Elspar

Beskrivelse for Elspar

ELSPAR (asparaginase) indeholder enzymet L-asparagin amidohydrolase-type EC-2 afledt af Escherichia coli. Elspar -aktivitet udtrykkes i form af internationale enheder i henhold til anbefalingen fra Den Internationale Union of Biochemistry. En international enhed af asparaginase defineres som den mængde enzym, der kræves for at generere 1 μmol ammoniak pr. Minut ved pH 7,3 og 37 ° C. Den specifikke aktivitet af ELSPAR er mindst 225 internationale enheder pr. Milligram protein.

ELSPAR leveres som et sterilt hvidt lyofiliseret stik eller pulver. Hvert hætteglas indeholder 10000 internationale enheder af asparaginase og 80 mg mannitol.

Uses for Elspar

ELSPAR er indikeret som en komponent i et multi-agent kemoterapeutisk regime til behandling af patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

Dosage for Elspar

Anbefalet dosis

Den anbefalede dosis af Elspar er 6000 internationale enheder/m² intramuskulært (IM) eller intravenøst ​​(IV) tre gange om ugen.

Instruktioner til administration

W høne elspar administreres Im volumen på et enkelt injektionssted skal være begrænset til 2 ml. Hvis et volumen større end 2 ml skal administreres, skal der anvendes to injektionssteder. Kasser ubrugt del.

W høne indgivet IV giver Elspar over en periode på mindst tredive minutter gennem sidearmen af ​​en infusion af natriumchloridinjektion eller dextrose -injektion 5% (D5W). Kasser ubrugt del.

Forberedelse og håndteringsforholdsregler

Til IM -administration Rekonstituerer Elspar ved at tilsætte 2 ml natriumchloridinjektion til 10000 -enhedshætteglasset. Med volumen af ​​rekonstitueret elspar indeholdende beregnet dosis til steril sprøjte. Den rekonstituerede løsning indeholder 5000 internationale enheder (IU)/ml.

Til IV -administrationsrekonstitute Elspar ved at tilsætte 5 ml sterile w ater til injektion eller natriumchloridinjektion til 10000 -enhedshætteglasset. Med volumen af ​​rekonstitueret elspar indeholdende beregnet dosis til steril sprøjte. Den rekonstituerede opløsning indeholder 2000 IE/ml.

Brug rekonstitueret Elspar inden for otte timer.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler, der er skyet eller misfarvning inden administration, når løsningen og containertilladelsen. Hvis nogen af ​​disse er til stede, skal du kaste løsningen. Lejlighedsvis kan et meget lille antal gelatinøse fiberlignende partikler udvikle sig ved stående. Filtrering gennem et 5,0 mikronfilter under administration fjerner partiklerne uden resulterende tab i styrke.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

10000 internationale enheder som lyofiliseret pulver i hætteglas til engangsbrug.

Doseringsform

NDC 67386-411-51

10000 internationale enheder som lyofiliseret pulver i enkelt dosis hætteglas individuelt pakket i en karton.

Opbevaring og håndtering

Hold hætteglas kølet ved 2-8 ° C (36-46 ° F).

Elspar indeholder ikke et konserveringsmiddel. Opbevar ubrugt rekonstitueret opløsning ved 2-8 ° C (36-46 ° F) og kasser efter otte timer eller før, hvis det bliver overskyet.

Lundbeck Deerfield IL 60015 U.S.A. Revideret: Juli 2013

Bivirkninger for Elspar

Følgende alvorlige bivirkninger forekommer med Elspar -behandling [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]:

• Anafylaksi og alvorlige allergiske reaktioner
• Alvorlig trombose
• Pancreatitis
• Glukoseintolerance
• Koagulopati
• Hepatotoksicitet og unormal leverfunktion
• Posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES)
• Risiko for medicinfejl

De mest almindelige bivirkninger med ELSPAR er allergiske reaktioner (inklusive anafylaksi) hyperglykæmi pancreatitis centralnervesystem (CNS) thrombosis koagulopati hyperbilirubinæmi og forhøjede transaminaser.

