Detrol the

Beskrivelse af detrol la

Detrol La -kapsler indeholder tolterodin -tartrat. Den aktive del tolterodin er en muskarin receptorantagonist. Det kemiske navn på tolterodin-tartrat er (R) -nn-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanamin L-hydrogen-tartrat. Den empiriske formel for tolterodin -tartrat er C ₂₆ H ₃₇ INGEN ₇ . Dens struktur er:

Tolterodine -tartrat er et hvidt krystallinsk pulver med en molekylvægt på 475,6. PK _a Værdien er 9,87, og opløseligheden i vand er 12 mg/ml. Det er opløseligt i methanol lidt opløseligt i ethanol og praktisk talt uopløselig i toluen. Partitionskoefficienten (log D) mellem N-octanol og vand er 1,83 ved pH 7,3.

Detrol LA 4 mg kapsel til oral administration indeholder 4 mg tolterodin -tartrat. Inaktive ingredienser er saccharose stivelse hypromellose ethylcellulose medium kæde triglycerider oleinsyre gelatin og FD

Detrol la 2 mg kapsel til oral administration indeholder 2 mg tolterodin tartrat og følgende inaktive ingredienser: saccharose stivelse hypromellose ethylcellulose medium kæde triglycerider oleinsyre gelatin gult jernoxid og FD

Både de 2 mg og 4 mg kapselstyrker er præget af en farmaceutisk kvalitetsudskrivningsblæk, der indeholder shellacglasur titandioxidpropylenglycol og simethicone.

Anvendelser til detrol la

Detrol la kapsler er indikeret til behandling af overaktiv blære med symptomer på trang urininkontinens hastighed og frekvens [se Kliniske studier ].

miconazol 1 dags behandling bivirkninger

Dosage for Detrol LA

Doseringsoplysninger

Den anbefalede dosis af detrol la -kapsler er 4 mg en gang dagligt med vand og slugt hele. Dosis kan sænkes til 2 mg dagligt baseret på individuel respons og tolerabilitet; Dog er der begrænsede effektivitetsdata tilgængelige for detrol la 2 mg [se Kliniske studier ].

Doseringsjustering i specifikke populationer

For patienter med mild til moderat leverfunktion (børnepugh klasse A eller B) eller alvorlig nedsat nyrefunktion (CCR 10-30 ml/min) er den anbefalede dosis af detrol LA 2 mg en gang dagligt. Detrol LA anbefales ikke til anvendelse hos patienter med alvorlig levetid (børne-pugh klasse C). Patienter med CCR <10 mL/min have not been studied og use of Detrol the in this population is not recommended [see Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Doseringsjustering i nærvær af samtidige medikamenter

For patienter, der tager lægemidler, der er potente hæmmere af CYP3A4 [f.eks. ketoconazol clarithromycin ritonavir] Den anbefalede dosis af detrol la er 2 mg en gang dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

De 2 mg kapsler er blågrønne med symbol og 2 trykt i hvidt blæk. De 4 mg kapsler er blå med symbol og 4 trykt i hvidt blæk.

Opbevaring og håndtering

Detrol the Kapsler leveres som følger:

Flasker på 30

2 mg kapsler NDC 0009-5190-01
4 mg kapsler NDC 0009-5191-01

Flasker på 500

2 mg kapsler NDC 0009-5190-03
4 mg kapsler NDC 0009-5191-03

Flasker på 90

Opbevares ved 20 ° –25 ° C (68 ° –77 ° F); Udflugter tilladt til 15–30 ° C (59–86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod lys.

Opbevares ved 20 ° –25 ° C (68 ° –77 ° F); Udflugter tilladt til 15–30 ° C (59–86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod lys.

Distribueret af Pharmacia

Bivirkninger for Detrol LA

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg oplever

Effektiviteten og sikkerheden af ​​detrol la -kapsler blev evalueret hos 1073 patienter (537 tildelt til detrol LA; 536 tildelt placebo), der blev behandlet med 2 4 6 eller 8 mg/dag i op til 15 måneder. Disse omfattede i alt 1012 patienter (505 randomiseret til detrol la 4 mg en gang dagligt og 507 randomiseret til placebo) indskrevet i en randomiseret placebokontrolleret dobbeltblind 12-ugers klinisk effektivitet og sikkerhedsundersøgelse.

Bivirkninger blev rapporteret hos 52% (n = 263) af patienter, der fik detrol LA og i 49% (n = 247) af patienter, der fik placebo. De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret af patienter, der fik detrol LA, var hovedpine -forstoppelse og mavesmerter. Tørmund var den hyppigst rapporterede bivirkning for patienter, der blev behandlet med detrol LA, der forekom hos 23,4% af patienterne, der blev behandlet med detrol LA og 7,7% af placebo-behandlede patienter. Forstoppelse af tør mundforstoppelse (abnormiteter i indkvartering) Urinopbevaring og tørre øjne forventes bivirkninger af antimuskarinmidler. En alvorlig bivirkning blev rapporteret af 1,4% (n = 7) af patienter, der fik detrol LA og med 3,6% (n = 18) af patienter, der fik placebo.

