COREG CR

Beskrivelse af Coreg CR

Carvedilolphosphat er et ikke-selektivt ß-adrenerg blokeringsmiddel med α1-blokerende aktivitet. Det er (2RS) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3-[[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] amino] propan-2-ol phosphatsalt (1: 1) hemihydrat. Det er en racemisk blanding med følgende struktur:

Carvedilol-phosphat er en hvid-til-næsten hvidt fast stof med en molekylvægt på 513,5 (NULL,5 carvedilol fri base) og en molekylær formel af C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ • H. ₃ Po ₄ • ½ timer ₂ DE.

COREG CR fås til en gang om dagen administration som orale kapsler med kontrolleret frigivelse indeholdende 10 20 40 eller 80 mg carvedilol-phosphat. COREG CR Hårdt gelatinkapsler er fyldt med carvedilolphosphat øjeblikkelig frigivelse og mikropartikler med kontrolleret frigivelse, der er medikamentelaget og derefter coatet med methacrylsyre-copolymerer. Inaktive ingredienser inkluderer crospovidon hydrogeneret ricinusolie hydrogeneret vegetabilsk olie magnesiumstearat methacrylsyre copolymerer mikrokrystallinsk cellulose og povidon.

Bruger til Coreg CR

Hjertesvigt

COREG CR® er indikeret til behandling af mild-til-svær kronisk hjertesvigt af iskæmisk eller kardiomyopatisk oprindelse normalt ud over diuretika-ess-hæmmere og digitalis for at øge overlevelsen og også for at reducere risikoen for indlæggelse [se Kliniske studier ].

Venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt

Coreg CR er indikeret for at reducere hjerte -kar -dødelighed hos klinisk stabile patienter, der har overlevet den akutte fase af en myokardieinfarkt og har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mindre end eller lig med 40% (med eller uden symptomatisk hjertesvigt) [se Kliniske studier ].

Hypertension

Coreg Cr er indikeret til styring af essentiel hypertension [se Kliniske studier ]. It can be used alen or in combination with other antihypertensive agents especially thiazide-type diuretics [see Lægemiddelinteraktioner ].

Dosering til Coreg CR

Coreg CR er en kapsel med udvidet frigivelse beregnet til en gang dagligt administration. Patienter kontrolleret med carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse alene eller i kombination med andre medikamenter kan skiftes til Coreg CR-kapsler med udvidet frigivelse baseret på de samlede daglige doser vist i tabel 1.

Tabel 1: Doseringskonvertering

Coreg CR skal tages en gang dagligt om morgenen med mad. Coreg CR skal sluges som en hel kapsel. Coreg CR og/eller dets indhold bør ikke knuses tygget eller tages i opdelte doser.

Alternativ administration

Kapslerne kan åbnes omhyggeligt, og perlerne drysses over en skefuld æblesau. Applesauce bør ikke være varm, fordi det kan påvirke egenskaberne modificerede frigivelse af denne formulering. Blandingen af ​​medikament og æbleauce bør straks forbruges i sin helhed. Lægemidlet og æbleauce -blandingen bør ikke opbevares til fremtidig brug. Absorption af perlerne, der er drysset på andre fødevarer, er ikke testet.

Hjertesvigt

Dosering skal individualiseres og overvåges nøje af en læge under titrering. Før påbegyndelse af Coreg CR anbefales det, at væskeretention minimeres. Den anbefalede startdosis af Coreg CR er 10 mg en gang dagligt i 2 uger. Patienter, der tolererer en dosis på 10 mg en gang dagligt, kan få deres dosis forøget til 20 40 og 80 mg over på hinanden følgende intervaller på mindst 2 uger. Patienter skal opretholdes på lavere doser, hvis højere doser ikke tolereres.

Patienter skal rådes om, at initiering af behandling og (i mindre grad) doseringsstigninger kan være forbundet med kortvarige symptomer på svimmelhed eller lethed (og sjældent synkope) inden for den første time efter dosering. I disse perioder bør de således undgå situationer såsom kørsel eller farlige opgaver, hvor symptomer kan resultere i skade. Vasodilatoriske symptomer kræver ofte ikke behandling, men det kan være nyttigt at adskille tidspunktet for dosering af coreg CR fra ACE -hæmmerens ess eller for midlertidigt at reducere dosis af ACE -hæmmeren. Dosis af Coreg CR bør ikke øges, før symptomer på forværring af hjertesvigt eller vasodilatation er blevet stabiliseret.

Fluidretention (med eller uden kortvarige forværring af hjertesvigtssymptomer) skal behandles med en stigning i dosis af diuretika.

Dosis af Coreg CR skal reduceres, hvis patienter oplever bradykardi (hjerterytme mindre end 55 slag pr. Minut).

Episoder med svimmelhed eller væskeopbevaring under initiering af Coreg CR kan generelt styres uden seponering af behandlingen og udelukker ikke efterfølgende vellykket titrering af eller en gunstig respons på Coreg CR.

Venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt

Dosering skal individualiseres og overvåges under titrering. Behandling med Coreg CR kan startes som en ambulant eller ambulant og bør startes efter, at patienten er hæmodynamisk stabil, og væskeopbevaring er blevet minimeret. Det anbefales, at Coreg CR startes 20 mg en gang dagligt og steg efter 3 til 10 dage baseret på tolerabilitet til 40 mg en gang dagligt derefter igen til måldosis på 80 mg en gang dagligt. En lavere startdosis kan anvendes (10 mg en gang dagligt) og/eller hastigheden for titrering kan bremses, hvis klinisk indikeres (f.eks. På grund af lavt blodtryk eller hjerterytme eller væskeretention). Patienter skal opretholdes på lavere doser, hvis højere doser ikke tolereres. Det anbefalede doseringsregime behøver ikke ændres hos patienter, der modtog behandling med en IV eller oral ß-blokkering i den akutte fase af den myokardiale infarkt.

Hypertension

Dosering skal individualiseres. Den anbefalede startdosis af Coreg Cr er 20 mg en gang dagligt. Hvis denne dosis tolereres ved anvendelse af stående systolisk tryk målt ca. 1 time efter dosering som en guide, skal dosis opretholdes i 7 til 14 dage og derefter øges til 40 mg en gang dagligt, hvis nødvendigt baseret på gennem blodtrykket igen ved hjælp af stående systolisk tryk 1 time efter dosering som en guide til tolerance. Denne dosis skal også opretholdes i 7 til 14 dage og kan derefter justeres opad til 80 mg en gang dagligt, hvis den tolereres og er nødvendig. Selvom det ikke specifikt undersøges, forventes det, at den fulde antihypertensive virkning af coreg CR ville blive set inden for 7 til 14 dage, som det var blevet demonstreret med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse. Den samlede daglige dosis bør ikke overstige 80 mg.

Samtidig administration med et vanddrivende middel kan forventes at give additive effekter og overdrive den ortostatiske komponent af carvedilol -virkning.

Leverskrivning i leveren

Coreg CR bør ikke gives til patienter med alvorlig levering af leveren [se Kontraindikationer ].

Geriatrisk brug

Når man skifter ældre patienter (i alderen 65 år eller ældre), der tager de højere doser af carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (25 mg to gange dagligt) til Coreg Cr, anbefales en lavere startdosis (40 mg) Coreg CR at minimere potentialet for svimmelhed synkope eller hypotension. Patienter, der har skiftet, og som tolererer Coreg CR, skal efter behov få deres dosis forøget efter et interval på mindst 2 uger [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

De hårde gelatinkapsler er fyldt med hvide til off-white mikropartikler og fås i følgende styrker:

• 10 mg - hvid og grøn kapselskal trykt med GSK Coreg Cr og 10 mg
• 20 mg - hvid og gul kapselskal trykt med GSK Coreg Cr og 20 mg
• 40 mg - gul og grøn kapselskal trykt med GSK Coreg Cr og 40 mg
• 80 mg - hvid kapselskal trykt med GSK Coreg CR og 80 mg

Opbevaring og håndtering

De hårde gelatin -kapsler fås i følgende styrker:

• 10 mg - hvid og grøn kapselskal trykt med GSK Coreg Cr og 10 mg
• 20 mg - hvid og gul kapselskal trykt med GSK Coreg Cr og 20 mg
• 40 mg - gul og grøn kapselskal trykt med GSK Coreg Cr og 40 mg
• 80 mg - hvid kapselskal trykt med GSK Coreg CR og 80 mg

10 mg flasker på 30: NDC 0007-3370-13
20 mg flasker på 30: NDC 0007-3371-13
40 mg flasker på 30: NDC 0007-3372-13
80 mg flasker på 30: NDC 0007-3373-13

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F). Dispens i en stram lysbestandig beholder.

Sænker Percocet dit blodtryk

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revideret: oktober 2015

Bivirkninger for Coreg CR

Kliniske forsøg oplever

Carvedilol er blevet evalueret for sikkerhed hos personer med hjertesvigt (mild moderat og svær) hos personer med venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt og hos hypertensive personer. Den observerede bivirkningsprofil var i overensstemmelse med lægemidlets farmakologi og sundhedsstatus for forsøgspersoner i de kliniske forsøg. Bivirkninger rapporteret for hver af disse populationer, der afspejler brugen af ​​enten Coreg CR eller carvedilol med øjeblikkelig frigivelse, findes nedenfor. Ekskluderede er bivirkninger, der betragtes som for generelle til at være informative, og dem, der ikke med rimelighed er forbundet med brugen af ​​lægemidlet, fordi de var forbundet med tilstanden, der blev behandlet eller er meget almindelige i den behandlede befolkning. Priserne for bivirkninger var generelt ens på tværs af demografiske undergrupper (mænd og kvinder ældre og ikke-elendige sorte og ikke-sorte). Coreg CR er blevet evalueret for sikkerhed i en 4-ugers (2 ugers carvedilol med øjeblikkelig frigivelse og 2 ugers klinisk forsøg (n = 187), som omfattede 157 individer med stabil mild moderat eller svær kronisk hjertesvigt og 30 individer med venstre ventrikel dysfunktion efter akut myokardieinfarkt. Profilen af ​​bivirkninger observeret med Coreg CR i dette lille kortvarige forsøg svarede generelt til den, der blev observeret med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse. Forskelle i sikkerhed forventes ikke baseret på ligheden i plasmaniveauer for Coreg CR og carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Hjertesvigt

Følgende information beskriver sikkerhedsoplevelsen i hjertesvigt med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Carvedilol er blevet evalueret for sikkerhed i hjertesvigt hos mere end 4500 personer over hele verden, hvoraf mere end 2100 deltog i placebo-kontrollerede kliniske forsøg. Cirka 60% af den samlede behandlede population i placebo-kontrollerede kliniske forsøg modtog carvedilol i mindst 6 måneder og 30% modtog carvedilol i mindst 12 måneder. I kometforsøget blev 1511 personer med mild til moderat hjertesvigt behandlet med carvedilol i op til 5,9 år (gennemsnit: 4,8 år). Begge i amerikanske kliniske forsøg i mild til moderat hjertesvigt, der sammenlignede carvedilol i daglige doser op til 100 mg (n = 765) med placebo (n = 437) og i et multinationalt klinisk forsøg i alvorlig hjertesvigt (copernicus), der sammenlignede carvedilol i daglige doser op til 50 mg (n = 1156) med placebo (n = 113), der sammenlignede stiger, blev der for negativt at få op til 50 mg (n = 1156) med placering og placebo -emner. I placebo-kontrollerede kliniske forsøg var den eneste årsag til seponering større end 1% og forekommer oftere på carvedilol svimmelhed (NULL,3% på carvedilol 0,6% på placebo i Copernicus-forsøget).

