Detrol

Beskrivelse for detrol

Detrol -tabletter indeholder tolterodin -tartrat. Den aktive del tolterodin er en muskarin receptorantagonist. Det kemiske navn på tolterodin-tartrat er (r) -2- [3- [bis (1-methylethyl) -amino] 1-phenylpropyl] -4- methylphenol [r- (r*r*)]-23dihydroxybutanedioat (1: 1) (salt). Den empiriske formel for tolterodin -tartrat er C ₂₆ H ₃₇ INGEN ₇ og dens molekylvægt er 475,6. Den strukturelle formel for tolterodin -tartrat er repræsenteret nedenfor:

Tolterodine -tartrat er et hvidt krystallinsk pulver. PKA -værdien er 9,87, og opløseligheden i vand er 12 mg/ml. Det er opløseligt i methanol lidt opløseligt i ethanol og praktisk talt uopløselig i toluen. Partitionskoefficienten (log D) mellem N-octanol og vand er 1,83 ved pH 7,3.

Detrol -tabletter til oral administration indeholder 1 eller 2 mg tolterodin -tartrat. De inaktive ingredienser er kolloidal vandfri silica -calciumhydrogenphosphatdihydratcellulose -mikrokrystallinsk hypromellose -magnesiumstarat -natriumstivelsesglycolat (pH 3,0 til 5,0) stearinsyre og titandioxid.

Anvendelser til detrol

Detrol -tabletter er indikeret til behandling af overaktiv blære med symptomer på trang urininkontinens hastighed og hyppighed.

Dosering til detrol

Den oprindelige anbefalede dosis af detrol -tabletter er 2 mg to gange dagligt. Dosis kan sænkes til 1 mg to gange dagligt baseret på individuel respons og tolerabilitet. For patienter med markant reduceret lever- eller nyrefunktion, eller som i øjeblikket tager lægemidler, der er potente hæmmere af CYP3A4, er den anbefalede dosis af detrol 1 mg to gange dagligt (se FORHOLDSREGLER Generel FORHOLDSREGLER Reduceret lever- og nyrefunktion og Lægemiddelinteraktioner ).

Hvor leveret

Detrol tabletter 1 mg (White Round Biconvex Film-coatede tabletter indgraveret med buer over og under bogstaverne til) og Detrol tabletter 2 mg (White Round Biconvex Film-coatede tabletter indgraveret med buer over og under bogstaverne DT) leveres som følger:

Flasker på 60

1 mg NDC 0009-4541-02
2 mg NDC 0009-4544-02

Flasker på 500

2 mg NDC 0009-4544-03

Hvad bruges detrol la til

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ] (DTL).

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. For aktuelle fuldt ordineringsoplysninger kan du besøge www.pfizer.com.
Distribueret af: Pharmacia

Bivirkninger for detrol

Fase 2 og 3 klinisk forsøgsprogram for detrol -tabletter omfattede 3071 patienter, der blev behandlet med detrol (n = 2133) eller placebo (n = 938). Patienterne blev behandlet med 1 2 4 eller 8 mg/dag i op til 12 måneder. Der blev ikke identificeret nogen forskelle i sikkerhedsprofilen for tolterodin baseret på alderen kønsrace eller stofskifte.

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for detrol 2 mg bud hos 986 patienter og til placebo hos 683 patienter udsat i 12 uger i fem fase 3 kontrollerede kliniske studier. Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. De bivirkningsoplysninger fra kliniske forsøg giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og tilnærmelsesgrader.

Seksogtres procent af patienterne, der fik detrol 2 mg bud, rapporterede bivirkninger mod 56% af placebo-patienter. De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret af patienter, der fik detrol, var hovedpine -hovedpine -forstoppelse Vertigo/svimmelhed og mavesmerter. Forstoppelse af byforstoppelse af munde (abnormiteter i indkvartering) urinretention og xerophthalmia forventes bivirkninger af antimuskariniske midler.

Tørmund var den hyppigst rapporterede bivirkning for patienter, der blev behandlet med detrol 2 mg BID i de kliniske fase 3-studier, der forekom hos 34,8% af patienterne, der blev behandlet med detrol og 9,8% af placebo-behandlede patienter. En procent af patienterne, der blev behandlet med detrol, ophørte med behandling på grund af tør mund.

Hyppigheden af ​​seponering på grund af bivirkninger var højest i løbet af de første 4 uger af behandlingen. Syv procent af patienterne, der blev behandlet med detrol 2 mg bud, ophørte med behandling på grund af bivirkninger mod 6% af placebo -patienter. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af detrol, var svimmelhed og hovedpine.

Tre procent af patienterne behandlet med detrol 2 mg BID rapporterede en alvorlig bivirkning mod 4% af placebo -patienter. Væsentlige EKG-ændringer i QT og QTC er ikke blevet påvist hos patienter med klinisk studie behandlet med detrol 2 mg BID. Tabel 5 viser de bivirkninger, der er rapporteret hos 1% eller flere af de patienter, der blev behandlet med detrol 2 mg bud i de 12-ugers undersøgelser. Bivirkningen rapporteres uanset årsagssammenhæng.