Tabel 1 viser de bivirkninger uanset årsagssammenhæng, der blev rapporteret i den randomiserede dobbeltblinde placebokontrolleret 12-ugers undersøgelse ved en forekomst større end placebo og i større end eller lig med 1% af patienterne, der blev behandlet med detrol LA 4 mg en gang dagligt.

Tabel 1. Forekomst* (%) af bivirkninger, der overstiger placebofrekvensen og rapporteres hos ≥1% af patienterne

Hyppigheden af ​​seponering på grund af bivirkninger var højest i løbet af de første 4 uger af behandlingen. Lignende procentdel af patienter behandlet med detrol LA eller placebo ophørte med behandling på grund af bivirkninger. Tørmund var den mest almindelige bivirkning, der førte til seponering af behandling blandt patienter, der fik detrol LA [n = 12 (NULL,4%) vs. placebo n = 6 (NULL,2%)].

Oplevelse efter markedsføring

Følgende begivenheder er rapporteret i forbindelse med Tolterodine-brug i verdensomspændende oplevelse efter markedsføring:

Generel: anafylaksi og angioødem;
Kardiovaskulær: Tachycardia Palpitations Perifer ødem;
Gastrointestinal: diarre;
Central/perifer nervøs: forvirring disorientation memory impairment Hallucinationer.

Rapporter om forværring af symptomer på demens (f.eks. Forvirring af forvirring af forvirring) er rapporteret, efter at tolterodinbehandling blev initieret hos patienter, der tog cholinesterase -hæmmere til behandling af demens.

Fordi disse spontant rapporterede begivenheder er fra den verdensomspændende efter-markedsføringsoplevelse, kan hyppigheden af ​​begivenheder og tolterodinens rolle i deres årsag ikke bestemmes pålideligt.

Lægemiddelinteraktioner for Detrol LA

Potente CYP2D6 -hæmmere

Fluoxetin En potent inhibitor af CYP2D6-aktivitet inhiberede markant metabolismen af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse i CYP2D6 omfattende metabolisatorer, hvilket resulterede i en 4,8-fold stigning i tolterodin AUC. Der var et 52% fald i Cmax og et 20% fald i AUC på 5-hydroxymethyl tolterodin (5-HMT) den farmakologisk aktive metabolit af tolterodin [se Klinisk farmakologi ]. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine og 5-HMT are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when tolterodine og fluoxetine are co-administered [see Klinisk farmakologi ].

Potente CYP3A4 -hæmmere

Ketoconazol (200 mg dagligt) En potent CYP3A4-hæmmer forøgede den gennemsnitlige Cmax og AUC for tolterodin med henholdsvis 2-og 2,5 gange i CYP2D6-fattige metabolisatorer.

For patienter, der modtager ketoconazol eller andre potente CYP3A4 -hæmmere, såsom itraconazol Clarithromycin eller Ritonavir Den anbefalede dosis af detrol LA er 2 mg en gang dagligt [Se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Andre interaktioner

Der er ikke observeret nogen klinisk relevante interaktioner, da tolterodin blev administreret med warfarin med et kombineret oralt præventivt lægemiddel indeholdende ethinyløstradiol og levonorgestrel eller med diuretika [se Klinisk farmakologi ].

Andre lægemidler metaboliseret af cytochrome P450 isoenzymer

Forgæves Data-interaktionsdata viser, at tolterodin øjeblikkelig frigivelse ikke resulterer i klinisk relevant inhibering af CYP1A2 2D6 2C9 2C19 eller 3A4, som det fremgår af manglende indflydelse på markørens lægemidler koffeinaffald Klinisk farmakologi ].

Interaktioner med lægemiddel-laboratory-test

Interaktioner mellem tolterodin og laboratorieundersøgelser er ikke undersøgt.

Andre antikolinergika

Den samtidige anvendelse af detrol LA med andre antikolinergiske (antimuscariniske) midler kan øge hyppigheden og/eller sværhedsgraden af ​​tør mundforstoppelse sløret syn somnolens og andre antikolinergiske farmakologiske effekter.

Warnings for Detrol LA

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for detrol la

Angioødem

Anafylaksi og angioødem, der kræver indlæggelse og akut medicinsk behandling, har fundet sted med de første eller efterfølgende doser af detrol LA. I tilfælde af vanskeligheder ved indånding af øvre luftvejsobstruktion eller fald i blodtrykket, skal detrol la afbrydes og passende terapi straks leveres.

Urin Retention

Administrer detrol la kapsler med forsigtighed til patienter med klinisk signifikant blæreudstrømningsobstruktion på grund af risikoen for urinopbevaring [se Kontraindikationer ].

Gastrointestinal Disorders

Administrer detrol LA med forsigtighed hos patienter med gastrointestinal obstruktive lidelser på grund af risikoen for gastrisk tilbageholdelse.

Detrol the like other antimuscarinic drugs may decrease gastrointestinal motility og should be used with caution in patients with conditions associated with decreased gastrointestinal motility (e.g. intestinal atony) [see Kontraindikationer ].

Kontrolleret smalvinklet glaukom

Administrer detrol LA med forsigtighed hos patienter, der behandles for smalvinklet glaukom [se Kontraindikationer ].

