverfunktion.

Overdoseringsoplysninger til Cardizem LA

Den orale LD50 er 415 til 740 mg/kg hos mus og 560 til 810 mg/kg hos rotter. Den intravenøse LD50 er 60 mg/kg hos mus og 38 mg/kg hos rotter. Den orale LD50 hos hunde anses for at være over 50 mg/kg, mens dødeligheden blev set hos aber ved 360 mg/kg.

Den giftige dosis hos mennesker er ikke kendt. Blodniveauer efter en standarddosis af diltiazem kan variere over ti gange, der begrænser nytten af ​​blodniveauer i overdoseringssager.

Der har været 29 rapporter om overdosis af diltiazem i doser, der spænder fra mindre end 1 g til 18 g. Seksten af ​​disse rapporter involverede flere indtagelser af medikamenter.

22 rapporter indikerede, at patienterne var kommet sig efter diltiazem-overdosis, der spænder fra mindre end 1 g til 10,8 g. Der var syv rapporter med et dødeligt resultat; Selvom mængden af ​​indtagelse af diltiazem var ukendt, blev der bekræftet flere indtagelser af lægemidler i seks af de syv rapporter.

Begivenheder, der blev observeret efter diltiazem -overdosering, inkluderede Bradycardia hypotension hjerteblok og hjertesvigt. De fleste rapporter om overdosis beskrev en vis understøttende medicinsk foranstaltning og/eller lægemiddelbehandling. Bradycardia reagerede ofte positivt på atropin, ligesom hjerteblokken gjorde, skønt hjerte -stimulering også ofte blev anvendt til behandling af hjerteblok. Væsker og vasopressorer blev anvendt til at opretholde blodtrykket, og i tilfælde af hjertesvigt blev inotrope midler administreret. Derudover modtog nogle patienter behandling med ventilationsstøtte gastrisk skylning aktiveret kul og/eller intravenøs calcium.

I tilfælde af overdosering eller overdrevet responsinstitut passende støttende foranstaltninger og mave -tarm -dekontaminering. Diltiazem ser ikke ud til at blive fjernet ved peritoneal eller hæmodialyse. Begrænsede data antyder, at plasmaferese eller kulhemoperfusion kan fremskynde diltiazem eliminering efter overdosis. Baseret på de kendte farmakologiske virkninger af diltiazem og/eller rapporterede kliniske oplevelser kan følgende foranstaltninger overvejes:

Bradycardia: Administrer atropin (NULL,60 til 1,0 mg). Hvis der ikke er noget svar på vagal blokeringsadministrator isoproterenol forsigtigt.

Høj grad af blok: Behandl som for bradycardia ovenfor. Fast høj grad af AV-blokken skal behandles med hjertestimulering.

billigste hotelbooking

Hjertefejl: Administrer inotrope midler (isoproterenol dopamin eller dobutamin) og diuretika.

Hypotension: Brug vasopressorer (f.eks. Dopamin eller noradrenalin).

Faktisk behandling og dosering skal afhænge af sværhedsgraden af ​​den kliniske situation og vurdering og erfaring fra den behandlende læge.

Constilement for Cardizem

Cardish LA is contraindicated in:

• Patienter med syg sinussyndrom undtagen i nærvær af en fungerende ventrikulær pacemaker.
• Patienter med anden- eller tredjegrads AV-blok undtagen i nærvær af en fungerende ventrikulær pacemaker.
• Patienter med hypotension (mindre end 90 mm Hg systolisk).
• Patienter, der har vist overfølsomhed over for lægemidlet.
• Patienter med akut myokardieinfarkt og lunge.

Klinisk farmakologi for Cardish LA

Handlingsmekanisme

De terapeutiske virkninger af diltiazem antages at være relateret til dens evne til at hæmme den cellulære tilstrømning af calciumioner under membrandepolarisering af hjerte og vaskulær glat muskel.

Hypertension

Diltiazem producerer sin antihypertensive virkning primært ved lempelse af vaskulær glat muskel og det resulterende fald i perifer vaskulær resistens. Størrelsen af ​​reduktion af blodtrykket er relateret til graden af ​​â

Angina

Diltiazem har vist sig at give stigninger i træningstolerance sandsynligvis på grund af dens evne til at reducere myocardial iltbehov. Dette opnås via reduktioner i hjerterytme og systemisk blodtryk ved submaximale og maksimale arbejdsbelastninger. Diltiazem har vist sig at være en potent dilator af koronararterier både epicardial og subendokardial. Spontan og ergonovin-induceret koronararterie spasmer hæmmes af diltiazem.