Tabel 5: Forekomst* (%) af bivirkninger, der overstiger placebofrekvensen og rapporteres hos> 1% af patienterne behandlet med detrol-tabletter (2 mg BID) i 12-ugers fase 3-kliniske undersøgelser

Overvågning efter markedsføring

Følgende begivenheder er rapporteret i tilknytning til tolterodinbrug i verdensomspændende oplevelse efter markedsføring: Generelt: Anaphylaxis og angioødem; Kardiovaskulær: Tachycardia Palpitations Perifert ødem; Central/perifer nervøs: Forvækkelse af forvirring af forvirring Hukommelse Hallucinationer.

Rapporter om forværring af symptomer på demens (f.eks. Forvirring af forvirring af forvirring) er rapporteret, efter at tolterodinbehandling blev initieret hos patienter, der tog cholinesterase -hæmmere til behandling af demens.

Fordi disse spontant rapporterede begivenheder er fra den verdensomspændende efter-markedsføringsoplevelse, kan hyppigheden af ​​begivenheder og tolterodinens rolle i deres årsag ikke bestemmes pålideligt.

Lægemiddelinteraktioner for detrol

CYP3A4 -hæmmere

Ketoconazol En hæmmer af lægemiddelmetaboliserende enzymet CYP3A4 øgede signifikant plasmakoncentrationer af tolterodin, når de blev administreret til forsøgspersoner, der var fattige metabolisatorer (se Klinisk farmakologi Variabilitet i metabolisme og interaktioner ). For patients receiving ketoconazole or other potent CYP3A4 inhibitors such as other azole antifungals (e.g. itraconazole miconazole) or macrolide antibiotics (e.g. erythromycin clarithromycin) or cyclosporine or vinblastine the recommended dose of DETROL is 1 mg twice daily (see Dosering og administration ).

Interaktioner med lægemiddel-laboratory-test

Interaktioner mellem tolterodin og laboratorieundersøgelser er ikke undersøgt.

Advarsler for detrol

Anafylaksi og angioødem, der kræver indlæggelse og akut medicinsk behandling, har fundet sted med de første eller efterfølgende doser af detrol. I tilfælde af vanskelighed ved at trække vejret i øvre luftvejsobstruktion eller falder i blodtrykket detrol bør afbrydes, og passende terapi straks leveres.

Forholdsregler for detrol

Generel

Risiko for urinretention og gastrisk tilbageholdelse

Detrol -tabletter skal administreres med forsigtighed til patienter med klinisk signifikant blæreudstrømningsobstruktion på grund af risikoen for urinopbevaring og til patienter med gastrointestinale obstruktive lidelser, såsom pylorisk stenose på grund af risikoen for gastrisk tilbageholdelse (se Kontraindikationer ).

Nedsat gastrointestinal motilitet

Detrol som andre antimuskariniske lægemidler skal bruges med forsigtighed hos patienter med nedsat gastrointestinal motilitet.

Kontrolleret smalvinklet glaukom

Detrol skal bruges med forsigtighed hos patienter, der behandles for smalvinklet glaukom.

Centralnervesystem (CNS) effekter

Detrol er forbundet med antikolinergisk centralnervesystem (CNS) effekter inklusive svimmelhed og somnolens (se Bivirkninger ). Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug's effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Reduceret lever- og nyrefunktion

For patienter med signifikant reduceret leverfunktion eller nyrefunktion er den anbefalede dosis af detrol 1 mg to gange dagligt (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik i særlige populationer ).

Myasthenia gravis

Detrol skal bruges med forsigtighed hos patienter med myasthenia gravis en sygdom, der er kendetegnet ved nedsat kolinerg aktivitet ved det neuromuskulære kryds.

Patienter med medfødt eller erhvervet QT -forlængelse

I en undersøgelse af effekten af ​​tolterodin øjeblikkelig frigørelsestabletter på QT -intervallet (se Klinisk farmakologi Hjertelektrofysiologi ) Virkningen på QT -intervallet syntes større for 8 mg/dag (to gange den terapeutiske dosis) sammenlignet med 4 mg/dag og var mere udtalt i CYP2D6 -dårlige metabolisatorer (PM) end omfattende metabolisatorer (EMS). Effekten af ​​tolterodin 8 mg/dag var ikke så stor som den, der blev observeret efter fire dages terapeutisk dosering med den aktive kontrol moxifloxacin. Men tillidsintervallerne overlappede. Disse observationer bør overvejes i kliniske beslutninger om at ordinere detrol til patienter med en kendt historie om QT -forlængelse eller patienter, der tager klasse IA (f.eks. Quinidinprocainamid) eller klasse III (f.eks. Amiodaron sotalol) Antiarrytmiske medikamenter (se Lægemiddelinteraktioner ). There has been no association of Torsade de Pointes in the international post-marketing experience with DETROL or DETROL LA.