Tabel 2 viser bivirkninger rapporteret hos personer med mild til moderat hjertesvigt, der er indskrevet i amerikansk placebokontrollerede kliniske forsøg og med alvorlig hjertesvigt, der er indskrevet i Copernicus-forsøget. Vist er bivirkninger, der forekom oftere hos medikamentbehandlede personer end placebo-behandlede personer med en forekomst på mere end 3% hos personer behandlet med carvedilol uanset årsagssammenhæng. Medianforsøgsmedicinsk eksponering var 6,3 måneder for både carvedilol- og placebo-personer i forsøgene med mild til moderat hjertesvigt og 10,4 måneder i forsøget med personer med alvorlig hjertesvigt. Den bivirkningsprofil for carvedilol, der blev observeret i den langsigtede kometforsøg, svarede generelt til den, der blev observeret i de amerikanske hjertesvigtforsøg.11

Tabel 2: Bivirkninger (%) forekommer hyppigere med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse end med placebo hos personer med mild-til-moderat hjertesvigt (HF) indskrevet i amerikansk hjertesvigtforsøg eller i personer med alvorlig hjertesvigt i Copernicus-forsøget (forekomst> 3% i personer behandlet med carvedilol uanset årsag

Hjertesvigt og dyspnø blev også rapporteret i disse forsøg, men satserne var lige eller større hos personer, der modtog placebo.

Følgende bivirkninger blev rapporteret med en frekvens på mere end 1%, men mindre end eller lig med 3% og hyppigere med carvedilol i enten de amerikanske placebo-kontrollerede forsøg hos personer med mild til moderat hjertesvigt eller hos personer med alvorlig hjertesvigt i Copernicus-forsøget.

Forekomst over 1% til mindre end eller lig med 3%

Krop som helhed: Allergi Malaise Hypovolæmi feber benødem.

Kardiovaskulær: Fluidoverbelastning Postural Hypotension forværrede angina pectoris av blokering af hypertension.

Central og perifert nervesystem: Hypestesi Vertigo Paresthesia.

Gastrointestinal: Mehena periodontitis.

Lever- og galdesystem: SGPT øget SGOT steg.

Metabolisk and Nutritional: Hyperuricæmi hypoglykæmi hyponatræmi Forøget alkalisk phosphatase glycosuria hypervolæmi diabetes mellitus GGT øget vægttab hyperkalæmi kreatinin steg.

Muskuloskeletal: Muskelkramper.

Blødning og koagulation af blodplader: Prothrombin nedsatte purpura -thrombocytopeni.

Psykiatrisk: Somnolence.

Reproduktiv mand: Impotens.

Særlige sanser: Sløret vision.

Urinsystem: Nyreinsufficiens Albuminuria Hematuria.

Venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt

Følgende information beskriver sikkerhedsoplevelsen i dysfunktion i venstre ventrikel efter akut myokardieinfarkt med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Carvedilol has been evaluated for safety in survivors of an acute myocardial infarction with left ventricular dysfunction in the CAPRICORN trial which involved 969 subjects who received carvedilol and 980 who received placebo. Approximately 75% of the subjects received carvedilol for at least 6 months and 53% received carvedilol for at least 12 months. Subjects were treated for an average of 12.9 months and 12.8 months with carvedilol and placebo respectively.

De mest almindelige bivirkninger rapporteret med carvedilol i Stenbukken -forsøget var i overensstemmelse med profilen af ​​lægemidlet i de amerikanske hjertesvigtforsøg og Copernicus -forsøget. De eneste yderligere bivirkninger rapporteret i Stenbukken i mere end 3% af forsøgspersonerne og mere almindeligt på carvedilol var dyspnøanæmi og lungeødem. Følgende bivirkninger blev rapporteret med en frekvens på mere end 1%, men mindre end eller lig med 3% og hyppigere med carvedilol: influenza syndrom cerebrovaskulær ulykke perifer vaskulær lidelse hypotoni depression gastrointestinal smerte arthritis og gout. De samlede ophør på grund af bivirkninger var ens i begge grupper af emner. I denne database var den eneste årsag til seponering større end 1% og forekommer oftere på carvedilol hypotension (NULL,5% på carvedilol 0,2% på placebo).

Hypertension

COREG CR blev evalueret for sikkerhed i en 8-ugers dobbeltblind forsøg hos 337 personer med essentiel hypertension. Profilen af ​​bivirkninger observeret med Coreg CR var generelt den samme som observeret med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse. De samlede ophør på grund af bivirkninger var ens mellem Coreg CR og placebo.

Tabel 3: Bivirkninger (%) forekommer hyppigere med Coreg CR end med placebo hos personer med hypertension (forekomst ≥ 1% hos personer behandlet med carvedilol uanset kausalitet)

Følgende information beskriver sikkerhedsoplevelsen i hypertension med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Carvedilol has been evaluated for safety in hypertension in more than 2193 subjects in US clinical trials and in 2976 subjects in international clinical trials. Approximately 36% of the total treated population received carvedilol for at least 6 months. In general carvedilol was well tolerated at doses up to 50 mg daily. Most adverse events reported during carvedilol therapy were of mild to moderate severity. In US controlled clinical trials directly comparing carvedilol monotherapy in doses up to 50 mg (n = 1142) with placebo (n = 462) 4.9% of carvedilol subjects discontinued for adverse events versus 5.2% of placebo subjects. Although there was no overall difference in discontinuation rates discontinuations were more common in the carvedilol group for postural hypotension (1% versus 0). The overall incidence of adverse events in US placebo-controlled trials was found to increase with increasing dose of carvedilol. For individual adverse events this could only be distinguished for svimmelhed which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg as single or divided doses.

Tabel 4 viser bivirkninger i amerikansk placebokontrollerede kliniske forsøg med hypertension, der forekom med en forekomst af større end eller lig med 1% uanset årsagssammenhæng, og som var hyppigere hos medikamentbehandlede personer end placebo-behandlede personer.

Tabel 4: Bivirkninger (% forekomst) i amerikansk placebokontrollerede hypertensionforsøg med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse (forekomst ≥ 1% hos personer behandlet med carvedilol uanset årsagssammenhæng)*

Dyspnø og træthed blev også rapporteret i disse forsøg, men satserne var lige eller større hos personer, der modtog placebo.

Følgende bivirkninger, der ikke er beskrevet ovenfor, blev rapporteret som muligvis eller sandsynligvis relateret til carvedilol i verdensomspændende åbne eller kontrollerede forsøg med carvedilol hos personer med hypertension eller hjertesvigt.

Forekomst større end 0,1% til mindre end eller lig med 1%

Kardiovaskulær: Perifer iskæmi takykardi.

Central og perifert nervesystem: Hypokinesi.

Gastrointestinal: Bilirubinæmi øgede leverenzymer (NULL,2% af hypertensionspatienter og 0,4% af patienter med hjertesvigt blev afbrudt fra terapi på grund af stigninger i leverenzymer) [se Laboratorie abnormiteter ].

Psykiatrisk: Nervøsitet søvnforstyrrelse forværret depression nedsat koncentration unormal tænkning paroniria følelsesmæssig labilitet.

Åndedrætsværn System: Astma [se Kontraindikationer ].

Reproduktiv mand: Nedsat libido.

Hud og vedhæng: Pruritus udslæt erythematous udslæt makulopapulær udslæt psoriaform -fotosensitivitetsreaktion.

Særlige sanser: Tinnitus.

Urinsystem: Micturition -frekvensen steg.

Autonom nervesystem: Sved i tør mund steg.

Metabolisk and Nutritional: Hypokalæmi hypertriglyceridæmi.

Hæmatologisk: Anæmi leukopeni.

Følgende begivenheder blev rapporteret på mindre end eller lig med 0,1% af forsøgspersoner og er potentielt vigtige: Komplet AV -blok bundtgren Blok myokardisk iskæmi cerebrovaskulær lidelse kramper Migræne Neuralgi Parese Anafylaktoidreaktion Alopecia exfoliativ dermatitis Amnesi Gi Hemorrhage Bronchospasm Pulmonær Demem Nedtaltning Responatorisk Allams Forøget BEMESIDE GI HEMORRHAGE BRONCHOSHOSHOSM PULMONARY DEGEMA Nedtaltning Responatorisk Alsker øget øget BEMESID HUDLEHDLE HDLE HDLEL Pancytopenia og atypiske lymfocytter.

Laboratorie abnormiteter

Der er observeret reversible forhøjninger i serumtransaminaser (ALT eller AST) under behandling med carvedilol. Hastigheder af transaminaseforhøjelser (2 til 3 gange den øvre grænse for normal), der blev observeret under kontrollerede kliniske forsøg, har generelt været ens mellem personer behandlet med carvedilol og dem, der blev behandlet med placebo. Imidlertid er transaminaseforhøjelser bekræftet ved genoplivning observeret med carvedilol. I et langvarigt placebokontrolleret forsøg på alvorlige hjertesvigt, der blev behandlet med carvedilol, havde lavere værdier for levertransaminaser end individer behandlet med placebo muligvis fordi carvedilol-inducerede forbedringer i hjertefunktion førte til mindre leverbelastning og/eller forbedret leverblodstrøm.

Carvedilol therapy has not been associated with clinically significant changes in serum potassium total triglycerides total cholesterol HDL cholesterol uric acid blood urea nitrogen or creatinine. No clinically relevant changes were noted in fasting serum glucose in hypertensive subjects; fasting serum glucose was not evaluated in the heart failure clinical trials.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af COREG® eller COREG CR efter godkendelse af Coreg® eller Coreg CR. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser

Aplastisk anæmi.

