Fludara

ADVARSEL

Fludara (fludarabin) til injektion bør administreres under opsyn af en kvalificeret læge, der opleves i brugen af ​​antineoplastisk terapi. Fludara (fludarabin) til injektion kan undertrykke knoglemarvsfunktionen alvorligt. Når det anvendes i høje doser i doseranging -undersøgelser hos patienter med akut leukæmi fludara (fludarabin) til injektion var forbundet med alvorlige neurologiske virkninger, herunder blindhedskoma og død. Dette alvorlige toksicitet i centralnervesystemet forekom hos 36% af patienterne behandlet med doser ca. fire gange større (96 mg/m²/dag i 5-7 dage) end den anbefalede dosis. Lignende alvorlig toksicitet i centralnervesystemet, herunder coma -anfald Agitation og forvirring, er rapporteret hos patienter, der blev behandlet i doser i området for den dosis, der er anbefalet til kronisk lymfocytisk leukæmi.

Forekomster af livstruende og til tider dødelige autoimmune fænomener, såsom hæmolytisk anæmi autoimmun thrombocytopeni/thrombocytopenisk purpura (ITP) Evans syndrom og erhvervet hæmofili, er det rapporteret, at der opstår efter en eller flere cykler af behandling med fludara (fludarabin) til injektion. Patienter, der gennemgår behandling med fludara (fludarabin) til injektion, skal evalueres og nøje overvåges for hæmolyse.

I en klinisk undersøgelse ved anvendelse af fludara (fludarabin) til injektion i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) til behandling af ildfast kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) var der en uacceptabelt høj forekomst af dødelig pulmonal toksicitet. Derfor anbefales brugen af ​​fludara (fludarabin) til injektion i kombination med pentostatin ikke.

Beskrivelse af Fludara

Fludara til injektion indeholder fludara (fludarabin) binphosphat En fluoreret nukleotidanalog af Antiviral Agent Vidarabin 9-P-D-arabinofuranosyladenin (ARA-A), der er relativt resistent over for deamination ved adenosindeaminase. Hvert hætteglas af steril lyofiliseret fast kage indeholder 50 mg af den aktive ingrediens fludara (fludarabin) binphosphat 50 mg mannitol og natriumhydroxid for at justere pH til 7,7. PH-området for det endelige produkt er 7,2-8,2. Rekonstitution med 2 ml sterilt vand til injektions USP resulterer i en opløsning indeholdende 25 mg/ml fludara (fludarabin) binphosphat beregnet til intravenøs administration.

Det kemiske navn for Fludara (fludarabin) binephosphat er 9H-purin-6-amin 2-fluoro-9- (5-0-phosphono- 0-D-arabino-furanosyl) (2-fluoro-ara-AMP). Den molekylære formel af fludara (fludarabin) binphosphat er C ₁₀ H ₁₃ Fn ₅ O ₇ P (MW 365.2) og strukturen er:

Anvendelser til Fludara

Fludara (fludarabin) til injektion er indikeret til behandling af voksne patienter med B-celle kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL), som ikke har reageret på eller hvis sygdom er kommet under behandlingen med mindst en standard alkylering-agent, der indeholder regimen. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Fludara (fludarabin) til injektion i tidligere ubehandlede eller ikke-ærbødige patienter med CLL er ikke blevet etableret.

Dosering til Fludara

Almindelig dosis

Den anbefalede voksne dosis fludara (fludarabin) til injektion er 25 mg/m² administreret intravenøst ​​over en periode på cirka 30 minutter dagligt i fem på hinanden følgende dage. Hvert 5 -dages behandlingsforløb skal begynde hver 28. dag. Dosering kan reduceres eller forsinkes baseret på bevis for hæmatologisk eller ikke -hematologisk toksicitet. Læger bør overveje at forsinke eller afbryde lægemidlet, hvis neurotoksicitet opstår.

En række kliniske indstillinger kan disponere for øget toksicitet fra Fludara (fludarabin) til injektion. Disse inkluderer avanceret aldersnedsættelse og svækkelse af knoglemarv. Sådanne patienter skal overvåges nøje for overdreven toksicitet og dosis modificeret i overensstemmelse hermed.