Information til patienter

Patienter skal informeres om, at antimuscariniske midler, såsom detrol, kan give følgende effekter: sløret synsvimmelhed eller døsighed. Patienter skal rådes til at udvise forsigtighed i beslutninger om at deltage i potentielt farlige aktiviteter, indtil lægemidlets virkninger er bestemt.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser med tolterodin blev udført hos mus og rotter. Ved den maksimale tolererede dosis hos mus (30 mg/kg/dag) hunrotter (20 mg/kg/dag) og hanrotter (30 mg/kg/dag) var AUC -værdier opnået for tolterodin 355 291 og 462 μg • H/L. Til sammenligning estimeres den humane AUC -værdi for en 2 mg dosis, der administreres to gange dagligt, til 34 μg • H/L. Tolterodineksponering i carcinogenicitetsundersøgelserne var således 9- til 14 gange højere end forventet hos mennesker. Der blev ikke fundet nogen stigning i tumorer i hverken mus eller rotter.

Ingen mutagene effekter af tolterodin blev påvist i et batteri af In vitro Tests inklusive bakterielle mutationsassays (Ames -test) i 4 stammer af Salmonella typhimurium og i 2 stammer af Escherichia coli A -genmutationsassay i L5178Y muselymfomceller og kromosomale aberrationstest i humane lymfocytter. Tolterodine var også negativ forgæves I knoglemarven mikronukleus -test i musen.

Hos hunmus behandlet i 2 uger før parring og under drægtighed med 20 mg/kg/dag (svarende til AUC -værdien på ca. 500 μg • H/L) blev der ikke set nogen virkninger på reproduktiv ydeevne eller fertilitet. Baseret på AUC-værdier var den systemiske eksponering ca. 15 gange højere hos dyr end hos mennesker. Hos hanmus inducerede en dosis på 30 mg/kg/dag ikke nogen bivirkninger på fertiliteten.

Graviditet

Tolterodine administreret ved orale doser på 20 mg/kg/dag (ca. 14 gange den menneskelige eksponering) viste ingen afvigelser eller misdannelser hos mus. Når det gives i doser på 30 til 40 mg/kg/dag, har tolterodin vist sig at være embryoletal reducere føtalvægt og øge forekomsten af ​​føtal abnormiteter (spalte gane digitale abnormiteter intra-abdominal blødning og forskellige skeletabnormaliteter primært reduceret osificering) i mus. Ved disse doser var AUC-værdierne ca. 20- til 25 gange højere end hos mennesker. Kaniner, der blev behandlet subkutant i en dosis på 0,8 mg/kg/dag, opnåede en AUC på 100 μg • H/L, som er ca. 3 gange højere end den, der skyldes den menneskelige dosis. Denne dosis resulterede ikke i nogen embryotoksicitet eller teratogenicitet. Der er ingen undersøgelser af tolterodin hos gravide kvinder. Derfor bør detrol kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel for moderen retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Tolterodine udskilles i mælken hos mus. Afkom af hunmus behandlet med tolterodin 20 mg/kg/dag i laktationsperioden havde lidt reduceret kropsvægtøgning. Afkom genvundet vægten under modningsfasen. Det vides ikke, om tolterodin udskilles i human mælk; Derfor bør detrol ikke administreres under sygepleje. Der bør træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde detrol hos sygeplejemødre.

Pædiatrisk brug

Effektivitet i den pædiatriske population er ikke påvist.

To pædiatriske fase 3 randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde 12-ugers undersøgelser blev udført under anvendelse af Tolterodine Extended Release (Detrol LA) kapsler. I alt 710 pædiatriske patienter (486 på Detrol LA og 224 på placebo) i alderen 5-10 år med urinfrekvens og opfordring til urininkontinens blev undersøgt. Procentdelen af ​​patienter med urinvejsinfektioner var højere hos patienter behandlet med detrol LA (NULL,6%) sammenlignet med patienter, der modtog placebo (NULL,5%). Aggressiv unormal og hyperaktiv adfærd og opmærksomhedsforstyrrelser forekom hos 2,9% af børn, der blev behandlet med detrol LA sammenlignet med 0,9% af børnene behandlet med placebo.

Geriatrisk brug

Af de 1120 patienter, der blev behandlet i de fire fase 3 12-ugers kliniske undersøgelser af detrol 474 (42%), var 65 til 91 år. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed mellem de ældre og yngre patienter (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik i særlige populationer ).

Overdoseringsoplysninger til detrol

Et 27 måneder gammelt barn, der indtog 5 til 7 detrol-tabletter 2 mg, blev behandlet med en suspension af aktivt kul og blev indlagt på hospitalet natten over med symptomer på tør mund. Barnet kom sig fuldt ud.