Immunsystemforstyrrelser

Overfølsomhed (f.eks. Anafylaktiske reaktioner angioedema urticaria).

Nyre- og urinforstyrrelser

Urininkontinens.

Åndedrætsværn Thoracic and Mediastinal Disorders

Interstitiel pneumonitis.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse erythema multiforme.

Lægemiddelinteraktioner for Coreg CR

CYP2D6 -hæmmere og dårlige metabolisatorer

Interaktioner af carvedilol med potente hæmmere af CYP2D6 -isoenzym (såsom quinidinfluoxetinparoxetin og propafenon) er ikke undersøgt, men disse lægemidler forventes at øge blodniveauet af r () enantiomeren af ​​carvedilol [se Klinisk farmakologi ]. Retrospective analysis of side effects in clinical trials showed that poor 2D6 metabolizers had a higher rate of svimmelhed during up-titration presumably resulting from vasodilating effects of the higher concentrations of the α-blocking R(+) enantiomer.

Hypotensive agenter

Patienter, der tager begge midler med ß-blokerende egenskaber og et lægemiddel, der kan udtømme katekolaminer (f.eks. Reserpin og monoaminoxidaseinhibitorer), skal observeres nøje for tegn på hypotension og/eller svær bradykardi.

Samtidig administration af klonidin med midler med ß-blokerende egenskaber kan styrke blodtryk- og hjertesatsænkende effekter. Når samtidig behandling med midler med ß-blokerende egenskaber og clonidin skal afsluttes, skal ß-blokerende middel først afbrydes. Klonidinbehandling kan derefter afbrydes flere dage senere ved gradvist at reducere doseringen.

Cyclosporin

Der blev observeret beskedne stigninger i gennemsnitlige trug cyclosporinkoncentrationer efter initiering af carvedilol -behandling hos 21 nyretransplantationspersoner, der lider af kronisk vaskulær afvisning. Hos ca. 30% af forsøgspersonerne måtte dosis af cyclosporin reduceres for at opretholde cyclosporinkoncentrationer inden for det terapeutiske interval, mens der var behov for nogen justering. I gennemsnit for gruppen blev dosis af cyclosporin reduceret ca. 20% hos disse forsøgspersoner. På grund af bred interindividuel variation i den krævede dosisjustering anbefales det, at cyclosporinkoncentrationer overvåges tæt efter påbegyndelse af carvedilol -terapi, og at dosis af cyclosporin justeres efter behov.

Digitalis glycosider

Både digitalis glycosider og ß-blokkere bremser atrioventrikulær ledning og mindsker hjerterytmen. Samtidig brug kan øge risikoen for bradykardi. Digoxinkoncentrationer øges med ca. 15%, når digoxin og carvedilol administreres samtidig. Derfor anbefales øget overvågning af digoxin, når du initierer justering eller ophør af Coreg CR [se Klinisk farmakologi ].

Inducerere/hæmmere af levermetabolisme

Rifampin reducerede plasmakoncentrationer af carvedilol med ca. 70% [se Klinisk farmakologi ]. Cimetidin increased area under the curve (AUC) by about 30% but caused no change in Cmax [see Klinisk farmakologi ].

Amiodarone

Amiodarone and its metabolite desethyl amiodaren inhibitors of CYP2C9 and P-glycoprotein increased concentrations of the S(-) enantiomer of carvedilol by at least 2 fold [see Klinisk farmakologi ]. The concomitant administration of amiodaren or other CYP2C9 inhibitors such as fluconazole with COREG CR may enhance the β-blocking properties of carvedilol resulting in further slowing of the heart rate or cardiac conduction. Patients should be observed for signs of bradycardia or heart block particularly when en agent is added to pre-existing treatment with the other.

Calciumkanalblokkere

Ledningsforstyrrelse (sjældent med hæmodynamisk kompromis) er blevet observeret, når carvedilol samtidig administreres med diltiazem. Som med andre midler med ß-blokerende egenskaber, hvis Coreg CR skal administreres oralt med calciumkanalblokkere af verapamil eller diltiazem-typen, anbefales det, at EKG og blodtryk overvåges.

Insulin eller oral hypoglykemik

Agenter med ß-blokerende egenskaber kan forbedre den blodsækkende reduktionseffekt af insulin og oral hypoglykemik. Derfor anbefales jeg hos patienter, der tager insulin eller oral hypoglykemik, regelmæssig overvågning af blodglukose [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Protonpumpeinhibitorer

Der er ingen klinisk meningsfuld stigning i AUC og CMAX med samtidig administration af carvedilol-kapsler med udvidet frigivelse med pantoprazol.

Anæstesi

Hvis behandling med Coreg CR skal fortsættes perioperativt særlig pleje, skal man være, når der anvendes anæstetiske midler, der nedtrykker myokardiefunktion, såsom ether cyclopropan og trichlorethylen Overdosering ].

Advarsler for Coreg CR

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Coreg CR

I kliniske forsøg med coreg CR hos personer med hypertension (338 forsøgspersoner) og hos personer med venstre ventrikulær dysfunktion efter et myokardieinfarkt eller hjertesvigt (187 personer) var profilen af ​​bivirkninger observeret med carvedilolphosphat generelt svarende til det, der blev observeret med administrationen af ​​øjeblikkelig-relativ carvedilol. Derfor er oplysningerne inkluderet i dette afsnit baseret på data fra kontrollerede kliniske forsøg med Coreg CR såvel som carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Ophør med terapi

Patienter med koronararteriesygdom, der bliver behandlet med Coreg CR, bør rådes mod pludselig seponering af terapi. Alvorlig forværring af angina og forekomsten af ​​myokardieinfarkt og ventrikulære arytmier er rapporteret hos angina-patienter efter den pludselige seponering af terapi med ß-blokkere. De sidste 2 komplikationer kan forekomme med eller uden forudgående forværring af Angina pectoris. Som med andre ß-blokkere, når seponering af coreg CR planlægges, skal patienterne observeres omhyggeligt og rådes til at begrænse fysisk aktivitet til et minimum. Coreg CR skal afbrydes over 1 til 2 uger, når det er muligt. Hvis angina forværres eller akutte koronarinsufficiens udvikler, anbefales det, at Coreg CR straks genindføres i det mindste midlertidigt. Da koronararteriesygdom er almindelig og kan ikke anerkendes, kan det være forsigtigt at ikke afbryde terapi med Coreg CR pludselig selv hos patienter, der kun behandles for hypertension eller hjertesvigt.

Bradycardia

I kliniske forsøg med øjeblikkelig frigivelse blev carvedilol bradycardia rapporteret hos ca. 2% af hypertensive personer 9% af hjertesvigt-personer og 6,5% af myokardieinfarktpersoner med venstre ventrikulær dysfunktion. Bradycardia blev rapporteret hos 0,5% af forsøgspersoner, der modtog COREG CR i et forsøg med hjertesvigt -personer og myokardieinfarktemner med venstre ventrikulær dysfunktion. Der var ingen rapporter om bradykardi i det kliniske forsøg med Coreg CR i hypertension. Men hvis pulsfrekvensen falder under 55 slag pr. Minut, skal doseringen af ​​Coreg CR reduceres.

Hypotension

I kliniske forsøg med primært mild til moderat hjertesvigt med carvedilol-hypotension og postural hypotension forekom i øjeblikkelig frigivelse forekom med øjeblikkelig frigivelse, der modtog carvedilol sammenlignet med henholdsvis 3,6% og 2,5% af placebo-individerne. Risikoen for disse begivenheder var højest i de første 30 dage af dosering svarende til op-titreringsperioden og var en grund til seponering af terapi hos 0,7% af carvedilol-personer sammenlignet med 0,4% af placebo-personer. I et langvarigt placebokontrolleret forsøg i alvorlig hjertesvigt (copernicus) hypotension og postural hypotension forekom hos 15,1% og synkope hos 2,9% af individerne med hjertesvigt, der modtog carvedilol sammenlignet med henholdsvis 8,7% og 2,3% af placebo-personer. Disse begivenheder var en årsag til seponering af terapi hos 1,1% af carvedilol -personer sammenlignet med 0,8% af placebo -personer.

I en prøve, der sammenlignede emner med hjertesvigt, skiftede til Coreg CR eller opretholdes på carvedilol med øjeblikkelig frigivelse, var der en 2 gange stigning i den kombinerede forekomst af hypotensionssynkop eller svimmelhed hos ældre personer (ældre end 65 år) skiftet fra den højeste dosis af carvedilol (25 mg to gange dagligt) til CoreG CR 80 mg en gang dagligt [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

I det kliniske forsøg med Coreg CR hos hypertensive forsøgspersoner blev synkope rapporteret hos 0,3% af forsøgspersoner, der modtog COREG CR sammenlignet med 0% af forsøgspersoner, der modtog placebo. Der var ingen rapporter om postural hypotension i dette forsøg. Postural hypotension forekom i 1,8% og synkope hos 0,1% af hypertensive personer, der modtog carvedilol med øjeblikkelig frigivelse, primært efter den indledende dosis eller på tidspunktet for dosisforøgelse og var en grund til seponering af terapi hos 1% af personerne.

I Stenbukkenforsøget med overlevende fra et akut myokardieinfarkt med venstre ventrikulær dysfunktionshypotension eller postural hypotension forekom hos 20,2% af forsøgspersoner, der modtog carvedilol sammenlignet med 12,6% af placebo -personer. Synkope blev rapporteret i henholdsvis 3,9% og 1,9% af forsøgspersonerne. Disse begivenheder var en årsag til seponering af terapi hos 2,5% af forsøgspersoner, der modtog carvedilol sammenlignet med 0,2% af placebo -personer.

Fra en lav dosisadministration med mad og gradvis up-titrering bør mindske sandsynligheden for synkope eller overdreven hypotension [se Dosering og administration ].

Under påbegyndelse af terapi skal patienten advares om at undgå situationer såsom kørsel eller farlige opgaver, hvor der kan resultere i skade.

Hjertesvigt/Fluid Retention

Forværring af hjertesvigt eller fluidopbevaring kan forekomme under titrering af carvedilol. Hvis sådanne symptomer forekommer, skal diuretika øges, og dosis af Coreg CR bør ikke fremføres, før klinisk stabilitet genoptages [se Dosering og administration ]. Occasionally it is necessary to lower the dose of COREG CR or temporarily discontinue it. Such episodes do not preclude subsequent successful titration of or a favorable response to COREG CR. In a placebo-controlled trial of subjects with severe heart failure worsening heart failure during the first 3 months was reported to a similar degree with immediate-release carvedilol and with placebo. When treatment was maintained beyond 3 months worsening heart failure was reported less frequently in subjects treated with carvedilol than with placebo. Worsening heart failure observed during long-term therapy is more likely to be related to the patients' underlying disease than to treatment with carvedilol.