Effekter af centralnervesystemet

Detrol LA is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) effects [see Bivirkninger ] inklusive svimmelhed og somnolens [se Bivirkninger ]. Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug’s effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Leverskrivning i leveren

Clearance af oralt administreret tolterodin øjeblikkelig frigivelse var væsentligt lavere hos cirrhotiske patienter end hos de sunde frivillige. For patienter med mild til moderat leverfunktion (børnepugh klasse A eller B) er den anbefalede dosis til detrol LA 2 mg en gang dagligt. Detrol LA anbefales ikke til brug hos patienter med alvorlig leverfunktion (børne-pugh klasse C) [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning i nyren kan væsentligt ændre dispositionen af ​​tolterodin og dens metabolitter. Dosis af detrol LA skal reduceres til 2 mg en gang dagligt hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CCR: 1030 ml/min). Patienter med CCR <10 mL/min have not been studied og use of Detrol the in this population is not recommended [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Myasthenia gravis

Administrer detrol LA med forsigtighed hos patienter med myasthenia gravis en sygdom, der er kendetegnet ved nedsat kolinerg aktivitet ved det neuromuskulære kryds.

Brug hos patienter med medfødt eller erhvervet QT -forlængelse

I en undersøgelse af effekten af ​​tolterodin øjeblikkelig frigørelsestabletter på QT -intervallet [se Klinisk farmakologi ] Virkningen på QT -intervallet syntes større for 8 mg/dag (to gange den terapeutiske dosis) sammenlignet med 4 mg/dag og var mere udtalt i CYP2D6 -dårlige metabolisatorer (PM) end omfattende metabolisatorer (EMS). Effekten af ​​tolterodin 8 mg/dag var ikke så stor som den, der blev observeret efter fire dages terapeutisk dosering med den aktive kontrol moxifloxacin. Men tillidsintervallerne overlappede.

Disse observationer bør overvejes i kliniske beslutninger om at ordinere detrol LA til patienter med en kendt historie med QT -forlængelse eller til patienter, der tager klasse IA (f.eks. Quinidinprocainamid) eller klasse III (f.eks. Amiodaron sotalol) antiarrytmiske medikamenter. Der har ikke været nogen tilknytning til Torsade de Pointes i den internationale oplevelse efter markedsføring med detrol eller detrol la.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Antimuskariniske effekter

Informer patienter om, at antimuscariniske midler, såsom detrol LA, kan have bivirkninger, herunder sløret synsvimmelhed eller døsighed. Rådgiv patienter om ikke at drive driftsmaskiner eller udføre andre potentielt farlige aktiviteter, indtil de ved, hvordan detrol la påvirker dem.

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. For aktuelle fuldt ordineringsoplysninger kan du besøge www.pfizer.com.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser med tolterodin blev udført hos mus og rotter. Ved den maksimale tolererede dosis hos mus (30 mg/kg/dag) hunrotter (20 mg/kg/dag) og hanrotter (30 mg/kg/dag) eksponeringsmargener var ca. 6-9 gange 7 gange og 11 gange den kliniske eksponering for de farmakologiske aktive komponenter i detrol ^® LA (baseret på AUC af tolterodin og dets 5-HMT metabolit). Ved disse eksponeringsmargener blev der ikke fundet nogen stigning i tumorer i hverken mus eller rotter.

Ingen mutagene eller genotoksiske virkninger af tolterodin blev påvist i et batteri på In vitro test inklusive bakterielle mutationsassays (Ames test) i 4 stammer af Salmonella typhimurium og in 2 strains of De udstillede chill Et genmutationsassay i L5178Y muselymfomceller og kromosomale aberrationstest i humane lymfocytter. Tolterodine var også negativ forgæves I knoglemarven mikronukleus -test i musen.

Hos kvindelige mus, der blev behandlet i 2 uger før parring og under drægtighed med 20 mg/kg/dag (ca. 9-12 gange den kliniske eksponering via AUC), blev hverken virkninger på reproduktiv ydeevne eller fertilitet. Hos hanmus inducerede en dosis på 30 mg/kg/dag ikke nogen bivirkninger på fertiliteten.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data med detrol LA-brug hos gravide kvinder til at informere narkotikamisserede risici. I dyreproduktionsundersøgelser undersøgte oral administration af tolterodin og dets 5-HMT metabolit til gravide mus under organogenese ikke ugunstige udviklingsresultater ved dosos ca. 9 til 12 gange den kliniske eksponering i en dosis på 20 mg/kg/dag; Imidlertid producerede højere doser ugunstige udviklingsresultater (se Data ).

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundshastighed for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Der blev ikke observeret nogen anomalier eller misdannelser efter oral indgivelse af tolterodin til gravide mus under organogenese ved cirka 9-12 gange den kliniske eksponering for de farmakologisk aktive komponenter i detrol LA (baseret på AUC af tolterodin og dets 5-HMT metabolit i en dosis på 20 mg/kg/dag). Ved 1418 gange blev den kliniske eksponering (doser på 30 til 40 mg/kg/dag) hos mus tolterodin embryo-dødelige forårsaget reduceret føtalvægt og øget forekomsten af ​​føtal abnormaliteter (spalte ganen digitale abnormiteter intra-abdominal blødning og forskellige skeletale abnormaliteter, der primært reducerede ositificering). Gravide kaniner indgivet tolterodin subkutant ved ca. 0,3-2,5 gange den kliniske eksponering (dosis på 0,8 mg/kg/dag) viste ikke nogen embryotoksicitet eller teratogenicitet.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​tolterodin eller dets 5-HMT metabolit i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Baseret på begrænsede data, som tolterodin udskilles i mælken i mus i lave mængder (se Data ). The development og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Detrol the og any potential adverse effects on the breastfed infant from Detrol the or from the underlying maternal condition.