Håndtering af overdosering

Overdosering med detrol kan potentielt resultere i alvorlige centrale antikolinergiske virkninger og bør behandles i overensstemmelse hermed.

EKG -overvågning anbefales i tilfælde af overdosering. Hos hunde blev der observeret ændringer i QT -intervallet (let forlængelse på 10% til 20%) ved en suprapharmacologisk dosis på 4,5 mg/kg, hvilket er ca. 68 gange højere end den anbefalede humane dosis. I kliniske forsøg med normale frivillige og patienter blev der observeret en forlængelse af QT -intervallet med tolterodin øjeblikkelig frigivelse i doser op til 8 mg (4 mg BID), og højere doser blev ikke evalueret (se FORHOLDSREGLER Patienter med medfødt eller erhvervet QT -forlængelse ).

Kontraindikationer for detrol

Detrol -tabletter er kontraindiceret hos patienter med urinretention gastrisk tilbageholdelse eller ukontrolleret smalangle glaukom. Detrol er også kontraindiceret hos patienter, der har demonstreret overfølsomhed over for lægemidlet eller dets ingredienser eller for fesoterodin-fumarat-udgivelses-tabletter, der ligesom detrol metaboliseres til 5-hydroxymethyltolterodin.

Klinisk farmakologi for Detrol

Tolterodine er en konkurrencedygtig muskarinreceptorantagonist. Både urinblæres sammentrækning og spyt medieres via kolinergiske muscarinreceptorer.

Efter oral administration metaboliseres tolterodin i leveren, hvilket resulterer i dannelsen af ​​5-hydroxymethylderivatet, der er en vigtig farmakologisk aktiv metabolit. 5-hydroxymethylmetaboliten, der udviser en antimuskarinaktivitet, der ligner tolterodin, bidrager væsentligt til den terapeutiske virkning. Både tolterodin og 5-hydroxymethylmetaboliten udviser en høj specificitet for muscarinreceptorer, da både viser ubetydelig aktivitet eller affinitet for andre neurotransmitterreceptorer og andre potentielle cellulære mål, såsom calciumkanaler.

Tolterodine har en udtalt effekt på blærefunktionen. Effekter på urodynamiske parametre før og 1 og 5 timer efter en enkelt 6,4 mg dosis tolterodin øjeblikkelig frigivelse blev bestemt hos raske frivillige. Hovedeffekterne af tolterodin ved 1 og 5 timer var en stigning i resterende urin, der afspejler en ufuldstændig tømning af blæren og et fald i detrusortryk. Disse fund er i overensstemmelse med en antimuskarinisk virkning på den nedre urinvej.

Farmakokinetik

Absorption

I en undersøgelse med ¹⁴ C-tolterodinopløsning hos raske frivillige, der modtog en 5 mg oral dosis mindst 77% af den radiomærkede dosis blev absorberet. Tolterodin øjeblikkelig frigivelse absorberes hurtigt, og maksimale serumkoncentrationer (CMAX) forekommer typisk inden for 1 til 2 timer efter dosisadministration. Cmax og område under koncentrationstidskurven (AUC) bestemt efter dosering af tolterodin øjeblikkelig frigivelse er dosisproportional over området 1 til 4 mg.

Effekt af mad

Fødeindtag øger biotilgængeligheden af ​​tolterodin (gennemsnitlig stigning 53%), men påvirker ikke niveauerne af 5-hydroxymethylmetaboliten i omfattende metabolisatorer. Denne ændring forventes ikke at være et sikkerhedsmæssigt problem, og justering af dosis er ikke nødvendig.

Fordeling

Tolterodin er meget bundet til plasmaproteiner primært α1 -sacid glycoprotein. Ubundne koncentrationer af tolterodin gennemsnit 3,7% ± 0,13% i forhold til koncentrationsområdet opnået i kliniske studier. 5-hydroxymethylmetabolitten er ikke i vid udstrækning protein bundet med ubundne fraktionskoncentrationer i gennemsnit 36% ± 4,0%. Forholdet mellem blod og serum for tolterodin og 5-hydroxymethylmetaboliten gennemsnit henholdsvis 0,6 og 0,8, hvilket indikerer, at disse forbindelser ikke fordeler i vid udstrækning til erytrocytter. Mængden af ​​fordeling af tolterodin efter administration af en 1,28 mg intravenøs dosis er 113 ± 26,7 L.

Metabolisme

Tolterodin metaboliseres i vid udstrækning af leveren efter oral dosering. Den primære metaboliske rute involverer oxidation af 5-methylgruppen og medieres af cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) og fører til dannelse af en farmakologisk aktiv 5-hydroxymethylmetabolit. Yderligere metabolisme fører til dannelse af 5-carboxylsyre og N-dealkylerede 5-carboxylsyremetabolitter, der tegner sig for 51% ± 14% og 29% ± 6,3% af metabolitterne, der blev udvundet i henholdsvis urinen.