I dyremodeller forstyrrer Diltiazem den langsomme indad (depolariserende) strøm i spændende væv. Diltiazem forårsager excitationskontraktion, der frakobling i forskellige myocardiale. Diltiazem producerer afslapning af koronar vaskulær glat muskel og udvidelse af både store og små koronararterier ved lægemiddelniveauer, der forårsager lidt eller ingen negativ inotropisk effekt. De resulterende stigninger i koronar blodgennemstrømning (epicardial og subendokardial) forekommer i iskæmiske og ikke-iskæmiske modeller og ledsages af dosisafhængige fald i systemisk blodtryk og falder i perifer resistens.

Farmakodynamik

Som andre calciumkanalantagonister mindsker Diltiazem sinoatrial og atrioventrikulær ledning i isolerede væv og har en negativ inotropisk virkning i isolerede præparater. I den intakte dyreforlængelse af AH -intervallet kan ses i højere doser.

Hos mennesker forhindrer Diltiazem spontan og ergonovin-provokeret koronar arterie spasmer. Det forårsager et fald i perifer vaskulær resistens og et beskedent fald i blodtrykket hos normotensive individer og i træningstoleranceundersøgelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom reducerer hjerterytme-blodtryksproduktet for enhver given arbejdsbyrde. Undersøgelser hidtil primært hos patienter med god ventrikulær funktion har ikke afsløret bevis for en negativ inotropisk virkning; Diastolisk tryk på hjerteudgangsudgang og venstre ventrikulært ende af diastolisk tryk er ikke blevet påvirket. Sådanne data har ingen forudsigelig værdi med hensyn til virkninger hos patienter med dårlig ventrikulær funktion, og øget hjertesvigt er rapporteret hos patienter med forudgående eksisterende svækkelse af ventrikulær funktion. Der er endnu få data om samspillet mellem diltiazem og betablokkere hos patienter med dårlig ventrikulær funktion. Hvilende hjerterytme reduceres normalt lidt af diltiazem. Diltiazem reducerer vaskulær resistens øger hjerteproduktionen (ved at øge slagvolumen) og producerer et lille fald eller ingen ændring i hjerterytmen.

Under dynamisk træning inhiberes stigninger i diastolisk tryk, mens det maksimale opnåelige systoliske tryk normalt reduceres. Kronisk terapi med diltiazem producerer ingen ændring eller en stigning i plasma -katekolaminer. Der er ikke observeret nogen øget aktivitet af renin-angiotensin-aldosteronaksen. Diltiazem reducerer de nyre- og perifere virkninger af angiotensin II. Hypertensive dyremodeller reagerer på diltiazem med reduktioner i blodtryk og øget urinudgang og natriuresis uden en ændring i urinnatrium/kaliumforhold.

Intravenøs diltiazem -hydrochlorid 20 mg forlænger AH -ledningstid og AV -knudefunktionelle og effektive ildfaste perioder med ca. 20%. I en undersøgelse, der involverede enkelt orale doser af diltiazem-hydrochlorid 300 mg i seks normale frivillige, var den gennemsnitlige maksimale PR-forlængelse 14% uden tilfælde af større end første grads AV-blok. Diltiazem-associeret forlængelse af AH-intervallet er ikke mere udtalt hos patienter med førstegrads hjerteblok. Hos patienter med syg sinussyndrom forlænger Diltiazem signifikant sinuscykluslængde (op til 50% i nogle tilfælde).

Kronisk oral administration af diltiazem -hydrochlorid til patienter i doser på op til 540 mg/dag har resulteret i små stigninger i PR -interval og producerer lejlighedsvis unormal forlængelse [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetik

Diltiazem er godt optaget af mave-tarmkanalen og er underlagt en omfattende første-pass-effekt, der giver en absolut biotilgængelighed (sammenlignet med intravenøs administration) på ca. 40%. Diltiazem gennemgår omfattende stofskifte, hvor kun 2% til 4% af det uændrede lægemiddel vises i urinen. Lægemidler, der inducerer eller inhiberer hepatiske mikrosomale enzymer, kan ændre diltiazem -disposition.

