Byen

ADVARSEL

Misbrug og misbrug af afhængighed; Livstruende åndedrætsdepression; Utilsigtet indtagelse; Livstruende QT-forlængelse; Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom; og behandling af opioidafhængighed

Misbrug og misbrug af afhængighed

Dolophine udsætter patienter og andre brugere for risikoen for misbrug af opioidafhængighed og misbrug, hvilket kan føre til overdosis og død. Vurder hver patients risiko, inden du ordinerer dolophin og overvåger alle patienter regelmæssigt for udviklingen af ​​disse opførsler eller tilstande [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Livstruende åndedrætsdepression

Alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression kan forekomme ved brug af dolophin. Monitor til luftvejsdepression især under påbegyndelse af dolophin eller efter en dosisforøgelse [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Utilsigtet indtagelse

Utilsigtet indtagelse af endda en dosis dolophin, især af børn, kan resultere i en dødelig overdosis af metadon [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Livstruende QT-forlængelse

Langstol på QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er forekommet under behandling med methadon. De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Overvåg nøje patienter for ændringer i hjertehytme under initiering og titrering af dolophin [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

fede byer at besøge usa

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Langvarig os af dolophin under graviditet kan resultere i neonatal opioid-tilbagetrækning syndrom, som kan være livstruende, hvis ikke genkendes og behandles, og kræver styring i henhold til protokoller udviklet af neonatologiske eksperter. Hvis der kræves opioidbrug i en længere periode i en gravid kvinde, rådgiver patienten om risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og sikrer, at passende behandling vil være tilgængelig [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR -afsnit 8, inklusive begrænsninger for uovervåget administration [Se Indikationer og brug ].

Beskrivelse for dolophin

Methadonhydrochlorid beskrives kemisk som 6- (dimethylamino) -44-diphenyl-3-hepatanonhydrochlorid. Methadonhydrochlorid USP er et hvidt krystallinsk materiale, der er vandopløseligt. Dens molekylære formel er C ₂₁ H ₂₇ Nej • HCI, og det har en molekylvægt på 345,91. Methadonhydrochlorid har et smeltepunkt på 235 ° C og en PKA på 8,25 i vand ved 20 ° C. Dens octanol/vandpartitionskoefficient ved pH 7,4 er 117. En opløsning (1: 100) i vand har en pH mellem 4,5 og 6,5. Det har følgende strukturelle formel:

Dolophin -tabletter er tilgængelige til oral administration indeholdende enten 5 mg eller 10 mg metadonhydrochlorid USP. Hver tablet indeholder følgende inaktive ingredienser: magnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulose og pregelatiniseret stivelse.

ADVARSEL

Misbrug og misbrug af afhængighed; Livstruende åndedrætsdepression; Utilsigtet indtagelse; Livstruende QT-forlængelse; Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom; og behandling af opioidafhængighed

Misbrug og misbrug af afhængighed

Methadonhydrochlorid -tabletter USP udsætter patienter og andre brugere for risikoen for misbrug og misbrug af opioidafhængighed, hvilket kan føre til overdosis og død. Vurder hver patients risiko, inden man ordinerer metadonhydrochlorid -tabletter, og overvåg alle patienter regelmæssigt for udviklingen af ​​disse opførsler eller tilstande [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Livstruende åndedrætsdepression

Alvorlige livstruende eller dødelige respirationsdepression kan forekomme ved anvendelse af metadonhydrochlorid-tabletter. Monitor til luftvejsdepression, især under initiering af metadonhydrochlorid -tabletter eller efter en dosisforøgelse [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Utilsigtet indtagelse

Utilsigtet indtagelse af endda en dosis af metadonhydrochlorid -tabletter, især af børn, kan resultere i en dødelig overdosis af metadon [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Livstruende QT-forlængelse

Langstol på QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er forekommet under behandling med methadon. De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Overvåg nøje patienter for ændringer i hjertehytme under initiering og titrering af metadonhydrochlorid -tabletter [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Langvarig anvendelse af methadonhydrochlorid-tabletter under graviditet kan resultere i neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom, som kan være livstruende, hvis de ikke anerkendes og behandles, og kræver styring i henhold til protokoller udviklet af neonatologiske eksperter. Hvis der kræves opioidbrug i en længere periode i en gravid kvinde, rådgiver patienten om risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og sikrer, at passende behandling vil være tilgængelig [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR -afsnit 8, inklusive begrænsninger for uovervåget administration [Se Indikationer og brug ].

Beskrivelse for dolophin

Methadonhydrochlorid beskrives kemisk som 6- (dimethylamino) -44-diphenyl-3-hepatanonhydrochlorid. Methadonhydrochlorid er et hvidt krystallinsk materiale, der er vandopløseligt. Dens molekylære formel er C ₂₁ H ₂₇ Nej • HCI, og det har en molekylvægt på 345,91. Methadonhydrochlorid har et smeltepunkt på 235 ° C og en PKA på 8,25 i vand ved 20 ° C. Dens octanol/vandpartitionskoefficient ved pH 7,4 er 117. En opløsning (1: 100) i vand har en pH mellem 4,5 og 6,5. Det har følgende strukturelle formel:

Hver metadonhydrochlorid -tablet indeholder 10 mg metadonhydrochlorid USP og følgende inaktive ingredienser: magnesiumstearat -mikrokrystallinsk cellulose og stivelse.

Bruger til byen

Methadonhydrochlorid -tabletter USP er indikeret til:

• Håndtering af smerter, der er alvorlig nok til at kræve dagligt døgnet rundt langvarig opioidbehandling, og som alternative behandlingsmuligheder er utilstrækkelige.

Begrænsninger af brug

• På grund af risikoen for misbrug og misbrug af afhængighed med opioider, selv ved anbefalede doser, og på grund af de større risici for overdosis og død med langtidsvirkende opioider reserverer metadonhydrochlorid-tabletter til brug i patienter, for hvem alternative smertestillende muligheder (f.eks. Ikke-opioid analgeter eller øjeblikkelige regler opioid analegicesics) ikke er ineffektive, der ikke er toleraterede, eller som ellers ville være til at tildele tilstrækkelige tilstrækkelige.
• Methadonhydrochlorid-tabletter USP er ikke indikeret som et efter behov (PRN) smertestillende middel.
• Afgiftning af behandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter).
• Vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter) i forbindelse med passende sociale og medicinske tjenester.

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Code of Federal Regulations afsnit 42 sek 8

Methadonprodukter, når de bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, skal kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer (og agenturer -udøvere eller institutioner ved formel aftale med programsponsoren), der er certificeret af stofmisbrug og mental sundhedsydelser administration og godkendt af den udpegede statslige myndighed. Certificerede behandlingsprogrammer skal dispensere og bruge metadon kun i oral form og i henhold til behandlingskravene, der er fastsat i de føderale opioidbehandlingsstandarder (42 CFR 8.12). Se nedenfor for vigtige regulatoriske undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioid -agonistbehandling.

Manglende overholdelse af kravene i disse forskrifter kan resultere i strafforfølgning af anfald af lægemiddelforsyningens tilbagekaldelse af programgodkendelsen og påbudet, der udelukker driften af ​​programmet.

Regulerende undtagelser fra det generelle krav om certificering for at tilvejebringe opioidagonistbehandling: under indpatientpleje, når patienten blev indlagt for enhver anden tilstand end samtidig opioidafhængighed (i henhold til 21CFR 1306.07 (c)) for at lette behandlingen af ​​den primære indrømmediagnose).

I løbet af en nødperiode på ikke længere end 3 dage, mens der søges en definitiv pleje af afhængigheden i en passende licenseret facilitet (i henhold til 21CFR 1306.07 (b)).

Dosering til urizimin

Vigtig generel information

• Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end dens højeste terapeutiske virkning.
• En høj grad af opioidtolerance eliminerer ikke muligheden for metadon overdosis iatrogen eller på anden måde. Dødsfald er rapporteret under omdannelse til metadon fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister og under initiering af metadonbehandling af afhængighed hos personer, der tidligere misbrugte høje doser af andre agonister.
• Med gentagen dosering af metadon bevares i leveren og frigives derefter langsomt forlængelse af varigheden af ​​potentiel toksicitet.
• Methadon har et smalt terapeutisk indeks, især når de kombineres med andre lægemidler.

Indledende dosering til håndtering af smerte

Methadonhydrochloridtabletter USP skal kun ordineres af sundhedspersonale, der er vidende i brugen af ​​potente opioider til håndtering af kronisk smerte.

Overvej følgende vigtige faktorer, der differentierer metadon fra andre opioide analgetika:

• Der er høj interpatientvariabilitet i absorptionsmetabolismen og relativ smertestillende styrke. Befolkningsbaserede ligestillingskonverteringsforhold mellem metadon og andre opioider er ikke nøjagtige, når de påføres individer.
• Varigheden af ​​smertestillende virkning af metadon er 4 til 8 timer (baseret på enkeltdosisundersøgelser), men plasma-eliminering af halveringstid er 8 til 59 timer.
• Plasmakoncentrationer af stabil tilstand og fulde smertestillende virkninger opnås først før mindst 3 til 5 dage på en dosis og kan tage længere tid hos nogle patienter.

Initier doseringsregimet for hver patient individuelt under hensyntagen til patientens tidligere smertestillende behandlingsoplevelse og risikofaktorer for misbrug af afhængighed og misbrug [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Monitilr patients closely for respiratilry depression especially within the first 24-72 hours of initiating therapy with methadone hydrochloride tablets [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Brug af metadonhydrochlorid -tabletter USP som det første opioid smertestillende middel

Inititér behandling med methadonhydrochloridtabletter med 2,5 mg oralt hver 8. til 12. time.

Konvertering fra andre orale opioider til metadonhydrochlorid -tabletter USP

Afbryd alle andre opioidlægemidler døgnet rundt, når methadonhydrochlorid-tabletterapi indledes. Dødsfald har forekommet hos opioid-tolerante patienter under omvendelse til metadon.

Mens der er nyttige tabeller med opioidækvivalenter, der er let tilgængelige, er der en betydelig variation mellem patienten i den relative styrke af forskellige opioidlægemidler og produkter. Som sådan er det mere sikkert at undervurdere en patients 24-timers orale metadonkrav og tilvejebringe redningsmedicin (f.eks. Opioid med øjeblikkelig frigivelse) end at overvurdere de 24-timers orale metadonkrav, hvilket kan resultere i bivirkninger. Med gentagen dosering af styrken af ​​metadonforøgelser på grund af systemisk akkumulering.

Overvej følgende, når du bruger oplysningerne i tabel 1:

• Dette er ikke en tabel med ligestillingsiske doser.
• Konverteringsfaktorerne i denne tabel er kun til konvertering fra en anden oral opioid smertestillende middel til metadonhydrochlorid -tabletter.
• Tabellen kan ikke bruges til at omdanne fra methadonhydrochlorid -tabletter til et andet opioid. Dette vil resultere i en overvurdering af dosis af den nye opioid og kan resultere i dødelig overdosis.

Tabel 1: Konverteringsfaktorer til metadonhydrochlorid -tabletter

At beregne den estimerede metadonhydrochloriddosis ved anvendelse af tabel 1:

• For patienter på en enkelt opioid summer den aktuelle samlede daglige dosis af opioidet den til en morfinækvivalent dosis i henhold til specifik omdannelsesfaktor for den specifikke opioid, derefter multiplicerer den morfinækvivalent dosis med den tilsvarende procentdel i ovenstående tabel for at beregne den omtrentlige oral metadon daglige dosis. Del den samlede daglige metadondosis afledt fra tabellen ovenfor for at afspejle den tilsigtede doseringsplan (dvs. for administration hver 8. time deler den samlede daglige metadondosis med 3).
• For patienter på et regime på mere end en opioid beregner den omtrentlige orale metadondosis for hver opioid og summerer totalerne for at opnå den omtrentlige totale metadon daglige dosis. Del den samlede daglige metadondosis afledt fra tabellen ovenfor for at afspejle den tilsigtede doseringsplan (dvs. for administration hver 8. time deler den samlede daglige metadondosis med 3).
• For patienter på et regime med opioid/ikke-opioide smertestillende produkter bruger kun opioidkomponenten i disse produkter i konverteringen.

Rund altid dosis ned om nødvendigt til den passende metadonhydrochlorid tabletter styrke (er) tilgængelige. Eksempel Konvertering fra et enkelt opioid til metadonhydrochlorid -tabletter:

Trin 1 : Sum den samlede daglige dosis af opioidet (i dette tilfælde Morfin Extended Release -tabletter 50 mg to gange dagligt)

50 mg morfin udvidet udgivelse tabletter 2 gange dagligt = 100 mg Total daglig dosis morfin

Trin 2 : Beregn den omtrentlige ækvivalente dosis af methadonhydrochlorid -tabletter baseret på den samlede daglige dosis af morfin under anvendelse af tabel 1.

100 mg samlet daglig dosis morfin x 15% (10% til 20% pr. Tabel 1) = 15 mg metadonhydrochlorid dagligt

Trin 3 : Beregn den omtrentlige startdosis af metadonhydrochlorid, der skal gives hver 12. time. Rund ned om nødvendigt til den relevante methadonhydrochlorid tabletter styrker.

15 mg daglig / 2 = 7,5 mg metadonhydrochlorid hver 12. time

Derefter afrundes 7,5 mg ned til 5 mg metadonhydrochlorid hver 12. time

Luk observation og hyppig titrering er berettiget, indtil smertehåndtering er stabil på det nye opioid. Overvåg patienter for tegn og symptomer på opioid-tilbagetrækning eller for tegn på over-sedation/toksicitet efter konvertering af patienter til metadonhydrochlorid-tabletter.

Konvertering fra parenteral metadon til metadonhydrochlorid -tabletter

Brug et konverteringsforhold på 1: 2 mg til parenteral til oral metadon (f.eks. 5 mg parenteral metadon til 10 mg oral metadon).

Titrering og vedligeholdelse af terapi for smerter

Titratrat metadonhydrochlorid -tabletter individuelt til en dosis, der tilvejebringer tilstrækkelig analgesi og minimerer bivirkninger. Revurderer kontinuerligt patienter, der modtager methadonhydrochlorid -tabletter for at vurdere vedligeholdelse af smertekontrol og den relative forekomst af bivirkninger samt overvågning for udvikling af misbrug eller misbrug af afhængighed. Hyppig kommunikation er vigtig blandt den ordinering af andre medlemmer af sundhedsholdet Patienten og plejepersonalet/familien i perioder med ændrede smertestillende krav, herunder indledende titrering. Under kronisk terapi revurderer det med jævne mellemrum det fortsatte behov for brugen af ​​opioide smertestillende midler.

På grund af individuel variation i den farmakokinetiske profil (dvs. terminal halveringstid (T½) fra 8 til 59 timer i forskellige undersøgelser [se Klinisk farmakologi ]) titrat metadonhydrochloridtabletter langsomt med dosis øges ikke hyppigere end hver 3. til 5 dage. På grund af denne høje variation kan nogle patienter imidlertid kræve væsentligt længere perioder mellem dosisforøgelser (op til 12 dage). Overvåg patienter nøje for udviklingen af ​​potentielt livstruende bivirkninger (f.eks. CNS og respiratorisk depression).

Patienter, der oplever gennembrudssmerter, kan kræve en dosisforøgelse af methadonhydrochlorid-tabletter eller kan have brug for redningsmedicin med en passende dosis af en medicinsk medicinsk frigivelse. Hvis smerteniveauet øges efter dosisstabiliseringsforsøg på at identificere æren af ​​øget smerte, før man øger metadonhydrochlorid -tabletterne.

Hvis uacceptable opioidrelaterede bivirkninger observeres, kan de efterfølgende doser reduceres, og/eller doseringsintervallet justeres (dvs. hver 8. time eller hver 12. time). Juster dosis for at opnå en passende balance mellem håndtering af smerter og opioidrelaterede bivirkninger.

Seponering af metadonhydrochlorid -tabletter USP for smerter

Når en patient ikke længere kræver terapi med methadonhydrochlorid-tabletter til smerter, bruger en gradvis nedadgående titrering af dosis hver anden til fire dage for at forhindre tegn og symptomer på tilbagetrækning hos den fysisk afhængige patient. Stop ikke pludselig med metadonhydrochlorid -tabletter.

Induktion/indledende dosering til afgiftning og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR, afsnit 8.12, herunder begrænsninger for uovervåget administration.

Administrer den indledende metadondosis under opsyn, når der ikke er tegn på sedation eller rus, og patienten viser symptomer på tilbagetrækning. En indledende enkelt dosis på 20 til 30 mg metadonhydrochlorid -tabletter vil ofte være tilstrækkelige til at undertrykke abstinenssymptomer. Den indledende dosis bør ikke overstige 30 mg.

For at foretage doseringsjusteringer på samme dag får patienten til at vente 2 til 4 timer på yderligere evaluering, når der er nået spidsniveauer. Sørg for yderligere 5 til 10 mg metadonhydrochlorid -tabletter, hvis abstinenssymptomer ikke er blevet undertrykt, eller hvis symptomerne dukker op igen.

Den samlede daglige dosis af metadonhydrochlorid -tabletter på den første behandlingsdag bør normalt ikke overstige 40 mg. Juster dosis i løbet af den første behandlingsuge baseret på kontrol af abstinenssymptomer på tidspunktet for forventet spidsaktivitet (f.eks. 2 til 4 timer efter dosering). Når du justerer dosis, skal du huske, at metadonniveauer akkumuleres i løbet af de første flere dage med dosering; Dødsfald har fundet sted i den tidlige behandling på grund af de kumulative virkninger. Instruer patienter, som dosis vil have i en længere periode, når vævsbutikker af metadon akkumuleres.

Brug lavere indledende doser til patienter, hvis tolerance forventes at være lav ved behandlingsindgangen. Enhver patient, der ikke har taget opioider i mere end 5 dage, er måske ikke længere tolerant. Bestem ikke indledende doser baseret på tidligere behandlingsepisoder eller dollars brugt pr. Dag på ulovlig stofbrug.

Kortvarig afgiftning

I et kort stabiliseringsforløb efterfulgt af en periode med medicinsk overvåget tilbagetrækning titrerer patienten til en samlet daglig dosis på ca. 40 mg i opdelte doser for at opnå et passende stabiliserende niveau. Efter 2 til 3 dages stabilisering reducerer gradvist dosis af metadonhydrochlorid -tabletter. Reducer dosis af metadonhydrochlorid-tabletter dagligt eller med 2-dages intervaller, der holder mængden af ​​methadonhydrochlorid-tabletter, der er tilstrækkelige til at holde abstinenssymptomer på et tolerabelt niveau.