Den optimale behandlingsvarighed er ikke klart etableret. Det anbefales, at tre yderligere cyklusser af fludara (fludarabin) til injektion administreres efter opnåelsen af ​​en maksimal respons, og derefter skal lægemidlet afbrydes.

Nedskærmning af nyren

Justeringer af startdosis anbefales for at tilvejebringe passende lægemiddeleksponering hos patienter med kreatinin-clearance 30-79 ml/min som estimeret af Cockroft-Gault-ligningerne. Disse justeringer er baseret på en farmakokinetisk undersøgelse hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fludara (fludarabin) til injektion bør ikke administreres til patienter med kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min.

Startdosisjustering for nedsat nyrefunktion

Renalt nedsat patienter skal overvåges nøje for overdreven toksicitet og dosis modificeret i overensstemmelse hermed.

Forberedelse af løsninger

Fludara (fludarabin) til injektion skal være forberedt til parenteral brug ved aseptisk tilsætning af sterilt vand til injektion USP. Når den er rekonstitueret med 2 ml sterilt vand til injektion USP, skal den faste kage fuldt ud opløses på 15 sekunder eller mindre; Hver ML af den resulterende opløsning vil indeholde 25 mg fludara (fludarabin) binephosphat 25 mg mannitol og natriumhydroxid for at justere pH til 7,7. PH-området for det endelige produkt er 7,2-8,2. I kliniske studier er produktet blevet fortyndet i 100 cc eller 125 cm3 på 5% dextrose -injektion USP eller 0,9% natriumchlorid USP.

Rekonstitueret fludara (fludarabin) til injektion indeholder ingen antimikrobielt konserveringsmiddel og bør derfor anvendes inden for 8 timer efter rekonstitution. Der skal udvises omhu for at sikre steriliteten af ​​forberedte løsninger. Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Fludara (fludarabin) til injektion bør ikke blandes med andre lægemidler.

Håndtering og bortskaffelse

Procedurer til korrekt håndtering og bortskaffelse bør overvejes. Der skal tages hensyn til håndtering og bortskaffelse i henhold til retningslinjer, der er udstedt for cytotoksiske lægemidler. Flere retningslinjer for dette emne er blevet offentliggjort. ^1-4

Der skal udvises forsigtighed i håndtering og forberedelse af fludara (fludarabin) til injektionsopløsning. Brug af latexhandsker og sikkerhedsbriller anbefales for at undgå eksponering i tilfælde af brud på hætteglasset eller andet utilsigtet spild. Hvis opløsningen kontakter huden eller slimhinderne vasker grundigt med sæbe og vand; Skyl øjnene grundigt med almindeligt vand. Undgå eksponering ved inhalation eller ved direkte kontakt af huden eller slimhinderne.

Hvor leveret

Fludara (fludarabin) til injektion leveres som en hvid lyofiliseret fast kage. Hvert hætteglas indeholder 50 mg fludara (fludarabin) binphosphat 50 mg mannitol og natriumhydroxid for at justere pH til 7,7. PH-området for det endelige produkt er 7,2-8,2. Opbevares under køling mellem 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F).

Fludara (fludarabin) til injektion leveres i et klart glas enkelt dosis hætteglas (6 ml kapacitet) og pakket i en enkelt dosis hætteglasskarton i en hyldepakke på fem.

NDC 58468-0170-1

nashville tn hvor langt

Referencer

1. Forebyggelse af erhvervsmæssige eksponeringer for antineoplastiske og andre farlige stoffer i sundhedsvæsenets omgivelser. NIOSH ALERT 2004-165.

2. OSHA Teknisk manual TED 1-0. 15a Afsnit VI: Kapitel 2. Kontrol af erhvervsmæssig eksponering for farlige stoffer. OSHA 1999. https://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi_2.html

3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP -retningslinjer om håndtering af farlige stoffer. Am J Health-Syst Pharm. 2006: 63: 1172-1193.

4. Polvich M. White J.M.

Fremstillet af: Ben Venue Laboratories Bedford OH 44146. Fremstillet til: Genzyme Corporation Cambridge MA 02142. Revideret juli 2010.