Dyredata

Anvendelsen af ​​radiomærket tolterodin i gravide mus producerede mælk: plasmabeløb, der varierede mellem 0,0 og 0,7.

Pædiatrisk brug

Effektiviteten af ​​detrol LA er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter.

Effektivitet blev ikke etableret hos to randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde 12-ugers undersøgelser, der tilmeldte 710 pædiatriske patienter (486 på detrol LA 224 på placebo) i alderen 5-10 år med urinfrekvens og trangsinkontinens. Procentdelen af ​​patienter med urinvejsinfektioner var højere hos patienter behandlet med detrol LA (NULL,6%) sammenlignet med patienter, der modtog placebo (NULL,5%). Aggressiv unormal og hyperaktiv adfærd og opmærksomhedsforstyrrelser forekom hos 2,9% af børn, der blev behandlet med detrol LA sammenlignet med 0,9% af børnene behandlet med placebo.

Geriatrisk brug

Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed mellem de ældre og yngre patienter behandlet med tolterodin.

I undersøgelser med flere dosis, hvor tolterodin øjeblikkelig frigivelse 4 mg (2 mg BID) blev administreret serumkoncentrationer af tolterodin og 5-HMT var ens hos raske ældre frivillige (i alderen 64 til 80 år) og raske unge frivillige (i alderen mindre end 40 år). I en anden klinisk undersøgelse fik ældre frivillige (i alderen 71 til 81 år) tolterodin øjeblikkelig frigivelse 2 eller 4 mg (1 eller 2 mg bud). Gennemsnitlige serumkoncentrationer af tolterodin og 5-HMT hos disse ældre frivillige var henholdsvis ca. 20% og 50% højere end koncentrationer rapporteret hos unge sunde frivillige. Imidlertid blev der ikke observeret nogen generelle forskelle hos sikkerhed mellem ældre og yngre patienter på tolterodin i fase 3 12-ugers kontrollerede kliniske studier; Derfor anbefales ingen tolterodindoseringsjustering for ældre patienter.

Nedskærmning af nyren

Nedstømmelsesnedsættelse kan ændre dispositionen af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse markant og dens metabolitter. I en undersøgelse udført hos patienter med kreatinin-clearance mellem 10 og 30 ml/min. Tolterodin og 5-HMT-niveauer var ca. 2-3 gange højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos raske frivillige. Eksponeringsniveauer af andre metabolitter af tolterodin (f.eks. Tolterodinsyre N -Dealkyleret tolterodinsyre ndealkyleret tolterodin og N -Dealkyleret hydroxy -tolterodin) var signifikant højere (10-30 gange) hos renalt nedsat patienter sammenlignet med de sunde frivillige. Den anbefalede dosis til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CCR: 10-30 ml/min) er detrol LA 2 mg dagligt. Patienter med CCR <10 mL/min have not been studied og use of Detrol the in this population is not recommended [see Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ]. Detrol the has not been studied in patients with mild to moderate renal impairment [CCr 30-80 mL/min].

Leverskrivning i leveren

Levernedskab kan markant ændre dispositionen af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse. I en undersøgelse af tolterodin øjeblikkelig frigivelse udført hos cirrhotiske patienter (børnepugh klasse A og B) var elimineringshalveringstiden for tolterodin øjeblikkelig frigivelse længere hos cirrhotiske patienter (gennemsnit 7,8 timer) end hos raske unge og ældre frivillige (gennemsnit 2 til 4 timer). Clearance af oralt administreret tolterodin øjeblikkelig frigivelse var væsentligt lavere hos cirrhotiske patienter (NULL,0 ± 1,7 L/h/kg) end hos de sunde frivillige (NULL,7 ± 3,8 L/h/kg). Den anbefalede dosis til patienter med mild til moderat leverfunktion (børnepugh klasse A eller B) er detrol La 2 mg en gang dagligt. Detrol LA anbefales ikke til brug hos patienter med alvorlig leverfunktion (børne-pugh klasse C) [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Overdoseringsoplysninger til detrol la

Overdosering med detrol La -kapsler kan potentielt resultere i alvorlige centrale antikolinergiske virkninger og bør behandles i overensstemmelse hermed.

EKG -overvågning anbefales i tilfælde af overdosering. Hos hunde blev der observeret ændringer i QT -intervallet (let forlængelse på 10% til 20%) ved en suprapharmacologisk dosis på 4,5 mg/kg, hvilket er ca. 68 gange højere end den anbefalede humane dosis. I kliniske forsøg med normale frivillige og patienter blev der observeret en forlængelse af QT -intervallet med tolterodin øjeblikkelig frigivelse i doser op til 8 mg (4 mg bud), og højere doser blev ikke evalueret [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Et 27 måneder gammelt barn, der indtog 5 til 7 tolterodin øjeblikkelig frigivelse 2 mg tabletter blev behandlet med en suspension af aktivt kul og blev indlagt på hospitalet natten over med symptomer på tør mund. Barnet kom sig fuldt ud.

