Vanskelig

Beskrivelse for dificid

Dificid (fidaxomicin) er et makrolid -antibakterielt lægemiddel til oral administration. Dets kemiske navn er oxacyclooctadeca-3591315-pentaen-2-en 3-[[[6-deoxy-4-o- (35-dichlor-2-ethyl-46-dihydroxybenzoyl) -2 -omethyl-β-d- Mannopyranosyl] oxy] methyl] -12-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O- (2-methyl-1-oxopropyl) -p-D-lyxohexopyranosyl] oxy] -11-ethyl-8 -Hydroxy-18-[(1R) -1-hydroxyethyl] -91315-trimethyl- (3e5e8S9E11S12R13E15E18S)-. Den strukturelle formel for fidaxomicin er vist i figur 1.

Figur 1: Strukturformel for fidaxomicin

Dificid tabletter (200 mg) er filmovertrukne og indeholder følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose-pregelatiniseret stivelseshydroxypropylcellulose Butyleret hydroxytoluen-natriumstivelse glycolat magnesium stearate polyvinyl alkohol titanium dioxid talcolyethylen glycol og lecitinin (SOY).

Anvendelser til Dificid

Clostridioides difficile-associeret diarré

DIFICID® er indikeret hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 6 måneder og ældre til behandling af C. vanskelig Tilknyttet diarré (CDAD).

Brug

For at reducere udviklingen af ​​lægemiddelresistente bakterier og opretholde effektiviteten af ​​dificid og andre antibakterielle lægemidler skal difikke kun bruges til behandling af infektioner, der er bevist eller stærkt mistænkt for at være forårsaget af C. vanskelig . Når information om kultur og følsomhed er tilgængelige, skal de overvejes ved valg eller ændring af antibakteriel terapi. I mangel af sådanne data kan lokal epidemiologi og følsomhedsmønstre bidrage til det empiriske udvalg af terapi.

Dosering til Dificid

Vigtige administrationsinstruktioner

DIFICID fås til oral administration som 200 mg tabletter og som granuler til oral suspension (40 mg/ml (200 mg/5 ml), når de rekonstitueres). Dificid administreres oralt med eller uden mad.

Voksne patienter

Den anbefalede dosering til voksne er en 200 mg dikid tablet oralt to gange dagligt i 10 dage.

Pædiatriske patienter (6 måneder til mindre end 18 år)

Tabletter

Den anbefalede dosering til pædiatriske patienter, der vejer mindst 12,5 kg og i stand til at sluge tabletter, er en 200 mg stor tablet indgivet oralt to gange dagligt i 10 dage. Hvis det ikke er i stand til at sluge tabletter, kan pædiatriske patienter doseres med en dikid oral suspension som anbefalet i tabel 1 nedenfor.

Oral ophæng

Den anbefalede dosering til pædiatriske patienter baseret på vægt er vist i tabel 1. Administrer dikid oral suspension oralt to gange dagligt i 10 dage ved hjælp af en oral doseringssprøjte [se Dosering og administration ].

Tabel 1: Anbefalet dosering af dikid oral suspension hos pædiatriske patienter baseret på vægt

Forberedelse og administration af dikidisk oral suspension

Forberedelse

1. Ryst glasflasken for at sikre, at granulerne bevæger sig frit, og der er ikke sket nogen kagesager.
2. Mål 130 ml renset vand Tilsæt glasflasken og hætten tæt.
3. Hold flaske i en vandret position, og ryst flaske kraftigt i denne position i mindst 2 minutter.
4. Kontroller, at der opnås en homogen suspension. Hvis ikke gentag rystetrinnet.
5. Når en homogen suspension er visuelt bekræftet, ryster der yderligere 30 sekunder.
6. Lad flaske stå i 1 minut.
7. Kontroller, at suspensionen stadig er homogen. Hvis ikke gentag trin 3 til 6.
8. Når den er rekonstitueret dikid oral suspension er hvid til gullig hvid i farve.
9. Skriv kasserdato (nuværende dato plus 12 dage) på flasken [se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Opbevaring af rekonstitueret oral suspension

• Opbevar den rekonstituerede orale ophæng i et køleskab [mellem 36 ° F-46 ° F (2 ° C (2 ° C)] i op til 12 dage. Kasser efter 12 dage.