Indlagte patienter kan tolerere en daglig reduktion på 20% af den samlede daglige dosis. Ambulatoriske patienter har muligvis brug for en langsommere tidsplan.

Titrering og vedligeholdelsesbehandling af afgiftning af opioidafhængighed

Titratpatienter i vedligeholdelsesbehandling til en dosis, der forhindrer opioid -abstinenssymptomer i 24 timer, reducerer lægemiddel sult eller trang og blokerer eller dæmper de euforiske virkninger af selvadministrerede opioider, der sikrer, at patienten er tolerant over for de beroligende virkninger af metadon. Oftest opnås klinisk stabilitet i doser mellem 80 til 120 mg/dag.

Medicinsk overvåget tilbagetrækning efter en periode med vedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed

Der er betydelig variation i den passende frekvens af metadon -konisk hos patienter, der vælger medicinsk overvåget tilbagetrækning fra metadonbehandling. Dosisreduktioner bør generelt være mindre end 10% af den etablerede tolerance- eller vedligeholdelsesdosis, og 10 til 14-dages intervaller bør gå mellem dosisreduktioner. Apprise patienter med den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af metadonvedligeholdelsesbehandling.

Risiko for tilbagefald hos patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Pludselig opioidophør kan føre til udvikling af opioid -abstinenssymptomer [se Stofmisbrug og afhængighed ]. Opioid withdrawal symptilms have been associated with an increased risk of relapse til illicit drug use in susceptible patients.

Overvejelser til håndtering af akut smerte under metadonvedligeholdelsesbehandling

Patienter i metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed, der oplever fysisk traume postoperativ smerte eller anden akut smerte, kan ikke forventes at udlede analgesi fra deres eksisterende dosis metadon. Sådanne patienter skal administreres smertestillende medicin, herunder opioider i doser, der ellers ville være indikeret til ikke-metadonbehandlede patienter med lignende smertefulde tilstande. Når opioider er påkrævet til håndtering af akut smerte hos methadonvedligeholdelsespatienter, vil der ofte kræves noget højere og/eller hyppigere doser, end det ville være tilfældet for ikke-tolerante patienter på grund af opioidtolerancen induceret af metadon.

Dosering Adjustment During Graviditet

Metadonafstand kan øges under graviditeten. Under graviditet kan en kvindes metadondosis muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt. Methadon skal kun bruges i graviditeten, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Methadonhydrochloridtabletter fås i 10 mg doseringsstyrke. Tabletterne på 10 mg er rundt om hvide og er udslettet ASC 116 på den ene side og scorede på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Methadonhydrochloridtabletter USP indeholder metadon, som er et kontrolleret stof. Ligesom fentanyl morfin oxycodon hydromorphone og oxymorphone methadon kontrolleres i henhold til skema II i loven om føderale kontrollerede stoffer. Methadonhydrochlorid tabletter USP kan være målrettet mod tyveri og afledning af kriminelle [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dispens i en stram lysbestandig beholder som defineret i USP/NF.

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Metadonhydrochlorid tabletter USP

10 mg tabletter : White Round Biconvex Tablet scorede på den ene side og udsatte ASC 116 på den anden side.

NDC 67877-116-01: flasker med 100 tabletter.

DEA -ordreformular krævet.

Fremstillet til: Ascend Laboratories LLC Montvale NJ 07645. Fremstillet af: Elite Laboratories Inc. Northvale NJ 07647. Revideret: Apr 2015

Bruger til byen

Dolophine er indikeret til:

• Håndtering af smerter, der er alvorlig nok til at kræve dagligt døgnet rundt langvarig opioidbehandling, og som alternative behandlingsmuligheder er utilstrækkelige.

  Begrænsninger af brug

  1. På grund af risikoen for misbrug og misbrug af afhængighed med opioider, selv ved anbefalede doser, og på grund af de større risici for overdosis og død med langtidsvirkende opioider reserverer dolophin til brug hos patienter, for hvilke alternative smertestillende behandlingsmuligheder (f.eks. Ikke-opioide smertestillende midler eller øjeblikkelig frigørelse af opioid analget) er ineffektive ikke tolereret eller ville være ellers utilstrækkelige til at give tilstrækkelig styring af smerter.
  2. Dolophin er ikke indikeret som et efter behov (PRN) smertestillende middel.
• Afgiftning af behandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter).
• Vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter) i forbindelse med passende sociale og medicinske tjenester.

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Code of Federal Regulations afsnit 42 sek 8

Methadonprodukter, når de bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, skal kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer (og agenturer -udøvere eller institutioner ved formel aftale med programsponsoren), der er certificeret af stofmisbrug og mental sundhedsydelser administration og godkendt af den udpegede statslige myndighed. Certificerede behandlingsprogrammer skal dispensere og bruge metadon kun i oral form og i henhold til behandlingskravene, der er fastsat i de føderale opioidbehandlingsstandarder (42 CFR 8.12). Se nedenfor for vigtige regulatoriske undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioid -agonistbehandling.

Manglende overholdelse af kravene i disse forskrifter kan resultere i strafforfølgning af anfald af lægemiddelforsyningens tilbagekaldelse af programgodkendelsen og påbudet, der udelukker driften af ​​programmet.

Regulerende undtagelser fra det generelle krav om certificering for at tilvejebringe opioidagonistbehandling: under indpatientpleje, når patienten blev indlagt for enhver anden tilstand end samtidig opioidafhængighed (i henhold til 21CFR 1306.07 (c)) for at lette behandlingen af ​​den primære indrømmediagnose). I løbet af en nødperiode på ikke længere end 3 dage, mens der søges en definitiv pleje af afhængigheden i en passende licenseret facilitet (i henhold til 21CFR 1306.07 (b)).

Dosering til urizimin

Vigtig generel information

• Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end dens højeste terapeutiske virkning.
• En høj grad af opioidtolerance eliminerer ikke muligheden for metadon overdosis iatrogen eller på anden måde. Dødsfald er rapporteret under omdannelse til metadon fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister og under initiering af metadonbehandling af afhængighed hos personer, der tidligere misbrugte høje doser af andre agonister.
• Med gentagen dosering af metadon bevares i leveren og frigives derefter langsomt forlængelse af varigheden af ​​potentiel toksicitet.
• Methadon har et smalt terapeutisk indeks, især når de kombineres med andre lægemidler.

Indledende dosering til håndtering af smerte

Dolophin bør kun ordineres af sundhedsfagfolk, der er vidende i brugen af ​​potente opioider til håndtering af kronisk smerte.

Overvej følgende vigtige faktorer, der differentierer metadon fra andre opioide analgetika:

• Der er høj interpatientvariabilitet i absorptionsmetabolismen og relativ smertestillende styrke. Befolkningsbaserede ligestillingskonverteringsforhold mellem metadon og andre opioider er ikke nøjagtige, når de påføres individer.
• Varigheden af ​​smertestillende virkning af metadon er 4 til 8 timer (baseret på enkeltdosisundersøgelser), men plasma-eliminering af halveringstid er 8 til 59 timer.
• Plasmakoncentrationer af stabil tilstand og fulde smertestillende virkninger opnås først før mindst 3 til 5 dage på en dosis og kan tage længere tid hos nogle patienter.

Initier doseringsregimet for hver patient individuelt under hensyntagen til patientens tidligere smertestillende behandlingsoplevelse og risikofaktorer for misbrug af afhængighed og misbrug [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Monitilr patients closely for respiratilry depression especially within the first 24 til 72 hours of initiating therapy with Byen [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Brug af dolophin som det første opioid smertestillende middel : Start behandling med dolophin med 2,5 mg oralt hver 8. til 12. time.

Konvertering fra andre orale opioider til dolophin : Afbryd alle andre opioidlægemidler døgnet rundt, når dolophinbehandling initieres. Dødsfald har fundet sted hos opioid-tolerante patienter under omdannelse til metadon.

Mens der er nyttige tabeller med opioidækvivalenter, der er let tilgængelige, er der en betydelig variation mellem patienten i den relative styrke af forskellige opioidlægemidler og produkter. Som sådan er det mere sikkert at undervurdere en patients 24-timers orale metadonkrav og tilvejebringe redningsmedicin (f.eks. Opioid med øjeblikkelig frigivelse) end at overvurdere de 24-timers orale metadonkrav, hvilket kan resultere i bivirkninger. Med gentagen dosering af styrken af ​​metadonforøgelser på grund af systemisk akkumulering.

Overvej følgende, når du bruger oplysningerne i tabel 1:

• Dette er ikke En tabel med ligestillingsiske doser.
• Konverteringsfaktorerne i denne tabel er kun til konvertering fra En anden oral opioid smertestillende middel til Byen.
• Tabellen Kan ikke bruges til at konvertere fra Byen til en anden opioid. Dette vil resultere i en overvurdering af dosis af den nye opioid og kan resultere i dødelig overdosis.

Tabel 1: Konverteringsfaktorer til dolophin

Sådan beregnes den estimerede dolophindosis ved hjælp af tabel 1:

• For patienter på en enkelt opioid summer den aktuelle samlede daglige dosis af opioidet den til en morfinækvivalent dosis i henhold til specifik omdannelsesfaktor for den specifikke opioid, derefter multiplicerer den morfinækvivalent dosis med den tilsvarende procentdel i ovenstående tabel for at beregne den omtrentlige oral metadon daglige dosis. Del den samlede daglige metadondosis afledt fra tabellen ovenfor for at afspejle den tilsigtede doseringsplan (dvs. for administration hver 8. time deler den samlede daglige metadondosis med 3).
• For patienter på et regime på mere end en opioid beregner den omtrentlige orale metadondosis for hver opioid og summerer totalerne for at opnå den omtrentlige totale metadon daglige dosis. Del den samlede daglige metadondosis afledt fra tabellen ovenfor for at afspejle den tilsigtede doseringsplan (dvs. for administration hver 8. time deler den samlede daglige metadondosis med 3).
• For patienter på et regime med opioid/ikke-opioide smertestillende produkter bruger kun opioidkomponenten i disse produkter i konverteringen.

Rund altid dosis ned om nødvendigt til de relevante dolophinstyrke (er) tilgængelige.

Eksempel konvertering fra et enkelt opioid til dolophin:

Trin 1: Sum den samlede daglige dosis af opioidet (i dette tilfælde Morfin Extended Release -tabletter 50 mg to gange dagligt)

50 mg morfin udvidet udgivelse tabletter 2 gange dagligt = 100 mg Total daglig dosis morfin

Trin 2: Beregn den omtrentlige ækvivalente dosis af dolophin baseret på den samlede daglige dosis af morfin under anvendelse af tabel 1.

100 mg samlet daglig dosis morfin x 15% (10% til 20% pr. Tabel 1) = 15 mg dolophin dagligt

Trin 3: Beregn den omtrentlige startdosis af dolophin, der skal gives hver 12. time. Rund ned om nødvendigt til de relevante dolophin -tabletter styrker. 15 mg daglig / 2 = 7,5 mg dolophin hver 12. time

Derefter afrundes 7,5 mg ned til 5 mg dolophin hver 12. time

Luk observation og hyppig titrering er berettiget, indtil smertehåndtering er stabil på det nye opioid. Overvåg patienter for tegn og symptomer på opioid-tilbagetrækning eller for tegn på oversedation/toksicitet efter konvertering af patienter til dolophin.

Konvertering fra parenteral metadon til dolophin : Brug et konverteringsforhold på 1: 2 mg til parenteral til oral metadon (f.eks. 5 mg parenteral metadon til 10 mg oral metadon).

Titrering og vedligeholdelse af terapi for smerter

Titratrat dolophin individuelt til en dosis, der tilvejebringer tilstrækkelig analgesi og minimerer bivirkninger. Revurderer konstant patienter, der får dolophin for at vurdere vedligeholdelse af smertekontrol og den relative forekomst af bivirkninger samt overvågning for udvikling af misbrug eller misbrug af afhængighed. Hyppig kommunikation er vigtig blandt den ordinering af andre medlemmer af sundhedsholdet Patienten og plejepersonalet/familien i perioder med ændrede smertestillende krav, herunder indledende titrering. Under kronisk terapi revurderer det med jævne mellemrum det fortsatte behov for brugen af ​​opioide smertestillende midler.

På grund af individuel variation i den farmakokinetiske profil (dvs. terminal halveringstid (T½) fra 8 til 59 timer i forskellige undersøgelser [se Klinisk farmakologi ]) Titratdolophin langsomt med dosis øges ikke hyppigere end hver 3. til 5 dage. På grund af denne høje variation kan nogle patienter imidlertid kræve væsentligt længere perioder mellem dosisforøgelser (op til 12 dage). Overvåg patienter nøje for udviklingen af ​​potentielt livstruende bivirkninger (f.eks. CNS og respiratorisk depression).

Patienter, der oplever gennembrudssmerter, kan kræve en dosisforøgelse af dolophin eller kan have brug for redningsmedicin med en passende dosis af en medicinsk frigivelse. Hvis smerteniveauet stiger efter dosisstabiliseringsforsøg på at identificere kilden til øget smerte, før den øger dolophindosis.

Hvis uacceptable opioidrelaterede bivirkninger observeres, kan de efterfølgende doser reduceres, og/eller doseringsintervallet justeres (dvs. hver 8. time eller hver 12. time). Juster dosis for at opnå en passende balance mellem håndtering af smerter og opioidrelaterede bivirkninger.

Seponering af dolophin for smerter

Når en patient ikke længere kræver terapi med dolophin til smerte, skal du bruge en gradvis nedadgående titrering af dosis hver anden til fire dage for at forhindre tegn og symptomer på tilbagetrækning hos den fysisk afhængige patient. Stop ikke pludselig dolophin.

Induktion/indledende dosering til afgiftning og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR, afsnit 8.12, herunder begrænsninger for uovervåget administration.

Administrer den indledende metadondosis under opsyn, når der ikke er tegn på sedation eller rus, og patienten viser symptomer på tilbagetrækning. En indledende enkelt dosis på 20 til 30 mg dolophin vil ofte være tilstrækkelig til at undertrykke abstinenssymptomer. Den indledende dosis bør ikke overstige 30 mg.

For at foretage doseringsjusteringer på samme dag får patienten til at vente 2 til 4 timer på yderligere evaluering, når der er nået spidsniveauer. Giv yderligere 5 til 10 mg dolophin, hvis abstinenssymptomer ikke er blevet undertrykt, eller hvis symptomerne dukker op igen.

Den samlede daglige dosis af dolophin på den første behandlingsdag bør normalt ikke overstige 40 mg. Juster dosis i løbet af den første behandlingsuge baseret på kontrol af abstinenssymptomer på tidspunktet for forventet spidsaktivitet (f.eks. 2 til 4 timer efter dosering). Når du justerer dosis, skal du huske, at metadonniveauer akkumuleres i løbet af de første flere dage med dosering; Dødsfald har fundet sted i den tidlige behandling på grund af de kumulative virkninger. Instruer patienter, som dosis vil have i en længere periode, når vævsbutikker af metadon akkumuleres.

Brug lavere indledende doser til patienter, hvis tolerance forventes at være lav ved behandlingsindgangen. Enhver patient, der ikke har taget opioider i mere end 5 dage, er måske ikke længere tolerant. Bestem ikke indledende doser baseret på tidligere behandlingsepisoder eller dollars brugt pr. Dag på ulovlig stofbrug.

Kortvarig afgiftning : I et kort stabiliseringsforløb efterfulgt af en periode med medicinsk overvåget tilbagetrækning titrerer patienten til en samlet daglig dosis på ca. 40 mg i opdelte doser for at opnå et passende stabiliserende niveau. Efter 2 til 3 dages stabilisering reducerer gradvist dosis af dolophin dosis. Reducer dosis af dolophin på daglig basis eller med 2-dages intervaller, der holder mængden af ​​dolophin tilstrækkelig til at holde abstinenssymptomer på et acceptabelt niveau. Indlagte patienter kan tolerere en daglig reduktion på 20% af den samlede daglige dosis. Ambulatoriske patienter har muligvis brug for en langsommere tidsplan.

Titrering og vedligeholdelsesbehandling af afgiftning af opioidafhængighed

Titratpatienter i vedligeholdelsesbehandling til en dosis, der forhindrer opioid -abstinenssymptomer i 24 timer, reducerer lægemiddel sult eller trang og blokerer eller dæmper de euforiske virkninger af selvadministrerede opioider, der sikrer, at patienten er tolerant over for de beroligende virkninger af metadon. Oftest opnås klinisk stabilitet i doser mellem 80 til 120 mg/dag.

Medicinsk overvåget tilbagetrækning efter en periode med vedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed

Der er betydelig variation i den passende frekvens af metadon -konisk hos patienter, der vælger medicinsk overvåget tilbagetrækning fra metadonbehandling. Dosisreduktioner bør generelt være mindre end 10% af den etablerede tolerance- eller vedligeholdelsesdosis, og 10 til 14-dages intervaller bør gå mellem dosisreduktioner. Apprise patienter med den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af metadonvedligeholdelsesbehandling.

Risiko for tilbagefald hos patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Pludselig opioidophør kan føre til udvikling af opioid -abstinenssymptomer [se Stofmisbrug og afhængighed ]. Opioid withdrawal symptilms have been associated with an increased risk of relapse til illicit drug use in susceptible patients.

Overvejelser til håndtering af akut smerte under metadonvedligeholdelsesbehandling

Patienter i metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed, der oplever fysisk traume postoperativ smerte eller anden akut smerte, kan ikke forventes at udlede analgesi fra deres eksisterende dosis metadon. Sådanne patienter skal administreres smertestillende medicin, herunder opioider i doser, der ellers ville være indikeret til ikke-metadonbehandlede patienter med lignende smertefulde tilstande. Når opioider er påkrævet til håndtering af akut smerte hos methadonvedligeholdelsespatienter, vil der ofte kræves noget højere og/eller hyppigere doser, end det ville være tilfældet for ikke-tolerante patienter på grund af opioidtolerancen induceret af metadon.

Dosering Adjustment During Graviditet

Metadonafstand kan øges under graviditeten. Under graviditet kan en kvindes metadondosis muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt. Methadon skal kun bruges i graviditeten, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Byen tablets are available in 5 mg og 10 mg dosage strengths. The 5 mg tabletter er hvide runde biconvex -tabletter scoret på den ene side og produktidentifikation 54 162 udpakket på den anden side. De 10 mg tabletter er hvide runde biconvex -tabletter scoret på den ene side, og produktidentifikation 54 549 debossede på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Byen contains methadone which is a controlled substance. Like fentanyl morphine oxycodone hydromorphone og oxymorphone methadone is controlled under Schedule II of the Federal Kontrolleret stofs Act. Byen may be targeted for theft og diversion by criminals [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dispens i en stram lysbestandig børnebestandig beholder som defineret i USP/NF.

