Imura

ADVARSEL

Malignitet

Kronisk immunsuppression med Imuran en purin antimetabolit øger risikoen for malignitet hos mennesker. Rapporter om malignitet inkluderer lymfom efter transplantation og hepatosplenisk T-celle lymfom (HSTCL) hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. Læger, der bruger dette stof, skal være meget fortrolige med denne risiko såvel som med det mutagene potentiale for både mænd og kvinder og med mulige hæmatologiske toksiciteter. Læger skal informere patienterne om risikoen for malignitet med Imuran. Se ADVARSELS .

Beskrivelse til Imuran

Imuran (azathioprin) En immunsuppressiv antimetabolit fås i tabletform til oral administration. Hver scorede tablet indeholder 50 mg azathioprin og de inaktive ingredienser lactose magnesiumstearat kartoffelstivelse povidon og stearinsyre.

Azathioprin er kemisk 6-[(1-methyl-4-nitro-1H-Imidazol-5-yl) thio] -1H-purin. Den strukturelle formel for azathioprin er:

Det er et imidazolylderivat af 6-mercaptopurine, og mange af dens biologiske virkninger ligner dem fra moderforbindelsen.

Azathioprin er uopløselig i vand, men kan opløses med tilsætning af en molær ækvivalent af alkali. Azathioprin er stabil i opløsning ved neutral eller sur pH, men hydrolyse til mercaptopurin forekommer i overskydende natriumhydroxid (NULL,1N), især ved opvarmning. Konvertering til mercaptopurin forekommer også i nærvær af sulfhydrylforbindelser, såsom cystein glutathion og hydrogensulfid.

Bivirkninger af tretinoincreme 0,05

Anvendelser til Imuran

Imuran er indikeret som et supplement til forebyggelse af afvisning i nyrehomotransplantation. Det er også indikeret til håndtering af aktiv reumatoid arthritis for at reducere tegn og symptomer.

Nyrehomotransplantation

Imuran er indikeret som et supplement til forebyggelse af afvisning i nyrehomotransplantation. Erfaring med over 16000 transplantationer viser en 5-årig patientoverlevelse på 35% til 55%, men dette er afhængigt af donorkamp for HLA-antigener anti-donor eller anti-B-celle alloantigen-antistof og andre variabler. Effekten af ​​Imuran på disse variabler er ikke testet i kontrollerede forsøg.

Reumatoid arthritis

Imuran er indikeret til behandling af aktiv reumatoid arthritis (RA) for at reducere tegn og symptomer. Aspirin ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og/eller lav dosis glukokortikoider kan fortsættes under behandlingen med Imuran. Den kombinerede anvendelse af Imuran med sygdom, der modificerer anti-rheumatiske lægemidler (DMARDS), er ikke blevet undersøgt til hverken ekstra fordel eller uventede bivirkninger. Brugen af ​​Imuran med disse agenter kan ikke anbefales.

Dosering til Imuran

Nyrehomotransplantation

Dosis af Imuran, der kræves for at forhindre afvisning og minimere toksicitet, vil variere med individuelle patienter; Dette kræver omhyggelig styring. Den indledende dosis er normalt 3 til 5 mg/kg dagligt, der begynder på transplantationstidspunktet. Imuran gives normalt som en enkelt daglig dosis på dagen for og i et mindretal af sager 1 til 3 dage før transplantation. Dosisreduktion til vedligeholdelsesniveauer på 1 til 3 mg/kg dagligt er normalt muligt. Dosis af Imuran bør ikke øges til toksiske niveauer på grund af truet afvisning. Skontinuering kan være nødvendig for svær hæmatologisk eller anden toksicitet, selvom afvisning af homogransplantatet kan være en konsekvens af tilbagetrækning af medikamenter.

Reumatoid arthritis

Imuran gives normalt dagligt. Den indledende dosis skal være ca. 1,0 mg/kg (50 til 100 mg) givet som en enkelt dosis eller på en tidsplan to gange dagligt. Dosis kan øges fra 6 til 8 uger og derefter med trin med 4-ugers intervaller, hvis der ikke er nogen alvorlige toksiciteter, og hvis den første respons er utilfredsstillende. Dosisforhøjelser skal være 0,5 mg/kg dagligt op til en maksimal dosis på 2,5 mg/kg pr. Dag. Terapeutisk respons forekommer efter flere ugers behandling normalt 6 til 8; En passende retssag skal være mindst 12 uger. Patienter, der ikke forbedres efter 12 uger, kan betragtes som ildfaste. Imuran kan fortsættes på lang sigt hos patienter med klinisk respons, men patienter skal overvåges omhyggeligt og gradvis doseringsreduktion bør forsøges at reducere risikoen for toksiciteter.

Vedligeholdelsesbehandling skal være ved den laveste effektive dosis, og den givne dosis kan sænkes dekrementelt med ændringer på 0,5 mg/kg eller ca. 25 mg dagligt hver 4. uge, mens anden terapi holdes konstant. Den optimale varighed af vedligeholdelse Imuran er ikke bestemt. Imuran kan afbrydes pludseligt, men forsinkede effekter er mulige.