Ikke-allergisk bronchospasme

Patienter med bronkospastisk sygdom (f.eks. Kronisk bronkitis og emfysem) bør generelt ikke modtage ß-blokkere. Coreg CR kan bruges med forsigtighed, men hos patienter, der ikke reagerer på eller ikke kan tolerere andre antihypertensive midler. Det er forsigtigt, hvis Coreg CR bruges til at bruge den mindste effektive dosis, så inhibering af endogene eller eksogene ß-agonister minimeres.

I kliniske forsøg med forsøgspersoner med hjertesvigt blev forsøgspersoner med bronkospastisk sygdom tilmeldt, hvis de ikke krævede oral eller inhaleret medicin til behandling af deres bronkospastiske sygdom. Hos sådanne patienter anbefales det, at Coreg CR bruges med forsigtighed. Doseringsanbefalingerne skal følges nøje, og dosis skal sænkes, hvis der observeres bevis for bronchospasme under op-titrering.

Glykæmisk kontrol i type 2 -diabetes

Generelt kan ß-blokkere maskere nogle af manifestationerne af hypoglykæmi, især takykardi. Ikke-selektive ß-blokkere kan forstærke insulininduceret hypoglykæmi og forsinke genvinding af serumglukoseniveauer. Patienter, der er underlagt spontan hypoglykæmi eller diabetespatienter, der får insulin eller orale hypoglykæmiske midler, skal advares om disse muligheder.

Hos hjertesvigt kan patienter med diabetes carvedilol -terapi føre til forværring af hyperglykæmi, der reagerer på intensivering af hypoglykæmisk terapi. Det anbefales, at blodsukker overvåges, når dosering med Coreg CR initieres justeret eller afbrudt. Forsøg, der er designet til at undersøge virkningerne af carvedilol på glykæmisk kontrol hos patienter med diabetes og hjertesvigt, er ikke blevet udført.

I et forsøg designet til at undersøge virkningerne af carvedilol med øjeblikkelig frigivelse på glykæmisk kontrol i en population med mild til moderat hypertension og godt kontrolleret type 2-diabetes mellitus carvedilol havde ingen negativ indvirkning på glykæmisk kontrol baseret på HBA1C-målinger [se Kliniske studier ].

Perifer vaskulær sygdom

ß-blokkere kan udfælde eller forværre symptomer på arteriel insufficiens hos patienter med perifer vaskulær sygdom. Der skal udvises forsigtighed hos sådanne personer.

Forringelse af nyrefunktion

Sjældent brug af carvedilol hos patienter med hjertesvigt har resulteret i forringelse af nyrefunktionen. Patienter, der er i fare, ser ud til at være patienter med lavt blodtryk (systolisk blodtryk mindre end 100 mm Hg) iskæmisk hjertesygdom og diffus vaskulær sygdom og/eller underliggende nyreinsufficiens. Nyrefunktion er vendt tilbage til baseline, da carvedilol blev stoppet. Hos patienter med disse risikofaktorer anbefales det, at nyrefunktion overvåges under op-titrering af Coreg CR, og lægemidlet ophørte eller dosering reduceres, hvis forværring af nyrefunktion forekommer.

Større kirurgi

Kronisk administreret betablokerende terapi bør ikke rutinemæssigt trækkes tilbage inden større operation; Imidlertid kan hjertets nedsatte evne til at reagere på refleks adrenergiske stimuli øge risikoen for generel anæstesi og kirurgiske procedurer.

Thyrotoksikose

ß-adrenerg blokade kan maskere kliniske tegn på hyperthyreoidisme, såsom takykardi. Pludselig tilbagetrækning af ß-blokade kan følges af en forværring af symptomerne på hyperthyreoidisme eller kan udfælde thyroidea storm.

Pheochromocytoma

Hos patienter med pheochromocytoma skal et a-blokerende middel initieres inden brugen af ​​et ß-blokerende middel. Selvom carvedilol har både a- og ß-blokerende farmakologiske aktiviteter, har der ikke været nogen erfaring med dens anvendelse i denne tilstand. Derfor bør der udtages forsigtighed i administrationen af ​​carvedilol til patienter, der mistænkes for at have pheochromocytoma.

Prinzmetals variant angina

Agenter med ikke-selektiv ß-blokerende aktivitet kan provokere brystsmerter hos patienter med Prinzmetals variantangina. Der har ikke været nogen klinisk erfaring med carvedilol hos disse patienter, selvom den a-blokerende aktivitet kan forhindre sådanne symptomer. Imidlertid bør der udtages forsigtighed i administrationen af ​​Coreg CR til patienter, der mistænkes for at have Prinzmetals variantangina.

Risiko for anafylaktisk reaktion

Mens man tager ß-blokkere med en historie med svær anafylaktisk reaktion på en række allergener, kan det være mere reaktive over for gentagen udfordring enten utilsigtet diagnostisk eller terapeutisk. Sådanne patienter kan ikke reagere på de sædvanlige doser af epinephrin, der bruges til behandling af allergisk reaktion.

Intraoperativt floppy iris syndrom

Intraoperativt floppy iris syndrom (IFIS) has been observed during cataract surgery in some patients treated with alpha-1 blockers (COREG CR is an alpha/beta blocker). This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with standard mydriatic drugs and potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. The patient's ophthalmologist should be prepared for possible modifications to the surgical technique such as utilization of iris hooks iris dilator rings or viscoelastic substances. There does not appear to be a benefit of stopping alpha-1 blocker therapy prior to cataract surgery.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Patienter, der tager Coreg CR, bør rådes til følgende:

• Patienter bør ikke afbryde eller afbryde ved hjælp af Coreg CR uden en læges råd.
• Patienter med hjertesvigt bør konsultere deres læge, hvis de oplever tegn eller symptomer på forværring af hjertesvigt, såsom vægtøgning eller stigende åndenød.
• Patienter kan opleve et fald i blodtrykket, når de står, hvilket resulterer i svimmelhed og sjældent besvimelse. Patienter skal sidde eller lægge sig, når disse symptomer på sænket blodtryk forekommer.
• Hvis de oplever svimmelhed eller træthedspatienter, bør patienter undgå at drive eller farlige opgaver.
• Patienter bør konsultere en læge, hvis de oplever svimmelhed eller besvimelse, hvis doseringen skal justeres.
• Patienter bør ikke knuse eller tygge Coreg CR -kapsler.
• Patienter skal tage Coreg CR med mad.
• Diabetespatienter bør rapportere eventuelle ændringer i blodsukkerniveauet til deres læge.
• Kontaktlinser Bærer kan opleve nedsat lacrimation.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I 2-årige undersøgelser udført i rotter givet carvedilol i doser op til 75 mg pr. Kg pr. Dag (12 gange MRHD sammenlignet på mg pr. M² basis) eller hos mus, der blev givet op til 200 mg pr. Kg pr. Kg (16 gange MRHD på en mg pr. M² basis), havde carvedilol ingen carcinogenisk effekt.

Carvedilol was negative when tested in a battery of genotoxicity assays including the Ames and the CHO/HGPRT assays for mutagenicity and the In vitro hamster mikronukleus og forgæves Human lymfocytcelletests for clastogenicitet.

Ved doser, der er større end eller lig med 200 mg pr. Kg pr. Dag (større end eller lig med 32 gange, var MRHD som Mg pr. M²) carvedilol giftig for voksne rotter (sedation reduceret vægtøgning) og var forbundet med et reduceret antal vellykkede parter, der forlængede parringstiden markant færre corpora Lutea og implantater pr. Dæmning og komplet resorption af 18% af litterne. Det ikke-observerede dosisniveau for åbenlyst toksicitet og svækkelse af fertiliteten var 60 mg pr. Kg pr. Dag (10 gange MRHD som Mg pr. M²).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C

Undersøgelser udført i gravide rotter og kaniner, der blev givet carvedilol, afslørede øget tab efter implantation hos rotter i doser på 300 mg pr. Kg pr. Dag (50 gange den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] som mg pr. M²) og i kaniner i doser på 75 mg pr. Kg pr. Dag (25 gange MRHD som mg pr. M²). Hos rotterne var der også et fald i føtal kropsvægt ved den maternalt giftige dosis på 300 mg pr. Kg pr. Dag (50 gange MRHD som Mg pr. M²), som blev ledsaget af en højde i hyppigheden af ​​fostre med forsinket skeletudvikling (manglende eller stuntet 13. ribben). Hos rotter var det ikke-observerede virkningsniveau for udviklingstoksicitet 60 mg pr. Kg pr. Dag (10 gange MRHD som Mg pr. M²); Hos kaniner var det 15 mg pr. Kg pr. Dag (5 gange MRHD som mg pr. m²). Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Coreg CR bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Undersøgelser med rotter har vist, at carvedilol og/eller dets metabolitter (såvel som andre ß-blokkere) krydser placentabarrieren og udskilles i modermælk. Der var øget dødelighed ved 1 uges postpartum hos nyfødte fra rotter behandlet med 60 mg pr. Kg pr. Dag (10 gange MRHD som mg pr. M²) og derover i løbet af det sidste trimester gennem dag 22 af laktation. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra ß-blokkere, især bradykardi, bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller at afbryde stoffet under hensyntagen til moren for moren. Virkningerne af andre a- og ß-blokerende midler har inkluderet perinatal og neonatal nød.

Pædiatrisk brug

Effektiviteten af ​​carvedilol hos patienter, der er yngre end 18 år, er ikke blevet fastlagt.

In a double-blind trial 161 children (mean age: 6 years; range: 2 months to 17 years; 45% younger than 2 years) with chronic heart failure [NYHA class II-IV left ventricular ejection fraction less than 40% for children with a systemic left ventricle (LV) and moderate-severe ventricular dysfunction qualitatively by echo for those with a systemic ventricle that was not an LV] who were receiving standard background treatment were randomized to placebo or to 2 dose levels of carvedilol. These dose levels produced placebo-corrected heart rate reduction of 4 to 6 heart beats per minute indicative of β-blockade activity. Exposure appeared to be lower in pediatric subjects than adults. After 8 months of follow-up there was no significant effect of treatment on clinical outcomes. Adverse reactions in this trial that occurred in greater than 10% of subjects treated with immediate-release carvedilol and at twice the rate of placebo-treated subjects included chest pain (17% versus 6%) dizziness (13% versus 2%) and dyspnea (11% versus 0%).