Administration

1. Fjern flasken fra køleskabet 15 minutter før hver administration.
2. Ryst kraftigt, indtil suspensionen har en jævn konsistens.
3. Fjern hætten, administrer derefter oralt med eller uden mad ved hjælp af en oral doseringssprøjte.
4. Mellem doser udskift hætten og opbevares i køleskab.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Dificid tabletter

200 mg white to off-white film-coated oblong tablets; each tablet is debossed with FDX on one side and 200 on the other side.

Dificid til oral suspension

Hvide til gullige hvide granuler; Efter rekonstitution indeholder hver ml hvid til gullig hvid oral suspension 40 mg fidaxomicin (200 mg fidaxomicin pr. 5 ml).

Opbevaring og håndtering

Tabletter

Dificid tabletter er hvide til off-white filmovertrukne aflange tabletter, der indeholder 200 mg fidaxomicin pr. Tablet; Hver tablet er udslettet med FDX på den ene side og 200 på den anden side.

Dificid tabletter leveres som flasker med 20 tabletter ( NDC 52015-080-01).

Granuler til oral suspension

Diffid granuler For oral suspension er hvid til gullig hvid.

Diffid granuler til oral suspension ( NDC 52015-700-22) leveres som 150 ml ravglasflasker på 9,53 g granuler, der indeholder 5,45 g fidaxomicin. Hver glasflaske har en børnebestandig hætte og forsegles i en lamineret aluminiumsfoliepose. Efter rekonstitution er den samlede orale ophængsvolumen 136 ml. Kasser ubrugt suspension efter 12 dage. Koncentrationen af ​​fidaxomicin er 40 mg/ml (200 mg pr. 5 ml) i den rekonstituerede orale suspension.

Opbevaring og håndtering

Tabletter

Opbevar dificid tabletter ved 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F). Se USP -kontrolleret stuetemperatur . Opbevares i den originale flaske.

Granuler til oral suspension

Opbevar difikke granuler til oral suspension ved 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F). Opbevares i den originale pakke. Åbn ikke pose før brugstidspunktet.

En gang rekonstitueret butik difikke oral ophængning afkølet ved 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) i op til 12 dage. Opbevares lukket i den originale flaske.

Fremstillet til: Merck Sharp

Bivirkninger for dificid

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksne

Sikkerheden af ​​dificide 200 mg tabletter taget to gange om dagen i 10 dage blev evalueret hos 564 voksne patienter med CDAD i to aktive kontrollerede forsøg med 86,7% af patienterne, der fik et fuldt behandlingsforløb.

Treogtredive voksne patienter, der modtog dificid (NULL,9%), trak sig tilbage fra forsøg som et resultat af bivirkninger (AR). De typer AR, der resulterede i tilbagetrækning fra undersøgelsen, varierede betydeligt. Opkast var den primære bivirkning, der førte til seponering af dosering; Dette forekom ved en forekomst på 0,5% hos både de difikke og vancomycin -patienter i fase 3 -forsøg. De mest almindelige udvalgte bivirkninger, der forekommer hos ≥2% af voksne patienter behandlet med DIFICID, er anført i tabel 2.

Tabel 2: Udvalgte bivirkninger med en forekomst på ≥2% rapporteret hos diske-behandlede voksne patienter i kontrollerede forsøg

Følgende bivirkninger blev rapporteret i <2% of adult patients taking Dificid tabletter in controlled trials:

Gastrointestinale lidelser: abdominal distension abdominal ømhed dyspepsi dysfagi flatulens tarmobstruktion megacolon

Undersøgelser: Forøget blodalkalisk phosphatase nedsat blodbicarbonat Forøgede leverenzymer nedsat blodpladetælling

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Hyperglykæmi metabolisk acidose

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Lægemiddeludbrudspruritus udslæt

Pædiatri

Sikkerheden af ​​dificid hos pædiatriske patienter 6 måneder til mindre end 18 år blev evalueret i en fase 2 enkeltarmforsøg hos 38 patienter og en fase 3 randomiseret aktiv-kontrolleret undersøgelse hos 98 patienter behandlet med dikid og 44 patienter behandlet med vancomycin [se Kliniske studier )]. I begge undersøgelser modtog patienter DIFICID oralt to gange dagligt i 10 dage. Patienter <2 years of age or weighing <12.5 kg or unable to swallow tablets received weight-based doses of Vanskelig oral suspension. Patients weighing at least 12.5 kg and able to swallow tablets received the 200 mg Vanskelig tablet. The age range in the Phase 2 trial was 11 months to 17 years and in the Phase 3 trial was 1 month to 17 years (one patient was less than 6 months of age).