Kliniske forsøg og oplevelse efter markedsføring

De bivirkninger, der var inkluderet i dette afsnit, blev identificeret i kliniske forsøg med enkeltarm, hvor Elspar blev administreret som en del af et multi-agent-regime eller fra spontane efter markedsføringsrapporter eller offentliggjort litteratur.

Fordi disse bivirkninger blev identificeret i kliniske forsøg, som ikke var designet til at isolere de bivirkninger af ELSPAR eller blev rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Alvorlige bivirkninger

Anafylaksi og alvorlige allergiske reaktioner. Allergic reactions have occurred with the first dose and with subsequent doses of Elspar. The risk of serious allergic reactions appears to be higher in patients with prior exposure to Elspar or other Escherichia coli-derived L-asparaginases.

Alvorlig trombose including sagittal sinus thrombosis

Pancreatitis in some cases fulminant or fatal

Glukoseintolerance in some cases irreversible

Koagulopati including increased prothrombin time increased partial thromboplastin time and decreased fibrinogen protein C protein S and antithrombin III. CNS hemorrhages have been reported.

Hepatotoksicitet i nogle tilfælde kan der forekomme dødelig.

Effekter af centralnervesystemer inklusive koma -anfald og hallucinationer.

Fælles bivirkninger

Azotæmi leverfunktion abnormiteter inklusive hyperbilirubinæmi og forhøjede transaminaser.

Andre

Hyperammonæmi diabetisk ketoacidose og hyperlipidæmi inklusive hypertriglyceridæmi og hypercholesterolæmi

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der et potentiale for immunogenicitet defineret som udvikling af binding og/eller neutraliserende antistoffer mod produktet.

ELSPAR er et bakterieprotein og kan fremkalde antistoffer hos patienter behandlet med lægemidlet. I 2 prospektivt designede kliniske forsøg (n = 59 og 24) udviklede ca. en fjerdedel af patienterne antistoffer, der bundet til Elspar målt ved enzymbundet immunosorbentassays (ELISA). Kliniske overfølsomhedsreaktioner på ELSPAR i undersøgelser var almindelige fra 32,5% til 75%. I disse undersøgelser varierede samtidig medicin og doseringsplaner. Patienter med overfølsomhedsreaktioner var mere tilbøjelige til at have antistoffer end dem uden overfølsomhedsreaktioner. Overfølsomhedsreaktioner har været forbundet med øget clearance af Elspar. Forekomst af antistofdannelse var lavere ved den første administration af ELSPAR end anden administration. Hyppigheden af ​​dannelse af antistof hos voksne i forhold til børn er ukendt. Der er utilstrækkelig information til at kommentere neutraliserende antistoffer; Imidlertid korrelerede højere niveauer af antistof med et fald i asparaginaseaktivitet.

Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet og den observerede forekomst af antistofpositivitet i et assay kan blive påvirket af flere faktorer, herunder prøvehåndtering af samtidig medicin og underliggende sygdom. Derfor kan sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med Elspar med forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter være vildledende.

Lægemiddelinteraktioner for Elspar

Der er ikke udført nogen formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser mellem ELSPAR og andre lægemidler.

Advarsler for Elspar

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Elspar

Anafylaksi og alvorlige allergiske reaktioner

Alvorlige allergiske reaktioner kan forekomme hos patienter, der får ELSPAR. Risikoen for alvorlige allergiske reaktioner er højere hos patienter med forudgående eksponering for ELSPAR eller andre Escherichia coli-afledte lasparaginaser. Observer patienter i en time efter administration af ELSPAR i en omgivelse med genoplivningsudstyr og andre midler, der er nødvendige for at behandle anafylaksi (for eksempel epinephrin ilt intravenøse steroider antihistaminer). Afbryd Elspar hos patienter med alvorlige allergiske reaktioner.

Trombose

Alvorlige trombotiske begivenheder inklusive sagittal sinus -trombose kan forekomme hos patienter, der får ELSPAR. Afbryd Elspar hos patienter med alvorlige trombotiske begivenheder.

Pancreatitis

Pancreatitis in some cases fulminant or fatal can occur in patients receiving Elspar. Evaluate patients with abdominal pain for evidence of pancreatitis. Discontinue Elspar in patients with pancreatitis.

