Carnitor -injektion

Kun til intravenøs brug .

Beskrivelse til karnitorinjektion

Carnitor ^® (levocarnitin) er et bærermolekyle i transporten af ​​langkædede Fedtsyrer På tværs af den indre mitokondriske membran.

Det kemiske navn på levocarnitin er 3-carboxy-2 ( R ) -Hydroxy-NNN-trimethyl-1-propanaminium indre salt. Levocarnitin er et hvidt krystallinsk hygroskopisk pulver. Det er let opløseligt i vand varm alkohol og uopløselig i acetone. Den specifikke rotation af levocarnitin er mellem -29 ° og -32 °. Dens kemiske struktur er:

Empirisk formel : C ₇ H ₁₅ INGEN ₃
Molekylvægt : 161.20

Carnitor ^® (levocarnitin) injektion er en steril vandig opløsning indeholdende 1 g levocarnitin pr. 5 ml hætteglas. PH justeres til 6,0 - 6,5 med saltsyre eller natriumhydroxid.

Bruger til karnitorinjektion

Til den akutte og kroniske behandling af patienter med en indfødt metabolisme, der resulterer i sekundær carnitinmangel.

Til forebyggelse og behandling af carnitinmangel hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, der gennemgår dialyse.

Dosering til karnitorinjektion

Carnitor ^® Injektion administreres intravenøst.

Metaboliske lidelser

Den anbefalede dosis er 50 mg/kg givet som en langsom 2-3 minutters bolusinjektion eller ved infusion. Ofte gives en belastningsdosis hos patienter med svær metabolisk krise efterfulgt af en tilsvarende dosis i løbet af de følgende 24 timer. Det skal administreres Q3H eller Q4H og aldrig mindre end Q6H hverken ved infusion eller ved intravenøs injektion. Alle efterfølgende daglige doser anbefales at være i området 50 mg/kg eller som terapi kan kræve. Den højeste dosis indgivet har været 300 mg/kg.

Det anbefales, at der opnås en plasma -carnitinkoncentration inden denne parenterale terapi. Ugentlig og månedlig overvågning anbefales også. Denne overvågning skal omfatte blodkemikvitale tegn plasmakarnitinkoncentrationer (plasmafri carnitinkoncentration skal være mellem 35 og 60 μmol/L) og den samlede kliniske tilstand.

ESRD -patienter på hæmodialyse

Den anbefalede startdosis er 10-20 mg/kg tør kropsvægt som en langsom 2-3 minutters bolusinjektion i den venøse returlinie efter hver dialysesession. Initiering af terapi kan blive spurgt af truget (pre-dialyse) plasma levocarnitinkoncentrationer, der er under normale (40-50 μmol/L). Dosisjusteringer skal styres af truget (før-dialyse) levocarnitinkoncentrationer og nedadgående dosisjusteringer (f.eks. Til 5 mg/kg efter dialyse) kan foretages allerede i den tredje eller fjerde uge med terapi.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Kompatibilitet og stabilitet

Carnitor ^® Injektion er kompatibel og stabil, når den blandes i parenterale opløsninger af natriumchlorid 0,9% eller lactated Ringer er i koncentrationer, der spænder fra 250 mg/500 ml (NULL,5 mg/ml) til 4200 mg/500 ml (NULL,0 mg/ml) og opbevares ved stuetemperatur (25 ° C) til op til 24 timer i PVC plastikpose.

Hvor leveret

Carnitor ^® (levocarnitin) injektion fås i 1 g pr. 5 ml enkelt dosis hætteglas pakket 5 hætteglas pr. Karton ( NDC 54482-147-01). Carnitor ^® (levocarnitin) injektion 5 mL vial is distributed by Leadiant Biosciences Inc.

Opbevar hætteglas ved kontrolleret stuetemperatur (25 ° C). Se USP. Kasser ubrugt del af et åbent hætteglas, da formuleringen ikke indeholder et konserveringsmiddel.

Fremstillet af: Leadiant Biosciences. Revideret: April 2018.

Bivirkninger til karnitorinjektion

Kliniske forsøg oplever

Forbigående kvalme og opkast er blevet observeret. Mindre hyppige bivirkninger er kropslugt kvalme og gastritis. En forekomst for disse reaktioner er vanskelig at estimere på grund af de forvirrende virkninger af den underliggende patologi.

Tabellen nedenfor viser de bivirkninger, der er rapporteret i to dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg hos patienter på kronisk hæmodialyse. Begivenheder, der forekommer ved ≥5%, rapporteres uden hensyntagen til kausalitet.