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .]

Byen (methadone hydrochloride USP) Tablets

5 mg tabletter er hvide runde biconvex -tabletter scoret på den ene side og produktidentifikation 54 162 udpakket på den anden side.

NDC 0054-4218-25: flaske med 100 tabletter

De 10 mg tabletter er hvide runde biconvex -tabletter scoret på den ene side, og produktidentifikation 54 549 debossede på den anden side.

NDC 0054-4219-25: flaske med 100 tabletter

DEA -ordreformular krævet.

Distr. Af: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Revideret mar 2016

Bivirkninger for Dolophine

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Misbrug og misbrug af afhængighed [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Livstruende åndedrætsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Qt forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interaktioner med andre CNS -depressiva [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotensiv effekt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gastrointestinale effekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De største farer ved metadon er respirationsdepression og i mindre grad systemisk hypotension. Respiratorisk arrests stød hjertestop og død er sket.

De hyppigst observerede bivirkninger inkluderer svimmelhed i svimmelhed i svimmelhed, der opkast og sved. Disse effekter synes at være mere fremtrædende hos ambulante patienter og hos dem, der ikke lider af alvorlige smerter. I sådanne individer tilrådes lavere doser.

Andre bivirkninger inkluderer følgende:

Krop som helhed: Asthenia (Svaghed) Ødem hovedpine

Kardiovaskulær: Arytmier Bigeminal rytmer Bradycardia Cardiomyopathy EKG Abnormaliteter Ekstrasystoler Skylning af hjertesvigt Hypotension Palpitations Phlebitis Qt Interval Prolongation Syncope T-bølge Inversion Tachycardia Torsades De Pointes Ventralular Fibrillation Ventricular Tachycardia

Centralnervesystem: Agitation forvirring Desorientering dysfori eufori søvnløshed hallucinationer anfald af synsforstyrrelser

Endokrin: Hypogonadisme

Gastrointestinal: Abdominal smerte anorexia galde kanal spasme forstoppelse tør mund glossitis

Hæmatologisk: Reversibel thrombocytopeni er beskrevet hos opioidmisbrugere med kronisk hepatitis

Metabolisk: Hypokalæmi hypomagnesæmi vægtøgning

Nyre: antidiuretisk effekt urinretention eller tøven

Reproduktiv: Amenorré reducerede libido og/eller styrke reduceret ejakulatvolumen reduceret sædvesikel og prostataudskillelser nedsatte sædmotilitets abnormiteter i sædmorfologi

Respiratorisk: Lunge ødemer luftvejsdepression

Hud og subkutant væv: Pruritus urticaria Andre hududslæt og sjældent hæmoragisk urticaria

Overfølsomhed: Anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i dolophin. Rådgiv patienter, hvordan man genkender en sådan reaktion, og hvornår de skal søge lægehjælp.

Vedligeholdelse på en stabiliseret dosis: Under langvarig administration af metadon som i et metadonvedligeholdelsesbehandlingsprogram, menes forstoppelse og svedt ofte, og hypogonadisme reduceres serumtestosteron, og reproduktionseffekter menes at være relateret til kronisk opioidbrug.

Byen for the Detilxification og Maintenance Treatment of Opioid Afhængighed: I induktionsfasen af ​​methadonvedligeholdelsesbehandling trækkes patienter tilbage fra ulovlige opioider og kan have opioid -abstinenssymptomer. Overvåg patienter for tegn og symptomer, herunder: lacrimation rhinorrhea nysen gabende overdreven sved gåse-klodshfeber køling skiftevis med skylning af rastløshed irritabilitet svaghed angst depression udvidet elever ryster ryster, der koder Dosisjustering som angivet.

Lægemiddelinteraktioner for Dolophine

CNS depressiva

Den samtidige anvendelse af dolophin med andre CNS -depressiva, herunder beroligende midler Hypnotik Tranquilizers Generelle anæstetiske fenothiaziner Andre opioider og alkohol kan øge risikoen for respiratorisk depression dyb sedationskoma og død. Overvåg patienter, der modtager CNS -depressiva og dolophin for tegn på respiratorisk depression sedation og hypotension.

Når kombineret terapi med nogen af ​​ovenstående medicin betragtes som dosis af en eller begge midler skal reduceres [advarsler og forholdsregler (5.5)].

Der er rapporteret om dødsfald, når methadon er blevet misbrugt i forbindelse med benzodiazepiner.

Lægemidler, der påvirker cytochrome P450, er oenzymer

Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450 (CYP) isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad af CYP2C9 og CYP2D6 [Se Klinisk farmakologi ].

Inhibitorer af CYP3A4 og 2C9 : Fordi CYP3A4 -isoenzymet spiller en vigtig rolle i metabolismen af ​​metadonlægemidler, der hæmmer CYP3A4 -aktivitet, kan forårsage nedsat clearance af metadon, hvilket kan føre til en stigning i metadonplasmakoncentrationer og resultere i forøgede eller forlængede opioideffekter. Disse effekter kunne være mere udtalt med samtidig anvendelse af CYP 2C9 og 3A4 -hæmmere. Hvis co-administration med dolophin er nødvendig overvågningspatienter til respirationsdepression og sedation med hyppige intervaller og overveje dosisjusteringer, indtil stabile lægemiddelvirkninger er opnået [se Klinisk farmakologi ].

Inducerere af CYP3A4 : CYP450 3A4 -inducerere kan inducere metabolismen af ​​metadon og kan derfor forårsage øget afstand af lægemidlet, hvilket kan føre til et fald i metadonplasmakoncentrationer Mangel på effektivitet eller muligvis udvikling af et tilbagetrækningssyndrom hos en patient, der havde udviklet fysisk afhængighed af metadon. Hvis co-administration med dolophin er nødvendig skærm for tegn på opioid-tilbagetrækning og overveje dosisjusteringer, indtil stabile lægemiddelvirkninger er opnået [se Klinisk farmakologi ].

Efter at have stoppet behandlingen af ​​en CYP3A4 -inducer, da virkningerne af inducerafgangen, vil metadonplasmakoncentrationen stige, hvilket kan øges eller forlænge både de terapeutiske og bivirkninger og kan forårsage alvorlig luftvejsdepression. Hvis co-administration eller seponering af en CYP3A4-inducer med dolophin er nødvendig skærm for tegn på opioid-tilbagetrækning og overveje dosisjusteringer, indtil der opnås stabile lægemiddelvirkninger [se Klinisk farmakologi ].

Paradoksale effekter af antiretrovirale midler på dolophin : Samtidig brug af visse antiretrovirale midler med CYP3A4 -hæmmende aktivitet alene og i kombination såsom abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir og tipranvir ritonavonavir har resulteret i i øget godkendelse eller nedsatte plasmaniveauer af metadon. Dette kan resultere i reduceret effektivitet af dolophin og kan udfælde et tilbagetrækningssyndrom. Overvåg methadon-vedligeholdte patienter, der modtager nogen af ​​disse anti-retrovirale terapier tæt for bevis for tilbagetrækningseffekter, og juster metadondosis i overensstemmelse hermed.

Effekter af dolophin på antiretrovirale midler : Didanosin og Stavudine: Eksperimentelt bevis demonstrerede, at methadon reducerede området under koncentrationstidskurven (AUC) og spidsniveauer for didanosin og stavudin med et mere markant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke væsentligt ændret.

Zidovudine : Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kunne resultere i toksiske virkninger.

Potentielt arytmogene midler

Monitor patients closely for cardiac conduction changes when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

Tilsvarende overvåger patienter nøje, når de ordinerer metadon samtidigt med lægemidler, der er i stand til at inducere elektrolytforstyrrelser (hypomagnesæmi hypokalæmi), der kan forlænge QT -intervallet inklusive diuretiske afføringsmidler og i sjældne tilfælde mineralocorticoidhormoner.

Blandet agonist/antagonist og delvis agonist opioid analgetika

Blandet agonist/antagonist (dvs. pentazocin nalbuphin og butorphanol) og delvis agonist (buprenorphin) smertestillende midler kan reducere den smertestillende virkning af dolophin eller bundfald abstinenssymptomer. Undgå brug af blandet agonist/antagonist og delvis agonist analgetika hos patienter, der får dolophin.

Antidepressiva

Monoaminoxidase (MAO) hæmmere : Terapeutiske doser af meperidin har udfældet alvorlige reaktioner hos patienter, der samtidig får monoaminoxidaseinhibitorer eller dem, der har modtaget sådanne midler inden for 14 dage. Lignende reaktioner hidtil er ikke rapporteret med metadon. Men hvis brugen af ​​metadon er nødvendig hos sådanne patienter, skal der udføres en følsomhedstest, hvor gentagne små inkrementelle doser af metadon administreres i løbet af flere timer, mens patientens tilstand og vitale tegn overholdes omhyggeligt.

Beskrivelse : Blodniveauer af desipramin er steget med samtidig metadonadministration.

Antikolinergika

Antikolinergika or other drugs with anticholinergic activity when used concurrently with opioids may result in increased risk of urinary retention og/or severe forstoppelse which may lead til paralytic ileus. Monitilr patients for signs of urinary retention or reduced gastric motility when Byen is used concurrently with anticholinergic drugs.

Laboratorietestinteraktioner

Falske positive urinlægemiddelskærme til metadon er rapporteret for flere lægemidler, herunder diphenhydramin doxylamin clomipramin chlorpromazin thioridazin quetiapin og verapamil.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Methadon er et mu-agonist opioid med et misbrugsansvar, der ligner andre opioidagonister og er et skema II-kontrolleret stof. Metadon kan misbruges og er underlagt misbrugsafhængighed og kriminel afledning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Misbrug

Alle patienter, der behandles med opioider for smertehåndtering, kræver omhyggelig overvågning for tegn på misbrug og afhængighed, da brug af opioid smertestillende produkter har risikoen for afhængighed, selv under passende medicinsk brug.

Narkotikamisbrug er den forsætlige ikke-terapeutiske anvendelse af et over-the-counter- eller receptpligtigt lægemiddel, selv en gang for dets givende psykologiske eller fysiologiske virkninger. Narkotikamisbrug inkluderer, men er ikke begrænset til følgende eksempler: brugen af ​​en recept eller over-tæller medicin for at blive høj eller brugen af ​​steroider til ydelseforbedring og muskelopbygning.

Narkotikamisbrug er en klynge af adfærdsmæssige kognitive og fysiologiske fænomener, der udvikler sig efter gentagen stofbrug og inkluderer: et stærkt ønske om at tage lægemidlets vanskeligheder ved at kontrollere dets anvendelse vedvarende i dens anvendelse på trods af skadelige konsekvenser en højere prioritet, der gives til stofbrug end andre aktiviteter og forpligtelser øgede tolerance og til tider en fysisk tilbagetrækning.

Narkotikasøgende adfærd er meget almindelig hos misbrugere og stofmisbrugere. Narkotikasøgende taktik inkluderer nødopkald eller besøg nær slutningen af ​​kontortiden afvisning af at gennemgå passende eksamensforsøg eller henvisning gentagne krav om mistede recept, der manipulerer med recept og modvilje mod at give tidligere medicinske poster eller kontaktoplysninger til andre behandlende læge (er). Doktorshopping (besøger flere ordinerere) for at få yderligere recept er almindeligt blandt stofmisbrugere og mennesker, der lider af ubehandlet afhængighed. Bevægelse med opnåelse af tilstrækkelig smertelindring kan være passende adfærd hos en patient med dårlig smertekontrol.

Misbrug og addiction are separate og distinct fra physical dependence og tillerance. Physicians should be aware that addiction may ikke be accompanied by concurrent tillerance og symptilms of physical dependence in all addicts. In addition abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Byen like other opioids can be diverted for non-medical use intil illicit channels of distribution. Careful record- keeping of prescribing information including quantity frequency og renewal requests as required by state law is strongly advised.

Risici, der er specifikke for misbrug af dolophin

Misbrug of Byen poses a risk of overdose og death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone og alcohol or other substances. Byen is for oral use only og must ikke be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis og HIV.

Korrekt vurdering og udvælgelse af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk reevaluering af terapi og korrekt dispensering og opbevaring er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Afhængighed

Både tolerance og fysisk afhængighed kan udvikle sig under kronisk opioidbehandling. Tolerance er behovet for stigende doser af opioider for at opretholde en defineret effekt, såsom analgesi (i fravær af sygdomsprogression eller andre eksterne faktorer). Tolerance kan forekomme på både de ønskede og uønskede virkninger af medikamenter og kan udvikle sig i forskellige hastigheder for forskellige effekter.

Fysisk afhængighed resulterer i abstinenssymptomer efter pludselig seponering eller en betydelig dosisreduktion af et lægemiddel. Tilbagetrækning kan også udfældes gennem administration af medikamenter med opioidantagonistaktivitet, f.eks. Naloxon blandet agonist/antagonist analgetika (pentazocin butorphanol nalbuphine) eller delvise agonister (buprenorphin). Fysisk afhængighed forekommer muligvis ikke i en klinisk signifikant grad før efter flere dage til uger med fortsat opioidbrug.

Byen should ikke be abruptly discontinued [see Dosering og administration ]. If Byen is abruptly discontinued in a physically dependent patient an abstinence syndrome may occur. Some or all of the following can characterize this syndrome: rastløshed lacrimation rhinorrhea yawning perspiration chills myalgia og mydriasis. Other signs og symptilms also may develop including irritability angst backache joint pain svaghed abdominal cramps insomnia kvalme anorexia opkast diarre or increased blood pressure respiratilry rate or heart rate.

Brug i specifikke populationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Bivirkninger for Dolophine

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Misbrug og misbrug af afhængighed [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Livstruende åndedrætsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Qt forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interaktioner med andre CNS -depressiva [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotensiv effekt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gastrointestinale effekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De største farer ved metadon er respirationsdepression og i mindre grad systemisk hypotension. Res PiratoryArrest Shock Cardiacarrest og død er sket.

De hyppigst observerede bivirkninger inkluderer svimmelhed i svimmelhed i svimmelhed, der opkast og sved. Disse effekter synes at være mere fremtrædende hos ambulante patienter og hos dem, der ikke lider af alvorlige smerter. I sådanne individer tilrådes lavere doser.

Andre bivirkninger inkluderer følgende:

Krop som helhed: Asthenia (Svaghed) Ødem hovedpine

Kardiovaskulær: Arytmier Bigeminal rytmer Bradycardia Cardiomyopathy EKG Abnormaliteter Ekstrasystoler Skyller hjertesvigt Hypotension Palpitations Phlebitis Qt Interval Prolongation Synkope T-bølge Inversion Tachycardia Torsades De Pointes Ventrikulær Fibrillation Venticular Tachycardia System Nervesystemet: Agitering Begrænsning Euphoria Insomnia Hallucinations Anfald synlige forstyrrelser

Endokrin: Hypogonadisme

Gastrointestinal: Abdominal smerte anorexia galde kanal spasme forstoppelse tør mund glossitis

Hæmatologisk: Reversibel thrombocytopeni er beskrevet hos opioidmisbrugere med kronisk hepatitis

Metabolisk: Hypokalæmi hypomagnesæmi vægtøgning

Nyre: antidiuretisk effekt urinretention eller tøven

Reproduktiv: Amenorré reducerede libido og/eller styrke reduceret ejakulatvolumen reduceret sædvesikel og prostataudskillelser nedsatte sædmotilitets abnormiteter i sædmorfologi

Respiratorisk: Lunge ødemer luftvejsdepression

Hud og subkutant væv: Pruritus urticaria Andre hududslæt og sjældent hæmoragisk urticaria

Overfølsomhed: Anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i methadonhydrochlorid -tabletter. Rådgiv patienter, hvordan man genkender en sådan reaktion, og hvornår de skal søge lægehjælp.

Vedligeholdelse på en stabiliseret dosis: During prolonged administration of methadone as in a methadone maintenance treatment program forstoppelse og sved often persist og Hypogonadisme decreased serum testilsterone og reproductive effects are thought til be related til chronic opioid use.

Methadonhydrochlorid -tabletter til afgiftnings- og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

I induktionsfasen af ​​methadonvedligeholdelsesbehandling trækkes patienter tilbage fra ulovlige opioider og kan have opioid -abstinenssymptomer. Overvåg patienter for tegn og symptomer, herunder: lacrimation rhinorrhea nysen gabende overdreven sved gåse-klodshfeber køling skiftevis med skylning af rastløshed irritabilitet svaghed angst depression udvidet elever ryster ryster, der koder Dosisjustering som angivet.

Lægemiddelinteraktioner for Dolophine

CNS depressiva

Den samtidige anvendelse af methadonhydrochlorid -tabletter med andre CNS -depressiva, herunder beroligende midler Hypnotik Roomriske generelle anæstetika Phenothiaziner Andre opioider og alkohol kan øge risikoen for respiratorisk depression dyb sedationskoma og død. Overvåg patienter, der modtager CNS -depressiva og methadonhydrochlorid -tabletter til tegn på respiratorisk depression sedation og hypotension.

Når kombineret terapi med nogen af ​​ovenstående medicin betragtes som dosis af en eller begge midler skal reduceres [advarsler og forholdsregler (5.5)].

Der er rapporteret om dødsfald, når methadon er blevet misbrugt i forbindelse med benzodiazepiner.

Lægemidler, der påvirker cytochrome P450 isoenzymer

Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450 (CYP) isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad af CYP2C9 og CYP2D6 [Se Klinisk farmakologi ].

Inhibitorer af CYP3A4 og 2C9

Fordi CYP3A4 -isoenzymet spiller en vigtig rolle i metabolismen af ​​metadonlægemidler, der hæmmer CYP3A4 -aktivitet, kan forårsage nedsat clearance af metadon, hvilket kan føre til en stigning i metadonplasmakoncentrationer og resultere i forøgede eller forlængede opioideffekter. Disse effekter kunne være mere udtalt med samtidig anvendelse af CYP 2C9 og 3A4 -hæmmere. Hvis co-administration med methadonhydrochlorid-tabletter er nødvendig, skal du overvåge patienter til respiratorisk depression og sedation med hyppige intervaller og overveje dosisjusteringer, indtil stabile lægemiddelvirkninger opnås [Se [Se Klinisk farmakologi ].