Kontraindikationer for detrol la

Detrol the is contraindicated in patients with urinary retention gastric retention or uncontrolled narrow-angle glaucoma. Detrol the is also contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug or its ingredients or to fesoterodine fumarate extended-release tablets which like Detrol the are metabolized to 5-hydroxymethyl tolterodine [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Detrol LA

Handlingsmekanisme

Tolterodin fungerer som en konkurrencedygtig antagonist af acetylcholin ved postganglioniske muscarinreceptorer. Både urinblæres sammentrækning og spyt medieres via kolinergiske muscarinreceptorer.

Efter oral administration metaboliseres tolterodin i leveren, hvilket resulterer i dannelse af 5-hydroxymethyltolterodin (5-HMT) den vigtigste farmakologisk aktive metabolit. 5-HMT, der udviser en antimuskarinaktivitet, der ligner tolterodin, bidrager væsentligt til den terapeutiske virkning. Både tolterodin og 5HMT udviser en høj specificitet for muskarinreceptorer, da både viser ubetydelig aktivitet eller affinitet for andre neurotransmitterreceptorer og andre potentielle cellulære mål, såsom calciumkanaler.

Farmakodynamik

Tolterodine har en udtalt effekt på blærefunktionen. Effekter på urodynamiske parametre før og 1 og 5 timer efter en enkelt 6,4 mg dosis tolterodin øjeblikkelig frigivelse blev bestemt hos raske frivillige. Hovedeffekterne af tolterodin ved 1 og 5 timer var en stigning i resterende urin, der afspejler en ufuldstændig tømning af blæren og et fald i detrusortryk. Disse fund er i overensstemmelse med en antimuskarinisk virkning på den nedre urinvej.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​2 mg bud og 4 mg bud af detrol øjeblikkelig frigivelse (tolterodine IR) tabletter på QT-intervallet blev evalueret i en 4-vejs crossover-dobbeltblind placebo-og-aktiv kontrollerede (Moxifloxacin 400 mg QD) undersøgelse i sund mand (n = 25) og kvinder (n = 23) frivillige i alderen 18-55 år. Undersøgelsespersoner [omtrent lige repræsentation af CYP2D6 omfattende metabolisatorer (EMS) og dårlige metabolisatorer (PMS)] afsluttede sekventielle 4-dages perioder med dosering med moxifloxacin 400 mg qd tolterodin 2 mg bud tolterodin 4 mg bud og placebo. Den 4 mg buddosis af tolterodin IR (to gange den højeste anbefalede dosis) blev valgt, fordi denne dosis resulterer i tolterodineksponering svarende til den, der blev observeret ved coadministration af tolterodin 2 mg BID med potente CYP3A4 -hæmmere hos patienter, der er CYP2D6 -fattige metabolizers [se Lægemiddelinteraktioner ]. Qt interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine og at steady state (Day 4 of dosing).

Tabel 2 opsummerer den gennemsnitlige ændring fra baseline til stabil tilstand i korrigeret QT -interval (QTC) i forhold til placebo på tidspunktet for peak tolterodine (1 time) og moxifloxacin (2 timer) koncentrationer. Begge Fridericias (Qt _c F) og en populationsspecifik (QTCP) -metode blev anvendt til at korrigere QT-interval for hjerterytme. Ingen enkelt QT -korrektionsmetode vides at være mere gyldig end andre. QT -interval blev målt manuelt, og ved maskine og data fra begge præsenteres. Den gennemsnitlige forøgelse af hjerterytmen forbundet med en 4 mg/dag dosis tolterodin i denne undersøgelse var 2,0 slag/minut og 6,3 slag/minut med 8 mg/dag tolterodin. Ændringen i hjerterytme med moxifloxacin var 0,5 slag/minut.

Tabel 2. Gennemsnit (CI) Ændring i QTC fra baseline til stabil tilstand (dag 4 af dosering) ved Tmax (i forhold til placebo)

Årsagen til forskellen mellem maskine og manuel læsning af QT -intervallet er uklar.

QT -effekten af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelsestabletter syntes større for 8 mg/dag (to gange den terapeutiske dosis) sammenlignet med 4 mg/dag. Effekten af ​​tolterodin 8 mg/dag var ikke så stor som den, der blev observeret efter fire dages terapeutisk dosering med den aktive kontrol moxifloxacin. Men tillidsintervallerne overlappede.

Tolterodins virkning på QT -intervallet viste sig at korrelere med plasmakoncentration af tolterodin. Der syntes at være en større QTC -intervalforøgelse i CYP2D6 -dårlige metabolisatorer end i CYP2D6 omfattende metabolisatorer efter tolterodinbehandling i denne undersøgelse.