Bivirkninger til Fludara

Meget almindelige bivirkninger inkluderer myelosuppression (neutropeni trombocytopeni og anæmi) feber og kulderystelse træthed svaghed infektion lungebetændelse hoste kvalme opkast og diarré. Andre almindeligt rapporterede begivenheder inkluderer slimaise slimhinde og anoreksi. Alvorlige opportunistiske infektioner (såsom latent viral reaktivering herpes zoster-virus Epstein-Barr-virus og progressiv multifokal leukoencephalopati) har forekommet hos CLL-patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion. Bivirkninger og de reaktioner, der er mere tydeligt relateret til lægemidlet, er arrangeret nedenfor i henhold til kropssystemet.

Hæmatopoietiske systemer

Hæmatologiske begivenheder (neutropeni -thrombocytopeni og/eller anæmi) blev rapporteret hos størstedelen af ​​CLL -patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion. Under Fludara (fludarabin) til injektionsbehandling af 133 patienter med CLL faldt det absolutte neutrofiltælling til mindre end 500/mm³ hos 59% af patienterne faldt hæmoglobin fra forbehandlingsværdier med mindst 2 gram procent i 60%, og blodpladetælling faldt fra forbehandlingsværdier med mindst 50% i 55%. Myelosuppression kan være alvorlig kumulativ og kan påvirke flere cellelinjer. Knoglemarvsfibrose forekom hos en CLL -patient behandlet med fludara (fludarabin) til injektion.

Flere tilfælde af trilineage knoglemarvshypoplasi eller aplasi, der resulterer i pancytopeni, som undertiden resulterer i død, er rapporteret i eftermarkedsføring af overvågning. Varigheden af ​​klinisk signifikant cytopeni i de rapporterede tilfælde har varieret fra cirka 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder har forekommet både hos tidligere behandlede eller ubehandlede patienter.

Livstruende og til tider dødelige autoimmune fænomener, såsom hæmolytisk anæmi autoimmun thrombocytopeni/thrombocytopenisk purpura (ITP) Evans syndrom og erhvervet hæmofili ADVARSELS afsnit). Størstedelen af ​​patienterne genoplivet med fludara (fludarabin) til injektion udviklede en gentagelse i den hæmolytiske proces.

I eftermarkedsføringserfaringssager af myelodysplastisk syndrom og akut myeloide leukæmi hovedsageligt er forbundet med forudgående samtidig eller efterfølgende behandling med alkylerende midler topoisomeraseinhibitorer eller bestråling er rapporteret.

Infektioner

Alvorlige og til tider dødelige infektioner inklusive opportunistiske infektioner og reaktiveringer af latente virale infektioner, såsom VZV (Herpes Zoster) Epstein-Barr-virus og JC-virus (progressiv multifokal leukoencephalopati), er rapporteret hos patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion.

Sjældne tilfælde af Epstein-Barr-virus (EBV), der er tilknyttet lymfoproliferative lidelser, er rapporteret hos patienter behandlet med Fludara (fludarabin) til injektion.

I eftermarkedsføringserfaring er der rapporteret om, at der er rapporteret om progressive multifokale leukoencephalopati. De fleste tilfælde havde et dødeligt resultat. Mange af disse tilfælde blev forvirret af tidligere og/eller samtidig kemoterapi. Tiden til begyndelse har varieret fra et par uger til cirka et år efter påbegyndelse af behandling.

Af de 133 voksne CLL -patienter i de to forsøg var der 29 dødsulykker under undersøgelsen, hvoraf ca. 50% skyldtes infektion.

Metabolisk

Tumorlysissyndrom er rapporteret hos CLL -patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion. Denne komplikation kan omfatte hyperuricæmi hyperphosphatemia hypocalcæmi metabolisk acidose hyperkalæmi hæmaturi urat krystalluri og nyresvigt. Begyndelsen af ​​dette syndrom kan indledes af flankesmerter og hæmaturi.

Nervesystem (se ADVARSELS afsnit )

Objektiv svaghed Agitation forvirring Anfald syn Forstyrrelser Optisk neuritis Optisk neuropati Blindhed og koma har forekommet hos CLL -patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion i den anbefalede dosis. Perifer neuropati er blevet observeret hos patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion, og der blev rapporteret om et tilfælde af håndled-dråbe. Der har været yderligere rapporter om cerebral blødning, selvom hyppigheden ikke er kendt.