Inducerere af CYP3A4

CYP450 3A4 -inducerere kan inducere metabolismen af ​​metadon og kan derfor forårsage øget afstand af lægemidlet, hvilket kan føre til et fald i metadonplasmakoncentrationer Mangel på effektivitet eller muligvis udvikling af et tilbagetrækningssyndrom hos en patient, der havde udviklet fysisk afhængighed af metadon. Hvis co-administration med methadonhydrochlorid-tabletter er nødvendig skærm for tegn på opioid-tilbagetrækning og overveje dosisjusteringer, indtil stabile lægemiddelvirkninger er opnået [Se [Se Klinisk farmakologi ].

Efter at have stoppet behandlingen af ​​en CYP3A4 -inducer, da virkningerne af inducerafgangen, vil metadonplasmakoncentrationen stige, hvilket kan øges eller forlænge både de terapeutiske og bivirkninger og kan forårsage alvorlig luftvejsdepression. Hvis co-administration eller seponering af en CYP3A4-inducer med methadonhydrochlorid-tabletter er nødvendig skærm for tegn på opioid-tilbagetrækning og overvej dosisjusteringer, indtil stabile lægemiddeleffekter er opnået. [se Klinisk farmakologi ].

Paradoksale effekter af antiretrovirale midler på metadonhydrochlorid -tabletter

Samtidig brug af visse antiretrovirale midler med CYP3A4 -hæmmende aktivitet alene og i kombination såsom abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir og tipranvir ritonavonavir har resulteret i i øget godkendelse or decreased plasma levels of methadone. This may result in reduced efficacy of methadone hydrochloride tablets og could precipitate a withdrawal syndrome. Monitilr methadonemaintained patients receiving any of these anti-retroviral therapies closely for evidence of withdrawal effects og adjust the methadone dose accordingly.

Effekter af metadonhydrochlorid -tabletter på antiretrovirale midler: Didanosin og Stavudine : Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon reducerede området under koncentrationstidskurven (AUC) og spidsniveauer for didanosin og stavudin med et mere markant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke væsentligt ændret.

Zidovudine : Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kunne resultere i toksiske virkninger.

Potentielt arytmogene midler

Monitor patients closely for cardiac conduction changes when any drug known to have the potential to  prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

Tilsvarende overvåge patienter nøje, når man ordinerer metadon samtidigt med medikamenter, der er i stand til at inducere elektrolytforstyrrelser (hypomagnesæmi hypokalæmi), der kan forlænge QT -intervallet

Blandet agonist/antagonist og delvis agonist opioid analgetika

Blandet agonist/antagonist (dvs. pentazocin nalbuphin og butorphanol) og delvis agonist (buprenorphin) smertestillende midler kan reducere den smertestillende virkning af methadonhydrochlorid -tabletter eller bundfaldsstudier. Undgå brugen af ​​blandet agonist/antagonist og delvis agonist analgetika hos patienter, der modtager metadonhydrochlorid -tabletter.

Antidepressiva

Monoaminoxidase (MAO) hæmmere

Terapeutiske doser af meperidin har udfældet alvorlige reaktioner hos patienter, der samtidig får monoaminoxidaseinhibitorer eller dem, der har modtaget sådanne midler inden for 14 dage. Lignende reaktioner hidtil er ikke rapporteret med metadon. Men hvis brugen af ​​metadon er nødvendig hos sådanne patienter, skal der udføres en følsomhedstest, hvor gentagne små inkrementelle doser af metadon administreres i løbet af flere timer, mens patientens tilstand og vitale tegn overholdes omhyggeligt.

Beskrivelse

Blodniveauer af desipramin er steget med samtidig metadonadministration.

Antikolinergika

Antikolinergika or other drugs with anticholinergic activity when used concurrently with opioids may result in increased risk of urinary retention og/or severe forstoppelse which may lead til paralytic ileus. Monitilr patients for signs of urinary retention or reduced gastric motility when methadone hydrochloride tablets is used concurrently with anticholinergic drugs.

Laboratorietestinteraktioner

Falske positive urinlægemiddelskærme til metadon er rapporteret for flere lægemidler, herunder diphenhydramin doxylamin clomipramin chlorpromazin thioridazin quetiapin og verapamil.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Methadon er et mu-agonist opioid med et misbrugsansvar, der ligner andre opioidagonister og er et skema II-kontrolleret stof. Metadon kan misbruges og er underlagt misbrugsafhængighed og kriminel afledning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Misbrug

Alle patienter, der behandles med opioider for smertehåndtering, kræver omhyggelig overvågning for tegn på misbrug og afhængighed, da brug af opioid smertestillende produkter har risikoen for afhængighed, selv under passende medicinsk brug.

Narkotikamisbrug er den forsætlige ikke-terapeutiske anvendelse af et over-the-counter- eller receptpligtigt lægemiddel, selv en gang for dets givende psykologiske eller fysiologiske virkninger. Narkotikamisbrug inkluderer, men er ikke begrænset til følgende eksempler: brugen af ​​en recept eller over-tæller medicin for at blive høj eller brugen af ​​steroider til ydelseforbedring og muskelopbygning.

Narkotikamisbrug er en klynge af adfærdsmæssige kognitive og fysiologiske fænomener, der udvikler sig efter gentagen stofbrug og inkluderer: et stærkt ønske om at tage lægemidlets vanskeligheder ved at kontrollere dets anvendelse vedvarende i dens anvendelse på trods af skadelige konsekvenser en højere prioritet, der gives til stofbrug end andre aktiviteter og forpligtelser øgede tolerance og til tider en fysisk tilbagetrækning.

Narkotikasøgende adfærd er meget almindelig hos misbrugere og stofmisbrugere. Narkotikasøgende taktik inkluderer nødopkald eller besøg nær slutningen af ​​kontortiden afvisning af at gennemgå passende eksamensforsøg eller henvisning gentagne krav om mistede recept, der manipulerer med recept og modvilje mod at give tidligere medicinske poster eller kontaktoplysninger til andre behandlende læge (er). Doktorshopping (besøger flere ordinerere) for at få yderligere recept er almindeligt blandt stofmisbrugere og mennesker, der lider af ubehandlet afhængighed. Bevægelse med opnåelse af tilstrækkelig smertelindring kan være passende adfærd hos en patient med dårlig smertekontrol.

Misbrug og addiction are separate og distinct fra physical dependence og tillerance. Physicians should be aware that addiction may ikke be accompanied by concurrent tillerance og symptilms of physical dependence in all addicts. In addition abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Methadonhydrochlorid-tablet som andre opioider kan omdirigeres til ikke-medicinsk brug i ulovlige distributionskanaler. Omhyggelig registrering af ordinering af ordinerende oplysninger, herunder mængdernefrekvens og anmodninger om fornyelse, som krævet i statslovgivningen, anbefales stærkt.

Risici, der er specifikke for misbrug af metadonhydrochlorid -tabletter

Misbrug of methadone hydrochloride tablet poses a risk of overdose og death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone og alcohol or other substances. Methadone hydrochloride tablet is for oral use only og must ikke be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis og HIV.

Korrekt vurdering og udvælgelse af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk reevaluering af terapi og korrekt dispensering og opbevaring er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Afhængighed

Både tolerance og fysisk afhængighed kan udvikle sig under kronisk opioidbehandling. Tolerance er behovet for stigende doser af opioider for at opretholde en defineret effekt, såsom analgesi (i fravær af sygdomsprogression eller andre eksterne faktorer). Tolerance kan forekomme på både de ønskede og uønskede virkninger af medikamenter og kan udvikle sig i forskellige hastigheder for forskellige effekter.

Fysisk afhængighed resulterer i abstinenssymptomer efter pludselig seponering eller en betydelig dosisreduktion af et lægemiddel. Tilbagetrækning kan også udfældes gennem administration af medikamenter med opioidantagonistaktivitet, f.eks. Naloxon blandet agonist/antagonist analgetika (pentazocin butorphanol nalbuphine) eller delvise agonister (buprenorphin). Fysisk afhængighed forekommer muligvis ikke i en klinisk signifikant grad før efter flere dage til uger med fortsat opioidbrug.

Methadonhydrochloridtabletter bør ikke pludselig afbrydes [se Dosering og administration ]. If methadone hydrochloride tablet is abruptly discontinued in a physically dependent patient an abstinence syndrome may occur. Some or all of the following can characterize this syndrome: rastløshed lacrimation rhinorrhea yawning perspiration chills myalgia og mydriasis. Other signs og symptilms also may develop including irritability angst backache joint pain svaghed abdominal cramps insomnia kvalme anorexia opkast diarre or increased blood pressure respiratilry rate or heart rate.

Spædbørn, der er født af mødre fysisk afhængige af opioider, vil også være fysisk afhængige og kan udvise åndedrætsproblemer og abstinenssymptomer [se Brug i specifikke populationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for dolophin

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for dolophin

Misbrug og misbrug af afhængighed

Byen contains methadone a Schedule II controlled substance. As an opioid Byen exposes users til the risks of addiction abuse og misuse [see Stofmisbrug og afhængighed ]. As long-acting opioids such as Byen have pharmacological effects over an extended period of time there is a greater risk for overdose og death.

Selvom risikoen for afhængighed hos ethvert individ er ukendt, kan det forekomme hos patienter, der er passende foreskrevet dolophin og hos dem, der får lægemidlet ulovligt. Afhængighed kan forekomme i anbefalede doser, og hvis lægemidlet misbruges eller misbruges.

Evaluer hver patients risiko for misbrug af opioidafhængighed eller misbrug, inden du ordinerer dolophin og overvåger alle patienter, der får dolophin for udviklingen af ​​disse opførsler eller tilstande. Risici øges hos patienter med en personlig eller familiehistorie med stofmisbrug (inklusive stof eller

Misbrug or misuse of Byen by crushing chewing snorting or injecting the dissolved product will result in the uncontrolled delivery of the methadone og can result in overdose og death [see Overdosering ].

Opioidagonister som dolophin søges af stofmisbrugere og mennesker med afhængighedsforstyrrelser og er underlagt kriminel afledning. Overvej disse risici, når du ordinerer eller dispenserer dolophin. Strategier til at reducere disse risici inkluderer ordination af lægemidlet i den mindste passende mængde og rådgivning af patienten om korrekt bortskaffelse af ubrugt lægemiddel [se Patientinformation ]. Contact local state professional licensing board or state controlled substances authority for information on how til prevent og detect abuse or diversion of this product.

Livstruende åndedrætsdepression

Der er rapporteret om alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression ved anvendelse af langtidsvirkende opioider, selv når de bruges som anbefalet. Åndedrætsdepression fra opioidbrug, hvis ikke umiddelbart anerkendt og behandlet, kan føre til respiratorisk arrestation og død. Håndtering af luftvejsdepression kan omfatte tæt observationsstøttende foranstaltninger og brug af opioidantagonister afhængigt af patientens kliniske status [se Overdosering ]. Carbon dioxide (CO2) tilbageholdelse fra opioid-induceret respirationsdepression kan forværre de beroligende virkninger af opioider.

Selvom alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression kan forekomme når som helst under brugen af ​​dolophin, er risikoen størst under påbegyndelse af terapi eller efter en dosisforøgelse. Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end den højeste smertestillende virkning, især i den indledende doseringsperiode. Overvåg nøje patienter for respirationsdepression, når de initierer terapi med dolophin og efter dosis øges.

For at reducere risikoen for respirationsdepression er korrekt dosering og titrering af dolophin væsentlig [se Dosering og administration ]. Overestimating the Byen dose when converting patients fra aikkeher opioid product can result in fatal overdose with the first dose.

Utilsigtet indtagelse af endda en dosis dolophin, især af børn, kan resultere i respirationsdepression og død på grund af overdosis af metadon.

Livstruende QT-forlængelse

Tilfælde af forlængelse af QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er blevet observeret under behandling med metadon. Disse tilfælde ser ud til at være mere almindeligt forbundet med, men ikke begrænset til højere dosisbehandling (> 200 mg/dag). De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Hos de fleste patienter på de lavere doser, der typisk blev anvendt til vedligeholdelse af samtidige medicin og/eller kliniske tilstande, såsom hypokalæmi, blev bemærket som medvirkende faktorer. Beviserne antyder dog stærkt, at metadon besidder potentialet for bivirkninger af hjerteledningseffekter hos nogle patienter. Virkningerne af metadon på QT -intervallet er blevet bekræftet i forgæves Laboratorieundersøgelser og methadon har vist sig at hæmme hjertekaliumkanaler i In vitro undersøgelser.

Overvåg nøje patienter med risikofaktorer for udvikling af langvarig QT -interval (f.eks. Hjertehypertrofi Samtidig diuretisk anvendelse Hypokalæmi hypomagnesæmi) En historie med hjertelednings abnormiteter og dem, der tager medicin, der påvirker hjertets ledning. QT -forlængelse er også rapporteret hos patienter uden tidligere hjertehistorie, der har modtaget høje doser af metadon.

Evaluer patienter, der udvikler QT -forlængelse, mens de er ved metadonbehandling for tilstedeværelsen af ​​modificerbare risikofaktorer, såsom samtidig medicin med hjerteffekter, der kan forårsage elektrolytabnormiteter og medikamenter, der kan fungere som hæmmere af metadonmetabolisme.

Initier kun dolophinbehandling for smerter hos patienter, for hvilke den forventede fordel opvejer risikoen for QT -forlængelse og udvikling af dysrytmier, der er rapporteret med høje doser af metadon.

Brugen af ​​metadon hos patienter, der allerede er kendt for at have et langvarigt QT -interval, er ikke systematisk undersøgt.

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Langvarig brug af dolophin under graviditet kan resultere i tilbagetrækningstegn i nyfødte. Neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom i modsætning til opioid -tilbagetrækning syndrom hos voksne kan være livslåede, hvis de ikke anerkendes og behandles, og kræver styring i henhold til protokoller udviklet af neonatologiske eksperter. Hvis der kræves opioidbrug i en længere periode hos en gravid kvinde, rådgiver patienten om risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og sikrer, at passende behandling vil være tilgængelig.

hvordan man får tilbud på hotelværelser

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom præsenterer som irritabilitetshyperaktivitet og unormalt søvnmønster højt tonehøjt råb rystelse opkast diarré og manglende vægt på vægt. Begyndelsesvarigheden og sværhedsgraden af ​​neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom varierer baseret på den specifikke opioid, der er anvendt varighed af brugstimingen og mængden af ​​sidste modersbrug og eliminering af lægemidlet af det nyfødte [Se Brug i specielle befolkninger ].

Interaktioner med depressiva i centralnervesystemet

Hypotension dybt sedationskoma -respiratorisk depression og død kan resultere, hvis dolophin bruges samtidigt med alkohol eller andet centralnervesystem (CNS) depressiva (f.eks. Sedativer angstiolytika Hypnotik neuroleptika Andre opioider).

Når man overvejer brugen af ​​dolophin hos en patient, der tager et CNS -depressivt middel, vurderer varigheden af ​​brugen af ​​CNS -depressivt middel og patientens respons inklusive graden af ​​tolerance, der har udviklet sig til CNS -depression. Evaluer desuden patientens brug af alkohol eller ulovlige stoffer, der forårsager CNS -depression. Hvis beslutningen om at begynde dolophin træffes med at starte med dolophin 2,5 mg hver 12. time overvåge patienter for tegn på sedation og respirationsdepression og overveje at bruge en lavere dosis af den samtidige CNS -depressiv [se Lægemiddelinteraktioner ].

Brug hos ældre cachektiske og svækkede patienter

Livstruende åndedrætsdepression forekommer mere sandsynligt hos ældre cachektiske eller svækkede patienter, da de kan have ændret farmakokinetik eller ændret clearance sammenlignet med yngre sundere patienter. Overvåg sådanne patienter nøje, især når man initierer og titrerer dolophin, og når dolophin gives samtidig med andre lægemidler, der nedtrykker respiration [se Livstruende åndedrætsdepression ].

Brug hos patienter med kronisk lungesygdom

Overvåg patienter med signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom eller COR-pulmonale og patienter, der har en væsentligt nedsat respiratorisk reserve hypoxia-hypercapnia eller allerede eksisterende respirationsdepression til respirationsdepression, især når man initierer terapi og titrering med dolophin som hos disse patienter endda sædvanlige terapeutiske doser af dolophin kan mindske respiratorisk drev til punktet i apnea [se se Livstruende åndedrætsdepression ]. Overvej brugen af ​​alternative ikke-opioide smertestillende midler hos disse patienter, hvis det er muligt.

Hypotensiv effekt

Byen may cause severe hypotension including orthostatic hypotension og syncope in ambulatilry patients. There is an increased risk in patients whose ability til maintain blood pressure has already been compromised by a reduced blood volume or concurrent administration of certain CNS depressant drugs (e.g. pheikkehiazines or general anesthetics) [see Lægemiddelinteraktioner ]. Monitilr these patients for signs of hypotension after initiating or titrating the dose of Byen.

Brug hos patienter med hovedskade eller øget intrakranielt tryk

Overvågning af patienter, der tager dolophin, som kan være modtagelige for de intrakranielle virkninger af CO2 -retention (f.eks. Personer med bevis for øget intrakranielt tryk eller hjernesvulst) for tegn på sedation og respirationsdepression, især når de initierer terapi med dolophin. Dolophin kan reducere åndedrætsdrevet, og den resulterende CO2 -retention kan øge det intrakranielle tryk yderligere. Opioider kan også skjule det kliniske forløb hos en patient med hovedskade.

Undgå brug af dolophin hos patienter med nedsat bevidsthed eller koma.

Brug af patienter med gastrointestinale tilstande

Byen is contraindicated in patients with paralytic ileus. Avoid the use of Byen in patients with other gastrointestinal obstruction.

Metadonen i dolophin kan forårsage spasmer af sfinkteren af ​​Oddi. Overvåg patienter med galdesygdomssygdom inklusive akut pancreatitis til forværring af symptomer. Opioider kan forårsage stigninger i serumamylasen.

Brug hos patienter med krampagtige eller anfaldsforstyrrelser

Metadonen i dolophin kan forværre kramper hos patienter med krampagtige lidelser og kan inducere eller forværre anfald i nogle kliniske omgivelser. Overvåg patienter med en historie med anfaldsforstyrrelser for forværret anfaldskontrol under dolophinbehandling.

Undgåelse af tilbagetrækning

Undgå brugen af ​​blandet agonist/antagonist (dvs. pentazocin nalbuphine og butorphanol) og delvis agonist (buprenorfin) analgetika hos patienter, der har modtaget eller modtager et terapi med en fuld opioid agonist analgesic inklusive dolophin. Hos disse patienter kan blandede agonister/antagonist og delvis agonist analgetika reducere den smertestillende virkning og/eller kan udfælde abstinenssymptomer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Når du ophører med dolophin gradvist tilspids dosis [se Dosering og administration ]. Do ikke abruptly discontinue Byen.