Variabilitet i stofskifte

En undergruppe (ca. 7%) af befolkningen er blottet for CYP2D6, enzymet, der er ansvarlig for dannelsen af ​​5-hydroxymethylmetabolitten af ​​tolterodin. Den identificerede metabolisme for disse individer (dårlige metabolisatorer) er dealkylering via cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) til N-dealkyleret tolterodin. Resten af ​​befolkningen omtales som omfattende metabolisatorer. Farmakokinetiske undersøgelser afslørede, at tolterodin metaboliseres i en langsommere hastighed i dårlige metabolisatorer end i omfattende metabolisatorer; Dette resulterer i signifikant højere serumkoncentrationer af tolterodin og i ubetydelige koncentrationer af 5-hydroxymethylmetabolit.

Udskillelse

Efter administration af en 5 mg oral dosis af C-tolterodinopløsning til raske frivillige 77% af radioaktivitet blev udvundet i urin, og 17% blev udvundet i fæces på 7 dage. Mindre end 1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine og 5% to 14% ( < 1% in poor metabolizers) was recovered as the active 5-hydroxymethyl metabolite.

Et resumé af gennemsnit (± standardafvigelse) farmakokinetiske parametre for tolterodin øjeblikkelig frigivelse og 5-hydroxymethylmetaboliten i omfattende (EM) og dårlige (PM) metabolisatorer er tilvejebragt i tabel 1. disse data blev opnået efter enkelt og flere doser af Tolterodine 4 MG administreret to gange dagligt til 16 sunde mandlige frivillige (8 EM 8 PM).

Tabel 1: Resumé af gennemsnit (± SD) farmakokinetiske parametre for tolterodin og dets aktive metabolit (5-hydroxymethylmetabolit) hos raske frivillige

Farmakokinetik In Special Populations

Alder

I fase 1-dosisundersøgelser, hvor tolterodin øjeblikkelig frigivelse 4 mg (2 mg BID) blev administreret serumkoncentrationer af tolterodin og af de 5-hydroxymethylmetabolit var ens hos raske ældre frivillige (alderen 64 til 80 år) og sunde unge frivillige (alderen mindre end 40 år). I en anden fase 1 -undersøgelse fik ældre frivillige (i alderen 71 til 81 år) tolterodin øjeblikkelig frigivelse 2 eller 4 mg (1 eller 2 mg bud). Gennemsnitlige serumkoncentrationer af tolterodin og 5-hydroxymethylmetabolit hos disse ældre frivillige var henholdsvis ca. 20% og 50% højere end rapporteret hos unge sunde frivillige. Imidlertid blev der ikke observeret nogen samlede forskelle hos sikkerhed mellem ældre og yngre patienter på tolterodin i fase 3 12-ugers kontrollerede kliniske studier; Derfor anbefales ingen tolterodindoseringsjustering for ældre patienter (se FORHOLDSREGLER Geriatrisk brug ).

Pædiatrisk

Farmakokinetikken af ​​tolterodin er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter.

Køn

Farmakokinetikken af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse og 5-hydroxymethylmetaboliten påvirkes ikke af køn. Gennemsnitlig Cmax af tolterodin (NULL,6 μg/L hos mænd mod 2,2 μg/L hos kvinder) og den aktive 5- hydroxymethylmetabolit (NULL,2 μg/L hos mænd mod 2,5 μg/L hos hunner) er ens hos hanner og hunner, der blev administreret tolterodine øjeblikkelig frigivelse 2 mg. Gennemsnitlige AUC-værdier for tolterodin (NULL,7 μg • H/L hos mænd mod 7,8 μg • H/L hos kvinder) og 5-hydroxymethylmetaboliten (10 μg • H/L hos mænd versus 11 μg • H/L hos kvinder) er også ens. Eliminationshalveringstiden for tolterodin for både mænd og kvinder er 2,4 timer, og halveringstiden for 5-hydroxymethylmetaboliten er 3,0 timer hos kvinder og 3,3 timer hos mænd.

Race

Farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke etableret.

Nyreinsufficiens

Nedstømmelsesnedsættelse kan ændre dispositionen af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse markant og dens metabolitter. I en undersøgelse udført hos patienter med kreatinin-clearance mellem 10 og 30 ml/min tolterodin øjeblikkelig frigivelse og 5-hydroxymethylmetabolitniveauerne var ca. 2-3 gange højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos raske frivillige. Eksponeringsniveauer af andre metabolitter af tolterodin (f.eks. Tolterodinsyre-N-dealkyleret tolterodinsyre N-dealkyleret tolterodin og N-dealkylerede hydroxylerede tolterodin) var signifikant højere (10-30 fold) hos nøje nedsat patienter sammenlignet med de sunde frivillige. Den anbefalede dosering til patienter med signifikant reduceret nyrefunktion er detrol 1 mg to gange dagligt (se FORHOLDSREGLER Generel og Dosering og administration ).