Geriatrisk brug

De indledende kliniske forsøg med coreg CR hos personer med hypertension hjertesvigt og venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt indeholdt ikke tilstrækkeligt antal personer i alderen 65 år eller ældre til at afgøre, om de reagerer anderledes fra yngre patienter.

Et randomiseret forsøg (n = 405), der sammenligner forsøgspersoner med mild til svær hjertesvigt, skiftede til Coreg CR eller opretholdt på carvedilol med øjeblikkelig frigivelse inkluderede 220 forsøgspersoner, der var 65 år eller ældre. I denne ældre undergruppe var den kombinerede forekomst af svimmelhedshypotension eller synkope 24% (18/75) hos personer, der blev skiftet fra den højeste dosis af carvedilol med øjeblikkelig frigivelse (25 mg to gange dagligt) til den højeste dosis af coreg CR (80 mg en gang dagligt) sammenlignet med 11% (4/36) i emner, der blev opretholdt på øjeblikkelig-release-udskæring (25 mg to gange). Når man skifter fra de højere doser af carvedilol med øjeblikkelig frigivelse til Coreg CR, anbefales en lavere startdosis til ældre patienter [se Dosering og administration ].

Følgende information er tilgængelig til forsøg med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse. Af de 765 forsøgspersoner med hjertesvigt, der blev randomiseret til carvedilol i amerikanske kliniske forsøg, var 31% (235) i alderen 65 år eller ældre og 7,3% (56) i alderen 75 år eller ældre. Af de 1156 forsøgspersoner, der blev randomiseret til carvedilol i et langvarigt placebokontrolleret forsøg i alvorlig hjertesvigt, var 47% (547) i alderen 65 år eller ældre og 15% (174) i alderen 75 år eller ældre. Af 3025 forsøgspersoner, der modtog carvedilol i hjertesvigtforsøg over hele verden, var 42% i alderen 65 år eller ældre. Af de 975 forsøgspersoner med myokardieinfarkt, der blev randomiseret til carvedilol i Stenbukken, var 48% (468) i alderen 65 år eller ældre og 11% (111) i alderen 75 år eller ældre. Af de 2065 hypertensive forsøgspersoner i amerikanske kliniske forsøg med effektivitet eller sikkerhed, der blev behandlet med carvedilol 21% (436) var i alderen 65 år eller ældre. Af 3722 forsøgspersoner, der modtog carvedilol med øjeblikkelig frigivelse i hypertensionskliniske forsøg, der blev udført over hele verden, var 24% i alderen 65 år eller ældre.

Med undtagelse af svimmelhed hos hypertensive personer (forekomst 8,8% hos ældre mod 6% i yngre emner) blev der ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerheden eller effektiviteten (se figur 2 og 4) mellem de ældre forsøgspersoner og yngre emner i hver af disse populationer. Tilsvarende har andre rapporterede kliniske erfaringer ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre forsøgspersoner, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Overdoseringsoplysninger til Coreg CR

Overdosering kan forårsage alvorlig hypotension Bradycardia Cardiac Insufficiens Cardiogenic Shock and Cardiac Arrest. Åndedrætsproblemer bronchospasmer opkastning af bevidsthed og generaliserede anfald kan også forekomme.

Patienten skal placeres i en liggende position og om nødvendigt holdes under observation og behandles under intensive plejeforhold. Følgende agenter kan administreres:

For overdreven bradykardi: Atropin 2 mg IV.

At understøtte kardiovaskulær funktion: Glucagon 5 til 10 mg IV hurtigt over 30 sekunder efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 5 mg i timen; Sympathomimetics (dobutamin isoprenalin adrenalin) ved doser i henhold til kropsvægt og virkning.

Hvis perifer vasodilatation dominerer, kan det være nødvendigt at administrere adrenalin eller noradrenalin med kontinuerlig overvågning af cirkulationsbetingelser. Til terapiresistente Bradycardia skal pacemakerterapi udføres. For bronchospasme ß-sympatomimetik (som aerosol eller IV) eller aminophylline IV skal gives. I tilfælde af anfald anbefales langsom IV -injektion af diazepam eller clonazepam.

NOTE: I tilfælde af alvorlig beruselse, hvor der er symptomer på chokbehandling med modgift, skal der fortsættes i en tilstrækkelig lang periode, der er i overensstemmelse med 7- til 10-timers halveringstid for carvedilol.

Der er ingen erfaring med overdosering med Coreg Cr. Tilfælde af overdosering med carvedilol alene eller i kombination med andre lægemidler er rapporteret. Mængder, der blev indtaget i nogle tilfælde, overskred 1000 mg. Symptomer, der blev oplevet, omfattede lavt blodtryk og hjerterytme. Standard understøttende behandling blev tilvejebragt, og enkeltpersoner blev genoprettet.

Kontraindikationer for Coreg CR

COREG CR is contraindicated in the following conditions:

• Bronchial astma eller relaterede bronkospastiske forhold. Dødsfald som følge af status asthmaticus er rapporteret efter enkeltdoser med øjeblikkelig frigivelse carvedilol.
• Anden- eller tredjegrads AV-blok.
• Syg sinus syndrom.
• Alvorlig bradykardi (medmindre en permanent pacemaker er på plads).
• Patienter med kardiogent chok eller som er dekompenseret hjertesvigt, der kræver anvendelse af intravenøs inotropisk terapi. Sådanne patienter skal først fravænnes fra intravenøs terapi, før de indledte Coreg CR.
• Patienter med alvorlig nedskrivning i leveren.
• Patienter med en historie med en alvorlig overfølsomhedsreaktion (f.eks. Stevens-Johnson syndrom anafylaktisk reaktion angioødem) på carvedilol eller nogen af ​​komponenterne i Coreg CR.

Klinisk farmakologi for Coreg CR

Handlingsmekanisme

Carvedilol is a racemic mixture in which nonselective β-adrenoreceptor blocking activity is present in the S(-) enantiomer and α1-adrenergic blocking activity is present in both R(+) and S(-) enantiomers at equal potency. Carvedilol has no intrinsic sympathomimetic activity.

Farmakodynamik

Hjertesvigt and Venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt

Grundlaget for de fordelagtige virkninger af carvedilol hos patienter med hjertesvigt og hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion efter et akut myokardieinfarkt vides ikke. Koncentrations-respons-forholdet for ß1-blokade efter administration af Coreg CR er ækvivalent (± 20%) til carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Hypertension

Den mekanisme, hvormed ß-blokade producerer en antihypertensiv effekt, er ikke etableret.

ß-adrenoreceptorblokeringsaktivitet er blevet påvist i dyre- og humane studier, der viser, at carvedilol (1) reducerer hjerteproduktionen hos normale forsøgspersoner; (2) reducerer træning- og/eller isoproterenol-induceret takykardi; og (3) reducerer refleks ortostatisk takykardi. Betydelig ß-adrenoreceptorblokeringseffekt ses normalt inden for 1 time efter lægemiddeladministration.

α1-adrenoreceptorblokeringsaktivitet er påvist i humane og dyreundersøgelser, der viser, at carvedilol (1) dæmper pressoreffekterne af phenylephrin; (2) forårsager vasodilatation; og (3) reducerer perifer vaskulær resistens. Disse effekter bidrager til reduktion af blodtrykket og ses normalt inden for 30 minutter efter lægemiddeladministration.

På grund af a1-receptorblokeringsaktiviteten af ​​carvedilol blodtryk sænkes mere i stående end i liggende position og symptomer på postural hypotension (NULL,8%), inklusive sjældne tilfælde af synkope kan forekomme. Efter mundtlig administration, når postural hypotension har fundet sted, har det været kortvarigt og er usædvanligt, når carvedilol med øjeblikkelig frigivelse administreres med mad i den anbefalede startdosis, og titreringsforøgelsen følges nøje [se Dosering og administration ].

I et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg blev den ß1-blokerende virkning af Coreg CR målt ved hjerterytme respons på submaximal cykel-ergometri at være ækvivalent med den observeret med øjeblikkelig frigivelsescarvedilol i stabil tilstand hos voksne individer med essentiel hypertension.

Hos hypertensive personer med normal nyrefunktion reducerede terapeutiske doser af carvedilol nyrevaskulær resistens uden ændring i glomerulær filtreringshastighed eller nyreplasmaflow. Ændringer i udskillelse af natriumkaliumsyre og fosfor hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion var ens efter carvedilol og placebo.

Carvedilol has little effect on plasma catecholamines plasma aldosteren or electrolyte levels but it does significantly reduce plasma renin activity when given for at least 4 weeks. It also increases levels of atrial natriuretic peptide.

Farmakokinetik

Absorption

Carvedilol is rapidly and extensively absorbed following oral administration of immediate-release carvedilol tablets with an absolute bioavailability of approximately 25% to 35% due to a significant degree of first-pass metabolism. COREG CR extended-release capsules have approximately 85% of the bioavailability of immediate-release carvedilol tablets. For corresponding dosages [see Dosering og administration ] Eksponeringen (AUC Cmax Trough-koncentration) af carvedilol som Coreg CR-kapsler med forlænget frigivelse svarer til dem med carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse, når begge administreres med mad. Absorptionen af ​​carvedilol fra Coreg CR er langsommere og mere langvarig sammenlignet med den øjeblikkelige frigivelse carvedilol-tablet med maksimale koncentrationer opnåede cirka 5 timer efter administration. Plasmakoncentrationer af carvedilolforøgelse på en dosisproportionsmæssig måde over doseringsområdet af Coreg CR 10 til 80 mg. Inden for emnet og variationen mellem emnet for AUC og Cmax er ens for Coreg CR og carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Effekt af mad : Administration af Coreg CR med et højt fedtindhold måltid resulterede i stigninger (~ 20%) i AUC og CMAX sammenlignet med COREG CR administreret med et standardmåltid. Fald i AUC (27%) og Cmax (43%) blev observeret, når Coreg CR blev administreret i den faste tilstand sammenlignet med administration efter et standardmåltid. Coreg CR skal tages med mad.

I et forsøg med voksne personer syntes det ikke at have en signifikant effekt på den samlede eksponering (AUC) sammenlignet med administration af den intakte kapsel efter et standardmåltid, men resulterede i et fald i Cmax (18%) sammenlignet med administration af den intakte kapsel efter et standardmåltid, men resulterede i et fald i Cmax (18%).

Fordeling

Carvedilol is more than 98% bound to plasma proteins primarily with albumin. The plasma-protein binding is independent of concentration over the therapeutic range. Carvedilol is a basic lipophilic compound with a steady-state volume of distribution of approximately 115 L indicating substantial distribution into extravascular tissues.