Kørsel og betjeningsmaskineri

Byen may impair the mental or physical abilities needed til perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating machinery. Warn patients ikke til drive or operate dangerous machinery unless they are tillerant til the effects of Byen og know how they will react til the medication.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning )

Misbrug og misbrug af afhængighed

Informer patienter om, at brugen af ​​dolophin, selv når de tages som anbefalet, kan resultere i misbrug af afhængighed og misbrug, som kan føre til overdosis eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients ikke til share Byen with others og til take steps til protect Byen fra theft or misuse.

Livstruende åndedrætsdepression

Informer patienter om risikoen for livstruende luftvejsdepression, herunder oplysninger om, at risikoen er størst, når du starter dolophin, eller når dosis øges, og at den kan forekomme, selv ved anbefalede doser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Advise patients how til recognize respiratilry depression og til seek medical attention if breathing difficulties develop.

Utilsigtet indtagelse

Informer patienter om, at utilsigtet indtagelse især hos børn kan resultere i luftvejsdepression eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients til take steps til stilre Byen securely og til dispose of unused Byen by flushing the tablets down the tililet.

Symptomer på arytmi

Instruer patienter om straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer, der tyder på en arytmi (såsom hjertebanken nær synkope eller synkope), når de tager metadon.

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Informer kvindelige patienter om reproduktivt potentiale, der forlænget brug af dolophin under graviditet kan resultere i neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom, som kan være livstruende, hvis ikke genkendes og behandles [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Interaktioner med alkohol og andre CNS -depressiva

Informer patienter om, at potentielt alvorlige additive effekter kan forekomme, hvis dolophin bruges sammen med alkohol eller andre CNS -depressiva og ikke til at bruge sådanne lægemidler, medmindre de overvåges af en sundhedsudbyder.

Vigtige administrationsinstruktioner

Instruer patienter, hvordan man korrekt tager dolophine inklusive følgende:

• Brug dolophin nøjagtigt som foreskrevet til at reducere risikoen for livstruende bivirkninger (f.eks. Respiratorisk depression)
• Afbryd ikke dolophin uden først at diskutere behovet for et tilspidsende regime med receptpligtig

Hypotension

Informer patienter om, at dolophin kan forårsage ortostatisk hypotension og synkope. Instruer patienter, hvordan man genkender symptomer på lavt blodtryk, og hvordan man reducerer risikoen for alvorlige konsekvenser, hvis hypotension opstår (f.eks. Sid eller læg dig nøje op fra en siddende eller liggende position).

Kørsel eller betjening af tunge maskiner

Informer patienter om, at dolophin kan forringe evnen til at udføre potentielt farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller betjene tunge maskiner. Rådgiv patienter om ikke at udføre sådanne opgaver, før de ved, hvordan de vil reagere på medicinen.

Forstoppelse

Rådgiv patienter om potentialet for alvorlig forstoppelse, herunder ledelsesinstruktioner, og hvornår de skal søge lægehjælp.

Anafylaksi

Informer patienter om, at anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i dolophin. Rådgiv patienter, hvordan man genkender en sådan reaktion, og hvornår de skal søge lægehjælp.

Amning

Instruer sygeplejemødre, der bruger dolophin til at se efter tegn på metadon -toksicitet hos deres spædbørn, der inkluderer øget søvnighed (mere end sædvanligt) vanskeligheder med amning af åndedrætsbesvær eller slimhed. Instruer sygeplejemødre til at tale med babyens sundhedsudbyder med det samme, hvis de bemærker disse tegn. Hvis de ikke kan nå frem til sundhedsudbyderen med det samme, instruerer de dem om at tage babyen til akutthuset eller ringe til 911 (eller lokale nødhjælpstjenester).

Bortskaffelse af ubrugt dolophin

Rådgive patienter om at skylle de ubrugte tabletter ned på toilettet, når der ikke længere er behov for dolophin.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Resultaterne af kræftfremkaldende vurdering i B6C2F1 -mus og Fischer 344 -rotter efter diætadministration af to doser af metadon -HCL er blevet offentliggjort. Mus forbrugte 15 mg/kg/dag eller 60 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 0,6 og 2,5 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på kropsoverfladeareal (mg/m²). Der var en signifikant stigning i hypofyse adenomer hos hunmus behandlet med 15 mg/kg/dag, men ikke med 60 mg/kg/dag. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos hanrotter. På grund af nedsat fødevareforbrug hos mænd ved de høje dosis mandlige rotter forbrugte 16 mg/kg/dag og 28 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 1,3 og 2,3 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladearealet. I modsætning hertil konsumerede kvindelige rotter 46 mg/kg/dag eller 88 mg/kg/dag til to overfladearealsammenligning. I modsætning hertil konsumerede kvindelige rotter 46 mg/kg/dag eller 88 mg/kg/dag i to år. Disse doser var cirka 3,7 og 7,1 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos enten mandlige eller kvindelige rotter.

Mutagenese

Der er flere offentliggjorte rapporter om den potentielle genetiske toksicitet af metadon. Metadon testede positivt i forgæves mus dominerende dødelig assay og forgæves Pattedyrs spermatogoniale kromosomafvigelse -test. Derudover testede metadon positivt i E. coli DNA -reparationssystem og Neurospora crassa og mus lymphoma forward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests for chromosome breakage og disjunction og sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophila ved hjælp af fodrings- og injektionsprocedurer.

Fertilitet

Publicerede dyreforsøg viser, at metadonbehandling af mænd kan ændre reproduktionsfunktionen. Methadon producerer en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger : Langvarig anvendelse af opioide smertestillende midler under graviditet til medicinske eller ikke -medicinske formål kan resultere i fysisk afhængighed i nyfødte og neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom kort efter fødslen. Observer nyfødte for symptomer på neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom såsom dårlig fodring af diarré irritabilitetsgrænsestivhed og anfald og styrer i overensstemmelse hermed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Teratogene effekter

Graviditet Category C : Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Dolophin bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Det er vist, at methadon er teratogen i hamsteren i doser 2 gange den menneskelige daglige orale dosis (120 mg/dag på mg/m² basis) og i mus i doser svarende til den humane daglige orale dosis (120 mg/dag på mg/m² basis). Forøget neonatal dødelighed og signifikante forskelle i adfærdstest er rapporteret i afkom af mandlige gnavere, der blev behandlet med metadon inden parring sammenlignet med kontroldyr. Methadon er påvist i human fostervand og ledningsplasma i koncentrationer, der er proportionalt med moderlig plasma og i nyfødt urin ved lavere koncentrationer end tilsvarende moderlig urin.

Dosering Adjustment During Graviditet

Dispositionen af ​​oral metadon er blevet undersøgt hos cirka 30 gravide patienter i 2. og 3. trimestere. Den samlede kropsafstand af metadon blev forøget hos gravide patienter sammenlignet med de samme patienter efter fødslen eller til ikke-gravide opioidafhængige kvinder. Den terminale halveringstid for metadon nedsættes i 2. og 3. trimestere. Faldet i plasma-halveringstid og øget clearance af metadon, hvilket resulterer i lavere metadontrugniveauer under graviditeten, kan føre til abstinenssymptomer hos nogle gravide patienter. Doseringen kan muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt hos gravide patienter, der modtager metadon for at opnå terapeutisk effekt [se Dosering og administration ].

Effekter på nyfødte

Babyer født af mødre, der har taget opioider regelmæssigt inden levering, kan være fysisk afhængige. Indtræden af ​​abstinenssymptomer hos spædbørn er normalt i de første dage efter fødslen. Overvåg nyfødte til tilbagetrækningstegn og symptomer, herunder: dårlig fodringsirritabilitet overdreven grædende rystelser stivhed hyperaktive reflekser øgede respirationshastighed diarré nyser gabende opkastning feber og anfald. Intensiteten af ​​det neonatale tilbagetrækningssyndrom korrelerer ikke altid med moderens dosis eller varigheden af ​​moderens eksponering. Varigheden af ​​tilbagetrækningsskiltene kan variere fra et par dage til uger eller endda måneder. Der er ingen konsensus om den relevante håndtering af spædbørns tilbagetrækning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Menneskelige data

Rapporterede undersøgelser har generelt sammenlignet fordelen ved metadon med risikoen for ubehandlet afhængighed af ulovlige stoffer; Relevansen af ​​disse fund for smertepatienter, der er ordineret metadon under graviditet, er uklar. Det er rapporteret, at gravide kvinder, der er involveret i metadonvedligeholdelsesprogrammer, har forbedret signifikant prenatal pleje, der fører til signifikant reduceret forekomst af obstetriske og føtalkomplikationer og neonatal sygelighed og dødelighed sammenlignet med kvinder, der bruger ulovlige stoffer. Flere faktorer, herunder moderlig brug af ulovlige medicin ernæringsinfektion og psykosociale omstændigheder, komplicerer fortolkningen af ​​undersøgelser af børn af kvinder, der tager metadon under graviditet. Oplysningerne er begrænset med hensyn til dosis og varighed af metadonbrug under graviditet, og mest mødreeksponering ser ud til at forekomme efter første trimester af graviditeten.

En gennemgang af offentliggjorte data om oplevelser med metadonbrug under graviditet af teratogeninformationssystemet (TERIS) konkluderede, at moderlig anvendelse af metadon under graviditet som en del af et overvåget terapeutisk regime usandsynligt vil udgøre en betydelig teratogen risiko (mængde og kvalitet af data vurderet som begrænset til fair). Imidlertid er dataene utilstrækkelige til at oplyse, at der ikke er nogen risiko (Teris sidst gennemgået oktober 2002). En retrospektiv case-serie af 101 gravide opioidafhængige kvinder, der gennemgik indpatient-opioidafgiftning med metadon, demonstrerede ikke nogen øget risiko for spontanabort i 2. trimester eller for tidlig levering i 3. trimester. Nylige undersøgelser antyder en øget risiko for for tidlig fødsel hos opioidafhængige kvinder udsat for metadon under graviditet, selvom tilstedeværelsen af ​​forvirrende faktorer gør det vanskeligt at bestemme et årsagsforhold. Flere undersøgelser har antydet, at spædbørn, der er født af narkotiske-afhængige kvinder, behandlet med methadon under hele eller en del af graviditeten, har vist sig at have reduceret føtalvækst med reduceret fødselsvægtlængde og/eller hovedomkrets sammenlignet med kontroller. Dette vækstunderskud ser ikke ud til at fortsætte ind i senere barndom. Det er rapporteret, at børn prenatalt udsættes for methadon for at demonstrere milde, men vedvarende underskud i ydeevne på psykometriske og adfærdsmæssige tests. Derudover antyder flere undersøgelser, at børn, der er født af opioidafhængige kvinder, der udsættes for metadon under graviditet, kan have en øget risiko for anomalier med visuel udvikling; Imidlertid er der ikke tildelt et årsagsforhold.

Der er modstridende rapporter om, hvorvidt pludseligt spædbarnsdødssyndrom forekommer med en øget forekomst hos spædbørn født af kvinder behandlet med metadon under graviditet. Det er rapporteret, at unormale føtal-ikke-stresstest forekommer hyppigere, når testen udføres 1 til 2 timer efter en vedligeholdelsesdosis af metadon i sen graviditet sammenlignet med kontroller.

Dyredata

Methadon frembragte ikke teratogene virkninger i rotte- eller kaninmodeller. Methadon producerede teratogene effekter efter store doser i marsvinhamsteren og musen. En offentliggjort undersøgelse i gravide hamstere indikerede, at en enkelt subkutan dosis metadon i området fra 31 til 185 mg/kg (31 mg/kg -dosis er cirka 2 gange et menneskeligt dagligt oralt dosis på 120 mg/dag på en mg/m² basis) på dag 8 af gestation resulterede i et fald i antallet af 2 fetusser, der er fremadrettet og en stigning i procentdelen af ​​fede af en fetus, der er fødepersonal Misdannelser beskrevet som exencephaly cranioschisis og forskellige andre læsioner. Størstedelen af ​​de testede doser resulterede også i mødredød. I en anden undersøgelse var en enkelt subkutan dosis på 22 til 24 mg/kg methadon (estimeret eksponering tilnærmelsesvis ækvivalent til en human daglig oral dosis på 120 mg/dag på mg/m² basis) administreret på dag 9 af drægtighed hos mus også produceret exencephaly i 11% af embryoerne. Imidlertid blev der ikke rapporteret om nogen effekter hos rotter og kaniner ved orale doser op til 40 mg/kg (estimeret eksponering var ca. 3 og 6 gange henholdsvis en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på mg/m² basis), der blev administreret i løbet af dage 6 til 15 og 6 til 18.

Offentliggjorte dyredata har rapporteret øget neonatal dødelighed i afkom af mandlige gnavere, der blev behandlet med metadon inden parring. I disse undersøgelser blev de kvindelige gnavere ikke behandlet med methadon, der indikerede paternally-medieret udviklingstoksicitet. Specielt indgivet metadon til den mandlige rotte inden parring med metadon-nai-ve-hunner resulterede i nedsat vægtøgning i afkom efter fravænning. Den mandlige afkom demonstrerede reducerede thymusvægte, hvorimod den kvindelige afkom demonstrerede øgede binyrevægte. Adfærdstest af disse mandlige og kvindelige afkom afslørede signifikante forskelle i adfærdstest sammenlignet med kontroldyr, der antyder, at faderlig metadoneksponering kan give fysiologiske og adfærdsmæssige ændringer i afkom i denne model. Andre dyreforsøg har rapporteret, at perinatal eksponering for opioider, herunder metadon, ændrer neuronal udvikling og opførsel hos afkom. Perinatal metadoneksponering hos rotter er blevet knyttet til ændringer i læringsevne Motoraktivitet Termisk regulering Nociceptive responser og følsomhed over for medikamenter.

Yderligere dyredata viser bevis for neurokemiske ændringer i hjernerne af methadonetreated afkom inklusive ændringer i de kolinergiske dopaminergiske noradrenergiske og serotonergiske systemer. Undersøgelser demonstrerede, at methadonbehandling af mandlige rotter i 21 til 32 dage før parring med metadon-naive hunner ikke frembragte nogen bivirkninger, der antydede, at langvarig metadonbehandling af den mandlige rotte resulterede i tolerance over for de udviklingstoksiciteter, der blev bemærket i afkom. Mekaniske undersøgelser i denne rotte -model antyder, at udviklingseffekterne af faderlig metadon på afkom ser ud til at skyldes nedsat testosteronproduktion. Disse dyredata spejler de rapporterede kliniske fund af nedsatte testosteronniveauer hos humane mænd på metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed og hos mænd, der modtager kroniske intraspinale opioider.

Yderligere data er blevet offentliggjort, hvilket indikerer, at methadonbehandling af mandlige rotter (en gang om dagen i tre på hinanden følgende dage) øgede embryoletaliteten og neonatal dødelighed. Undersøgelse af livmoderindhold af metadon-naive hunmus opdrættet til methadonbehandlede mus indikerede, at methadonbehandling frembragte en stigning i hastigheden for dødsfald i præimplantation i alle post-meiotiske tilstande.

Arbejde og levering

Opioider krydser placentaen og kan producere luftvejsdepression hos nyfødte. Dolophine er ikke til brug hos kvinder under og umiddelbart før fødslen, når kortere fungerende smertestillende midler eller andre smertestillende teknikker er mere passende. Opioide smertestillende midler kan forlænge arbejdskraft gennem handlinger, der midlertidigt reducerer styrken varighed og hyppighed af livmodersammentrækninger. Imidlertid er denne effekt ikke konsistent og kan modregnes af en øget hastighed af cervikal dilatation, der har en tendens til at forkorte arbejde.

Sygeplejerske mødre

Metadon udskilles i human mælk. Ved mødre orale doser på 10 til 80 mg/dag er methadonkoncentrationer fra 50 til 570 mcg/l i mælk rapporteret, som i størstedelen af ​​prøver var lavere end moderlig serummedicinskoncentrationer i stabil tilstand. Maksimal metadonniveauer i mælk forekommer ca. 4 til 5 timer efter en oral dosis. Baseret på et gennemsnitligt mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag ville et spædbarn forbruge ca. 17,4 mcg/kg/dag, hvilket er ca. 2 til 3% af den orale moderens dosis. Methadon er blevet påvist i meget lave plasmakoncentrationer hos nogle spædbørn, hvis mødre tog metadon. Tilfælde af sedation og luftvejsdepression hos spædbørn, der er udsat for metadon gennem modermælk, er rapporteret. Der skal udvises forsigtighed, når metadon administreres til en sygeplejekvinde.

Rådgive kvinder, der bliver behandlet med metadon, og som ammer eller udtrykker et ønske om at amme af tilstedeværelsen af ​​metadon i human mælk. Instruer ammende mødre, hvordan man identificerer luftvejsdepression og sedation hos deres babyer, og hvornår det kan være nødvendigt at kontakte deres sundhedsudbyder eller søge øjeblikkelig medicinsk behandling. Ammede spædbørn af mødre, der bruger metadon, skal gradvist fravænnes for at forhindre udvikling af abstinenssymptomer hos spædbarnet.

Pædiatrisk brug

Sikkerhedseffektiviteten og farmakokinetikken af ​​metadon hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af metadon inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem ældre og yngre patienter. Generelt starter ældre patienter i den lave ende af doseringsområdet under hensyntagen til den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi hos geriatriske patienter. Overvåg de ældre patienter med tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Nedskærmning af nyren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med nyreinsufficiens. Da umetaboliseret metadon og dens metabolitter udskilles i urin til en variabel grad, start disse patienter på lavere doser og med længere doseringsintervaller og titrerer langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Leverskrivning i leveren

Methadon er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med leverinsufficiens. Methadon metaboliseres af leverveje; Derfor kan patienter med nedsat leverfunktion være i fare for øget systemisk eksponering for metadon efter flere doseringer. Start disse patienter på lavere doser og titres langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Advarsler for dolophin

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for dolophin

Misbrug og misbrug af afhængighed

Methadonhydrochlorid -tabletter USP indeholder methadon Et skema II -kontrolleret stof. Som opioid metadon udsætter brugerne brugere for risikoen for misbrug og misbrug af afhængighed [se Stofmisbrug og afhængighed ]. As long-acting opioids such as methadone have pharmacological effects over an extended period of time there is a greater risk for overdose og death.

Selvom risikoen for afhængighed hos ethvert individ er ukendt, kan det forekomme hos patienter, der er passende foreskrevet metadonhydrochlorid -tabletter, og hos dem, der får lægemidlet ulovligt. Afhængighed kan forekomme i anbefalede doser, og hvis lægemidlet misbruges eller misbruges.