Total radioaktivitetsmåling efter kort IV -administration hos raske frivillige antyder tilstedeværelsen af ​​andre uidentificerede metabolitter, der opnår højere koncentrationer end diltiazem og fjernes langsommere; Halvlivet af total radioaktivitet er ca. 20 timer sammenlignet med 2 til 5 timer for diltiazem.

In vitro -bindingsundersøgelser viser, at Diltiazem er 70% til 80% bundet til plasmaproteiner. Konkurrencedygtige in vitro -ligandbindingsundersøgelser har også vist, at diltiazem -hydrochloridbinding ikke ændres af terapeutiske koncentrationer af digoxinhydrochlorothiazid -phenylbutazon -propranolololicylsyre eller warfarin. Plasma-eliminering af halveringstid efter enkelt eller multiple lægemiddeladministration er ca. 3,0 til 4,5 timer. Desacetyl diltiazem er også til stede i plasmaet på niveauer på 10% til 20% af moderlægemidlet og er 25% til 50% så potent som en koronar vasodilator som diltiazem. Minimum terapeutisk plasma -diltiazem -koncentration ser ud til at være i området fra 50 til 200 ng/ml. Der er en afgang fra linearitet, når dosisstyrker øges; Halveringstiden øges lidt med dosis. En undersøgelse, der sammenlignede patienter med normal leverfunktion med patienter med cirrhose, fandt en stigning i halveringstiden og en 69% stigning i biotilgængelighed hos de hepatiske nedsatte patienter. En enkelt undersøgelse hos ni patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion viste ingen forskel i den farmakokinetiske profil af diltiazem sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

Cardish LA Tablets

En enkelt 360 mg dosis cardizem LA resulterer i detekterbare plasmaniveauer inden for 3 til 4 timer og spids plasmaniveauer mellem 11 og 18 timer; Absorption forekommer i hele doseringsintervallet. Den tilsyneladende eliminering halveringstid for cardizem la-tabletter efter enkelt eller flere dosering er 6 til 9 timer. Når Cardizem La -tabletter blev coadministreret med en morgenmad med højt fedtindhold, blev Diltiazem Peak og systemiske eksponeringer ikke påvirket, hvilket indikerede, at tabletten kan administreres uden hensyntagen til mad. Efterhånden som dosis af Cardizem La-tabletter øges fra 120 til 240 mg område-under-curve (AUC) øges 2,5 gange.

Lægemiddelinteraktioner

Virkningen af ​​diltiazem på andre coadministerede stoffer

Anæstetika

Depressionen af ​​hjertets kontraktilitetskonduktivitet og automatik såvel som den vaskulære udvidelse, der er forbundet med anæstetika, kan styrkes af calciumkanalblokkere. Når de bruges samtidigt, skal anæstetika og calciumblokkere titreres omhyggeligt.

Benzodiazepiner

Undersøgelser viste, at diltiazem øgede AUC for midazolam og triazolam med 3- til 4 gange og Cmax med 2 gange sammenlignet med placebo. Elimineringshalveringstiden for midazolam og triazolam steg også (NULL,5 til 2,5- fold) under samtidig administration med diltiazem. Disse farmakokinetiske virkninger, der ses under diltiazem -samtidig administration, kan resultere i øgede kliniske effekter (f.eks. Langvarig sedation) af både Midazolam og Triazolam.

Betablokkere

Kontrollerede og ukontrollerede indenlandske undersøgelser antyder, at samtidig brug af diltiazem og betablokkere normalt tolereres godt, men tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til at forudsige virkningerne af samtidig behandling hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion eller hjertelednings abnormiteter.

Administration af diltiazem samtidig med propranolol hos fem normale frivillige resulterede i øgede propranololniveauer i alle forsøgspersoner og biotilgængelighed af propranolol blev øget ca. 50%. In vitro propranolol ser ud til at være forskudt fra dets bindingssteder af Diltiazem. Hvis kombinationsterapi initieres eller trækkes tilbage i forbindelse med propranolol, kan en justering i propranololdosis være berettiget [se Advarsler og forholdsregler ].