Denne undersøgelse var ikke designet til at foretage direkte statistiske sammenligninger mellem lægemidler eller dosisniveauer. Der har ikke været nogen tilknytning af Torsade de Pointes i den internationale oplevelse efter markedsføring med detrol eller detrol la [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetik

Absorption

I en undersøgelse med ¹⁴ C-tolterodinopløsning hos raske frivillige, der modtog en 5 mg oral dosis mindst 77% af den radiomærkede dosis blev absorberet. Cmax og område under koncentrationstidskurven (AUC) bestemt efter dosering af tolterodin øjeblikkelig frigivelse er dosisproportional over området 1 til 4 mg. Baseret på summen af ​​ubundne serumkoncentrationer af tolterodin og 5-HMT (aktiv del) er AUC for tolterodin udvidet frigivelse 4 mg dagligt ækvivalent til tolterodin øjeblikkelig frigivelse 4 mg (2 mg BID). Cmax- og CMIN -niveauer af udstrakt frigivelse af tolterodin er henholdsvis ca. 75% og 150% af Tolterodine -øjeblikkelig frigivelse. Maksimale serumkoncentrationer af udvidet frigivelse af tolterodin observeres 2 til 6 timer efter dosisadministration.

Effekt af mad: Der er ingen virkning af mad på farmakokinetikken i tolterodin udvidet frigivelse.

Fordeling

Tolterodin er meget bundet til plasmaproteiner primært α1-syre glycoprotein. Ubundne koncentrationer af tolterodin gennemsnit 3,7% ± 0,13% i forhold til koncentrationsområdet opnået i kliniske studier. 5HMT er ikke i vid udstrækning protein bundet med ubundne fraktionskoncentrationer i gennemsnit 36% ± 4,0%. Forholdet mellem blod og serum for tolterodin og 5-HMT gennemsnit henholdsvis 0,6 og 0,8, hvilket indikerer, at disse forbindelser ikke fordeler i vid udstrækning til erytrocytter. Mængden af ​​fordeling af tolterodin efter administration af en 1,28 mg intravenøs dosis er 113 ± 26,7 L.

Metabolisme

Tolterodin metaboliseres i vid udstrækning af leveren efter oral dosering. Den primære metaboliske rute involverer oxidation af 5-methylgruppen og medieres af cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) og fører til dannelsen af ​​en farmakologisk aktiv metabolit 5-HMT. Yderligere stofskifte fører til dannelse af 5-carboxylsyre og N -Dealkylerede 5-carboxylsyremetabolitter, der tegner sig for 51% ± 14% og 29% ± 6,3% af metabolitterne, der blev udvundet i henholdsvis urinen.

Variabilitet i stofskifte

En undergruppe af individer (ca. 7% af kaukasiere og ca. 2% af afroamerikanere) er dårlige metabolisatorer for CYP2D6 det enzym, der er ansvarlig for dannelsen af ​​5-HMT fra tolterodin. Den identificerede metabolisme for disse individer (dårlige metabolisatorer) er dealkylering via cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) til N -Dealkyleret tolterodin. Resten af ​​befolkningen omtales som omfattende metabolisatorer. Farmakokinetiske undersøgelser afslørede, at tolterodin metaboliseres i en langsommere hastighed i dårlige metabolisatorer end i omfattende metabolisatorer; Dette resulterer i signifikant højere serumkoncentrationer af tolterodin og i ubetydelige koncentrationer af 5-HMT.

Udskillelse

Efter administration af en oral dosis på 5 mg af ¹⁴ C-tolterodinopløsning til raske frivillige 77% af radioaktivitet blev udvundet i urin, og 17% blev udvundet i fæces på 7 dage. Mindre end 1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine og 5% to 14% ( <1% in poor metabolizers) was recovered as 5-HMT.

Et resumé af gennemsnit (± standardafvigelse) farmakokinetiske parametre for tolterodin udvidet frigivelse og 5HMT i omfattende (EM) og dårlige (PM) metabolisatorer er tilvejebragt i tabel 3. Disse data blev opnået efter enkelt og flere doser af tolterodin udvidet frigivelse administreret dagligt til 17 sunde mandlige frivillige (13 EM 4 PM).

Tabel 3. Resumé af gennemsnit (± SD) farmakokinetiske parametre for tolterodin udvidet frigivelse og dens aktive metabolit (5-hydroxymethyl tolterodin) hos raske frivillige

Lægemiddelinteraktioner

Potente CYP2D6 -hæmmere

Fluoxetin er en selektiv serotonin genoptagelsesinhibitor og en potent hæmmer af CYP2D6 -aktivitet. I en undersøgelse for at vurdere effekten af ​​fluoxetin på farmakokinetikken i tolterodin øjeblikkelig frigivelse og dens metabolitter blev det observeret, at fluoxetin signifikant inhiberede metabolismen af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse i omfattende metabolisatorer, hvilket resulterede i en 4,8-fold stigning i tolterodin AUC. Der var et 52% fald i Cmax og et 20% fald i AUC på 5-hydroxymethyl tolterodin (5-HMT den farmakologisk aktive metabolit af tolterodin). Fluoxetin ændrer således farmakokinetikken hos patienter, der ellers ville være CYP2D6 omfattende metabolisatorer af tolterodin øjeblikkelig frigivelse for at ligne den farmakokinetiske profil hos dårlige metabolisatorer. Summen af ​​ubundne serumkoncentrationer af tolterodin øjeblikkelig frigivelse og 5-HMT er kun 25% højere under interaktionen. Der kræves ingen dosisjustering, når tolterodin og fluoxetin co-administreres.