Pulmonalt system

Lungebetændelse En hyppig manifestation af infektion hos CLL -patienter forekom hos 16% og 22% af dem, der blev behandlet med fludara (fludarabin) til injektion i henholdsvis MDAH- og SWOG -undersøgelserne. Pulmonal overfølsomhedsreaktioner på fludara (fludarabin) til injektion, der er kendetegnet ved dyspnøhoste og interstitielt lungeinfiltrat, er blevet observeret.

I efter-markedsføringserfaring er der observeret tilfælde af alvorlig lungetoksicitet med fludara (fludarabin) til injektionsanvendelse, hvilket resulterede i ARDS-respiratorisk nøddæmpning af lungeblødning lungefibrose pneumonitis og respirationssvigt. Efter en infektiøs oprindelse er blevet udelukket, oplevede nogle patienter symptomforbedring med kortikosteroider.

Gastrointestinalt system

Gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og opkast anorexia diarré stomatitis og gastrointestinal blødning og blødning, er rapporteret hos patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion. Forhøjelser af pancreasenzymniveauer er også rapporteret.

Kardiovaskulær

Der er ofte rapporteret ødemer. En patient udviklede en perikardial effusion, der muligvis var relateret til behandling med fludara (fludarabin) til injektion. Der har været yderligere rapporter om hjertesvigt og arytmi, selvom hyppigheden er sjælden. Ingen andre alvorlige kardiovaskulære begivenheder blev betragtet som lægemiddelrelateret.

Genitourinary System

Sjældne tilfælde af hæmoragisk cystitis er rapporteret hos patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion.

Hud

Hud toxicity consisting primarily of skin rashes has been reported in patients treated with FLUDARA (fludarabine) FOR INJECTION. Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis og pemphigus have been reported with fatal outcomes in some cases.

Neoplasmer

Forværring eller opblussen af ​​allerede eksisterende hudkræftlæsioner såvel som ny begyndelse af hudkræft er rapporteret hos patienter under eller efter behandling med Fludara (fludarabin) til injektion.

Hepatobiliære lidelser

Forhøjelser af leverenzymniveauer er rapporteret.

Data i følgende tabel er afledt af de 133 patienter med CLL, der modtog Fludara (fludarabin) til injektion i MDAH og SWOG -undersøgelserne.

Procent af CLL -patienter, der rapporterer ikke -hematologiske bivirkninger

Mere end 3000 voksne patienter modtog Fludara (fludarabin) til injektion i undersøgelser af andre leukæmier -lymfomer og andre faste tumorer. Spektret af bivirkninger rapporteret i disse undersøgelser var i overensstemmelse med de ovenfor præsenterede data.

Lægemiddelinteraktioner for Fludara

Brug af fludara (fludarabin) til injektion i kombination med pentostatin anbefales ikke på grund af risikoen for dødelig lungetoksicitet (se ADVARSELS afsnit).

Advarsler for Fludara

(Se Boksede advarsler )

Dosisafhængige neurologiske toksiciteter

Der er klare dosisafhængige toksiske virkninger set med fludara (fludarabin) til injektion. Dosisniveauer ca. 4 gange større (96 mg/m²/dag i 5 til 7 dage) end det, der blev anbefalet til CLL (25 mg/m²/dag i 5 dage), var forbundet med et syndrom, der er kendetegnet ved forsinket blindhedskoma og død. Symptomerne dukkede op fra 21 til 60 dage efter den sidste dosis. Tretten af ​​36 patienter (36%), der modtog Fludara (fludarabin) til injektion i høje doser (96 mg/m²/dag i 5 til 7 dage), udviklede denne alvorlige neurotoksicitet. Lignende alvorlig toksicitet i centralnervesystemet, herunder coma -anfald Agitation og forvirring, er rapporteret hos patienter, der blev behandlet i doser i området for den dosis, der er anbefalet til kronisk lymfocytisk leukæmi.

I postmarketing -erfaring er det rapporteret, at neurotoksicitet forekommer enten tidligere eller senere end i kliniske forsøg (område 7 til 225 dage).

Effekten af ​​kronisk administration af fludara (fludarabin) til injektion på centralnervesystemet er ukendt; Patienter har imidlertid modtaget den anbefalede dosis til op til 15 terapiske kurser.