Buspirone

Hos ni raske forsøgspersoner øgede diltiazem signifikant den gennemsnitlige buspiron AUC 5,5 gange og Cmax 4,1-fold sammenlignet med placebo. Eliminationshalveringstiden og Tmax af buspiron blev ikke signifikant påvirket af Diltiazem. Forbedrede effekter og øget toksicitet af buspiron kan være mulig under samtidig administration med diltiazem. Efterfølgende dosisjusteringer kan være nødvendige under samtidig administration og bør være baseret på klinisk vurdering.

Carbamazepin

Samtidig administration af diltiazem med carbamazepin er rapporteret at resultere i forhøjede serumniveauer af carbamazepin (40% til 72% stigning), hvilket resulterer i toksicitet i nogle tilfælde.

Clonidin

Sinus bradykardi, der resulterer i hospitalisering og indsættelse af pacemaker, er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​clonidin samtidigt med Diltiazem. Overvåg hjerterytmen hos patienter, der får samtidig diltiazem og clonidin.

Cyclosporin

En farmakokinetisk interaktion mellem diltiazem og cyclosporin er blevet observeret under undersøgelser, der involverede nyr- og hjertetransplantationspatienter. I nyre- og hjertetransplantationsmodtagere var en reduktion af cyclosporindosis i området fra 15% til 48% nødvendigt for at opretholde cyclosporintrugkoncentrationer svarende til dem, der blev set før tilsætning af diltiazem. Hvis disse midler skal administreres samtidigt, skal cyclosporinkoncentrationer overvåges, især når diltiazem -terapi initieres justeret eller afbrydes. Effekten af ​​cyclosporin på diltiazem -plasmakoncentrationer er ikke blevet evalueret.

Digitalis

Administration af diltiazem med digoxin hos 24 sunde mandlige forsøgspersoner øgede plasma digoxinkoncentrationer ca. 20%. En anden efterforsker fandt ingen stigning i digoxinniveauer hos 12 patienter med koronararteriesygdom. EN Advarsler og forholdsregler ].

Quinidin

Diltiazem øger AUC (0 → ∞) af quinidin med 51% eliminering halveringstid med 36% og reducerer dens orale clearance med 33%. Monitor for quinidin -bivirkninger, og juster dosisjusteret.

Statiner

Diltiazem har vist sig at stige markant AUC for nogle statiner. Risikoen for myopati og rhabdomyolyse med statiner, der metaboliseres af CYP3A4, kan øges med samtidig brug af diltiazem. Brug en ikke-CYP3A4-metaboliseret statin sammen med diltiazem; Ellers skal dosisjusteringer for både Diltiazem og statinet overvejes sammen med tæt overvågning for tegn og symptomer på eventuelle statinrelaterede bivirkninger.

I en sund frivillig tværundersøgelse (n = 10) samtidig administration af en enkelt 20 mg dosis simvastatin i slutningen af ​​et 14-dages regime med 120 mg bud diltiazem SR resulterede i en 5-fold stigning i gennemsnitlig simvastatin AUC versus simastatin alene. Personer med øget gennemsnitlig stabilitetseksponering af Diltiazem viste en større foldforøgelse i simvastatineksponering. Computerbaserede simuleringer viste, at ved en daglig dosis på 480 mg diltiazem kan forventes en 8- til 9 gange gennemsnitlig stigning i simvastatin AUC. Hvis samtidig administration af simvastatin med diltiazem kræves, skal du begrænse de daglige doser af simvastatin til 10 mg og diltiazem til 240 mg.

I et randomiseret åbent label 4-vejs tværgående studie-coadministration af diltiazem (120 mg bud diltiazem SR i 2 uger) med en enkelt 20 mg dilastatin alene resulterede i 3- til 4 gange stigning i gennemsnit, at der i 2 uger) med en enkelt 20 mg dilastatin alene resulterede i 3- til 4 gange stigning i gennemsnit i 2 uger) med en 10 mg-dosis af lovastatinen. I den samme undersøgelse var der ingen signifikant ændring i 20 mg enkelt dosis pravastatin AUC og Cmax under diltiazem -samtidig administration. Diltiazem -plasmaniveauer blev ikke signifikant påvirket af lovastatin eller pravastatin.