En død skete i fase 2-enkeltarmsundersøgelsen. I fase 3-forsøget var der 3 dødsfald hos diske-behandlede patienter og ingen dødsfald hos vancomycin-behandlede patienter i undersøgelsesperioden (40 dage). Alle dødsfald forekom hos patienter under 2 år og syntes at være relateret til underliggende komorbiditeter [se Kliniske studier ].

Setonisering af behandling på grund af bivirkninger forekom hos 7,9% (3/38) af patienter i fase 2-forsøget og hos 1% (1/98) og 2,3% (1/44) difikke og vancomycin-behandlede patienter i fase 3-forsøget. De mest almindelige udvalgte bivirkninger, der forekommer hos ≥5% af pædiatriske patienter behandlet med DIFICID i fase 3 -forsøget, er anført i tabel 3.

Tabel 3: Udvalgte bivirkninger med en forekomst på ≥5% rapporteret hos dik-behandlede pædiatriske patienter i det kontrollerede forsøg

Følgende bivirkninger blev rapporteret i <5% of pediatric patients taking Vanskelig in clinical trials:

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Urticaria

Post Marketing Experience

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under brug af godkendelse af dificid. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Overfølsomhedsreaktioner (dyspnø Angioedema udslæt pruritus)

Lægemiddelinteraktioner for difikke

Fidaxomicin og dets vigtigste metabolit OP-1118 er substrater af effluxtransportøren P-glycoprotein (P-gp), som udtrykkes i mave-tarmkanalen.

Cyclosporin

Cyclosporin is an inhibitor of multiple transporters including P-gp. When cyclosporine was co-administered with Vanskelig plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 were significantly increased but remained in the ng/mL range [see Klinisk farmakologi ]. Concentrations of fidaxomicin and OP-118 may also be decreased at the site of action (i.e. gastrointestinal tract) via P-gp inhibition; however concomitant P-gp inhibitor use had no attributable effect on safety or treatment outcome of fidaxomicin-treated adult patients in controlled clinical trials. Based on these results fidaxomicin may be co-administered with P-gp inhibitors and no dose adjustment is recommended.

Er der en generisk for Pristiq

Advarsler for Difulid

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Dificid

Overfølsomhedsreaktioner

Akutte overfølsomhedsreaktioner inklusive dyspnø -udslæt kløe og angioødem i mundhalsen og ansigt er rapporteret med dybt. Hvis der forekommer en alvorlig overfølsomhedsreaktion, bør der opstår, at der skal afbrudt, og passende terapi bør indføres.

Nogle patienter med overfølsomhedsreaktioner på Dificid rapporterede også en historie med allergi over for andre makrolider. Læger, der ordinerer difikke til patienter med en kendt makrolidallergi, bør være opmærksomme på muligheden for overfølsomhedsreaktioner.

Ikke til brug i andre infektioner end C. vanskelig -Associeret diarré

Vanskelig is not expected to be effective for the treatment of other types of infections due to minimal systemic absorption of fidaxomicin [see Klinisk farmakologi ]. Vanskelig has not been studied for the treatment of infections other than CDAD. Vanskelig should only be used for the treatment of CDAD.

Udvikling af lægemiddelresistente bakterier

Ordinering af dybtgående i mangel af bevist eller stærkt mistænkt C. vanskelig Infektion er usandsynligt, at patienten giver fordel for patienten og øger risikoen for udviklingen af ​​lægemiddelresistente bakterier.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Oral ophæng

Fjern flasken fra køleskabet 15 minutter før hver administration.

Instruer patienter eller plejere om at bruge en oral doseringssprøjte til korrekt at måle den foreskrevne mængde medicin. Informer patienter eller plejere om, at orale doseringssprøjter kan fås fra deres apotek.

Informer patienterne eller plejepersonerne om, at en dificid oral suspension skal udarbejdes af en sundhedspersonale. Rådgiv dem om at kontakte en sundhedspersonale for eventuelle spørgsmål vedrørende administration af dikid oral suspension.

Administration With Food

Informer patienter og plejepersonale om, at der kan tages dele tabletter og oral ophæng med eller uden mad.