Bivirkninger med en frekvens ≥5% uanset årsagssammenhæng efter kropssystem

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er rapporteret:

Neurologiske reaktioner

Anfald er rapporteret at forekomme hos patienter med eller uden allerede eksisterende anfaldsaktivitet, der modtager enten oral eller intravenøs levocarnitin. Hos patienter med allerede eksisterende anfaldsaktivitet er der rapporteret om en stigning i anfaldsfrekvens og/eller sværhedsgraden.

Overfølsomhedsreaktioner

Anaphylaxis laryngeal ødem og bronchospasme (se Advarsler ).

Lægemiddelinteraktioner til karnitorinjektion

Rapporter om INR -stigning med brugen af ​​warfarin er blevet observeret. Det anbefales, at INR -niveauer overvåges hos patienter på warfarinbehandling efter påbegyndelse af behandling med levocarnitin eller efter dosisjusteringer.

Advarsler om karnitorinjektion

Overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksisk laryngeal ødemer og bronchospasme er rapporteret efter Carnitor ^® Administration for det meste hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, der gennemgår dialyse. Nogle reaktioner opstod inden for få minutter efter intravenøs administration af Carnitor ^® .

Hvis der opstår en alvorlig overfølsomhedsreaktion, skal du afbryde Carnitor ^® Behandling og initier passende medicinsk behandling. Overvej risikoen og fordelene ved at administrere Carnitor igen ^® til individuelle patienter efter en alvorlig reaktion. Hvis beslutningen træffes om at administrere produktmonitorpatienterne til en gentagelse af tegn og symptomer på en alvorlig overfølsomhedsreaktion.

Forholdsregler for karnitorinjektion

Generel

Sikkerheden og effektiviteten af ​​oral levocarnitin er ikke blevet evalueret hos patienter med nyreinsufficiens. Kronisk administration af høje doser af oral levocarnitin hos patienter med stærkt kompromitteret nyrefunktion eller hos ESRD-patienter på dialyse kan resultere i akkumulering af de potentielt giftige metabolitter trimethylamin (TMA) og trimethylamin-N-oxid (TMAO), da disse metabolitter normalt excretes i urinen.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Mutagenicitetstest udført i Salmonella typhimurium saccharomyces cerevisiae og Schizosaccharomyces Pombe Angiv, at levocarnitin ikke er mutagen. Der er ikke udført nogen langvarige dyreforsøg for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale af levocarnitin.

Graviditet

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført hos rotter og kaniner i doser op til 3,8 gange den menneskelige dosis på grundlag af overfladeareal og har ikke afsløret noget bevis for nedsat fertilitet eller skade på fosteret på grund af karnitor ^® . Der er dog ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder.

Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Levocarnitine -tilskud hos sygeplejemødre er ikke specifikt undersøgt.

Undersøgelser i mælkekøer indikerer, at koncentrationen af ​​levocarnitin i mælk øges efter eksogen administration af levocarnitin. Hos sygepleje skal mødre, der modtager levocarnitin, nogen risici for barnet med overskydende carnitinindtag, skal vejes mod fordelene ved levocarnitintilskud til moderen. Der kan tages hensyn til seponering af sygepleje eller af levocarnitinbehandling.

Pædiatrisk brug

se Dosering og administration

Overdoseringsoplysninger til karnitorinjektion

Der har ikke været nogen rapporter om toksicitet fra levocarnitin overdosering. Levocarnitin fjernes let fra plasma ved dialyse. Den intravenøse LD ₅₀ af levocarnitin hos rotter er 5,4 g/kg og den orale LD ₅₀ af levocarnitin hos mus er 19,2 g/kg. Store doser af levocarnitin kan forårsage diarré.

Kontraindikationer til karnitorinjektion

Ingen kendt.

Klinisk farmakologi for Carnitor Injection

Carnitor ^® (levocarnitin) er et naturligt forekommende stof, der kræves i pattedyrenergimetabolisme. Det har vist sig at lette indtræden af ​​langkædede fedtsyre i cellulære mitokondrier og derved levere substrat til oxidation og efterfølgende energiproduktion. Fedtsyrer anvendes som et energisubstrat i alle væv undtagen hjernen. I skelet- og hjertemuskelfedtsyrer er det vigtigste underlag for energiproduktion.