Knoglemarvsundertrykkelse

Alvorlig knoglemarvsundertrykkelse især anæmi -thrombocytopeni og neutropeni er rapporteret hos patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion. I en fase I-undersøgelse hos voksne faste tumorpatienter var mediantiden til nadir-tællinger 13 dage (område 3-25 dage) for granulocytter og 16 dage (område 2-32) for blodplader. De fleste patienter havde hæmatologisk svækkelse ved baseline enten som et resultat af sygdom eller som et resultat af forudgående myelosuppressiv terapi. Kumulativ myelosuppression kan ses. Mens kemoterapi-induceret myelosuppression ofte er reversibel administration af fludara (fludarabin) til injektion kræver omhyggelig hæmatologisk overvågning.

Flere tilfælde af trilineage knoglemarvshypoplasi eller aplasi, hvilket resulterer i pancytopeni, som undertiden resulterer i død, er rapporteret hos voksne patienter. Varigheden af ​​klinisk signifikant cytopeni i de rapporterede tilfælde har varieret fra cirka 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder har forekommet både hos tidligere behandlede eller ubehandlede patienter.

Autoimmune reaktioner

Instances of life-threatening and sometimes fatal autoimmune phenomena such as hemolytic anemia autoimmune thrombocytopenia/thrombocytopenic purpura (ITP) Evans syndrome and acquired hemophilia have been reported to occur after one or more cycles of treatment with FLUDARA (fludarabine) FOR INJECTION in patients with or without a previous history of autoimmune Hemolytisk anæmi eller en positiv Coombs 'test, og som måske eller måske ikke er i remission fra deres sygdom. Steroider er muligvis ikke effektive til at kontrollere disse hæmolytiske episoder. Størstedelen af ​​patienterne genoplivet med fludara (fludarabin) til injektion udviklede en gentagelse i den hæmolytiske proces. Mekanismen (e), der disponerer patienter for udviklingen af ​​denne komplikation, er ikke blevet identificeret. Patienter, der gennemgår behandling med fludara (fludarabin) til injektion, skal evalueres og nøje overvåges for hæmolyse. Afbrydelse af terapi med fludara (fludarabin) til injektion anbefales i tilfælde af hæmolyse.

Transfusion Associated Graft-versus-vært sygdom

Transfusionsassocieret transplantat-mod-vært-sygdom er blevet observeret efter transfusion af ikke-bestrålet blod i fludara (fludarabin) til injektionsbehandlede patienter. Dødeligt resultat som en konsekvens af denne sygdom er rapporteret. Derfor for at minimere risikoen for transfusionassocieret transplantat-mod-vært-sygdomme patienter, der kræver blodtransfusion, og som gennemgår eller har modtaget behandling med fludara (fludarabin) til injektion, skal kun modtage bestrålet blod.

Pulmonal toksicitet

I en klinisk undersøgelse, der anvender Fludara (fludarabin) til injektion i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) til behandling af ildfast kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) hos voksne, var der en uacceptabelt høj forekomst af dødelig pulmonær toksikitet. Derfor anbefales brugen af ​​fludara (fludarabin) til injektion i kombination med pentostatin ikke.

Graviditetskategori d

Baseret på dens virkningsmekanisme kan Fludara (fludarabin) binephosphat forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af fludara til injektion hos gravide kvinder. Fludara (fludarabin) bine indgivet til rotter og kaniner under organogenese forårsagede en stigning i resorptioner skelet- og viscerale misdannelser og nedsatte føtal kropsvægte. Hvis fludara (fludarabin) til injektion bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret. Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes til at undgå at blive gravid.

Mandlig fertilitet og reproduktive resultater

Mænd med kvindelige seksuelle partnere af fødedygtige potentiale bør bruge prævention under og efter ophør med fludara til injektionsterapi. Fludara (fludarabin) Bine kan skade testikulært væv og spermatozoer. Mulige sæd -DNA -skader rejser bekymring for tab af fertilitet og genetiske abnormiteter i fostre. Varigheden af ​​denne effekt er usikker. [Se Forholdsregler for nedsættelse af fertilitet ]

Forholdsregler for Fludara

Generel

Fludara (fludarabin) til injektion er et potent antineoplastisk middel med potentielt signifikante toksiske bivirkninger. Patienter, der gennemgår terapi, skal observeres nøje for tegn på hæmatologisk og ikke -hematologisk toksicitet. Periodisk vurdering af perifere blodtællinger anbefales for at påvise udviklingen af ​​anæmi -neutropeni og thrombocytopeni.