Antibakteriel modstand

Patienter skal rådes om, at antibakterielle lægemidler, herunder difikke, kun skal bruges til behandling af bakterieinfektioner. De behandler ikke virusinfektioner (f.eks. Koldkølelsen). Når dificid ordineres til behandling af en C. vanskelig Infektionspatienter skal fortælles, at selv om det er almindeligt at føle sig bedre tidligt i løbet af terapien, skal medicinen tages nøjagtigt som anført. Spring over doser eller ikke gennemførelse af det fulde terapiforløb kan (1) mindske effektiviteten af ​​den øjeblikkelige behandling og (2) øge sandsynligheden for, at bakterier vil udvikle resistens og ikke kan behandles efter difikke eller andre antibakterielle lægemidler i fremtiden.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langvarige carcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale af fidaxomicin.

Hverken fidaxomicin eller OP-1118 var mutagen i AMES-assayet. Fidaxomicin var også negativ i rotte micronucleus -assayet. Fidaxomicin var imidlertid klastogen i kinesiske hamster -ovarieceller.

Fidaxomicin påvirkede ikke fertiliteten af ​​mandlige og hunrotter ved intravenøse doser på 6,3 mg/kg. Eksponeringen (AUC0-T) var cirka 100 gange den hos mennesker.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

De begrænsede tilgængelige data om brug af dificid hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere enhver medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtal resultater. Embryo-føtal reproduktionsundersøgelser med rotter og kaniner doseret intravenøst ​​under organogenese afslørede intet bevis for skade på fosteret ved fidaxomicin og OP-1118 (dens vigtigste metabolit) eksponeringer 65 gange eller højere end den kliniske eksponering ved den dyreede anbefalede dosis [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

Hos gravide rotter blev fidaxomicin administreret intravenøst ​​i doser på 4 8 og 15 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6 til 17 (i perioden med organogenese). Ingen embryo/føtalvirkninger blev bemærket i denne undersøgelse ved eksponeringer (AUC) 193 gange højere for fidaxomicin og 65 gange højere for OP-1118 end den kliniske eksponering ved den difikke anbefalede dosis.

Hos gravide kaniner blev Fidaxomicin administreret intravenøst ​​i doser på 2 4 og 7,5 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6 til 18 (i den periode med organogenese). Ingen embryo/føtalvirkninger blev bemærket i denne undersøgelse ved eksponeringer 66 gange højere for fidaxomicin og 245 gange højere for OP-1118 end den kliniske eksponering ved den difikke anbefalede dosis.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​fidaxomicin eller dets vigtigste metabolit OP-1118 i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for difikke og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra disificid eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dificid til behandling af CDAD er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter 6 måneder til mindre end 18 år. Brug af dificid i disse aldersgrupper understøttes af beviser fra tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg med vanskelige hos voksne med CDAD og farmakokinetisk sikkerhed og effektivitetsdata fra pædiatriske forsøg [se Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. No new safety signals associated with the use of Vanskelig in pediatric patients were identified in the pediatric trials [see Bivirkninger ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dificid er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter yngre end 6 måneders alder.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter i kontrollerede forsøg med dificid 50% var 65 år gammel og derover, mens 31% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektiviteten af ​​endikeret sammenlignet med vancomycin mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner.

I kontrollerede forsøg havde ældre patienter (≥65 år) højere plasmakoncentrationer af fidaxomicin og dets vigtigste metabolit OP-1118 versus ikke-elendige patienter ( <65 years of age) [see Klinisk farmakologi ]. However greater exposures in elderly patients were not considered to be clinically significant. No dose adjustment is recommended for elderly patients.

Overdoseringsoplysninger til Dificid

Der er ikke rapporteret om akut overdosis hos mennesker. Ingen lægemiddelrelaterede bivirkninger blev set hos hunde doseret med fidaxomicin-tabletter ved 9600 mg/dag (over 100 gange den menneskelige dosis skaleret efter vægt) i 3 måneder.

Kontraindikationer for difikke

Vanskelig is contraindicated in patients who have known hypersensitivity to fidaxomicin or any other ingredient in Vanskelig [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Dificid

Handlingsmekanisme

Fidaxomicin er et antibakterielt lægemiddel [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Fidaxomicin fungerer lokalt i mave -tarmkanalen på C. vanskelig . I et dosisforsøg (n = 48) af fidaxomicin ved anvendelse af 50 mg 100 mg og 200 mg to gange dagligt i 10 dage blev der observeret et dosis-respons-forhold for effektivitet.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske parametre for fidaxomicin og dets vigtigste metabolit OP-1118 efter en enkelt dosis på 200 mg hos raske voksne mænd (n = 14) er sammenfattet i tabel 4.