Primær systemisk carnitinmangel er kendetegnet ved lave koncentrationer af levocarnitin i plasma RBC og/eller væv. Det har ikke været muligt at bestemme, hvilke symptomer der skyldes carnitinmangel, og hvilke der skyldes en underliggende organisk syreemia, da symptomer på begge abnormiteter kan forventes at forbedre sig med Carnitor ^® . Litteraturen rapporterer, at carnitin kan fremme udskillelsen af ​​overskydende organiske eller fedtsyrer hos patienter med defekter i fedtsyremetabolisme og/eller specifikke organiske acidopatier, der bioakcumulerer acylcoa -estere. ^1-6

Sekundær carnitinmangel kan være en konsekvens af medfødte fejl i metabolismen eller iatrogene faktorer, såsom hæmodialyse. Carnitor ^® Må lindre de metaboliske abnormiteter hos patienter med medfødte fejl, der resulterer i ophobning af toksiske organiske syrer. Betingelser, som denne virkning er demonstreret, er: glutaric Aciduria II Methyl Malonic Aciduria Propionic Acidemia og Medium Chain Fatty AcylcoA dehydrogenase -mangel. ⁷⁸ Autointoxication forekommer hos disse patienter på grund af akkumulering af AcylcoA -forbindelser, der forstyrrer mellemliggende metabolisme. Den efterfølgende hydrolyse af acylcoA-forbindelsen til dens frie syre resulterer i acidose, som kan være livstruende. Levocarnitin rydder acylcoA -forbindelsen ved dannelse af acylcarnitin, som hurtigt udskilles. Carnitinmangel defineres biokemisk som unormalt lave plasmakoncentrationer af fri carnitin mindre end 20 μmol/L ved en uges efter sigt og kan være forbundet med lavt væv og/eller urinkoncentrationer. Yderligere kan denne tilstand være forbundet med et plasmakoncentrationsforhold af acylcarnitin/levocarnitin større end 0,4 eller unormalt forhøjede koncentrationer af acylcarnitin i urinen. Hos for tidlige spædbørn og nyfødte er sekundær mangel defineret som plasma-levocarnitin-koncentrationer under aldersrelaterede normale koncentrationer.

Slutfasen Nyresygdom (ESRD) -patienter på vedligeholdelseshæmodialyse kan have lavt plasmakarnitinkoncentrationer og et øget forhold mellem acylcarnitin/carnitin på grund af reduceret indtag af kød og mejeriprodukter reduceret nyresyntese og dialytiske tab. Visse kliniske tilstande, der er almindelige hos hæmodialysepatienter, såsom ubehagsmuskelsvaghed Kardiomyopati og hjertearytmier kan være relateret til unormal carnitinmetabolisme.

Farmakokinetiske og kliniske studier med Carnitor ^® har vist, at administration af levocarnitin til ESRD -patienter på hæmodialyse resulterer i øgede plasma -levocarnitinkoncentrationer.

Farmakokinetik

I en relativ biotilgængelighedsundersøgelse i 15 raske voksne mandlige frivillige karnitor ^® Tabletter viste sig at være bio-ækvivalente til Carnitor ^® Oral opløsning. Efter 4 dage med dosering med 6 tabletter af Carnitor ^® 330 mg bud. eller 2 g karnitor ^® Oral opløsning B.I.D. Den maksimale plasmakoncentration (CMAX) var ca. 80 μmol/L, og tiden til maksimal plasmakoncentration (Tmax) forekom 3,3 timer.

Plasmakoncentrationsprofilerne af levocarnitin efter en langsom 3 minutters intravenøs bolus -dosis på 20 mg/kg Carnitor ^® blev beskrevet af en to-rum-model. Efter en enkelt i.v. Administration ca. 76% af levocarnitin-dosis blev udskilt i urinen under 0-24H-intervallet. Ved anvendelse af plasmakoncentrationer, der ikke er korrigeret for endogen levocarnitin, var den gennemsnitlige fordeling af halvdelen 0,585 timer, og den gennemsnitlige tilsyneladende terminal eliminering af halveringstid var 17,4 timer.

Den absolutte biotilgængelighed af levocarnitin fra de to orale formuleringer af Carnitor ^® Beregnet efter korrektion til cirkulerende endogene plasmakoncentrationer af levocarnitin var 15,1 ± 5,3% for Carnitor ^® Tabletter og 15,9 ± 4,9% for Carnitor ^® Oral opløsning.

Den samlede kropsafstand af levocarnitin (dosis/AUC inklusive endogen baseline -koncentrationer) var et gennemsnit på 4,00 l/h.

Levocarnitin var ikke bundet til plasmaprotein eller albumin, når den blev testet i nogen koncentration eller med nogen art inklusive det menneskelige. ⁹

I en 9-ugers undersøgelse af 12 ESRD-patienter, der gennemgik hæmodialyse i mindst 6 måneder, modtog Carnitor ^® 20 mg/kg tre gange om ugen efter dialyse. Før påbegyndelse af Carnitor ^® Terapi gennemsnitlig plasma-levocarnitinkoncentrationer var ca. 20 μmol/L pre-dialyse og 6 μmol/L post-dialyse. Tabellen opsummerer de farmakokinetiske data (gennemsnit ± SD μmol/L) efter den første dosis af Carnitor ^® og after 8 uger of Carnitor ^® terapi.