Hos patienter med nedsat tilstand af sundhed skal Fludara (fludarabin) til injektion gives med forsigtighed og efter omhyggelig risiko/fordel vederlag. Dette gælder især for patienter med alvorlig svækkelse af knoglemarvsfunktion (thrombocytopenia -anæmi og/eller granulocytopeni) immundefekt eller med en historie med opportunistisk infektion. Profylaktisk behandling bør overvejes hos patienter med øget risiko for at udvikle opportunistiske infektioner.

Fludara (fludarabin) til injektion kan reducere evnen til at drive eller bruge maskiner, da der er observeret træthedssvagheds visuelle forstyrrelser forvirring agitation og anfald.

Tumorcellelysering

Tumorlysissyndrom har været forbundet med fludara (fludarabin) til injektionsbehandling. Dette syndrom er rapporteret hos CLL -patienter med stor tumorbyrde. Da Fludara (fludarabin) til injektion kan inducere et svar allerede i den første uge med behandlingsforholdsregler skal tages hos de patienter, der risikerer at udvikle denne komplikation.

Nedskærmning af nyren

Fludara (fludarabin) til injektion skal administreres forsigtigt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Den samlede kropsafstand af 2-fluoro-ARA-A har vist sig at være direkte korreleret med kreatinin-clearance. Patienter med kreatinin-clearance 30-79 ml/min skal have deres fludara (fludarabin) til injektionsdosis reduceret og overvåges tæt for overdreven toksicitet. Fludara (fludarabin) til injektion bør ikke administreres til patienter med kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min. (Se Dosering og administration afsnit).

Hos patienter i alderen 65 år eller ældre bør kreatinin -clearance måles før behandlingsstart.

Laboratorieundersøgelser

Under behandlingen skal patientens hæmatologiske profil (især neutrofiler og blodplader) overvåges regelmæssigt for at bestemme graden af ​​hæmatopoietisk undertrykkelse.

Carcinogenese

Ingen dyrecarcinogenicitetsundersøgelser med fludara (fludarabin) til injektion er blevet udført.

Mutagenese

Fludara (fludarabin) binphosphat var ikke mutagen for bakterier (Ames -test) eller pattedyrceller (HGRPT -assay i kinesiske hamster -æggestokkceller) enten i nærvær eller fravær af metabolisk aktivering. Fludara (fludarabin) binephosphat var klastogen In vitro til kinesiske hamster æggestokkceller (kromosomafvigelser i nærvær af metabolisk aktivering) og induceret søsterchromatidudveksling både med og uden metabolisk aktivering. Derudover var fludara (fludarabin) binphosphat klastogen in vivo (mus micronucleus assay), men var ikke mutagen for kimceller ( dominerende Lethal test hos hanmus).

Værdiforringelse af fertiliteten

Undersøgelser i musrotter og hunde har vist dosisrelaterede bivirkninger på det mandlige reproduktive system. Observationer bestod af et fald i gennemsnitlige testikulære vægte hos mus og rotter med en tendens mod nedsatte testikulære vægte hos hunde og degeneration og nekrose af spermatogent epitel af testiklerne hos mus rotter og hunde. De mulige bivirkninger på fertilitet hos mennesker er ikke blevet evalueret tilstrækkeligt.

Graviditet

Graviditetskategori d

(se ADVARSELS afsnit).

Baseret på dens virkningsmekanisme kan Fludara (fludarabin) binephosphat forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ikke tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af fludarabinphosphat hos gravide kvinder. Fludara (fludarabin) binphosphat var embryoletal og teratogen hos rotter og kaniner. Hvis fludara (fludarabin) til injektion bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret. Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes til at undgå at blive gravid.