Metabolisme og udskillelse

Carvedilol is extensively metabolized. Following oral administration of radiolabelled carvedilol to healthy volunteers carvedilol accounted for only about 7% of the total radioactivity in plasma as measured by AUC. Less than 2% of the dose was excreted unchanged in the urine. Carvedilol is metabolized primarily by aromatic ring oxidation and glucuronidation. The oxidative metabolites are further metabolized by conjugation via glucuronidation and sulfation. The metabolites of carvedilol are excreted primarily via the endog ind i fæces. Demethylering og hydroxylering ved phenolringen producerer 3 aktive metabolitter med ß-receptorblokeringsaktivitet. Baseret på prækliniske undersøgelser er 4'-hydroxyphenylmetaboliten cirka 13 gange mere potent end carvedilol for ß-blokade.

Sammenlignet med carvedilol udviser de 3 aktive metabolitter svag vasodilerende aktivitet. Plasmakoncentrationer af de aktive metabolitter er omkring en tiendedel af dem, der er observeret for carvedilol og har farmakokinetik, der ligner forælderen.

Carvedilol undergoes stereoselective first-pass metabolism with plasma levels of R(+)-carvedilol approximately 2 to 3 times higher than S(-)-carvedilol following oral administration of COREG CR in healthy subjects. Apparent clearance is 90 L per h and 213 L per h for R(+)- and S(-)-carvedilol respectively.

De primære P450-enzymer, der var ansvarlige for metabolismen af ​​både R () og S (-)-carvedilol i humane levermikrosomer, var CYP2D6 og CYP2C9 og i mindre grad CYP3A4 2C19 1A2 og 2E1. CYP2D6 menes at være det vigtigste enzym i 4'- og 5'-hydroxylering af carvedilol med et potentielt bidrag fra 3A4. CYP2C9 menes at være af primær betydning i O-methyleringsvejen for S (-)-carvedilol.

Carvedilol is subject to the effects of genetic polymorphism with poor metabolizers of debrisoquin (a marker for cytochrome P450 2D6) exhibiting 2- to 3-fold higher plasma concentrations of R(+)-carvedilol compared with extensive metabolizers. In contrast plasma levels of S(-)-carvedilol are increased only about 20% to 25% in poor metabolizers indicating this enantiomer is metabolized to a lesser extent by cytochrome P450 2D6 than R(+)-carvedilol. The pharmacokinetics of carvedilol do not appear to be different in poor metabolizers of S-mephenytoin (patients deficient in cytochrome P450 2C19).

Specifikke populationer

Hjertesvigt

Following administration of immediate-release carvedilol tablets steady-state plasma concentrations of carvedilol and its enantiomers increased proportionally over the dose range in subjects with heart failure. Compared with healthy subjects subjects with heart failure had increased mean AUC and Cmax values for carvedilol and its enantiomers with up to 50% to 100% higher values observed in 6 subjects with NYHA class IV heart failure. The mean apparent terminal elimination half-life for carvedilol was similar to that observed in healthy subjects.

For tilsvarende dosisniveauer [se Dosering og administration ] Den stabile farmakokinetik af carvedilol (AUC Cmax-trugkoncentrationer) observeret efter administration af coreg CR til forsøgspersoner med kronisk hjertesvigt (mild moderat og svær) svarede til dem, der blev observeret efter administration af carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Hypertension

For tilsvarende dosisniveauer [se Dosering og administration ] Farmakokinetikken (AUC Cmax og Trough-koncentrationer) observeret med administration af coreg CR var ækvivalente (± 20%) til dem, der blev observeret med carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse efter gentagelsesdosering hos personer med essentiel hypertension.

Geriatrisk

Plasmaniveauer af carvedilol gennemsnit ca. 50% højere hos ældre sammenlignet med unge forsøgspersoner efter administration af øjeblikkelig frigivelse carvedilol.

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført forsøg med Coreg CR hos personer med nedsat leverfunktion. Sammenlignet med raske forsøgspersoner udviser forsøgspersoner med alvorlig levernedsættelse (cirrhose) en 4- til 7 gange stigning i carvedilol-niveauer. Carvedilol er kontraindiceret hos patienter med alvorlig leverindsættelse.

Nedskærmning af nyren

Der er ikke udført forsøg med Coreg CR hos personer med nedsat nyrefunktion. Selvom carvedilol primært metaboliseres af leverplasmakoncentrationerne af carvedilol, er det rapporteret at være forøget hos patienter med nedsat nyrefunktion efter dosering med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse. Baseret på gennemsnitlige AUC -data blev ca. 40% til 50% højere plasmakoncentrationer af carvedilol observeret hos hypertensive personer med moderat til svær nyring af nyren sammenlignet med en kontrolgruppe af hypertensive personer med normal nyrefunktion. Imidlertid var AUC -værdierne ens for begge grupper. Ændringer i gennemsnitlige topplasmaniveauer var mindre udtalt ca. 12% til 26% højere hos personer med nedsat nyrefunktion.

I overensstemmelse med dets høje grad af plasmaproteinbindende carvedilol ser ikke ud til at være ryddet markant ved hæmodialyse.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Da carvedilol gennemgår betydelig oxidativ metabolisme, kan metabolismen og farmakokinetikken af ​​carvedilol blive påvirket af induktion eller inhibering af cytochrome P450 -enzymer.

Følgende medikamentinteraktionsforsøg blev udført med carvedilol-tabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Amiodarone

I et farmakokinetisk forsøg, der blev udført i 106 japanske forsøgspersoner med hjertesvigt, resulterede coadministration af små belastnings- og vedligeholdelsesdoser af amiodaron med carvedilol i mindst en 2 gange stigning i steady-state trug-koncentrationer af S (-)-carvedilol [se Lægemiddelinteraktioner ].

Cimetidin

I et farmakokinetisk forsøg, der blev udført i 10 raske mandlige forsøgspersoner Lægemiddelinteraktioner ].

Digoxin

Efter samtidig administration af carvedilol (25 mg en gang dagligt) og digoxin (NULL,25 mg en gang dagligt) i 14 dages stabile AUC og trugkoncentrationer af digoxin blev forøget med henholdsvis 14% og 16% hos 12 hypertensive individer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Glyburid

Hos 12 raske forsøgspersoner kombinerede indgivelse af carvedilol (25 mg en gang dagligt) og en enkelt dosis glyburid ikke resulterede i en klinisk relevant farmakokinetisk interaktion for nogen af ​​forbindelsen.

Hydrochlorothiazid

En enkelt oral dosis af carvedilol 25 mg ændrede ikke farmakokinetikken af ​​en enkelt oral dosis af hydrochlorothiazid 25 mg hos 12 personer med hypertension. Ligeledes havde hydrochlorothiazid ingen indflydelse på farmakokinetikken af ​​carvedilol.

Rifampin

I et farmakokinetisk forsøg, der blev udført i 8 raske mandlige emner Rifampin (600 mg dagligt i 12 dage), reducerede AUC og Cmax af carvedilol med ca. 70% [se Lægemiddelinteraktioner ].

Torsemide

I et forsøg med 12 raske forsøgspersoner kombinerede oral administration af carvedilol 25 mg en gang dagligt og torsemid 5 mg en gang dagligt i 5 dage resulterede ikke i nogen signifikante forskelle i deres farmakokinetik sammenlignet med administration af lægemidlerne alene.

Warfarin

Carvedilol (12.5 mg twice daily) did not have an effect on the steady-state prothrombin time ratios and did not alter the pharmacokinetics of R(+)- and S(-)-warfarin following concomitant administration with warfarin in 9 healthy volunteers.

Kliniske studier

Support til brug af Coreg CR-kapsler med udvidet frigivelse til behandling af mild til svær hjertesvigt og til patienter med venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt er baseret på ækvivalensen af ​​farmakokinetiske og farmakodynamiske (ß1-blockade) parametre mellem CoreG CR og øjeblikkelig udgivelsescarvedilol [See Klinisk farmakologi ].

De kliniske forsøg udført med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse i hjertesvigt og venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt er præsenteret nedenfor.

Hjertesvigt

I alt 6975 forsøgspersoner med mild til svær hjertesvigt blev evalueret i placebo-kontrollerede og aktive kontrollerede forsøg med carvedilol med øjeblikkelig frigivelse.

Mild til moderat hjertesvigt

Carvedilol was studied in 5 multicenter placebo-controlled trials and in 1 active-controlled trial (COMET trial) involving subjects with mild-to-moderate heart failure.

Four US multicenter double-blind placebo-controlled trials enrolled 1094 subjects (696 randomized to carvedilol) with NYHA class II-III heart failure and ejection fraction less than or equal to 0.35. The vast majority were on digitalis diuretics and an ACE inhibitor at trial entry. Subjects were assigned to the trials based upon exercise ability. An Australia-New Zealand double-blind placebo-controlled trial enrolled 415 subjects (half randomized to immediate-release carvedilol) with less severe heart failure. All protocols excluded subjects expected to undergo cardiac transplantation during the 7.5 to 15 months of double-blind follow-up. All randomized subjects had tolerated a 2-week course on immediate-release carvedilol 6.25 mg twice daily.

I hvert forsøg var der et primært slutpunkt enten progression af hjertesvigt (1 amerikansk forsøg) eller træningstolerance (2 amerikanske forsøg, der opfyldte tilmeldingsmål og Australien-New Zealand-forsøget). Der var mange sekundære slutpunkter specificeret i disse forsøg, herunder NYHA -klassificeringspatient og læge Globale vurderinger og kardiovaskulær hospitalisering. Andre analyser, der ikke var prospektivt planlagt, omfattede summen af ​​dødsfald og total kardiovaskulære indlæggelser. I situationer, hvor de primære slutpunkter for en prøve ikke viser en betydelig fordel ved behandlingsopgaven af ​​signifikansværdier til de andre resultater, er komplekse, og sådanne værdier skal fortolkes forsigtigt.

Resultaterne af USA og Australien-New Zealand-forsøgene var som følger:

Sænk progression af hjertesvigt : Et amerikansk multicenterforsøg (366 forsøgspersoner) havde som det primære slutpunkt summen af ​​kardiovaskulær dødelighedskardiovaskulær indlæggelse og vedvarende stigning i hjertesvigtsmedicin. Progression af hjertesvigt blev reduceret under en gennemsnitlig opfølgning på 7 måneder med 48% (p = 0,008).

I den australske New Zealand-retssag blev død og samlede indlæggelser reduceret med ca. 25% over 18 til 24 måneder. I de 3 største amerikanske forsøg blev død og samlede hospitaliseringer reduceret med 19% 39% og 49% nominelt statistisk signifikante i de sidste 2 forsøg. Resultaterne af Australien-New Zealand var statistisk grænseoverskridende.