Potente CYP3A4 -hæmmere

Virkningen af ​​en 200 mg daglig dosis af ketoconazol på farmakokinetikken af ​​tolterodin øjeblikkelig frigivelse blev undersøgt hos 8 raske frivillige, som alle var CYP2D6 -fattige metabolisatorer. I nærvær af ketoconazol steg den gennemsnitlige Cmax og AUC af tolterodin med henholdsvis 2 og 2,5 gange. Baseret på disse fund kan andre potente CYP3A4 -hæmmere også føre til stigninger i tolterodin -plasmakoncentrationer.

For patienter, der modtager ketoconazol eller andre potente CYP3A4 -hæmmere, såsom itraconazol Miconazol Clarithromycin Ritonavir Den anbefalede dosis af detrol la er 2 mg dagligt [Se Dosering og administration ].

Warfarin

Hos raske frivillige samtidig administration af tolterodin øjeblikkelig frigivelse 4 mg (2 mg bud) i 7 dage og en enkelt dosis krigsfarin 25 mg på dag 4 havde ingen indflydelse på protrombin -tidsfaktor VII -undertrykkelse eller på farmakokinetikken i Warfarin.

Orale prævention

Tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levo-norgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol og levo-norgestrel over a 2-month period in healthy female volunteers.

Diuretika

Samtidig administration af tolterodin øjeblikkelig frigivelse op til 8 mg (4 mg bud) i op til 12 uger med vanddrivende midler, såsom indapamidhydrochlorothiazid -triamteren -bendroflumethiazidchlorothiazidmethylchlorothiazid or furosemid, forårsager ikke nogen negativ elektrokardiografisk effekter.

Effekt af tolterodin på andre lægemidler, der er metaboliseret ved cytochrome P450 -enzymer

Tolterodine immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug-metabolizing CYP enzymes. Forgæves Data om medikamentinteraktion viser, at tolterodin øjeblikkelig frigivelse ikke resulterer i klinisk relevant inhibering af CYP1A2 2D6 2C9 2C19 eller 3A4, hvilket fremgår af manglende indflydelse på markørmedicinske koffein-debrisoquin S-warfarin og omeprazol. In vitro Data viser, at tolterodin øjeblikkelig frigivelse er en konkurrencedygtig hæmmer af CYP2D6 ved høje koncentrationer (K _i 1,05 μm), mens tolterodin øjeblikkelig frigivelse såvel som 5-HMT er blottet for ethvert signifikant hæmmende potentiale med hensyn til de andre isoenzymer.

Kliniske studier

Detrol the Capsules 2 mg were evaluated in 29 patients in a Phase 2 dose-effect study. Detrol the 4 mg was evaluated for the treatment of overactive blære with symptoms of urge urinary incontinence og frequency in a rogomized placebo-controlled multicenter double-blind Phase 3 12-week study. A total of 507 patients received Detrol the 4 mg once daily in the morning og 508 received placebo. The majority of patients were Caucasian (95%) og female (81%) with a mean age of 61 years (range 20 to 93 years). In the study 642 patients (42%) were 65 to 93 years of age. The study included patients known to be responsive to tolterodine immediate release og other anticholinergic medications however 47% of patients never received prior pharmacotherapy for overactive blære. At study entry 97% of patients had at least 5 urge incontinence episodes per week og 91% of patients had 8 or more micturitions per day.

Den primære effektivitetsvurdering var ændring i gennemsnitligt antal inkontinenspisoder om ugen i uge 12 fra baseline. Sekundære effektivitetsforanstaltninger omfattede ændring i det gennemsnitlige antal micturitioner pr. Dag og gennemsnitsvolumen annulleret pr. Micturition i uge 12 fra baseline.

Patienter, der blev behandlet med detrol LA, oplevede et statistisk signifikant fald i antallet af urininkontinens pr. Uge fra baseline til sidste vurdering (uge 12) sammenlignet med placebo såvel som et fald i den gennemsnitlige daglige urinfrekvens og en stigning i den gennemsnitlige urinvolumen pr. Void.

Gennemsnitlig ændring fra baseline i ugentlige inkontinenspisoder urinfrekvens og volumen annulleret mellem placebo og detrol LA er sammenfattet i tabel 4.

Tabel 4. 95% konfidensintervaller (CI) for forskellen mellem detrol LA (4 mg dagligt) og placebo for gennemsnitlig ændring i uge 12 fra baseline*

Patientoplysninger til detrol la

DETROL ^® (De-Trol el-ay)
(tolterodine tartrat) udvidede frigørelseskapsler

Læs de patientoplysninger, der følger med Detrol LA, før du begynder at bruge dem, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Denne indlægsseddel indtager ikke stedet for at tale med din læge om din tilstand Oryour -behandling. Kun din læge kan afgøre, om behandling med Detrol LA er det rigtige for dig.

Hvad er detrol la?

Detrol the is a prescription medicine for adults used to treat the following symptoms due to a condition called Overaktiv blære:

• At have et stærkt behov for at urinere med lækkende eller befugtningsulykker (opfordrer urininkontinens).
• At have et stærkt behov for at urinere med det samme (presserende).
• At skulle urinere ofte (frekvens).