Tabel 4: Gennemsnit (± standardafvigelse) Farmakokinetiske parametre for fidaxomicin 200 mg hos raske voksne mænd

Absorption

Fidaxomicin has minimal systemic absorption following oral administration with plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 in the ng/mL range at the therapeutic dose. In fidaxomicin-treated patients from controlled trials plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within the Tmax window (1-5 hours) were approximately 2- to 6-fold higher than Cmax values in healthy adults. Following administration of Vanskelig 200 mg twice daily for 10 days OP-118 plasma concentrations within the Tmax window were approximately 50%-80% higher than on Day 1 while concentrations of fidaxomicin were similar on Days 1 and 10.

I en fødevareeffektundersøgelse, der involverede administration af dificid til raske voksne (n = 28) med et måltid med fedtfattig mod faste forhold, faldt Cmax af fidaxomicin og OP-1118 henholdsvis 21,5% og 33,4%, mens AUC0-T forblev uændret. Dette fald i Cmax betragtes ikke som klinisk signifikant, og dermed kan der administreres dydligt med eller uden mad.

Fordeling

Fidaxomicin is mainly confined to the gastrointestinal tract following oral administration. In selected patients (N=8) treated with Vanskelig 200 mg twice daily for 10 days from controlled trials fecal concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within 24 hours of the last dose ranged from 639-2710 μg /g and 213-1210 μg /g respectively. In contrast plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 within the Tmax window (1-5 hours) ranged 2-179 ng/mL and 10-829 ng/mL respectively.

Eliminering

Metabolisme

Fidaxomicin is primarily transformed by hydrolysis at the isobutyryl ester to form its main and microbiologically active metabolite OP-118. Metabolisme of fidaxomicin and formation of OP-118 are not dependent on cytochrome P450 (CYP) enzymes.

Ved den terapeutiske dosis var OP-1118 den dominerende cirkulerende forbindelse hos raske voksne efterfulgt af fidaxomicin.

Udskillelse

Fidaxomicin is mainly excreted in feces. In one trial of healthy adults (N=11) more than 92% of the dose was recovered in the stool as fidaxomicin and OP-118 following single doses of 200 mg and 300 mg. In another trial of healthy adults (N=6) 0.59% of the dose was recovered in urine as OP-118 only following a single dose of 200 mg.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

I kontrollerede forsøg med patienter, der blev behandlet med en dikid 200 mg to gange dagligt i 10 dage gennemsnit, og medianværdier af fidaxomicin og OP-1118 plasmakoncentrationer inden for Tmax-vinduet (1-5 timer) var ca. 2- til 4 gange højere hos ældre patienter (≥65 år) versus ikke-elderly patienter ( <65 years of age). Despite greater exposures in elderly patients fidaxomicin and OP-118 plasma concentrations remained in the ng/mL range [see Brug i specifikke populationer ].

Pædiatriske patienter

I lighed med voksne har fidaxomicin minimal systemisk absorption efter oral administration på tværs af alle aldersgrupper hos pædiatriske patienter. Plasmakoncentrationer forblev i NG/ml-området ved den terapeutiske dosis hos pædiatriske patienter med gennemsnitlig (standardafvigelse) plasmakoncentrationer på 39,41 (NULL,15) NG/ml fidaxomicin og 116,64 (NULL,10) NG/ml OP-1118 ved 1 til 5 timer efter dosis.

Mandlige og kvindelige patienter

Plasmakoncentrationer af fidaxomicin og OP-1118 inden for Tmax-vinduet (1-5 timer) varierede ikke efter køn hos patienter, der blev behandlet med en dificid 200 mg to gange dagligt i 10 dage fra kontrollerede forsøg. Ingen dosisjustering anbefales baseret på køn.