Funktionelle mål : None of the multicenter trials had NYHA classification as a primary end point but all such trials had it as a secondary end point. There was at least a trend toward improvement in NYHA class in all trials. Exercise tolerance was the primary end point in 3 trials; in none was a statistically significant effect found.

Subjektive foranstaltninger : Sundhedsrelateret livskvalitet målt med et standard spørgeskema (et primært slutpunkt i 1 forsøg) blev ikke påvirket af carvedilol. Patientenes og efterforskers globale vurderinger viste imidlertid betydelig forbedring i de fleste forsøg.

Dødelighed : Døden var ikke et forudspecificeret slutpunkt i noget forsøg, men blev analyseret i alle forsøg. Samlet set i disse 4 amerikanske forsøg blev dødeligheden reduceret nominelt markant så i 2 forsøg.

Kometforsøget

In this double-blind trial 3029 subjects with NYHA class II-IV heart failure (left ventricular ejection fraction less than or equal to 35%) were randomized to receive either carvedilol (target dose: 25 mg twice daily) or immediate-release metoprolol tartrate (target dose: 50 mg twice daily). The mean age of the subjects was approximately 62 years 80% were males and the mean left ventricular ejection fraction at baseline was 26%. Approximately 96% of the subjects had NYHA class II or III heart failure. Concomitant treatment included diuretics (99%) ACE inhibitors (91%) digitalis (59%) aldosterone antagonists (11%) and statin lipid-lowering agents (21%). The mean duration of follow-up was 4.8 years. The mean dose of carvedilol was 42 mg per day.

Retssagen havde 2 primære slutpunkter: dødelighed af al årsag og sammensætning af død plus hospitalisering af en eller anden grund. Resultaterne af COMET er præsenteret i tabel 5 nedenfor. Dødeligheden af ​​al årsagen transporterede det meste af den statistiske vægt og var den primære determinant for forsøgsstørrelsen. Dødeligheden af ​​al årsagen var 34% hos forsøgspersoner behandlet med carvedilol og var 40% i gruppen med øjeblikkelig frigivelse (P = 0,0017; fareforhold = 0,83 95% CI: 0,74 til 0,93). Virkningen på dødeligheden skyldtes primært en reduktion i hjerte -kar -død. Forskellen mellem de 2 grupper med hensyn til det sammensatte slutpunkt var ikke signifikant (p = 0,122). Den estimerede gennemsnitlige overlevelse var 8,0 år med carvedilol og 6,6 år med metoprolol med øjeblikkelig frigivelse.

Tabel 5: Resultater af Comet

Det vides ikke, om denne formulering af metoprolol i nogen dosis eller denne lave dosis metoprolol i nogen formulering har nogen virkning på overlevelse eller indlæggelse hos patienter med hjertesvigt. Dette forsøg udvider således den tid, hvorpå carvedilol manifesterer sig fordele ved overlevelse i hjertesvigt, men det er ikke bevis for, at carvedilol forbedrer resultatet i forhold til formuleringen af ​​metoprolol (toprol-XL®) med fordele ved hjertesvigt.

Alvorlig hjertesvigt (Copernicus)

I et dobbeltblindt forsøg 2289 personer med hjertesvigt i hvile eller med minimal anstrengelse og venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindre end 25%(gennemsnit 20%) på trods af digitalis (66%) diuretika (99%) og ACE-hæmmere (89%) blev randomiseret til placebo eller cuedilol. Carvedilol blev titreret fra en startdosis på 3,125 mg to gange dagligt til den maksimale tolererede dosis eller op til 25 mg to gange dagligt i løbet af mindst 6 uger. De fleste forsøgspersoner opnåede måldosis på 25 mg. Retssagen blev gennemført i Østeuropa og Vesteuropa De Forenede Stater Israel og Canada. Tilsvarende antal emner pr. Gruppe (ca. 100) trak sig tilbage i titreringsperioden.

Det primære slutpunkt for forsøget var dødelighed af al årsagen, men årsagsspecifik dødelighed og risikoen for død eller indlæggelse (total kardiovaskulær [CV] eller hjertesvigt [HF]) blev også undersøgt. De udviklende forsøgsdata blev efterfulgt af et dataovervågningsudvalg, og dødelighedsanalyser blev justeret for disse flere udseende. Forsøget blev stoppet efter en median opfølgning på 10 måneder på grund af en observeret 35% reduktion i dødeligheden (fra 19,7% pr. Patientår på placebo til 12,8% på carvedilol fareforhold 0,65 95% CI: 0,52 til 0,81 P = 0,0014 justeret) (se figur 1). Resultaterne af copernicus er vist i tabel 6.

Tabel 6: Resultaterne af Copernicus -forsøget hos personer med alvorlig hjertesvigt

Figur 1: Overlevelsesanalyse for copernicus (intention-to-treat)

Virkningen på dødeligheden var hovedsageligt resultatet af en reduktion i hastigheden for pludselig død blandt personer uden forværring af hjertesvigt.

Patientenes globale vurderinger, hvor carvedilol-behandlede forsøgspersoner blev sammenlignet med placebo, var baseret på præ-specificerede periodiske patientens selvvurderinger med hensyn til, om klinisk status efter behandling viste forbedring forværring eller ingen ændring sammenlignet med baseline. Personer behandlet med carvedilol viste signifikante forbedringer i globale vurderinger sammenlignet med dem, der blev behandlet med placebo i Copernicus.

Protokollen specificerede også, at hospitaliseringer ville blive vurderet. Færre forsøgspersoner på carvedilol med øjeblikkelig frigivelse end på placebo blev indlagt af en eller anden grund (372 mod 432 P = 0,0029) af hjerte-kar-grunde (246 mod 314 P = 0,0003) eller for forværring af hjertesvigt (198 versus 268 P = 0,0001).

Carvedilol med øjeblikkelig frigivelse havde en konsekvent og gavnlig virkning på dødeligheden af ​​al årsagen såvel som de kombinerede slutpunkter for dødelighed af al årsagen plus hospitalisering (total CV eller for hjertesvigt) i den samlede forsøgspopulation og i alle undergrupper, der undersøges, herunder mænd og kvindelige ældre og ikke-elendige sorte og ikke-sorte og diabetikere og ikke-diabetikere (se figur 2).

Figur 2: Effekter på dødelighed for undergrupper i Copernicus

Selvom de kliniske forsøg, der blev anvendt to gange dagligt dosering af kliniske farmakologiske og farmakokinetiske data, giver et rimeligt grundlag for at konkludere, at dosering af en gang dagligt med COREG CR skal være tilstrækkelig til behandling af hjertesvigt.

Venstre ventrikulær dysfunktion efter myokardieinfarkt

Stenbukken var en dobbeltblind forsøg, der sammenlignede carvedilol og placebo i 1959 personer med en nylig myokardieinfarkt (inden for 21 dage) og venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mindre end eller lig med 40% med (47%) eller uden symptomer på hjertesvigt. Personer, der blev givet carvedilol, modtog 6,25 mg to gange dagligt titreret som tolereret til 25 mg to gange dagligt. Personer måtte have et systolisk blodtryk større end 90 mm Hg en siddende hjerterytme større end 60 slag pr. Minut og ingen kontraindikation for ß-blokkering. Behandling af indeksinfarktet omfattede aspirin (85%) IV eller orale ß-blokkere (37%) nitrater (73%) heparin (64%) thrombolytika (40%) og akut angioplastik (12%). Baggrundsbehandling inkluderede ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere (97%) antikoagulantia (20%) lipidsænkende midler (23%) og diuretika (34%). Baseline -befolkningsegenskaber omfattede en gennemsnitlig alder på 63 år 74% mandlige 95% kaukasiske gennemsnitlige blodtryk 121/74 mm Hg 22% med diabetes og 54% med en historie med hypertension. Gennemsnitlig dosering opnået af carvedilol var 20 mg to gange dagligt; Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 15 måneder.

Dødelighed af al årsag was 15% in the placebo group and 12% in the carvedilol group indicating a 23% risk reduction in subjects treated with carvedilol (95% CI: 2% to 40% P = 0.03) as shown in Figure 3. The effects on mortality in various subgroups are shown in Figure 4. Nearly all deaths were cardiovascular (which were reduced by 25% by carvedilol) and most of these deaths were sudden or related to pump failure (both types of death were reduced by carvedilol). Another trial end point total mortality and all-cause hospitalization did not show a significant improvement.

Der var også en signifikant 40% reduktion i dødelig eller ikke-dødelig myokardieinfarkt observeret i gruppen behandlet med carvedilol (95% CI: 11% til 60% P = 0,01). En lignende reduktion i risikoen for myokardieinfarkt blev også observeret i en metaanalyse af placebo-kontrollerede forsøg med carvedilol i hjertesvigt.

Figur 3: Overlevelsesanalyse for Stenbukken (intention-to-treat)

Figur 4: Effekter på dødelighed for undergrupper i Stenbukken

Selvom de kliniske forsøg, der anvendes to gange dagligt dosering af kliniske farmakologiske og farmakokinetiske data, giver et rimeligt grundlag for at konkludere, at dosering af en gang dagligt med COREG CR skal være tilstrækkelig til behandling af dysfunktion i venstre ventrikulær efter myokardieinfarkt.

Hypertension

En dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret 8-ugers forsøg evaluerede de blodtryksænkende virkninger af CorEG CR 20 mg 40 mg og 80 mg en gang dagligt i 338 individer med essentiel hypertension (siddende diastolisk blodtryk [DBP] større end eller lig med 90 og mindre end eller lig med 109 mm Hg). Af 337 evaluerbare forsøgspersoner afsluttede i alt 273 forsøgspersoner (81%) forsøget. Af de 64 (19%), der blev trukket tilbage fra forsøget 10 (3%) skyldtes bivirkninger 10 (3%) skyldtes manglende effektivitet; De resterende 44 (13%) trak sig af andre grunde. Middelalderen for forsøgspersoner var ca. 53 år 66% var mandlige, og det gennemsnitlige siddende systoliske blodtryk (SBP) og DBP ved baseline var henholdsvis 150 mm Hg og 99 mm Hg. Dosis titrering forekom med 2-ugers intervaller.