Leverinsufficiens

Levernedskab kan markant ændre dispositionen af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse. I en undersøgelse udført hos cirrhotiske patienter var elimineringshalveringstiden for tolterodin øjeblikkelig frigivelse længere hos cirrhotiske patienter (gennemsnit 7,8 timer) end hos raske unge og ældre frivillige (gennemsnit 2 til 4 timer). Clearance af oralt indgivet tolterodin var væsentligt lavere hos cirrhotiske patienter (NULL,0 ± 1,7 L/h/kg) end hos de sunde frivillige (NULL,7 ± 3,8 l/h/kg). Den anbefalede dosis til patienter med signifikant reduceret leverfunktion er detrol 1 mg to gange dagligt (se FORHOLDSREGLER Generel og Dosering og administration ).

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Fluoxetin

Fluoxetin is a selective serotonin reuptake inhibitor og a potent inhibitor of CYP2D6 activity. In a study to assess the effect of fluoxetine on the pharmacokinetics of tolterodine immediate release og its metabolites it was observed that fluoxetine significantly inhibited the metabolism of tolterodine immediate release in extensive metabolizers resulting in a 4.8-fold increase in tolterodine AUC. There was a 52% decrease in Cmax og a 20% decrease in AUC of the 5-hydroxymethyl metabolite. Fluoxetin thus alters the pharmacokinetics in patients who would otherwise be extensive metabolizers of tolterodine immediate release to resemble the pharmacokinetic profile in poor metabolizers. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine immediate release og the 5-hydroxymethyl metabolite are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when DETROL og fluoxetine are coadministered.

Andre lægemidler metaboliseret af cytochrome P450 isoenzymer

Tolterodine immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug metabolizing CYP enzymes. Forgæves Data om medikamentinteraktion viser, at tolterodin øjeblikkelig frigivelse ikke resulterer i klinisk relevant inhibering af CYP1A2 2D6 2C9 2C19 eller 3A4, hvilket fremgår af manglende indflydelse på markørmedicinske koffein-debrisoquin S-warfarin og omeprazol. In vitro Data viser, at tolterodin øjeblikkelig frigivelse er en konkurrencedygtig inhibitor af CYP2D6 ved høje koncentrationer (Ki 1,05 μM), mens tolterodin øjeblikkelig frigivelse såvel som 5-hydroxymethylmetaboliten er blottet for ethvert signifikant hæmmende potentiale med hensyn til de andre isoenzymer.

CYP3A4 -hæmmere

Effekten af ​​200 mg daglig dosis ketoconazol på farmakokinetikken i tolterodin øjeblikkelig frigivelse blev undersøgt i 8 raske frivillige, som alle var dårlige metabolisatorer (se Farmakokinetik Variabilitet i stofskifte til diskussion af dårlige metabolisatorer ). In the presence of ketoconazole the mean Cmax og AUC of tolterodine increased by 2 og 2.5 fold respectively. Based on these findings other potent CYP3A inhibitors such as other azole antifungals (e.g. itraconazole miconazole) or macrolide antibiotics (e.g. erythromycin clarithromycin) or cyclosporine or vinblastine may also lead to increases of tolterodine plasma concentrations (see FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ).

Warfarin

Hos raske frivillige samtidig administration af tolterodin øjeblikkelig frigivelse 4 mg (2 mg bud) i 7 dage og en enkelt dosis krigsfarin 25 mg på dag 4 havde ingen indflydelse på protrombin -tidsfaktor VII -undertrykkelse eller på farmakokinetikken i Warfarin.

Orale prævention

Tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levonorgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol og levonorgestrel over a 2-month cycle in healthy female volunteers.

Diuretika

Samtidig administration af tolterodin øjeblikkelig frigivelse op til 8 mg (4 mg bud) i op til 12 uger med vanddrivende midler, såsom indapamidhydrochlorothiazid -triamteren -bendroflumethiazidchlorothiazidmethylchlorothiazid or furosemid, forårsager ikke nogen negativ elektrokardiografisk effekter.

Hjertelektrofysiologi

Virkningen af ​​2 mg bud og 4 mg bud af tolterodin øjeblikkelig frigivelse (IR) på QT-intervallet blev evalueret i en 4-vejs crossover-dobbeltblind placebo- og aktivkontrolleret (moxifloxacin 400 mg QD) undersøgelse i sund mand (n = 25) og kvinder (n = 23) frivillige i alderen 18-555 år. Undersøgelsespersoner [omtrent lige repræsentation af CYP2D6 omfattende metabolisatorer (EMS) og dårlige metabolisatorer (PMS)] afsluttede sekventielle 4-dages perioder med dosering med moxifloxacin 400 mg qd tolterodin 2 mg bud tolterodin 4 mg bud og placebo. Den 4 mg buddosis af tolterodin IR (to gange den højest anbefalede dosis) blev valgt, fordi denne dosis resulterer i tolterodineksponering svarende til den, der blev observeret ved coadministration af tolterodin 2 mg bud med potente CYP3A4 -hæmmere hos patienter, der er CYP2D6 -fattige metabolizers (se Lægemiddelinteraktioner ). QT interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine og at steady state (Day 4 of dosing).