Patienter med nedsat nyrefunktion

I kontrollerede forsøg med patienter, der blev behandlet med en dikid 200 mg to gange dagligt i 10 dage, varierede plasmakoncentrationer af fidaxomicin og OP-1118 inden for Tmax-vinduet (1-5 timer) ikke efter sværhedsgrad af nyrefunktionen (baseret på kreatinin-clearance) mellem milde (51-79 ml/min) moderat (31-50 ml/min) og alvorlig (≤ 30 ml/min) kategorier. Ingen dosisjustering anbefales baseret på nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Virkningen af ​​nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af ​​fidaxomicin er ikke blevet evalueret. Fordi fidaxomicin og OP-1118 ikke ser ud til at gennemgå signifikant levermetabolisme eliminering af fidaxomicin og OP-1118 forventes ikke at blive påvirket signifikant af leverfunktion.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vivo-undersøgelser blev udført for at evaluere tarmens lægemiddel-lægemiddelinteraktioner af fidaxomicin som et P-gp-substrat P-gp-hæmmer og inhibitor af større CYP-enzymer udtrykt i mave-tarmkanalen (CYP3A4 CYP2C9 og CYP2C19).

Tabel 5 opsummerer virkningen af ​​et co-administreret lægemiddel (P-gp-hæmmer) på farmakokinetikken af ​​fidaxomicin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 5: Farmakokinetiske parametre for fidaxomicin og OP-1118 i nærvær af et co-administreret lægemiddel

Fidaxomicin had no significant impact on the pharmacokinetics of the following co-administered drugs: digoxin (P-gp substrate) midazolam (CYP3A4 substrate) warfarin (CYP2C9 substrate) and omeprazole (CYP2C19 substrate). No dose adjustment is warranted when fidaxomicin is co-administered with substrates of P-gp or CYP enzymes.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Fidaxomicin is a fermentation product obtained from the Actinomycete Dactylosporangium aurantiacum. Fidaxomicin is a macrolide antibacterial drug that inhibits RNA synthesis by binding to RNA polymerases. Fidaxomicin is bactericidal against C. vanskelig In vitro og demonstrerer en post-antibiotisk effekt Vs. C. vanskelig af 6-10 timer.

Modstand

Fidaxomicin demonstrates no in vitro cross-resistance with other classes of antibacterial drugs. In vitro studies indicate a low frequency of spontaneous resistance to fidaxomicin in C. vanskelig (lige fra <1.4 × 10 ^-9 til 12,8 ã - 10 ^-9 ). A specific mutation (Val-ll43-Gly) in the beta subunit of RNA polymerase is associated with reduced susceptibility to fidaxomicin. This mutation was created in the laboratory and seen during clinical trials in a C. vanskelig Isolat opnået fra et voksent emne behandlet med Dificid, der havde gentagelse af CDAD. Fidaxomicin -minimumshæmmende koncentration (MIC) af C. vanskelig Isolat fra dette individ steg fra en basislinje på 0,06 μg/ml til 16 μg/ml på tidspunktet for CDAD -gentagelse.

Interaktion med andre antimikrobielle stoffer

Fidaxomicin and its main metabolite OP-118 do not exhibit any antagonistic interaction with other classes of antibacterial drugs. Synergistic interactions of fidaxomicin and OP-118 have been observed in vitro with rifampin and rifaximin against C. vanskelig .

Antimikrobiel aktivitet

Fidaxomicin has been shown to be active against most isolates of Clostridioides (formerly Clostridium) vanskelig both in vitro and in clinical infections [see Indikationer og brug ].

Følsomhedstest

For specifikke oplysninger om fortolkningskriterier for følsomhedstest og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se: https://www.fda.gov/stic.

Kliniske studier

Kliniske studier Of Vanskelig In Voksne patienter With CDAD

I to randomiserede dobbeltblindede forsøg blev der anvendt et ikke-mindreværdigesign til at demonstrere effektiviteten af ​​dificid (200 mg tabletter to gange dagligt i 10 dage) sammenlignet med vancomycin (125 mg fire gange dagligt i 10 dage) hos voksne med CDAD.

Tilmeldte patienter var 18 år eller ældre og modtog ikke mere end 24 timers forbehandling med vancomycin eller metronidazol. CDAD blev defineret af> 3 uformede tarmbevægelser (eller> 200 ml uformet afføring til emner, der har rektal opsamlingsenheder) i 24 timer før randomisering og tilstedeværelse af begge C.vanskelig Toksin A eller B i afføringen inden for 48 timer efter randomisering. Tilmeldte patienter havde hverken nogen tidligere CDAD -historie eller kun en tidligere CDAD -episode i de sidste tre måneder. Personer med livstruende/fulminant infektionshypotension septisk chok Peritoneal tegn Betydelige dehydrering eller giftig megacolon blev udelukket.