Evaluer hver patients risiko for misbrug af opioidafhængighed eller misbrug, inden man ordinerer metadonhydrochlorid -tabletter, og overvåg alle patienter, der får metadonhydrochlorid -tabletter til udvikling af disse opførsler eller tilstande. Risici øges hos patienter med en personlig eller familiehistorie med stofmisbrug (inklusive stof- eller alkoholafhængighed eller misbrug) eller psykisk sygdom (f.eks. Større depression). Potentialet for disse risici bør dog ikke forhindre ordination af metadonhydrochlorid -tabletter til korrekt håndtering af smerter hos en given patient. Patienter med øget risiko kan ordineres langtidsvirkende opioider, såsom methadonhydrochlorid-tabletter, men brug i sådanne patienter kræver intensiv rådgivning om risikoen og korrekt anvendelse af metadonhydrochlorid-tabletter sammen med intensiv overvågning af tegn på misbrug og misbrug.

Misbrug or misuse of methadone hydrochloride tablets by crushing chewing snorting or injecting the dissolved product will result in the uncontrolled delivery of the methadone og can result in overdose og death [see Overdosering ].

Opioidagonister, såsom methadonhydrochlorid -tabletter, søges af stofmisbrugere og mennesker med afhængighedsforstyrrelser og er underlagt kriminel afledning. Overvej disse risici, når man ordinerer eller udleverer methadonhydrochlorid -tabletter. Strategier til at reducere disse risici inkluderer ordination af lægemidlet i den mindste passende mængde og rådgivning af patienten om korrekt bortskaffelse af ubrugt lægemiddel [se Patientinformation )]. Kontakt lokalstatens professionelle licensbestyrelse eller statskontrollerede stoffer myndighed for information om, hvordan man forhindrer og registrerer misbrug eller afledning af dette produkt.

Livstruende åndedrætsdepression

Der er rapporteret om alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression ved anvendelse af langtidsvirkende opioider, selv når de bruges som anbefalet. Åndedrætsdepression fra opioidbrug, hvis ikke umiddelbart anerkendt og behandlet, kan føre til respiratorisk arrestation og død. Håndtering af luftvejsdepression kan omfatte tæt observationsstøttende foranstaltninger og brug af opioidantagonister afhængigt af patientens kliniske status [se Overdosering ]. Carbon dioxide (CO ₂ ) tilbageholdelse fra opioid-induceret respirationsdepression kan forværre de beroligende virkninger af opioider.

Selvom alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression kan forekomme når som helst under brugen af ​​methadonhydrochlorid-tabletter, er risikoen størst under påbegyndelse af terapi eller efter en dosisforøgelse. Den højeste luftvejsdepress -effekt af metadon forekommer senere og fortsætter længere end den højeste smertestillende virkning, især i den indledende doseringsperiode. Overvåg nøje patienter for respirationsdepression, når de initierer terapi med methadonhydrochlorid -tabletter og efter dosis øges.

For at reducere risikoen for respirationsdepression er korrekt dosering og titrering af metadonhydrochlorid -tabletter vigtige [se Dosering og administration ]. Overestimating the methadone hydrochloride tablets dose when converting patients fra aikkeher opioid product can result in fatal overdose with the first dose.

Tilfældig indtagelse af endda en dosis af metadonhydrochlorid -tabletter, især af børn, kan resultere i respirationsdepression og død på grund af overdosis af metadon.

Livstruende QT-forlængelse

Tilfælde af forlængelse af QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er blevet observeret under behandling med metadon. Disse tilfælde ser ud til at være mere almindeligt forbundet med, men ikke begrænset til højere dosisbehandling (> 200 mg/dag). De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Hos de fleste patienter på de lavere doser, der typisk blev anvendt til vedligeholdelse af samtidige medicin og/eller kliniske tilstande, såsom hypokalæmi, blev bemærket som medvirkende faktorer. Beviserne antyder dog stærkt, at metadon besidder potentialet for bivirkninger af hjerteledningseffekter hos nogle patienter. Virkningerne af metadon på QT -intervallet er blevet bekræftet i forgæves Laboratorieundersøgelser og methadon har vist sig at hæmme hjertekaliumkanaler i In vitro undersøgelser.

Overvåg nøje patienter med risikofaktorer for udvikling af langvarig QT -interval (f.eks. Hjertehypertrofi Samtidig diuretisk anvendelse Hypokalæmi hypomagnesæmi) En historie med hjertelednings abnormiteter og dem, der tager medicin, der påvirker hjertets ledning. QT -forlængelse er også rapporteret hos patienter uden tidligere hjertehistorie, der har modtaget høje doser af metadon.

Evaluer patienter, der udvikler QT -forlængelse, mens de er ved metadonbehandling for tilstedeværelsen af ​​modificerbare risikofaktorer, såsom samtidig medicin med hjerteffekter, der kan forårsage elektrolytabnormiteter og medikamenter, der kan fungere som hæmmere af metadonmetabolisme.

Initier kun metadonhydrochlorid -tabletterapi for smerter hos patienter, for hvilke den forventede fordel opvejer risikoen for QT -forlængelse og udvikling af dysrytmier, der er rapporteret med høje doser af metadon.

Brugen af ​​metadon hos patienter, der allerede er kendt for at have et langvarigt QT -interval, er ikke systematisk undersøgt.

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Langvarig anvendelse af metadonhydrochlorid -tabletter under graviditet kan resultere i tilbagetrækningstegn i nyfødte. Neonatal opioid-tilbagetrækning syndrom i modsætning til opioid-tilbagetrækning syndrom hos voksne kan være livstruende, hvis de ikke anerkendes og behandles, og kræver styring i henhold til protokoller udviklet af neonatologiske eksperter. Hvis der kræves opioidbrug i en længere periode hos en gravid kvinde, rådgiver patienten om risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og sikrer, at passende behandling vil være tilgængelig.

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom præsenterer som irritabilitetshyperaktivitet og unormalt søvnmønster højt tonehøjt råb rystelse opkast diarré og manglende vægt på vægt. Begyndelsesvarigheden og sværhedsgraden af ​​neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom varierer baseret på den specifikke opioid, der er anvendt varighed af brugstimingen og mængden af ​​sidste modersbrug og eliminering af lægemidlet af det nyfødte [Se Brug i specielle befolkninger ].

Interaktioner med depressiva i centralnervesystemet

Hypotension profound sedation coma respiratilry depression og death may result if methadone hydrochloride tablet is used concomitantly with alcohol or other central nervous system (CNS) depressants (e.g. sedatives anxiolytics hypikkeics neuroleptics other opioids). When considering the use of methadone hydrochloride tablets in a patient taking a CNS depressant assess the duration of use of the CNS depressant og the patient's response including the degree of tillerance that has developed til CNS depression. Additionally evaluate the patient's use of alcohol or illicit drugs that cause CNS depression. If the decision til begin methadone hydrochloride tablets is made start with methadone hydrochloride tablets 2.5 mg every 12 hours monitilr patients for signs of sedation og respiratilry depression og consider using a lower dose of the concomitant CNS depressant [see Lægemiddelinteraktioner ].

Brug hos ældre cachektiske og svækkede patienter

Livstruende åndedrætsdepression forekommer mere sandsynligt hos ældre cachektiske eller svækkede patienter, da de kan have ændret farmakokinetik eller ændret clearance sammenlignet med yngre sundere patienter. Overvåg sådanne patienter nøje, især når man initierer og titrerer methadonhydrochlorid -tabletter, og når metadonhydrochlorid -tabletter gives samtidig med andre lægemidler, der nedtrykker respiration [se Livstruende åndedrætsdepression ].

Brug hos patienter med kronisk lungesygdom

Monitor patients with significant chronic obstructive pulmonary disease or corpulmonale and patients having a substantially decreased respiratory reserve hypoxia hypercapnia or pre-existing respiratory depression for respiratory depression particularly when initiating therapy and titrating with methadone hydrochloride tablets as in these patients even usual therapeutic doses of methadone hydrochloride tablets may decrease respiratory drive to the point of apnea [Se Livstruende åndedrætsdepression ].

Overvej brugen af ​​alternative ikke-opioide smertestillende midler hos disse patienter, hvis det er muligt.

Hypotensiv effekt

Methadonhydrochlorid -tabletter kan forårsage alvorlig hypotension, herunder ortostatisk hypotension og synkope hos ambulante patienter. Der er en øget risiko hos patienter, hvis evne til at opretholde blodtrykket allerede er kompromitteret af et reduceret blodvolumen eller samtidig administration af visse CNS -depressive stoffer (f.eks. Phenothiaziner eller generelle anæstetika) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Monitilr these patients for signs of hypotension after initiating or titrating the dose of methadone hydrochloride tablets.

Brug hos patienter med hovedskade eller øget intrakranielt tryk

Overvåg patienter, der tager metadonhydrochlorid -tabletter, der kan være modtagelige for de intrakranielle virkninger af CO ₂ Opbevaring (f.eks. Dem med bevis for øget intrakranielt tryk eller hjernesvulst) for tegn på sedation og respirationsdepression, især ved initiering af terapi med methadonhydrochlorid -tabletter. Methadonhydrochlorid -tabletter kan reducere åndedrætsdrev og det resulterende CO ₂ Opbevaring kan yderligere øge det intrakranielle tryk. Opioider kan også skjule det kliniske forløb hos en patient med hovedskade.

Undgå anvendelse af methadonhydrochlorid -tabletter hos patienter med nedsat bevidsthed eller koma.

Brug af patienter med gastrointestinale tilstande

Methadonhydrochloridtabletter er kontraindiceret hos patienter med lamalyticileus. Undgå anvendelse af methadonhydrochlorid -tabletter hos patienter med anden gastrointestinal obstruktion.

Metadonen i methadonhydrochlorid -tabletter kan forårsage spasme af sphincteren af ​​Oddi. Overvåg patienter med galdesygdomssygdom inklusive akut pancreatitis til forværring af symptomer. Opioider kan forårsage stigninger i serumamylasen.

Brug hos patienter med krampagtige eller anfaldsforstyrrelser

Metadonen i methadonhydrochlorid -tabletter kan forværre kramper hos patienter med krampagtige lidelser og kan fremkalde eller forværre anfald i nogle kliniske omgivelser. Overvåg patienter med en historie med anfaldsforstyrrelser for forværret anfaldskontrol under metadonhydrochlorid -tabletterapi.

Undgåelse af tilbagetrækning

Undgå brug af blandet agonist/antagonist (dvs. pentazocin nalbuphin og butorphanol) og delvis agonist (buprenorphin) analgetika hos patienter, der har modtaget eller modtager et terapi med en fuld opioid -agonist analgetisk inklusive metadonhydrochlorid -tabletter. Hos disse patienter kan blandede agonister/antagonist og delvis agonist analgetika reducere den smertestillende virkning og/eller kan udfælde abstinenssymptomer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Når der ophører metadonhydrochlorid -tabletter gradvist tilspids dosis [se Dosering og administration ]. Do ikke abruptly discontinue methadone hydrochloride tablets.

Kørsel og betjeningsmaskineri

Methadonhydrochlorid -tabletter kan forringe de mentale eller fysiske evner, der er nødvendige for at udføre potentielt farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller betjeningsmaskiner. Advar patienter om ikke at køre eller betjene farlige maskiner, medmindre de er tolerante over for virkningerne af metadonhydrochlorid -tabletter og ved, hvordan de vil reagere på medicinen.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning )

Misbrug og misbrug af afhængighed

Informer patienter om, at brugen af ​​methadonhydrochlorid -tabletter, selv når de tages som anbefalet, kan resultere i misbrug af afhængighed og misbrug, som kan føre til overdosis eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients ikke til share methadone hydrochloride tablets with others og til take steps til protect methadone hydrochloride tablets fra theft or misuse.

Livstruende åndedrætsdepression

Informer patienter om risikoen for livstruende åndedrætsdepression, herunder oplysninger om, at risikoen er størst, når man starter metadonhydrochlorid-tabletter, eller når dosis øges, og at den kan forekomme selv ved anbefalede doser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Advise patients how til recognize respiratilry depression og til seek medical attention if breathing difficulties develop.

Utilsigtet indtagelse

Informer patienter om, at utilsigtet indtagelse især hos børn kan resultere i luftvejsdepression eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients til take steps til stilre methadone hydrochloride tablets securely og til dispose of unused methadone hydrochloride tablets by flushing the tablets down the tililet.

Symptomer på arytmi

Instruer patienter om straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer, der tyder på en arytmi (såsom hjertebanken nær synkope eller synkope), når de tager metadon.

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Informer kvindelige patienter om reproduktivt potentiale, der langvarig brug af methadonhydrochlorid-tabletter under graviditet kan resultere i neonatal opioid-tilbagetrækning syndrom, som kan være livstruende, hvis ikke genkendes og behandles [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Interaktioner med alkohol og andre CNS -depressiva

Informer patienter om, at potentielt alvorlige additive effekter kan forekomme, hvis methadonhydrochlorid -tabletter bruges sammen med alkohol eller andre CNS -depressiva og ikke til at bruge sådanne lægemidler, medmindre de overvåges af en sundhedsudbyder.

Vigtige administrationsinstruktioner

Instruer patienter, hvordan man korrekt tager methadonhydrochlorid -tabletter inklusive følgende:

• Brug metadonhydrochlorid-tabletter nøjagtigt som foreskrevet til at reducere risikoen for livstruende bivirkninger (f.eks. Respiratorisk depression)
• Stop ikke metadonhydrochlorid -tabletter uden først at diskutere behovet for et tilspidsende regime med ordinnen

Hypotension

Informer patienter om, at methadonhydrochlorid -tabletter kan forårsage ortostatisk hypotension og synkope. Instruer patienter, hvordan man genkender symptomer på lavt blodtryk, og hvordan man reducerer risikoen for alvorlige konsekvenser, hvis hypotension opstår (f.eks. Sid eller læg dig nøje op fra en siddende eller liggende position).

Kørsel eller betjening af tunge maskiner

Informer patienter om, at metadonhydrochlorid -tabletter kan forringe evnen til at udføre potentielt farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller betjene tunge maskiner. Rådgiv patienter om ikke at udføre sådanne opgaver, før de ved, hvordan de vil reagere på medicinen.

Forstoppelse

Rådgiv patienter om potentialet for alvorlig forstoppelse, herunder ledelsesinstruktioner, og hvornår de skal søge lægehjælp.

Anafylaksi

Informer patienter om, at der er rapporteret om anafylaksi med ingredienser indeholdt i methadonhydrochlorid -tabletter. Rådgiv patienter, hvordan man genkender en sådan reaktion, og hvornår de skal søge lægehjælp.

Amning

Instruer sygeplejemødre, der bruger methadonhydrochlorid -tabletter til at se efter tegn på metadon -toksicitet hos deres spædbørn, der inkluderer øget søvnighed (mere end sædvanligt) vanskeligheder med amning af vejrtrækningsvanskeligheder eller slethed. Instruer sygeplejemødre til at tale med babyens sundhedsudbyder med det samme, hvis de bemærker disse tegn. Hvis de ikke kan nå frem til sundhedsudbyderen med det samme, instruerer de dem om at tage babyen til akutthuset eller ringe til 911 (eller lokale nødhjælpstjenester).

Bortskaffelse af ubrugte metadonhydrochlorid -tabletter

Rådgive patienter om at skylle de ubrugte tabletter ned på toilettet, når methadonhydrochlorid -tabletter ikke længere er nødvendige.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Resultaterne af kræftfremkaldende vurdering i B6C2F1 -mus og Fischer 344 -rotter efter diætadministration af to doser af metadon -HCL er blevet offentliggjort. Mus forbrugte 15 mg/kg/dag eller 60 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 0,6 og 2,5 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på kropsoverfladeareal (mg/m²). Der var en signifikant stigning i hypofyse adenomer hos hunmus behandlet med 15 mg/kg/dag, men ikke med 60 mg/kg/dag. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos hanrotter. På grund af nedsat fødevareforbrug hos mænd ved de høje dosis mandlige rotter forbrugte 16 mg/kg/dag og 28 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 1,3 og 2,3 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladearealet. I modsætning hertil konsumerede kvindelige rotter 46 mg/kg/dag eller 88 mg/kg/dag i to år. Disse doser var cirka 3,7 og 7,1 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos enten mandlige eller kvindelige rotter.

Mutagenese

Der er flere offentliggjorte rapporter om den potentielle genetiske toksicitet af metadon. Metadon testede positivt i forgæves mus dominerende dødelig assay og forgæves Pattedyrs spermatogoniale kromosomafvigelse -test. Derudover testede metadon positivt i E.Coli DNA -reparationssystem og Neurospora crassa og mus lymphoma forward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests for chromosome breakage og disjunction og sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophila ved hjælp af fodrings- og injektionsprocedurer.

Fertilitet

Publicerede dyreforsøg viser, at metadonbehandling af mænd kan ændre reproduktionsfunktionen. Methadon producerer en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger Langvarig anvendelse af opioide smertestillende midler under graviditet til medicinske eller ikke -medicinske formål kan resultere i fysisk afhængighed i nyfødte og neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom kort efter fødslen. Observer nyfødte for symptomer på neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom såsom dårlig fodring af diarré irritabilitetsgrænsestivhed og anfald og styrer i overensstemmelse hermed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Teratogene effekter

Graviditet Category C

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Methadonhydrochlorid -tabletter bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Det er vist, at methadon er teratogen i hamsteren i doser 2 gange den menneskelige daglige orale dosis (120 mg/dag på mg/m² basis) og i mus i doser svarende til den humane daglige orale dosis (120 mg/dag på mg/m² basis). Forøget neonatal dødelighed og signifikante forskelle i adfærdstest er rapporteret i afkom af mandlige gnavere, der blev behandlet med metadon inden parring sammenlignet med kontroldyr. Methadon er påvist i human fostervand og ledningsplasma i koncentrationer, der er proportionalt med moderlig plasma og i nyfødt urin ved lavere koncentrationer end tilsvarende moderlig urin.

Dosering Adjustment During Graviditet

Dispositionen af ​​oral metadon er blevet undersøgt hos cirka 30 gravide patienter i 2. og 3. trimestere. Den samlede kropsafstand af metadon blev forøget hos gravide patienter sammenlignet med de samme patienter efter fødslen eller til ikke-gravide opioidafhængige kvinder. Den terminale halveringstid for metadon nedsættes i 2. og 3. trimestere. Faldet i plasma-halveringstid og øget clearance af metadon, hvilket resulterer i lavere metadontrugniveauer under graviditeten, kan føre til abstinenssymptomer hos nogle gravide patienter. Doseringen kan muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt hos gravide patienter, der modtager metadon for at opnå terapeutisk effekt [se Dosering og administration ].