Glukoseintolerens

Glukoseintolerance can occur in patients receiving Elspar. In some cases glucose intolerance is irreversible. Cases of diabetic ketoacidosis have been reported. Monitor serum glucose.

Koagulopati

Forøget protrombin -tid Forøget delvis thromboplastin -tid og hypofibrinogenæmi kan forekomme hos patienter, der får ELSPAR. CNS -blødninger er blevet observeret. Overvåg koagulationsparametre ved baseline og med jævne mellemrum under og efter behandling. Initier behandling med friskfrosset plasma til erstatning af koagulationsfaktorer hos patienter med svær eller symptomatisk koagulopati.

Hepatotoksicitet og unormal leverfunktion

Fulminant leverfejl opstår. Hepatotoksicitet og unormal leverfunktion inklusive forhøjninger af AST (SGOT) ALT (SGPT) alkalisk phosphatase bilirubin (direkte og indirekte) og depression af serumalbumin og plasma -fibrinogen kan forekomme. Fedtede ændringer i leveren er dokumenteret på biopsi. Evaluer leverenzymer og bilirubinforbehandling og med jævne mellemrum under behandlingen.

clomiphene citrat til mænd bivirkninger

Neurotoksicitet

Det er rapporteret, at patienter, der blev behandlet med Elspar i en kombination med andre kemoterapeutiske midler, udvikler posterior reversibel encephalopati -syndrom (PRES). Pres er en neurologisk lidelse med kliniske symptomer på anfald af hovedpine, synlige forstyrrelser ændret mental status og hypertension. Symptomer kan være ikke -specifikke, og diagnosen kræver bekræftelse af radiologiske procedurer. Afbryd brugen af ​​ELSPAR, hvis Pres er mistænkt eller diagnosticeret. Kontroller blodtrykket hurtigt og overvåg nøje for anfaldsaktivitet.

Risiko for medicinfejl

Medicineringsfejl, der involverer ELSPAR, er sket. Især forskellige formuleringer og administrationsveje (intramuskulær og intravenøs) af asparaginase er blevet omtalt upassende, hvilket kan resultere i subterapeutiske blodniveauer af asparaginase eller yderligere toksicitet relateret til en overdosis. Bekræft formuleringen af ​​asparaginase inden administration. Udveksles ikke Elspar med Erwinia asparaginase eller pegyleret E. coliasparaginase [polyethylenglycol (PEG) asparaginase].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen langvarig carcinogenicitetsundersøgelser hos dyr med ELSPAR. Der er ikke udført nogen relevante undersøgelser, der vedrører mutagenet potentiale. Elspar udviste ikke en mutagen virkning, når den blev testet mod Salmonella typhimurium -stammer i AMES -assayet. Der er ikke udført nogen undersøgelser med forringelse af fertiliteten.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C

Hos mus og rotter har Elspar vist sig at forsinke vægtøgning af mødre og fostre, når de gives i doser på mere end 1000 internationale enheder/kg (ca. ækvivalent med den anbefalede humane dosis, når den justeres for det samlede kropsoverfladeareal). Resorptioner brutto abnormiteter og abnormiteter i skelettet blev observeret. Den intravenøse administration af 50 eller 100 internationale enheder/kg (ca. ækvivalent til 10 til 20% af den anbefalede humane dosis, når det blev justeret for det samlede kropsoverfladeareal) til gravide kaniner på dag 8 og 9 af drægtigheden resulterede i dosisafhængig embryotoksicitet og brutto abnormiteter. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Elspar skal kun gives til en gravid kvinde, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Elspar udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Elspar skal der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller til at afbryde stoffet under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moren.

Pædiatrisk brug

[Se Kliniske studier ]

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Elspar inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner.

Overdose Information for Elspar

Ingen oplysninger leveret.