Hos rotter gentagne intravenøse doser af fludara (fludarabin) binephosphat ved 2,4 gange og 7,2 gange den anbefalede humane IV -dosis (25 mg/m²), der blev administreret under organogenese, forårsagede en stigning i resorptionsskeletale og viscerale malformationer (cleft -pindeleksencefalisk og fetal vertefabrae -deformiteter) og nedsat fetale krop. Mødretoksicitet var ikke synlig ved 2,4 gange den humane IV -dosis og var begrænset til let kropsvægt faldt ved 7,2 gange den humane IV -dosis. Hos kaniner gentagne intravenøse doser af fludara (fludarabin) binphosphat ved 3,8 gange den humane IV -dosis, der blev indgivet under organogenese, øgede embryo- og føtal dødelighed som indikeret ved øgede resorptioner og et fald i levende fostre. En signifikant stigning i misdannelser, herunder spalte ganehydrocephaly adactyly brachydactyly fusioner af cifremembranens brokhjerte/store karfekter og ryghvirvler/ribben -anomalier blev set i alle dosisniveauer (≥ 0,5 gange den humane IV -dosis).

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Fludara (fludarabin) binephosphat udskilles i human mælk. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger, herunder tumorigenicitet hos sygepleje -spædbørn, skal der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde stoffet under hensyntagen til stoffets betydning for moren.

Pædiatrisk brug

Data, der blev indsendt til FDA, var utilstrækkelige til at etablere effektivitet i enhver malignitet i barndommen. Fludara (fludarabin) til injektion blev evalueret hos 62 pædiatriske patienter (median alder 10 område 1-21) med ildfast akut leukæmi (45 patienter) eller faste tumorer (17 patienter). Fludara (fludarabin) til injektionsregime testet for pædiatrisk akut lymfocytisk leukæmi (alle) patienter var en belastning bolus på 10,5 mg/m²/dag efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 30,5 mg/m²/dag i 5 dage. Hos 12 pædiatriske patienter med faste tumorer blev dosisbegrænsende myelosuppression observeret med en belastningsdosis på 8 mg/m²/dag efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 23,5 mg/m²/dag i 5 dage. Den maksimale tolererede dosis var en belastningsdosis på 7 mg/m²/dag efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 20 mg/m²/dag i 5 dage. Behandlingstoksicitet inkluderede knoglemarvsundertrykkelse. Blodpladetællinger syntes at være mere følsomme over for virkningerne af fludara (fludarabin) til injektion end hæmoglobin og hvide blodlegemer tæller. Andre bivirkninger inkluderede feber kulderystelser astheni udslæt kvalme opkastning af diarré og infektion. Der blev ingen rapporterede forekomster af perifer neuropati eller lungehypersensitivitetsreaktion.

Vaccination

Under og efter behandling med Fludara (fludarabin) til injektionsvaccination med levende vacciner bør undgås.

Sygdomsprogression

Richters syndrom er rapporteret hos CLL -patienter.

Overdoseringsoplysninger til Fludara

Høje doser fludara til injektion (se ADVARSELS afsnit ) har været forbundet med et irreversibelt toksicitet i centralnervesystemet, der er kendetegnet ved forsinket blindhedskoma og død. Høje doser er også forbundet med svær thrombocytopeni og Neutropeni På grund af knoglemarvsundertrykkelse. Der er ingen kendt specifik modgift for fludara (fludarabin) til overdosering af injektion. Behandling består af ophør med lægemiddel og understøttende terapi.

Kontraindikationer for Fludara

Fludara (fludarabin) til injektion er kontraindiceret hos de patienter, der er overfølsomme over for dette lægemiddel eller dets komponenter.

Klinisk farmakologi for Fludara

Fludara (fludarabin) binphosphat er hurtigt dephosphoryleret til 2-fluor-ara-A og derefter phosphoryleret intracellulært af deoxycytidinkinase til den aktive triphosphat 2-fluoro-ARA-ATP. Denne metabolit ser ud til at virke ved at hæmme DNA -polymerase -alfa -ribonukleotidreduktase og DNA -primase, der således hæmmer DNA -syntese. Mekanismen for denne antimetabolit er ikke fuldstændig karakteriseret og kan være mangesidet.

Fase I-undersøgelser hos mennesker har vist, at fludara (fludarabin) binephosphat hurtigt omdannes til den aktive metabolit 2-fluoro-ara-A inden for få minutter efter intravenøs infusion. Derfor har kliniske farmakologiske undersøgelser fokuseret på 2-fluoro-ARA-A farmakokinetik. Efter de fem daglige doser på 25 mg 2-fluoro-ara-amp/m² til kræftpatienter, der er infunderet over 30 minutter 2-fluoro-ARA-A-koncentrationer, viser en moderat akkumulering. I løbet af en 5-dages behandlingsplan 2-fluoro-ARA-A plasmatrugniveau steg med en faktor på ca. 2. Den terminale halveringstid på 2-fluoro-ARA-A blev estimeret som ca. 20 timer. In vitro plasmaproteinbinding af fludara (fludarabin) bin varierede mellem 19% og 29%.