Effekter på nyfødte

Babyer født af mødre, der har taget opioider regelmæssigt inden levering, kan være fysisk afhængige. Indtræden af ​​abstinenssymptomer hos spædbørn er normalt i de første dage efter fødslen. Overvåg nyfødte til tilbagetrækningstegn og symptomer, herunder: dårlig fodringsirritabilitet overdreven grædende rystelser stivhed hyperaktive reflekser øgede respirationshastighed diarré nyser gabende opkastning feber og anfald. Intensiteten af ​​det neonatale tilbagetrækningssyndrom korrelerer ikke altid med moderens dosis eller varigheden af ​​moderens eksponering. Varigheden af ​​tilbagetrækningsskiltene kan variere fra et par dage til uger eller endda måneder. Der er ingen konsensus om den relevante håndtering af spædbørns tilbagetrækning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Menneskelige data

Rapporterede undersøgelser har generelt sammenlignet fordelen ved metadon med risikoen for ubehandlet afhængighed af ulovlige stoffer; Relevansen af ​​disse fund for smertepatienter, der er ordineret metadon under graviditet, er uklar. Det er rapporteret, at gravide kvinder, der er involveret i metadonvedligeholdelsesprogrammer, har forbedret signifikant prenatal pleje, der fører til signifikant reduceret forekomst af obstetriske og føtalkomplikationer og neonatal sygelighed og dødelighed sammenlignet med kvinder, der bruger ulovlige stoffer. Flere faktorer, herunder moderlig brug af ulovlige medicin ernæringsinfektion og psykosociale omstændigheder, komplicerer fortolkningen af ​​undersøgelser af børn af kvinder, der tager metadon under graviditet. Oplysningerne er begrænset med hensyn til dosis og varighed af metadonbrug under graviditet, og mest mødreeksponering ser ud til at forekomme efter første trimester af graviditeten.

En gennemgang af offentliggjorte data om oplevelser med metadonbrug under graviditet af teratogeninformationssystemet (TERIS) konkluderede, at moderlig anvendelse af metadon under graviditet som en del af et overvåget terapeutisk regime usandsynligt vil udgøre en betydelig teratogen risiko (mængde og kvalitet af data vurderet som begrænset til fair). Imidlertid er dataene utilstrækkelige til at oplyse, at der ikke er nogen risiko (Teris sidst gennemgået oktober 2002). En retrospektiv case-serie af 101 gravide opioidafhængige kvinder, der gennemgik indpatient-opioidafgiftning med metadon, demonstrerede ikke nogen øget risiko for spontanabort i 2. trimester eller for tidlig levering i 3. trimester. Nylige undersøgelser antyder en øget risiko for for tidlig fødsel hos opioidafhængige kvinder udsat for metadon under graviditet, selvom tilstedeværelsen af ​​forvirrende faktorer gør det vanskeligt at bestemme et årsagsforhold. Flere undersøgelser har antydet, at spædbørn, der er født af narkotiske-afhængige kvinder, behandlet med methadon under hele eller en del af graviditeten, har vist sig at have reduceret føtalvækst med reduceret fødselsvægtlængde og/eller hovedomkrets sammenlignet med kontroller. Dette vækstunderskud ser ikke ud til at fortsætte ind i senere barndom. Det er rapporteret, at børn prenatalt udsættes for methadon for at demonstrere milde, men vedvarende underskud i ydeevne på psykometriske og adfærdsmæssige tests. Derudover antyder flere undersøgelser, at børn, der er født af opioidafhængige kvinder, der udsættes for metadon under graviditet, kan have en øget risiko for anomalier med visuel udvikling; Imidlertid er der ikke tildelt et årsagsforhold.

Der er modstridende rapporter om, hvorvidt pludseligt spædbarnsdødssyndrom forekommer med en øget forekomst hos spædbørn født af kvinder behandlet med metadon under graviditet. Det er rapporteret, at unormale føtale ikke-stress-tests forekommer hyppigere, når testen udføres 1 til 2 timer efter en vedligeholdelsesdosis af metadon i sen graviditet sammenlignet med kontroller.

Dyredata

Methadon frembragte ikke teratogene virkninger i rotte- eller kaninmodeller. Methadon producerede teratogene effekter efter store doser i marsvinhamsteren og musen. One published study in pregnant hamsters indicated that a single subcutaneous dose of methadone ranging from 31 to 185 mg/kg (the 31 mg/kg dose is approximately 2 times a human daily oral dose of 120 mg/day on a mg/m² basis) on day 8 of gestation resulted in a decrease in the number of fetuses per litter and an increase in the percentage of fetuses exhibiting congenital Misdannelser beskrevet som exencephaly cranioschisis og forskellige andre læsioner. Størstedelen af ​​de testede doser resulterede også i mødredød. I en anden undersøgelse var en enkelt subkutan dosis på 22 til 24 mg/kg methadon (estimeret eksponering tilnærmelsesvis ækvivalent til en human daglig oral dosis på 120 mg/dag på mg/m² basis) administreret på dag 9 af drægtighed hos mus også produceret exencephaly i 11% af embryoerne. Imidlertid blev der ikke rapporteret om nogen effekter hos rotter og kaniner ved orale doser op til 40 mg/kg (estimeret eksponering var ca. 3 og 6 gange henholdsvis en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på mg/m basis), der blev administreret i henhold til dag 6 til 15 og 6 til 18.

Offentliggjorte dyredata har rapporteret øget neonatal dødelighed i afkom af mandlige gnavere, der blev behandlet med metadon inden parring. I disse undersøgelser blev de kvindelige gnavere ikke behandlet med methadon, der indikerede paternally-medieret udviklingstoksicitet. Specifikt metadon, der blev administreret til den mandlige rotte inden parring med metadon-naive hunner, resulterede i nedsat vægtøgning i afkom efter fravænning. Den mandlige afkom demonstrerede reducerede thymusvægte, hvorimod den kvindelige afkom demonstrerede øgede binyrevægte. Adfærdstest af disse mandlige og kvindelige afkom afslørede signifikante forskelle i adfærdstest sammenlignet med kontroldyr, der antyder, at faderlig metadoneksponering kan give fysiologiske og adfærdsmæssige ændringer i afkom i denne model. Andre dyreforsøg har rapporteret, at perinatal eksponering for opioider, herunder metadon, ændrer neuronal udvikling og opførsel hos afkom. Perinatal metadoneksponering hos rotter er blevet knyttet til ændringer i læringsevne Motoraktivitet Termisk regulering Nociceptive responser og følsomhed over for medikamenter.

Yderligere dyredata viser bevis for neurokemiske ændringer i hjernerne af methadonetreated afkom inklusive ændringer i de kolinergiske dopaminergiske noradrenergiske og serotonergiske systemer. Undersøgelser demonstrerede, at methadonbehandling af mandlige rotter i 21 til 32 dage før parring med metadon-naive hunner ikke frembragte nogen bivirkninger, der antydede, at langvarig metadonbehandling af den mandlige rotte resulterede i tolerance over for de udviklingstoksiciteter, der blev bemærket i afkom. Mekaniske undersøgelser i denne rotte -model antyder, at udviklingseffekterne af faderlig metadon på afkom ser ud til at skyldes nedsat testosteronproduktion. Disse dyredata spejler de rapporterede kliniske fund af nedsatte testosteronniveauer hos humane mænd på metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed og hos mænd, der modtager kroniske intraspinale opioider.

Yderligere data er blevet offentliggjort, hvilket indikerer, at methadonbehandling af mandlige rotter (en gang om dagen i tre på hinanden følgende dage) øgede embryoletaliteten og neonatal dødelighed. Undersøgelse af livmoderindhold af metadon-naive hunmus opdrættet til methadonbehandlede mus indikerede, at methadonbehandling producerede en stigning i hastigheden for dødsfald før implantation i alle post-meiotiske tilstande.

Arbejde og levering

Opioider krydser placentaen og kan producere luftvejsdepression hos nyfødte. Methadonhydrochlorid -tabletter er ikke til brug hos kvinder under og umiddelbart før fødslen, når kortere fungerende smertestillende midler eller andre smertestillende teknikker er mere passende. Opioide smertestillende midler kan forlænge arbejdskraft gennem handlinger, der midlertidigt reducerer styrken varighed og hyppighed af livmodersammentrækninger. Imidlertid er denne effekt ikke konsistent og kan modregnes af en øget hastighed af cervikal dilatation, der har en tendens til at forkorte arbejde.

Sygeplejerske mødre

Metadon udskilles i human mælk. Ved mødre orale doser på 10 til 80 mg/dag er methadonkoncentrationer fra 50 til 570 mcg/l i mælk rapporteret, som i størstedelen af ​​prøver var lavere end moderlig serummedicinskoncentrationer i stabil tilstand. Maksimal metadonniveauer i mælk forekommer ca. 4 til 5 timer efter en oral dosis. Baseret på et gennemsnitligt mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag ville et spædbarn forbruge ca. 17,4 mcg/kg/dag, hvilket er ca. 2 til 3% af den orale moderens dosis. Methadon er blevet påvist i meget lave plasmakoncentrationer hos nogle spædbørn, hvis mødre tog metadon. Tilfælde af sedation og luftvejsdepression hos spædbørn, der er udsat for metadon gennem modermælk, er rapporteret. Der skal udvises forsigtighed, når metadon administreres til en sygeplejekvinde.

Rådgive kvinder, der bliver behandlet med metadon, og som ammer eller udtrykker et ønske om at amme af tilstedeværelsen af ​​metadon i human mælk. Instruer ammende mødre, hvordan man identificerer luftvejsdepression og sedation hos deres babyer, og hvornår det kan være nødvendigt at kontakte deres sundhedsudbyder eller søge øjeblikkelig medicinsk behandling. Ammede spædbørn af mødre, der bruger metadon, skal gradvist fravænnes for at forhindre udvikling af abstinenssymptomer hos spædbarnet.

Pædiatrisk brug

Sikkerhedseffektiviteten og farmakokinetikken af ​​metadon hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af metadon inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem ældre og yngre patienter. Generelt starter ældre patienter i den lave ende af doseringsområdet under hensyntagen til den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi hos geriatriske patienter. Overvåg de ældre patienter med tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Nedskærmning af nyren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med nyreinsufficiens. Da umetaboliseret metadon og dens metabolitter udskilles i urin til en variabel grad, start disse patienter på lavere doser og med længere doseringsintervaller og titrerer langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Leverskrivning i leveren

Methadon er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med leverinsufficiens. Methadon metaboliseres af leverveje; Derfor kan patienter med nedsat leverfunktion være i fare for øget systemisk eksponering for metadon efter flere doseringer. Start disse patienter på lavere doser og titres langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Overdoseringsoplysninger til dolophin

Klinisk præsentation

Akut overdosering af metadon manifesteres af respirationsdepression somnolens, der skrider frem til stupor eller koma maksimalt indsnævrede elever skelet-muskel-flacciditet kold og klamsk hud og undertiden bradykardi og hypotension. Ved alvorlig overdosering, især ved den intravenøse ruteapnø, kan cirkulationskollaps hjertestop og død forekomme.

Behandling af overdosering

I tilfælde af overdoseringsprioriteter er genoprettelse af en patent og beskyttet luftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation om nødvendigt. Anvend andre understøttende foranstaltninger (inklusive iltvasopressorer) til håndtering af cirkulationsstød og lungeødem som angivet. Hjertestop eller arytmier kræver avancerede livsstøtte teknikker.

Opioidantagonisterne, såsom naloxon, er specifikke modgift mod respiratorisk depression som følge af opioid overdosis. Opioidantagonister bør ikke administreres i fravær af klinisk signifikant respiratorisk eller cirkulationsdepression sekundær til overdosis af metadon. Sådanne midler skal administreres forsigtigt til patienter, der er kendt eller mistænkt for at være fysisk afhængige af methadonhydrochlorid -tabletter. I sådanne tilfælde kan en pludselig eller fuldstændig reversering af opioideffekter udfælde et akut tilbagetrækningssyndrom.

Fordi varigheden af ​​reversering forventes at være mindre end varigheden af ​​virkningen af ​​methadon i metadonhydrochlorid-tabletter overvåger omhyggeligt patienten, indtil spontan respiration er pålideligt genoprettet. Hvis svaret på opioidantagonister er suboptimal eller ikke vedvarende, skal der gives yderligere antagonist som anført i produktets ordinerende oplysninger.

I en person, der er fysisk afhængig af opioideradministration af en opioidreceptorantagonist, kan det udfælde en akut tilbagetrækning. Alvorligheden af ​​den producerede tilbagetrækning afhænger af graden af ​​fysisk afhængighed og dosis af den indgivne antagonist. Hvis der træffes en beslutning om behandling af alvorlig luftvejsdepression i den fysisk afhængige patientadministration af antagonisten, skal påbegyndes med omhu og ved titrering med mindre end sædvanlige doser af antagonisten.

Kontraindikationer for dolophin

Methadonhydrochlorid -tabletter er kontraindiceret hos patienter med:

• Betydelig luftvejsdepression
• Akut eller svær bronchial astma i en uovervåget indstilling eller i mangel af genoplivende udstyr
• Kendt eller mistænkt lamenticileus
• Overfølsomhed (f.eks. Anafylaksi) over for metadon [se Bivirkninger ].

Overdoseringsoplysninger til dolophin

Klinisk præsentation

Akut overdosering af metadon manifesteres af respirationsdepression somnolens, der skrider frem til stupor eller koma maksimalt indsnævrede elever skelet-muskel-flacciditet kold og klamsk hud og undertiden bradykardi og hypotension. Ved alvorlig overdosering, især ved den intravenøse ruteapnø, kan cirkulationskollaps hjertestop og død forekomme.

Behandling af overdosering

I tilfælde af overdoseringsprioriteter er genoprettelse af en patent og beskyttet luftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation om nødvendigt. Anvend andre understøttende foranstaltninger (inklusive iltvasopressorer) til håndtering af cirkulationsstød og lungeødem som angivet. Hjertestop eller arytmier kræver avancerede livsstøtte teknikker.

Opioidantagonisterne, såsom naloxon, er specifikke modgift mod respiratorisk depression som følge af opioid overdosis. Opioidantagonister bør ikke administreres i fravær af klinisk signifikant respiratorisk eller cirkulationsdepression sekundær til overdosis af metadon. Sådanne midler skal administreres forsigtigt til patienter, der er kendt eller mistænkt for at være fysisk afhængige af dolophin. I sådanne tilfælde kan en pludselig eller fuldstændig reversering af opioideffekter udfælde et akut tilbagetrækningssyndrom.

Fordi varigheden af ​​reversering forventes at være mindre end varigheden af ​​virkningen af ​​metadon i dolophin overvåger omhyggeligt patienten, indtil spontan respiration pålideligt er genoprettet. Hvis svaret på opioidantagonister er suboptimal eller ikke vedvarende, skal der gives yderligere antagonist som anført i produktets ordinerende oplysninger.

I en person, der er fysisk afhængig af opioideradministration af en opioidreceptorantagonist, kan det udfælde en akut tilbagetrækning. Alvorligheden af ​​den producerede tilbagetrækning afhænger af graden af ​​fysisk afhængighed og dosis af den indgivne antagonist. Hvis der træffes en beslutning om behandling af alvorlig luftvejsdepression i den fysisk afhængige patientadministration af antagonisten, skal påbegyndes med omhu og ved titrering med mindre end sædvanlige doser af antagonisten.

Kontraindikationer for dolophin

Byen is contraindicated in patients with:

• Betydelig luftvejsdepression
• Akut eller svær bronchial astma i en uovervåget indstilling eller i mangel af genoplivende udstyr
• Kendt eller mistænkt lammet ileus

Overfølsomhed (f.eks. Anafylaksi) over for metadon [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Dolophine

Handlingsmekanisme

Methadonhydrochlorid er en mu-agonist; Et syntetisk opioid smertestillende middel med flere handlinger, der kvalitativt ligner dem af morfin, hvoraf den mest fremtrædende involverer centralnervesystemet og organerne sammensat af glat muskel. De vigtigste terapeutiske anvendelser til metadon er til analgesi og til afgiftning eller vedligeholdelse i opioidafhængighed. Metadonudtrækningssyndromet, selvom det er kvalitativt ens som morfin, adskiller sig, idet indtræden er langsommere, at banen er mere langvarig, og symptomerne er mindre alvorlige.

Nogle data indikerer også, at methadon fungerer som en antagonist ved N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren. Bidraget fra NMDA -receptorantagonisme til metadonens effektivitet er ukendt. Andre NMDA -receptorantagonister har vist sig at give neurotoksiske virkninger hos dyr.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration er biotilgængeligheden af ​​metadonintervaller mellem 36 til 100% og spids plasmakoncentrationer opnås mellem 1 til 7,5 timer. Dosisproportionalitet af metadon farmakokinetik vides ikke. Efter administration af daglige orale doser varierede imidlertid fra 10 til 225 mg den stabile tilstand plasmakoncentrationer varierede mellem 65 til 630 ng/ml og spidskoncentrationerne varierede mellem 124 til 1255 ng/ml. Effekt af mad på biotilgængeligheden af ​​methadon er ikke blevet evalueret.

Fordeling

Methadon er et lipofilt lægemiddel og den stabile tilstand af distributionsområdet mellem 1,0 til 8,0 l/kg. I plasma er methadon overvejende bundet til α1-syre glycoprotein (85% til 90%).

Metabolisme

Methadon metaboliseres primært ved N-demethylering til en inaktiv metabolit 2-ethyliden-15-dimethyl-33-diphenylpyrroliden (EDDP). Cytochrome P450 -enzymer primært CYP3A4 CYP2B6 og CYP2C19 og i mindre grad CYP2C9 og CYP2D6 er ansvarlige for omdannelse af methadon til EDDP og andre inaktive metabolitter, der hovedsageligt udskilles i urinen. Methadon ser ud til at være et substrat for P-glycoprotein, men dets farmakokinetik ser ikke ud til at være signifikant ændret i tilfælde af P-glycoprotein-polymorfisme eller inhibering.

Udskillelse

Eliminering af metadon formidles af omfattende biotransformation efterfulgt af nyre- og fækal udskillelse. Offentliggjorte rapporter indikerer, at den tilsyneladende plasmafrydning af methadon var mellem 1,4 og 126 l/h efter multiple dosis. Methadon er en basisk (PKA = 9,2) forbindelse, og pH i urinvejene kan ændre dens disposition i plasma. Da metadon er lipofil, har det også været kendt for at fortsætte i leveren og andre væv. Den langsomme frigivelse fra leveren og andre væv kan forlænge varigheden af ​​metadonvirkning på trods af lave plasmakoncentrationer.