Tabel 2 opsummerer den gennemsnitlige ændring fra baseline til stabil tilstand i korrigeret QT -interval (QTC) i forhold til placebo på tidspunktet for peak tolterodine (1 time) og moxifloxacin (2 timer) koncentrationer. Både Fridericias (QTCF) og en populationsspecifik (QTCP) -metode blev anvendt til at korrigere QT-interval for hjerterytme. Ingen enkelt QT -korrektionsmetode vides at være mere gyldig end andre. QT -interval blev målt manuelt, og ved maskine og data fra begge præsenteres. Den gennemsnitlige forøgelse af hjerterytmen forbundet med en 4 mg/dag dosis tolterodin i denne undersøgelse var 2,0 slag/minut og 6,3 slag/minut med 8 mg/dag tolterodin. Ændringen i hjerterytme med moxifloxacin var 0,5 slag/minut.

Tabel 2: Gennemsnit (CI) Ændring i QTC fra baseline til stabil tilstand (dag 4 af dosering) ved Tmax (i forhold til placebo)

Årsagen til forskellen mellem maskine og manuel læsning af QT -intervallet er uklar.

QT -effekten af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelsestabletter syntes større for 8 mg/dag (to gange den terapeutiske dosis) sammenlignet med 4 mg/dag. Effekten af ​​tolterodin 8 mg/dag var ikke så stor som den, der blev observeret efter fire dages terapeutisk dosering med den aktive kontrol moxifloxacin. Men tillidsintervallerne overlappede.

Tolterodine's effect on QT interval was found to correlate with plasma concentration of tolterodine. There appeared to be a greater QTc interval increase in CYP2D6 poor metabolizers than in CYP2D6 extensive metabolizers after tolterodine treatment in this study.

Denne undersøgelse var ikke designet til at foretage direkte statistiske sammenligninger mellem lægemidler eller dosisniveauer. Der har ikke været nogen tilknytning af Torsade de Pointes i den internationale oplevelse efter markedsføring med detrol eller detrol la (se FORHOLDSREGLER Patienter med medfødt eller erhvervet QT -forlængelse ).

Kliniske studier

Detrol-tabletter blev evalueret til behandling af overaktiv blære med symptomer på trangs urininkontinens hastighed og hyppighed i fire randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede 12-ugers studier. I alt modtog 853 patienter detrol 2 mg to gange dagligt, og 685 patienter modtog placebo. Størstedelen af ​​patienterne var kaukasiske (95%) og kvinder (78%) med en gennemsnitlig alder på 60 år (område 19 til 93 år). Ved undersøgelsesindgangen opfattede næsten alle patienter, at de havde presserende, og de fleste patienter havde øget hyppigheden af ​​micturitions og trangsinkontinens. Disse egenskaber var godt afbalanceret på tværs af behandlingsgrupper for undersøgelserne.

Effektivitetens endepunkter for undersøgelse 007 (se tabel 3) inkluderede ændringen fra baseline for:

• Antal inkontinenspisoder om ugen
• Antal micturitions pr. 24 timer (gennemsnit over 7 dage)
• Volumen af ​​urin annulleret pr. Micturition (gennemsnit over 2 dage)

Effektivitetens endepunkter for undersøgelser 008 009 og 010 (se tabel 4) var identiske med ovennævnte endepunkter med undtagelse af, at antallet af inkontinenspisoder var pr. 24 timer (gennemsnit over 7 dage).

Tabel 3: 95% konfidensintervaller (CI) for forskellen mellem detrol (2 mg bud) og placebo for den gennemsnitlige ændring i uge 12 fra baseline i undersøgelse 007

Tabel 4: 95% konfidensintervaller (CI) for forskellen mellem detrol (2 mg bud) og placebo for den gennemsnitlige ændring i uge 12 fra baseline i studier 008 009 010

Patientoplysninger til detrol

DETROL®
(De-trol)
(tolterodine tartrat) tabletter

Læs de patientoplysninger, der følger med Detrol, inden du begynder at bruge dem, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Denne indlægsseddel tager ikke stedet for at tale med din læge om din tilstand eller din behandling. Kun din læge kan afgøre, om behandling med detrol er den rigtige for dig.

Hvad er detrol?

Detrol er receptpligtig medicin til Voksne bruges til at behandle følgende symptomer på grund af en tilstand kaldet Overaktiv blære:

• Udrestering af urininkontinens: Et stærkt behov for at urinere med lækkende eller befugtningsulykker
• Uopsættelighed: Et stærkt behov for at urinere med det samme
• Hyppighed: Tisinering ofte

Detrol LA (tolterodine tartrat udvidede frigørelseskapsler) hjalp ikke symptomerne på overaktiv blære, når de blev undersøgt hos børn.