Detrol the did not help the symptoms of overactive blære when studied in children.

Hvad er overaktiv blære?

Overaktiv blære sker, når du ikke kan kontrollere din blæremuskel. Når musklerne sammentrækker for ofte eller ikke kan bearbejdes, får du symptomer på overaktiv blære, som er lækage af urin (opfordrer urininkontinens), der har brug for urinateright væk (presserende) og behøver at urinere ofte (frekvens).

Hvem skal ikke tage detrol la?

Tag ikke detrol la hvis:

• Du har problemer med at tømme din blære (også kaldet 'urinretention').
• Din mave tømmes langsomt (også kaldet 'gastrisk tilbageholdelse').
• Du har et øjenproblem kaldet 'ukontrolleret glaukom med smalvinklet.
• Du er allergisk over for detrol la eller over for nogen af ​​dets ingredienser. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser.
• Du er allergisk over for Toviaz, der indeholder fesoterodin.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg starter detrol la?

Før du starter detrol la, fortæl din læge om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har mave eller tarmproblemer.
• Har problemer med at tømme din blære, eller du har en svag urinstrøm.
• Har et øjenproblem kaldet smalvinklet glaukom.
• Har leverproblemer.
• Har nyreproblemer.
• Har en tilstand kaldet Myasthenia Gravis.
• Eller alle familiemedlemmer har en sjælden hjertesygdom kaldet QT -forlængelse (langt QT -syndrom).
• Er gravide eller prøver at blive gravid. Det vides ikke, om Detrol La kan skade din ufødte baby.
• Er amning. Det vides ikke, om detrol la går ind i din mælk, og om det kan skade dit barn.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager, inklusive receptpligtige og receptpligtig medicin vitaminer og urterforsyninger. Andre stoffer kan påvirke, hvordan dine krop håndterer detrol la. Din læge kan bruge en lavere dosis af detrol laif, du tager:

• Visse lægemidler til svamp eller gærinfektioner såsom Nizoral ^® (Ketoconazol) Sporanox ^® (itraconazol) eller monistat ^® (Miconazol).
• Visse lægemidler til bakterieinfektioner såsom biaxin (Clarithromycin).
• Visse lægemidler til behandling af HIV -infektion såsom Norvir ^® (Ritonavir) Invirase ^® (Saquinavir) Reyataz ^® (Atazanavir).
• Sandimmune ^® (cyclosporin) eller velban ^® (Vinblastine).

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem med dig for at vise din læge eller farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage detrol la?

• Tag detrol LA nøjagtigt som foreskrevet. Din læge vil ordinere den dosis, der passer til dig. Skift ikke din dosis, der er fortalt at gøre det af din læge.
• Tag detrol la kapsler en gang om dagen med væske. Sluk hele kapslen. Fortæl din læge, hvis du ikke kan sluge Acapsule.
• Detrol the can be taken with or without food.
• Tag detrol la på samme tid hver dag.
• Hvis du går glip af en dosis af detrol la, skal du begynde at tage detrol la igen næste dag. Tag ikke 2 doser af detrol la i samme dag.
• Hvis du tog mere end din foreskrevne dosis af detrol la, skal du ringe til dit læge eller giftkontrolcenter eller gå til hospitalemengency -rummet.

Hvad er mulige bivirkninger af detrol la?

Detrol the may cause allergic reactions that may be serious. Symptoms of a serious allergic reaction may include swellingof the face lips throat or tongue. If you experience these symptoms you should stop taking Detrol the og get emergencymedical help right away.

De mest almindelige bivirkninger med detrol la er:

• Tør mund
• Hovedpine
• Forstoppelse
• Mavesmerter

Medicin som detrol la kan forårsage sløret synsvimmelhed og døsighed.

Kør ikke til at betjene maskiner eller udføre andre farlige aktiviteter, før du ved, hvordan detrol la påvirker dig.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Dette er ikke alle bivirkninger med detrol la. For en komplet liste, bed din læge eller farmaceut.

Hvordan gemmer jeg detrol la?

• Opbevar detrol LA ved stuetemperatur 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C); Korte perioder tilladt mellem 59 ° - 86 ° F (15 ° –30 ° C). Beskyt mod lys. Hold et tørt sted.
• Hold detrol la og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel Information about Detrol the

Lægemidler er undertiden ordineret til tilstande, der ikke er i patientinformations -folderen. Brug kun detrol la Theway, som din læge fortæller dig. Del det ikke med andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne indlægsseddel opsummerer den vigtigste information om Detrol LA. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din læge eller farmaceut om information om detrol LA, der er skrevet til sundhedsfagfolk. Du kan også besøge www.detrolla.com på internettet eller ringe 1-888-4-metrol (1-888-433-8765).

Hvad er ingredienserne i detrol la?

Aktive ingredienser: tolterodin tartrat

Inaktive ingredienser: Sucrose Stivelse Hypromellose Ethylcellulose Medium Chain Triglycerides Oleic Acid Gelatin og FD

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. For nuværende fuld ordineringsoplysninger kan du besøge www.pfizer.com