Lægemiddelinteraktioner

Cytochrome P450 -interaktioner : Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450 (CYP) isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad af CYP2C9 og CYP2D6. Samtidig administration af metadon med CYP -inducere kan resultere i hurtigere metabolisme og potentiale for nedsatte virkninger af metadon, hvorimod administration med CYP -hæmmere kan reducere metabolismen og styrke metadonens virkninger. Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser det sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af CYP -induktionsaktivitet [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore drugs administered concomitantly with methadone  should be evaluated for interaction potential; clinicians are advised til evaluate individual response til drug therapy.

Cytochrome P450 -inducere : Følgende lægemiddelinteraktioner blev rapporteret efter samtidig administration af metadon med kendte inducerere af cytochrome P450 -enzymer:

Rifampin

Hos patienter, der var godt stabiliseret på metadon, resulterede samtidig administration af rifampin i en markant reduktion i serummetadonniveauer og et samtidig udseende af abstinenssymptomer.

Phable

I en farmakokinetisk undersøgelse med patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling resulterede fenytoinadministration (250 mg to gange dagligt i løbet af 1 dag efterfulgt af 300 mg dagligt i 3 til 4 dage) i en ca. 50% reduktion i metadoneksponering og abstinenssymptomer forekom samtidigt. Efter seponering af phenytoin faldt forekomsten af ​​abstinenssymptomer, og eksponeringen af ​​metadon steg til et niveau, der var sammenligneligt med det før phenytoin -administration.

St. John's Wort phenobarbital carbamazepin

Administration af metadon med andre CYP3A4 -inducere kan resultere i abstinenssymptomer.

Cytochrome P450 -hæmmere : Da metabolismen af ​​metadon primært medieres af CYP3A4 -isozym -samtidig administration af lægemidler, der hæmmer CYP3A4 -aktivitet, kan det forårsage nedsat clearance af metadon.

Voriconazol

Gentag dosisadministration af oral voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag derefter 200 mg hver 12. time i 4 dage) øgede topplasmakoncentrationen (Cmax) og AUC på (R)- metadon med henholdsvis 31% og 47% i personer, der modtog en methadon vedligeholdelsesdosis (30 til 100 mg dagligt. CMAX og AUC på (s) -metadone øget med 65% og henholdsvis. Lægemiddelinteraktioner ].

Antiretrovirale lægemidler : Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir -kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser de sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af CYP -induktionsaktivitet.

Abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir tipranvir ritonavir kombination : Samtidig administration af disse antiretrovirale midler resulterede i øget afstand eller nedsatte plasmaniveauer af metadon [se Lægemiddelinteraktioner ].

Didanosine og Stavudine

Methadon reducerede AUC- og spidsniveauerne for didanosin og stavudin med et mere signifikant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke ændret væsentligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Zidovudine

Methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kan resultere i toksiske effekter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Dolophine

Handlingsmekanisme

Methadonhydrochlorid er en mu-agonist; Et syntetisk opioid smertestillende middel med flere handlinger, der kvalitativt ligner dem af morfin, hvoraf den mest fremtrædende involverer centralnervesystemet og organerne sammensat af glat muskel. De vigtigste terapeutiske anvendelser til metadon er til analgesi og til afgiftning eller vedligeholdelse i opioidafhængighed. Metadonudtrækningssyndromet, selvom det er kvalitativt ens som morfin, adskiller sig, idet indtræden er langsommere, at banen er mere langvarig, og symptomerne er mindre alvorlige.

Nogle data indikerer også, at methadon fungerer som en antagonist ved N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren. Bidraget fra NMDA -receptorantagonisme til metadonens effektivitet er ukendt. Andre NMDA -receptorantagonister har vist sig at give neurotoksiske virkninger hos dyr.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration er biotilgængeligheden af ​​metadonintervaller mellem 36 til 100% og spids plasmakoncentrationer opnås mellem 1 til 7,5 timer. Dosisproportionalitet af metadon farmakokinetik vides ikke. Efter administration af daglige orale doser varierede imidlertid fra 10 til 225 mg den stabile tilstand plasmakoncentrationer varierede mellem 65 til 630 ng/ml og spidskoncentrationerne varierede mellem 124 til 1255 ng/ml. Effekt af mad på biotilgængeligheden af ​​methadon er ikke blevet evalueret.

Fordeling

Methadon er et lipofilt lægemiddel og den stabile tilstand af distributionsområdet mellem 1,0 til 8,0 l/kg. I plasma er methadon overvejende bundet til α1-syre glycoprotein (85% til 90%). Methadon udskilles i spyt modermælk amniotisk væske og navlestrengsplasma.

Metabolisme

Methadon metaboliseres primært ved N-demethylering til en inaktiv metabolit 2-ethyliden-15-dimethyl-33-diphenylpyrroliden (EDDP). Cytochrome P450 -enzymer primært CYP3A4 CYP2B6 og CYP2C19 og i mindre grad CYP2C9 og CYP2D6 er ansvarlige for omdannelse af methadon til EDDP og andre inaktive metabolitter, der hovedsageligt udskilles i urinen. Methadon ser ud til at være et substrat for P-glycoprotein, men dets farmakokinetik ser ikke ud til at være signifikant ændret i tilfælde af P-glycoprotein-polymorfisme eller inhibering.

Udskillelse

Eliminering af metadon formidles af omfattende biotransformation efterfulgt af nyre- og fækal udskillelse. Offentliggjorte rapporter indikerer, at den tilsyneladende plasmafrydning af methadon var mellem 1,4 og 126 l/h efter multiple dosis. Methadon er en basisk (PKA = 9,2) forbindelse, og pH i urinvejene kan ændre dens disposition i plasma. Da metadon er lipofil, har det også været kendt for at fortsætte i leveren og andre væv. Den langsomme frigivelse fra leveren og andre væv kan forlænge varigheden af ​​metadonvirkning på trods af lave plasmakoncentrationer.

Lægemiddelinteraktioner

Cytochrome P450 -interaktioner : Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450 (CYP) isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 og i mindre grad af CYP2C9 og CYP2D6. Samtidig administration af metadon med CYP -inducere kan resultere i hurtigere metabolisme og potentiale for nedsatte virkninger af metadon, hvorimod administration med CYP -hæmmere kan reducere metabolismen og styrke metadonens virkninger. Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser det sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af CYP -induktionsaktivitet [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore drugs administered concomitantly with methadone should be evaluated for interaction potential; clinicians are advised til evaluate individual response til drug therapy.

Cytochrome P450 -inducere : Følgende lægemiddelinteraktioner blev rapporteret efter samtidig administration af metadon med kendte inducerere af cytochrome P450 -enzymer:

Rifampin : Hos patienter, der var godt stabiliseret på metadon, resulterede samtidig administration af rifampin i en markant reduktion i serummetadonniveauer og et samtidig udseende af abstinenssymptomer.

Phable : I en farmakokinetisk undersøgelse med patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling resulterede fenytoinadministration (250 mg to gange dagligt i løbet af 1 dag efterfulgt af 300 mg dagligt i 3 til 4 dage) i en ca. 50% reduktion i metadoneksponering og abstinenssymptomer forekom samtidigt. Efter seponering af phenytoin faldt forekomsten af ​​abstinenssymptomer, og eksponeringen af ​​metadon steg til et niveau, der var sammenligneligt med det før phenytoin -administration.

St. John's Wort phenobarbital carbamazepin : Administration af metadon med andre CYP3A4 -inducere kan resultere i abstinenssymptomer.

Cytochrome P450 -hæmmere : Da metabolismen af ​​metadon primært medieres af CYP3A4 -isozym -samtidig administration af lægemidler, der hæmmer CYP3A4 -aktivitet, kan det forårsage nedsat clearance af metadon.

Voriconazol : Gentag dosisadministration af oral voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag derefter 200 mg hver 12. time i 4 dage) øgede den maksimale plasmakoncentration (Cmax) og AUC på (R)- metadon med henholdsvis 31% og 47% hos personer, der modtager en metadonvedligeholdelsesdosis (30 til 100 mg dagligt). Cmax og AUC for (S) -methadon steg med henholdsvis 65% og 103%. Forøgede plasmakoncentrationer af metadon har været forbundet med toksicitet inklusive QT -forlængelse. Hyppig overvågning af bivirkninger og toksicitet relateret til metadon anbefales under samtidig administration. Dosisreduktion af metadon kan være nødvendig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antiretrovirale lægemidler : Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir -kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser de sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af CYP -induktionsaktivitet.

Abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir tipranvir ritonavir kombination : Samtidig administration af disse antiretrovirale midler resulterede i øget clearance eller nedsatte plasmaniveauer af metadon [se Lægemiddelinteraktioner ].

Didanosine og Stavudine : Methadon reducerede AUC- og spidsniveauerne for didanosin og stavudin med et mere signifikant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke ændret væsentligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Zidovudine : Methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kan resultere i toksiske effekter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Patientinformation til dolophin

Methadonhydrochlorid -tabletter
Methadonhydrochlorid -tabletter er:

• En stærk receptpligtig smertemedicin, der indeholder en opioid (narkotisk), der bruges til at håndtere smerter, der er alvorlige nok til at kræve dagligt døgnet rundt langtidsbehandling med en opioid, når andre smertebehandlinger, såsom ikke-opioid smertemediciner eller umiddelbar opioidmedicin ikke behandler din smerte godt nok, eller du ikke kan tolerere dem.
• En langtidsvirkende opioid smertemedicin, der kan sætte dig i fare for overdosering og død. Selv hvis du tager din dosis korrekt som foreskrevet, er du i fare for misbrug af opioidafhængighed og misbrug, der kan føre til død.
• Ikke til brug til behandling af smerter, der ikke er døgnet rundt
• Bruges også til at styre narkotikamisbrug.

Vigtig information om metadonhydrochlorid -tabletter:

• Få nødhjælp med det samme, hvis du tager for meget metadonhydrochlorid -tabletter (overdosering). Når du først begynder at tage metadonhydrochlorid-tabletter, når din dosis ændres, eller hvis du tager for meget (overdosis) alvorlig eller livstruende åndedrætsproblemer, der kan føre til død, kan det forekomme.
• Giv aldrig nogen dine metadonhydrochlorid -tabletter. De kunne dø af at tage det. Opbevar metadonhydrochlorid -tabletter væk fra børn og på et sikkert sted for at forhindre stjæle eller misbrug. At sælge eller give væk metadonhydrochlorid -tabletter er imod loven.

Tag ikke metadonhydrochlorid -tabletter, hvis du har:

• Alvorlige astma -problemer med at trække vejret eller andre lungeproblemer.
• En tarmblokering eller har indsnævring af maven eller tarmen.

Før du tager methadonhydrochlorid -tabletter, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har en historie om:

• Hovedskade anfald
• Problemer med lever nyrehyroidea
• Problemer med vandladning
• Problemer med hjerterytme (langt QT -syndrom)
• Pancreas eller galdeblæreproblemer
• Misbrug af gade- eller receptpligtige stoffer alkoholafhængighed eller mentale sundhedsmæssige problemer.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du er:

• gravid eller planlægger at blive gravid. Langvarig anvendelse af methadonhydrochlorid-tabletter under graviditet kan forårsage abstinenssymptomer hos din nyfødte baby, der kan være livstruende, hvis de ikke genkendes og behandles.
• amning. Methadon passerer ind i modermælk og kan skade din baby.
• At tage receptpligtige eller over-the-counter medicin vitaminer eller urtetilskud. At tage metadonhydrochlorid -tabletter med visse andre lægemidler kan forårsage alvorlige bivirkninger.

Når man tager methadonhydrochlorid -tabletter:

• Skift ikke din dosis. Tag metadonhydrochlorid -tabletter nøjagtigt som foreskrevet af din sundhedsudbyder.
• Tag ikke mere end din ordinerede dosis på 24 timer. Hvis du tager metadonhydrochlorid -tabletter til smerter og går glip af en dosis, skal du tage metadonhydrochlorid -tabletter så hurtigt som muligt og derefter tage din næste dosis 8 eller 12 timer senere som instrueret af din sundhedsudbyder. Hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe over den ubesvarede dosis og gå tilbage til din almindelige doseringsplan.
• Hvis du tager metadonhydrochlorid -tabletter til opioidafhængighed og går glip af en dosis, skal du tage din næste dosis dagen efter som planlagt. Tag ikke ekstra doser. At tage mere end den foreskrevne dosis kan få dig til at overdosere, fordi metadon opbygges i din krop over tid.
• Knus ikke opløs snort eller indsprøjt metadonhydrochlorid -tabletter, fordi dette kan få dig til at overdosis og dø.
• Ring til din sundhedsudbyder, hvis den dos, du tager, ikke kontrollerer din smerte.
• Det er ikke top at tage metadonhydrochlorid -tabletter uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Når du holder op med at tage metadonhydrochlorid -tabletter, skyller alle ubrugte tabletter ned på toilettet.

Mens man tager methadonhydrochlorid -tabletter, gør det ikke:

• Kør eller betjen tunge maskiner, indtil du ved, hvordan metadonhydrochlorid -tablet påvirker dig. Methadonhydrochlorid -tabletter kan gøre dig søvnig svimmel eller let.
• Drik alkohol eller brug receptpligtig medicin eller medicin, der indeholder alkohol. Brug af produkter, der indeholder alkohol under behandling med methadonhydrochlorid -tabletter, kan få dig til at overdosis og dø.

De mulige bivirkninger af methadonhydrochlorid -tabletter er:

• forstoppelse kvalme sleepiness opkast tiredness headache svimmelhed abdominal pain. Call your healthcare provider if you have any of these symptilms og they are severe.

Få nødmedicinsk hjælp, hvis du har:

• Problemer med åndedrætsværn af åndenød hurtig hjerteslag brystsmerter hævelse af dit ansigt tunge eller hals ekstrem døsighed letlydhed, når du skifter position, eller du føler dig svag.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af methadonhydrochlorid -tabletter. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800- FDA-1088. For mere information, gå til DailyMed.Nlm.NiH.Gov.

Patientinformation til dolophin

Byen®
(O-o-feen)
(metadonhydrochlorid) tabletter USP

Byen is :

• En stærk receptpligtig smertemedicin, der indeholder en opioid (narkotisk), der bruges til at håndtere smerter, der er alvorlige nok til at kræve dagligt døgnet rundt langtidsbehandling med en opioid, når andre smertebehandlinger, såsom ikke-opioid smertemediciner eller øjeblikkelig frigivelse af opioidmedicin ikke behandler din smerte godt nok, eller du ikke kan tolerere dem.
• En langtidsvirkende opioid smertemedicin, der kan sætte dig i fare for overdosering og død. Selv hvis du tager din dosis korrekt som foreskrevet, er du i fare for misbrug af opioidafhængighed og misbrug end kan føre til død.
• Ikke til brug til behandling af smerter, der ikke er døgnet rundt.
• Bruges også til at styre narkotikamisbrug.

Vigtig information om dolophin:

• Få nødhjælp med det samme, hvis du tager for meget dolophin (overdosis). Når du først begynder at tage dolophine, når din dosis ændres, eller hvis du tager for meget (overdosis) alvorlig eller livstruende vejrtrækningsproblemer, der kan føre til død, kan det forekomme.
• Giv aldrig nogen din dolophine. De kunne dø af at tage det. Opbevar dolophin væk fra børn og på et sikkert sted for at forhindre stjæle eller misbrug. At sælge eller give væk dolophin er imod loven.

Tag ikke dolophine, hvis du har:

• Alvorlige astma -problemer med at trække vejret eller andre lungeproblemer.
• En tarmblokering eller har indsnævring af maven eller tarmen.

Før du tager Dolophine, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har en historie om:

• Hovedskade anfald
• Problemer med lever nyrehyroidea
• Problemer med vandladning
• Pancreas eller galdeblæreproblemer
• Problemer med hjerterytme (langt QT -syndrom)
• Misbrug af gade- eller receptpligtige stoffer alkoholafhængighed eller mentale sundhedsmæssige problemer.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du er:

• gravid eller planlægger at blive gravid. Langvarig brug af dolophin under graviditet kan forårsage abstinenssymptomer hos din nyfødte baby, der kan være livstruende, hvis ikke genkendes og behandles.
• amning. Byen passes intil breast milk og may harm your baby.
• At tage receptpligtige eller over-the-counter medicin vitaminer eller urtetilskud. At tage dolophin med visse andre lægemidler kan forårsage alvorlige bivirkninger.

Når du tager dolophin:

• Skift ikke din dosis. Tag dolophin nøjagtigt som foreskrevet af din sundhedsudbyder.
• Tag ikke mere end din ordinerede dosis på 24 timer. Hvis du tager dolophin for smerter og går glip af en dosis, skal du tage dolophine så hurtigt som muligt og derefter tage din næste dosis 8 eller 12 timer senere som instrueret af din sundhedsudbyder. Hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe over den ubesvarede dosis og gå tilbage til din almindelige doseringsplan.
• Hvis du tager dolophine til opioidafhængighed og går glip af en dosis, skal du tage din næste dosis dagen efter som planlagt. Tag ikke ekstra doser. At tage mere end den foreskrevne dosis kan få dig til at overdosere, fordi dolophin bygger sig op i din krop over tid.
• Knus ikke opløs snort eller indsprøjt dolophin, fordi dette kan få dig til at overdosis og dø.
• Ring til din sundhedsudbyder, hvis den dosis, du tager, ikke kontrollerer din smerte.
• Stop ikke med at tage dolophine uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Når du holder op med at tage dolophin, skyller alle ubrugte tabletter ned på toilettet.

Mens du tager dolophine ikke:

• Kør eller betjen tunge maskiner, indtil du ved, hvordan dolophin påvirker dig. Dolophine kan gøre dig søvnig svimmel eller fyret.
• Drik alkohol eller brug receptpligtig medicin eller medicin, der indeholder alkohol. Brug af produkter, der indeholder alkohol under behandling med dolophin, kan få dig til at overdosis og dø.

De mulige bivirkninger af dolophin er:

• forstoppelse kvalme sleepiness opkast tiredness headache svimmelhed abdominal pain. Call your healthcare provider if you have any of these symptilms og they are severe.

Få nødmedicinsk hjælp, hvis du har:

• Problemer med åndedrætsværn af åndenød hurtig hjerteslag brystsmerter hævelse af dit ansigt tunge eller hals ekstrem døsighed letlydhed, når du skifter position, eller du føler dig svag.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af dolophin. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088. For mere information, gå til DailyMed.Nlm.NiH.Gov.