Virkningen af ​​andre coadministerede stoffer på diltiazem inkluderer, men ikke begrænset til

Rifampin

Samtidig administration af rifampin med diltiazem sænkede diltiazem -plasmakoncentrationerne til ikke -påviselige niveauer. Coadministration af diltiazem med rifampin eller enhver kendt CYP3A4 -inducer bør undgås, når det er muligt, og alternativ behandling overvejes.

Cimetidin og ranitidin

hotel billigt

En undersøgelse hos seks raske frivillige har vist en signifikant stigning i peak diltiazem plasmaniveauer (58%) og AUC (53%) efter et 1-ugers forløb med cimetidin ved 1200 mg pr. Dag og en enkelt dosis diltiazem 60 mg. Ranitidin producerede mindre ikke-signifikante stigninger. Effekten kan medieres af cimetidins kendte inhibering af levercytochrome P450 Det enzymsystem, der er ansvarlig for den første-pass metabolisme af diltiazem. Patienter, der i øjeblikket modtager diltiazem -terapi, skal overvåges omhyggeligt for en ændring i farmakologisk virkning, når de initierer og ophørte terapi med cimetidin. En justering i diltiazem -dosis kan være berettiget.

Kliniske studier

Hypertension

I en randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-dosis-respons-undersøgelse, der involverede 478 patienter med essentielle hypertension-aftendoser af Cardizem LA 120 240 360 og 540 mg blev sammenlignet med placebo og til 360 mg administreret om morgenen. De gennemsnitlige reduktioner i diastolisk blodtryk ved ABPM ca. 24 timer efter morgenen (kl. 04.00 til 8 år) eller aften (18 til 22:00) Administration (dvs. den tid, der svarer til forventede trug -serumkoncentrationer) er vist i nedenstående tabel:

Gennemsnitlig ændring i truget diastolisk tryk fra ABPM

En anden randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-dosis-respons-undersøgelse (n = 258) evaluerede Cardizem LA efter morgendoser af placebo eller 120 180 300 eller 540 mg. Diastolisk blodtryk målt ved liggende kontormanschetsphygmomanometer ved trug (7 til 9 am) faldt på en tilsyneladende lineær måde over det undersøgte doseringsområde. Gruppens gennemsnitlige ændringer for placebo 120 mg 180 mg 300 mg og 540 mg var -2,6 -1,9 -5,4 -6,1 og -8,6 mm Hg.

Hvorvidt administrationstidspunktet påvirker de kliniske fordele ved antihypertensiv behandling er ikke kendt.

Postural hypotension bemærkes sjældent ved pludselig at antage en opretstående position. Ingen refleks takykardi er forbundet med de kroniske antihypertensive effekter.

Angina

Virkningerne af Cardizem LA på angina blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-dosis-respons-forsøg med 311 patienter med kronisk stabil angina. Aftendoser på 180 360 og 420 mg blev sammenlignet med placebo og til 360 mg administreret om morgenen. Alle doser af Cardizem LA administreret om natten øgede træningstolerance sammenlignet med placebo efter 21 timer. Den gennemsnitlige effekt placebo-subtracted var 20 til 28 sekunder for alle tre doser, og der blev ikke demonstreret nogen dosisrespons. Cardizem LA 360 mg givet om morgenen forbedrede også træningstolerance, når de måles 25 timer senere. Som forventet var effekten mindre end virkningerne målt kun 21 timer efter administration om natten. Cardizem LA havde en større effekt for at øge træningstolerancen ved højeste serumkoncentrationer end ved truget.

Patientinformation til cardizem

Rådgive patienter

• At Cardizem La -tabletten skal sluges hele og ikke tygges eller knuses.
• For at konsultere den læge, der ordinerede Cardizem LA, før han tog eller stoppede andre medicin, herunder produkter uden recept eller ernæringsmæssige kosttilskud såsom St. John's Wort.
• At kontakte den læge, der foreskrev Cardizem LA eller enhver anden læge med det samme, hvis de oplever mulige bivirkninger, herunder bradykardiarytmier symptomer, der tyder på hypotension eller hjertesvigt lever og hudreaktioner.
• At konsultere deres læge, hvis de bliver gravide, mens de tager Cardizem LA eller planlægger at blive gravid.