Hvad er overaktiv blære?

Overaktiv blære sker, når du ikke kan kontrollere din blæremuskel. Når musklerne sammentrækker for ofte eller ikke kan kontrolleres, får du symptomer på overaktiv blære, som er lækage af urin (opfordrer til urininkontinens), der har brug for at urinere med det samme (presserende) og behøver at urinere ofte (frekvens).

Hvem skal ikke tage detrol?

Tag ikke detrol, hvis du:

• Er ikke i stand til at tømme din blære (urinretention)
• Har forsinket eller langsom tømning af din mave (gastrisk tilbageholdelse)
• Har et øjenproblem kaldet ukontrolleret smalvinklet glaukom
• Er allergiske over for detrol eller for nogen af ​​dets ingredienser. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser
• Er allergiske over for Toviaz, der indeholder fesoterodin.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg starter detrol?

Før du starter detrol, fortæl din læge om alle dine medicinske og andre tilstande, der kan påvirke brugen af ​​detrol, herunder:

• Mave eller tarmproblemer eller problemer med forstoppelse
• Problemer med at tømme din blære, eller hvis du har en svag urinstrøm
• Behandling for et øjenproblem kaldet smalvinklet glaukom
• Leverproblemer
• Nyreproblemer
• En tilstand kaldet Myasthenia Gravis
• Hvis du eller nogen familiemedlemmer har en sjælden hjertesygdom kaldet QT -forlængelse (Long QT -syndrom)
• Hvis du er gravid eller prøver at blive gravid. Det vides ikke, om Detrol kan skade din ufødte baby.
• Hvis du ammer. Det vides ikke, om Detrol går ind i din modermælk, eller om det kan skade din baby. Tal med din læge om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager detrol.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager, inklusive receptpligtige og receptpligtige lægemidler vitaminer og urtetilskud. Andre lægemidler kan påvirke, hvordan dine krop håndterer detrol. Din læge kan bruge en lavere dosis af detrol, hvis du tager:

• Visse lægemidler til svamp eller gærinfektioner
• Visse lægemidler til bakterieinfektioner
• Sandimmune® (cyclosporin) eller Velban® (Vinblastine)

Bed din læge eller farmaceut om en liste over disse medicin, hvis du ikke er sikker.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem med dig for at vise din læge eller farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage detrol?

• Tag Detrol nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det.
• Din læge vil fortælle dig, hvor mange detrol -tabletter du skal tage, og hvornår du skal tage dem.
• Skift ikke din dosis, medmindre du får besked om at gøre det af din læge.
• Du kan tage detrol med eller uden mad.
• Tag detrol på de samme tidspunkter hver dag.
• Hvis du går glip af en dosis af detrol, skal du bare tage din næste almindelige dosis på dit næste almindelige tidspunkt. Forsøg ikke at kompensere for din ubesvarede dosis.
• Hvis du tager for meget detrol, skal du ringe til din læge eller gå til hospitalets akuttrum med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager detrol?

Lægemidler som detrol kan forårsage sløret vision svimmelhed og døsighed. Kør ikke til at betjene maskiner eller udføre andre farlige aktiviteter, før du ved, hvordan detrol påvirker dig.

Hvad er mulige bivirkninger af detrol?

Detrol kan forårsage allergiske reaktioner, der kan være alvorlige. Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion kan omfatte hævelse af ansigtets læber hals eller tunge. Hvis du oplever disse symptomer, skal du stoppe med at tage detrol og få akutmedicinsk hjælp med det samme.

De mest almindelige bivirkninger med detrol er:

• Tør mund
• Svimmelhed
• Hovedpine
• Mavesmerter
• Forstoppelse

Fortæl din læge, hvis du har nogen bivirkninger, der generer dig eller ikke forsvinder.

Dette er ikke alle bivirkninger med detrol. For en komplet liste, bed din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan gemmer jeg detrol?

• Opbevar detrol ved stuetemperatur (59 til 86 ° F).
• Hold det på et tørt sted.

Hold detrol og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel Information about DETROL

Medicin er undertiden ordineret til tilstande, der ikke er nævnt i patientinformationsinformation. Brug kun detrol, som din læge fortæller dig. Giv ikke detrol til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne indlægsseddel opsummerer den vigtigste information om detrol. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din læge eller farmaceut om information om detrol, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i detrol?

Aktive ingredienser: Tolterodine Tartrate

Inaktive ingredienser: Kolloidal vandfri silica -calciumhydrogenphosphatdihydratcellulose -mikrokrystallinsk hypromellosemagnesiumstaratnatriumstivelse glycolat (pH 3.0 til 5,0) stearinsyre og titandioxid.

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. For aktuelle fuldt ordineringsoplysninger kan du besøge www.pfizer.com.