Kontraindikationer for Elspar

• Alvorlige allergiske reaktioner på Elspar eller andre Escherichia coli-afledte L-asparaginaser
• Alvorlig trombose with prior L-asparaginase therapy
• Pancreatitis with prior L-asparaginase therapy
• Alvorlige hæmoragiske begivenheder med forudgående L-asparaginasebehandling

Klinisk farmakologi for Elspar

Handlingsmekanisme

Virkningsmekanismen for Elspar menes at være baseret på selektiv drab af leukæmiske celler på grund af udtømning af plasma -asparagin. Nogle leukæmiske celler er ikke i stand til at syntetisere asparagin på grund af mangel på asparaginsyntetase og er afhængige af en eksogen kilde til asparagin for overlevelse. Udtømning af asparagin, der er resultatet af behandling med enzymet lasparaginase, dræber de leukæmiske celler. Normale celler påvirkes imidlertid mindre af udtømningen på grund af deres evne til at syntetisere asparagin.

Farmakodynamik

Forholdet mellem asparaginaseaktivitet og asparaginniveauer er blevet undersøgt i kliniske forsøg. I tidligere ubehandlet standardrisiko-risiko, der blev behandlet med native asparaginase, i hvem plasmaenzymaktivitet var større end 0,1 internationale enheder/ml plasma-asparaginniveauer faldt fra et gennemsnitligt niveau på forbehandling på 41 um til mindre end 3 um. I denne undersøgelse faldt cerebrospinalvæske asparaginniveauer hos patienter, der blev behandlet med asparaginase, fra 2,8 μM (forbehandling) til henholdsvis 1,0 μM og 0,3 um på dag 7 og dag 28 af induktion.

Farmakokinetik

I en undersøgelse hos patienter med metastatisk kræft og leukæmi resulterede daglig intravenøs administration af L-asparaginase i en kumulativ stigning i plasmaniveauer. Plasma-halveringstid varierede fra 8 til 30 timer. Tilsyneladende distributionsvolumen var lidt større end plasmavolumen. Asparaginase -niveauer i cerebrospinalvæske var mindre end 1% af de samtidige plasmaniveauer.

I en undersøgelse, hvor patienter med leukæmi og metastatisk kræft modtog intramuskulær L-asparaginase-topplasmaniveauer af asparaginase, blev der nået 14 til 24 timer efter dosering. Plasma-halveringstid var 34 til 49 timer.

Dyretoksikologi

Ødem og nekrose af bugspytkirteløer blev observeret hos kaniner efter en enkelt intravenøs injektion af 12500 til 50000 internationale enheder Elspar/kg (ca. ækvivalent til 25 til 100 gange den anbefalede humane dosis, når den blev justeret for det samlede kropsoverfladeareal). Disse ændringer reflekterede ikke pancreatitis og blev ikke observeret hos kaniner efter en enkelt intravenøs injektion af 1000 internationale enheder/kg (ca. ækvivalent med to gange den anbefalede humane dosis, når den blev justeret for det samlede kropsoverfladeareal).

Kliniske studier

ELSPAR blev evalueret i en open-label multi-center en-armstudie, hvor 823 patienter mindre end 16 år med tidligere ubehandlet akut lymfoblastisk eller akut udifferentieret leukæmi modtog Elspar som en komponent i multi-agent Kemoterapi Til induktion af første remission. Elspar blev administreret i en dosis på 6000 internationale enheder/m² intramuskulært 3 gange om ugen for i alt 9 doser. Af 815 evaluerende patienter 758 (93%) opnåede en komplet remission. I en tidligere undersøgelse i en lignende patientpopulation, der anvendte en indledende induktionskemoterapi -regime indeholdende de samme midler uden ELSPAR 429 af 499 (86%) patienter opnåede en komplet remission.

Patientinformation til Elspar

Rådgiver patienter om straks at kontakte sundhedspersonalet for at rapportere et af følgende:

• Hævelse af ansigtsarme eller ben med eller uden smerter i armen eller benet
• akutte vanskeligheder med åndedræt/åndenød
• Alvorlige anfald af hovedpine ændrer sig i mental status
• Ny begyndelse af brystsmerter
• Alvorlig mavesmerter

Rådgiver patienter om at informere deres sundhedspersonale om:

• Overdreven tørst eller en stigning i volumen eller hyppigheden af ​​vandladning
• graviditet