Efter en uges karnitor ^® Terapi (3 doser) Alle patienter havde gennemkoncentrationer mellem 54 og 180 μmol/L (normale 40-50 μmol/L), og koncentrationer forblev relativt stabile eller forøget i løbet af undersøgelsen.

I en lignende undersøgelse hos ESRD -patienter modtager også 20 mg/kg karnitor ^® 3 gange om ugen efter hæmodialyse 12- og 24-ugers gennemsnitlig præ-dialyse (trug) levocarnitinkoncentrationer var henholdsvis 189 (n = 25) og 243 (n = 23) μmol/L.

I en dosisundersøgelse hos ESRD-patienter, der gennemgik hæmodialysepatienter, modtog 10 20 eller 40 mg/kg karnitor ^® 3 gange om ugen efter dialyse (n ~ 30 for hver dosisgruppe). Gennemsnit ± SD -gennem -levocarnitinkoncentrationer (μmol/L) ved dosis efter 12 og 24 ugers terapi er sammenfattet i tabellen.

Mens effektiviteten af ​​Carnitor ^® For at øge carnitinkoncentrationer hos patienter med ESRD er der påvist dialyse, virkningerne af supplerende carnitin på tegn og symptomer på carnitinmangel og på kliniske resultater i denne population er ikke bestemt.

Metabolisme og udskillelse

I en farmakokinetisk undersøgelse, hvor fem normale voksne mandlige frivillige modtog en mundtlig dosis på [ ³ H-methyl]-L-carnitin efter 15 dage med en høj carnitindiæt og yderligere carnitintilskud 58 til 65% af den administrerede radioaktive dosis blev udvundet i urinen og fæces på 5 til 11 dage. Maksimal koncentration af [ ³ H-methyl] -l-carnitin i serum forekom fra 2,0 til 4,5 timer efter lægemiddeladministration. Major fundet metabolitter var trimethylamin N-oxid primært i urin (8% til 49% af den administrerede dosis) og [ ³ H] -y-butyrobetaine primært i fæces (NULL,44% til 45% af den administrerede dosis). Urinudskillelse af levocarnitin var ca. 4 til 8% af dosis. Fækal udskillelse af total carnitin var mindre end 1% af den administrerede dosis. ¹⁰

Efter opnåelse af stabil tilstand efter 4 dage med oral administration af karnitor ^® Tabletter (1980 mg Q12H) eller oral opløsning (2000 mg Q12H) til 15 raske mandlige frivillige Den gennemsnitlige urinudskillelse af levocarnitin under et enkelt doseringsinterval (12H) var ca. 9% af den oralt indgivne dosis (ukorrekt for endogen urin udskillelse).

Referencer

1. Bohmer T. Rydning A. og Solberg H.E. 1974. Carnitinniveauer i humant serum i sundhed og sygdom. Clin. Chim. Acta 57: 55-61.

2. Brooks H. Goldberg L. Holland R. et al. 1977. Carnitine-inducerede effekter på hjerte- og perifer hæmodynamik. J. Clin. Farmakol. 17: 561-568.

3. Christiansen R. Bremer J. 1976. Aktiv transport af butyrobetaine og carniitin til isolerede leverceller. Biochim. Biophys. Acta 448: 562-577.

4. Lindstedt S. og Lindstedt G. 1961. Distribution og udskillelse af carnitin hos rotten. Acta Chem. Skand. 15: 701-702.

5. Rebouche C.J. og Engel A.G. 1983. Carnitine Metabolism and Mangicity Syndromes. Må Clin. Proc. 58: 533-540.

6. Rebouche C.J. og Paulson D.J. 1986. Carnitinmetabolisme og funktion hos mennesker. Ann. Præsten Nutr. 6: 41-66.

7. Scriver C.R. Beaudet A.L. Sly W.S. og Valle D. 1989. Det metaboliske grundlag for arvelig sygdom. New York: McGraw-Hill.

8. Schaub J. Van Hoof F. og Vis H.L. 1991. Medfødte metabolismes fejl. New York: Raven Press.

9. marts A. Arrigoni Martelli E. Mancinelli A. Cardace G. Corbelletta C. Bassani E. og Solbiati M. 1991. Proteinbinding af L-Carnitine Family Components. Eur. J. Drug Met. Pharmacokin. Specialudgave III: 364-368.

10. Rebouche C.J. 1991. Kvantitativ estimering af absorption og nedbrydning af et carnitintilskud af menneskelige voksne. Metabolisme 40: 1305-1310.

Patientinformation til injektion af karnitor

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.