Statistisk signifikante reduktioner i blodtrykket som målt ved 24-timers ambulant blodtryksovervågning (ABPM) blev observeret med hver dosis Coreg CR sammenlignet med placebo. Placebo-subtracted gennemsnitlige ændringer fra baseline i gennemsnitlig SBP/DBP var -6,1/-4,0 mm Hg -9,4/-7,6 mm Hg og -11,8/-9,2 mm Hg for koreR 20 mg 40 mg og 80 mg henholdsvis. Placebo-subtracted gennemsnitlige ændringer fra baseline i gennemsnitlig trug (gennemsnit af timer 20 til 24) SBP/DBP var -3,3/-2,8 mm Hg -4,9/-5,2 mm Hg og -8,4/-7,4 mm Hg for CorEG CR 20 mg 40 mg og 80 mg. Det placebo-korrigerede trug til top (3 til 7 timer) forholdet var ca. 0,6 for Coreg CR 80 mg. I denne forsøgsvurderinger af 24-timers ABPM-overvågning demonstrerede statistisk signifikante blodtryksreduktioner med COREG CR i hele doseringsperioden (figur 5).

Figur 5: Ændringer fra baseline i systolisk blodtryk og diastolisk blodtryk målt ved 24-timers ABPM

Carvedilol med øjeblikkelig frigivelse blev undersøgt i 2 placebokontrollerede forsøg, der anvendte dosering af to gange dagligt i samlede daglige doser på 12,5 til 50 mg. I disse og andre forsøg oversteg startdosis ikke 12,5 mg. Ved 50 mg pr. Dag reducerede COREG siddende trug (12-timers) blodtryk med ca. 9/5,5 mm Hg; Ved 25 mg pr. Dag var effekten ca. 7,5/3,5 mm Hg. Sammenligninger af trug-til-top blodtryk viste et trug-til-peak-forhold for blodtryksrespons på ca. 65%. Puls faldt med ca. 7,5 slag pr. Minut ved 50 mg pr. Dag. Generelt var det, som er tilfældet for andre ß-blokkere-svar, mindre i sort end ikke-sorte emner. Der var ingen alders- eller kønsrelaterede forskelle i respons. Den dosisrelaterede blodtryksrespons blev ledsaget af en dosisrelateret stigning i bivirkninger [se Bivirkninger ].

Hypertension With Type 2 Diabetes Mellitus

I en dobbeltblind undersøgelse (Gemini) tilsat carvedilol tilsat til en ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker blev evalueret i en population med mild til moderat hypertension og godt kontrolleret type 2-diabetes mellitus. Den gennemsnitlige HbA1c ved baseline var 7,2%. Coreg blev titreret til en gennemsnitlig dosis på 17,5 mg to gange dagligt og vedligeholdt i 5 måneder. Coreg havde ingen negativ indvirkning på glykæmisk kontrol baseret på HBA1C -målinger (gennemsnitlig ændring fra baseline på 0,02% 95% CI: -0,06 til 0,10 P = NS) [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Patientoplysninger til Coreg CR

COREG CR®
(Co-reg) (carvedilolphosphat) Kapsler med udvidet frigivelse

Læs de patientoplysninger, der følger med Coreg CR, inden du begynder at tage dem, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din læge om din medicinske tilstand eller din behandling. Hvis du har spørgsmål om Coreg CR, skal du spørge din læge eller farmaceut.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Coreg CR?

Det er vigtigt for dig at tage din medicin hver dag som instrueret af din læge. Hvis du holder op med at tage Coreg Cr pludselig, kan du have brystsmerter og et hjerteanfald. Hvis din læge beslutter, at du skal stoppe med at tage Coreg CR, kan din læge langsomt sænke din dosis over tid, før du stopper den helt.

Hvad er Coreg CR?

COREG CR is a prescription medicine that belongs to a group of medicines called beta-blockers. COREG CR is used often with other medicines for the following conditions:

• At behandle patienter med visse typer hjertesvigt
• At behandle patienter, der havde et hjerteanfald, der forværrede, hvor godt hjertet pumper
• At behandle patienter med højt blodtryk (hypertension)

COREG CR is not approved for use in children under 18 years of age.

Hvem skal ikke tage Coreg CR?

Tag ikke coreg cr, hvis du:

• Har alvorlig hjertesvigt og kræver visse intravenøse medicin, der hjælper med at understøtte cirkulation.
• har astma eller andre åndedrætsproblemer.
• Har en langsom hjerteslag eller visse forhold, der får dit hjerte til at springe over et slag (uregelmæssig hjerteslag).
• har leverproblemer.
• er allergiske over for nogen af ​​ingredienserne i Coreg Cr. Se Hvad er ingredienserne i Coreg Cr?

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Coreg CR?

Fortæl din læge om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har astma eller andre lungeproblemer (såsom bronkitis eller emfysem).
• Har problemer med blodgennemstrømning i dine fødder og ben (perifer vaskulær sygdom). Coreg CR kan gøre nogle af dine symptomer værre.
• har diabetes.
• Har skjoldbruskkirtelproblemer.
• har en tilstand kaldet pheochromocytoma.
• har haft alvorlige allergiske reaktioner.
• er planlagt til operation og får anæstetiske midler.
• er planlagt til kataraktkirurgi og har taget eller tager i øjeblikket Coreg CR.
• er gravide eller prøver at blive gravid. Det vides ikke, om Coreg CR er sikker for din ufødte baby. Du og din læge skal tale om den bedste måde at kontrollere dit høje blodtryk under graviditeten.
• er amning. Det vides ikke, om Coreg Cr passerer ind i din modermælk. Du skal ikke amme, mens du bruger Coreg Cr.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtig medicin og receptpligtig medicin vitaminer og urtetilskud. Coreg CR og visse andre lægemidler kan påvirke hinanden og forårsage alvorlige bivirkninger. Coreg CR kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på. Andre medicin kan også påvirke, hvor godt Coreg CR fungerer.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din læge og farmaceut, inden du starter en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage coreg cr?

• Tag Coreg CR nøjagtigt som foreskrevet. Tag Coreg Cr en gang hver dag med mad. Det er vigtigt, at du kun tager Coreg CR en gang hver dag. For at mindske mulige bivirkninger kan din læge muligvis begynde med en lav dosis og derefter langsomt øge dosis.
• Swallow coreg cr kapsler hele. Tyg ikke eller knus Coreg CR -kapsler.
• Hvis du har problemer med at sluge Coreg Cr hele:
  • Kapslen kan åbnes omhyggeligt, og perlerne drysses over en skefuld æblesau, der skal spises med det samme. Applesauce skal ikke være varm.
  • Drys ikke perler på andre fødevarer end æblesau.
• Stop ikke med at tage Coreg CR og ændrer ikke den mængde Coreg CR, du tager uden at tale med din læge.
• Hvis du går glip af en dosis Coreg CR, skal du tage din dosis, så snart du husker, medmindre det er tid til at tage din næste dosis. Tag din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Tag ikke 2 doser på samme tid.
• Hvis du tager for meget Coreg CR, skal du ringe til din læge eller giftkontrolcenter med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Coreg CR?

COREG CR can cause you to feel dizzy tired or faint. Do not drive a car use machinery or do anything that needs you to be alert if you have these symptoms.

Hvad er mulige bivirkninger af coreg cr?

Alvorlige bivirkninger af Coreg CR inkluderer:

• Brystsmerter og hjerteanfald, hvis du pludselig holder op med at tage Coreg Cr. Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg burde vide om Coreg CR?
• Slow Heart Beat.
• Lavt blodtryk (hvilket kan forårsage svimmelhed eller besvimelse, når du står op). Hvis disse sker eller lægger dig ned og fortæl din læge med det samme.
• Forværring af hjertesvigt. Fortæl din læge med det samme, hvis du har tegn og symptomer på, at din hjertesvigt kan være værre, såsom vægtøgning eller øget åndenød.
• Ændringer i dit blodsukker. Hvis du har diabetes, fortæl din læge, hvis du har ændringer i dit blodsukkerniveau.
• Maskering (skjuler) symptomerne på lavt blodsukker, især en hurtig hjerteslag.
• Nye eller forværrede symptomer på perifer vaskulær sygdom.
  • bensmerter, der sker, når du går, men går væk, når du hviler
  • Ingen følelse (følelsesløshed) i dine ben eller fødder, mens du hviler
  • kolde ben eller fødder
• Maskering af symptomerne på hyperthyreoidisme (overaktiv skjoldbruskkirtel) såsom et hurtigt hjerteslag.
• Forværring af alvorlige allergiske reaktioner. Medicin til behandling af en alvorlig allergisk reaktion fungerer muligvis ikke så godt, mens du tager Coreg CR.
• Sjældne men alvorlige allergiske reaktioner (inklusive nældefeber eller hævelse af ansigtets læber tunge og/eller hals, der kan forårsage vanskeligheder med at trække vejret eller sluge) er sket hos patienter, der var på Coreg eller Coreg CR. Disse reaktioner kan være livstruende. I nogle tilfælde skete disse reaktioner hos patienter, der havde været på Coreg, før de tog Coreg CR.

Almindelige bivirkninger af Coreg CR inkluderer åndenød i åndenødvægtsdiarré og træthed. Hvis du bærer kontaktlinser, kan du have færre tårer eller tørre øjne, der kan blive generende.

Ring til din læge, hvis du har nogen bivirkninger, der generer dig eller ikke går væk.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Coreg CR?

Opbevar Coreg CR ved mindre end 86 ° F (30 ° C).

Kast Coreg CR sikkert væk, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.

Hold Coreg CR og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om Coreg CR

Medicin er undertiden ordineret til andre tilstande end dem, der er beskrevet i patientinformationsoplysninger. Brug ikke Coreg CR til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Coreg CR til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne indlægsseddel opsummerer den vigtigste information om Coreg Cr. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din læge eller apotek om information om Coreg CR, der er skrevet til sundhedspersonale. Du kan også finde ud af mere om Coreg CR ved at besøge webstedet www.coregcr.com eller ringe 1-888-825-5249. Dette opkald er gratis.

Hvad er ingredienserne i Coreg Cr?

Aktiv ingrediens: carvedilolphosphat

Inaktive ingredienser: Crospovidon Hydrogeneret ricinusolie Hydrogeneret vegetabilsk olie Magnesiumstearat Methacrylsyre Copolymerer Mikrokrystallinsk cellulose og povidon

COREG CR capsules come in the following strengths: 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg.

Hvad er højt blodtryk (hypertension)?

Blodtryk er blodkraften i dine blodkar, når dit hjerte slår, og når dit hjerte hviler. Du har højt blodtryk, når kraften er for meget. Højt blodtryk får hjertet til at arbejde hårdere for at pumpe blod gennem kroppen og forårsager skade på blodkar. Coreg CR kan hjælpe dine blodkar med at slappe af, så dit blodtryk er lavere. Medicin, der sænker blodtrykket, kan sænke din chance for at få et slagtilfælde eller et hjerteanfald.