Der blev bemærket en sammenhæng mellem graden af ​​absolutte granulocyttælling nadir og øget område under koncentrationen x tidskurve (AUC).

Særlige befolkninger

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data for Fludara (fludarabin) til injektion er tilgængelige fra en offentliggjort undersøgelse af børn (i alderen 1-21 år) med ildfaste akutte leukæmier eller faste tumorer (børnecancergruppeundersøgelse 097). Når Fludara (fludarabin) til injektion blev administreret som en belastningsdosis over 10 minutter straks efterfulgt af en 5-dages kontinuerlig infusionsstabilitetstilstand blev der nået tidligt.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den samlede kropsafstand af den vigtigste metabolit 2-fluoro-ARA-A korrelerede med kreatinin-clearance, hvilket indikerer betydningen af ​​nyreudskillelsesvejen for eliminering af lægemidlet. Nyreklarering repræsenterer ca. 40% af den samlede kropsafstand. Patienter med kreatinin-clearance 30-79 ml/min skal have deres fludara (fludarabin) til injektionsdosis reduceret og overvåges tæt for overdreven toksicitet. På grund af utilstrækkelige data bør Fludara (fludarabin) til injektion ikke administreres til patienter med kreatinin -clearance mindre end 30 ml/min. (Se Dosering og administration afsnit).

Kliniske studier

To open-label-undersøgelser af en enkeltarm af Fludara (fludarabin) til injektion er blevet udført hos voksne patienter med CLL-ildfast til mindst en tidligere standard alkylering-agent, der indeholder regime. I en undersøgelse udført af M.D. Anderson Cancer Center (MDAH) blev 48 patienter behandlet med en dosis på 22-40 mg/m² dagligt i 5 dage hver 28. dag. En anden undersøgelse udført af Southwest Oncology Group (SWOG) involverede 31 patienter behandlet med en dosis på 15-25 mg/m² dagligt i 5 dage hver 28. dag. De overordnede objektive responsrater var henholdsvis 48% og 32% i MDAH- og SWOG -undersøgelserne. Den komplette responsrate i begge undersøgelser var 13%; Den delvise responsrate var 35% i MDAH -undersøgelsen og 19% i SWOG -undersøgelsen. Disse responsrater blev opnået under anvendelse af standardiserede responskriterier udviklet af National Cancer Institute CLL -arbejdsgruppen og blev opnået hos stærkt forbehandlede patienter. Fludara (fludarabinens evne til injektion til at inducere en signifikant respons hos ildfaste patienter antyder minimal krydsresistens med almindeligt anvendte anti-CLL-midler.

Mediantiden til respons i MDAH- og SWOG -undersøgelserne var henholdsvis 7 uger (rækkevidde på henholdsvis 1 til 68 uger) og 21 uger (rækkevidde fra 1 til 53 uger). Den median varighed af sygdomsbekæmpelse var 91 uger (MDAH) og 65 uger (SWOG). Den medianoverlevelse af alle ildfaste CLL -patienter behandlet med fludara (fludarabin) til injektion var henholdsvis 43 uger og 52 uger i MDAH- og SWOG -undersøgelserne.

RAI -scenen forbedrede sig til trin II eller bedre hos 7 ud af 12 mdah -respondere (58%) og hos 5 af 7 SWOG -respondere (71%), der var fase III eller IV ved baseline. I de kombinerede undersøgelser forbedrede hæmoglobinkoncentrationen sig fra 9,0 g/dL ved baseline til 11,8 g/dL på responstidspunktet i en undergruppe af anemiske patienter. Tilsvarende blev gennemsnitlig blodpladetælling forbedret fra 63500/mm³ til 103300/mm³ på responstidspunktet i en undergruppe af patienter, der var thrombocytopenic ved baseline.

Patientinformation til Fludara

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS og FORHOLDSREGLER afsnits.