Den demografiske profil og baseline CDAD -egenskaber for tilmeldte forsøgspersoner var ens i de to forsøg. Patienterne havde en medianalder på 64 år var hovedsageligt hvide (90%) kvindelige (58%) og indpatienter (63%). Det median antal tarmbevægelser pr. Dag var 6 og 37% af forsøgspersonerne havde alvorlig CDAD (defineret som 10 eller flere uformede tarmbevægelser pr. Dag eller WBC ≥ 15000/mm³). Diarré alene blev rapporteret hos 45% af patienterne, og 84% af forsøgspersoner havde ingen tidligere CDAD -episode.

Det primære effektivitetsendepunkt var den kliniske responsrate ved afslutningen af ​​behandlingen baseret på forbedring i diarré eller andre symptomer, således at CDAD -behandling i efterforskerens dom ikke var nødvendig. Et yderligere effektivitetsdepunkt blev vedvarende klinisk respons 25 dage efter afslutningen af ​​behandlingen. Vedvarende respons blev kun evalueret for patienter, der var kliniske succeser ved afslutningen af ​​behandlingen. Vedvarende respons blev defineret som klinisk respons ved afslutningen af ​​behandlingen og overlevelsen uden bevist eller mistænkt CDAD -gentagelse gennem 25 dage ud over behandlingens afslutning.

Resultaterne for klinisk respons ved afslutningen af ​​behandlingen i begge forsøg vist i tabel 6 indikerer, at DIFICID er ikke-inferiør for vancomycin baseret på 95% konfidensintervallet (CI) nedre grænse er større end ikke-inferioritetsmarginen på -10%.

Resultaterne for vedvarende klinisk respons ved afslutningen af ​​opfølgningsperioden vist i tabel 6 indikerer, at Dificid er bedre end vancomycin på dette slutpunkt. Da klinisk succes ved afslutningen af ​​behandling og dødelighed var ens på tværs af behandlingsarme (ca. 6% i hver gruppe), skyldtes forskelle i vedvarende klinisk respons lavere satser på påviste eller mistænkte CDAD i opfølgningsperioden hos diske patienter.

Tabel 6: Kliniske responsrater ved behandling og vedvarende respons efter 25 dage efter behandling hos voksne patienter

Restriktions endonukleaseanalyse (REA) blev brugt til at identificere C. vanskelig Baseline -isolater i BI -gruppen isolater forbundet med stigende hastigheder og sværhedsgraden af ​​CDAD i USA i årene før de kliniske forsøg. Lignende hastigheder for klinisk respons ved afslutningen af ​​behandlingen og bevist eller mistænkt CDAD i opfølgningsperioden blev set i fidaxomicin-behandlede og vancomycin-behandlede patienter inficeret med et BI-isolat. Diificid demonstrerede imidlertid ikke overlegenhed i vedvarende klinisk respons sammenlignet med vancomycin (tabel 7).

Tabel 7: Vedvarende klinisk respons 25 dage efter behandling af C. vanskelig Rea Group ved baseline hos voksne patienter

Kliniske studier Of Vanskelig In Pædiatriske patienter With CDAD

Sikkerheden og effektiviteten af ​​dificid hos pædiatriske patienter 6 måneder til mindre end 18 år blev undersøgt i en fase 3-multicenterundersøgelsesblindet randomiseret sammenlignende forsøg (NCT02218372). I dette forsøg blev 148 patienter randomiseret, hvoraf 142 modtog enten dificid eller vancomycin i et forhold på 2: 1. Randomiserede patienter blev lagdelt efter aldersgruppe som følger: 30 i alderen 6 måneder til <2 years 49 aged 2 to <6 years 40 aged 6 to <12 years and 29 aged 12 to <18 years (one patient <6 months of age was enrolled in the trial). Treatment arms were balanced regarding demographics and other baseline characteristics.

Klinisk respons for patienter <2 years of age was defined as the absence of watery stools for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Klinisk respons for patienter ≥2 til <18 years of age was defined as <3 unformed bowel movements for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Sustained clinical response was defined as the proportion of treated patients with confirmed clinical response and no CDAD recurrence through 30 days after end of treatment. The clinical response and sustained clinical response overall and by age groups are presented in Table 8.

Tabel 8: Klinisk respons og vedvarende respons generelt og efter aldersgruppe hos pædiatriske patienter

Patientoplysninger til Dificid

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.