Patienter med TPMT og/eller NUDT15 -mangel

Overvej at teste for TPMT- og NUDT15 -mangel hos patienter, der oplever alvorlige knoglemarv -toksiciteter. Tidlig ophør af medikamenter kan overvejes hos patienter med unormale CBC -resultater, der ikke reagerer på dosisreduktion (se Klinisk farmakologi ADVARSELS : Cytopenier og FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser ).

Homozygot mangel i enten TPMT eller NUDT15

På grund af risikoen for øget toksicitet skal du overveje alternative terapier for patienter, der vides at have TPMT eller NUDT15 -mangel (se Klinisk farmakologi ADVARSELS : Cytopenier og FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser ).

Heterozygote mangel i TPMT og/eller NUDT15

På grund af risikoen for øget reduktion af toksiciteten anbefales doseringen af ​​patienter, der vides at have heterozygote mangel på TPMT eller NUDT15. Patienter, der er heterozygote for både TPMT- og NUDT15 -mangel, kan kræve mere omfattende doseringsreduktioner (se Klinisk farmakologi ADVARSELS : Cytopenier og FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser ).

Brug i nyredysfunktion

Relativt oliguriske patienter, især dem med rørformet nekrose i den umiddelbare postcadaveriske transplantationsperiode, kan have forsinket clearance af Imuran eller dets metabolitter kan være særligt følsomme over for dette lægemiddel og får normalt lavere doser.

Procedurer til korrekt håndtering og bortskaffelse af dette immunsuppressive antimetabolit -lægemiddel bør overvejes. Flere retningslinjer for dette emne er blevet offentliggjort. ^15-21 Der er ingen generel aftale om, at alle de procedurer, der anbefales i retningslinjerne, er nødvendige eller passende.

Hvor leveret

50 mg overlappende cirkelformet gul til off-white scorede tabletter, der er præget af Imuran og 50 på hver tablet; flaske på 100 ( NDC 54766-590-10).

Opbevares ved 20-25 ° C (USP-kontrolleret stuetemperatur) (68 ° til 77 ° F) på et tørt sted og beskytter mod lys.

Referencer:

15. Anbefalinger til sikker håndtering af parenterale antineoplastiske lægemidler. Washington DC: Division of Safety; Clinical Center Pharmacy Department og Cancer Nursing Services National Institute of Health; 1992. US Dept of Health and Human Services. Publikation af folkesundhedstjeneste NIH 92-2621.

16. AMA Council on Scientific Affairs. Retningslinjer for håndtering af parenteral antineoplastik. MENNESKER . 1985; 253: 1590-1592.

17. National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Anbefalinger til håndtering af cytotoksiske midler. 1987. Tilgængelig fra Louis P. Jeffrey formand National Study Commission on Cytotoxic Exposure. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

18. Clinical Oncological Society of Australia. Retningslinjer og anbefalinger til sikker håndtering af antineoplastiske midler. Med J aust . 1983; 1: 426-428.

19. Jones RB Frank R Mass T. Sikker håndtering af kemoterapeutiske midler: En rapport fra Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J For klinikere . 1983; 33: 258-263.

20. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP Teknisk assistance Bulletin til håndtering af cytotoksiske og farlige stoffer. Am J Hosp Pharm . 1990; 47: 1033-1049.

21. Yodaiken RE Bennett D. OSHA Arbejdspraksis Retningslinjer for personale, der beskæftiger sig med cytotoksiske (antineoplastiske) lægemidler. Am J Hosp Pharm 1996; 43: 1193-1204.

Distribueret af Sebela Pharmaceuticals Inc. 645 Hembree Parkway Suite I Roswell GA 30076. Revideret: Jul 2024

Bivirkninger for Imuran

De vigtigste og potentielt alvorlige toksiske virkninger af Imuran er hæmatologiske og gastrointestinale. Risikoen ved sekundær infektion og malignitet er også betydningsfulde (se ADVARSELS ). The frequency og severity of adverse reactions depend on the dose og duration of IMURAN as well as on the patient's underlying disease or concomitant therapies. The incidence of hematologic toxicities og neoplasia encountered in groups of renal homograft recipients is significantly higher than that in studies employing IMURAN for rheumatoid artritis. The relative incidences in clinical studies are summarized below:

Hæmatologisk

Leukopeni og/eller thrombocytopeni er dosisafhængig og kan forekomme sent i behandlingsforløbet med Imuran. Dosisreduktion eller midlertidig tilbagetrækning kan resultere i reversering af disse toksiciteter. Infektion kan forekomme som en sekundær manifestation af knoglemarvsundertrykkelse eller leukopeni, men forekomsten af ​​infektion i nyrehomotransplantation er 30 til 60 gange, der ved reumatoid arthritis. Anemier inklusive makrocytisk anæmi og/eller blødning er rapporteret.

Patienter med lav eller fraværende TPMT- eller NUDT15-aktivitet har en øget risiko for alvorlig livstruende myelosuppression fra Imuran (se Klinisk farmakologi ADVARSELS : Cytopenier og FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser Dosering og administration ).

Gastrointestinal

Kvalme og opkast kan forekomme inden for de første måneder af terapien med Imuran og forekom hos ca. 12% af 676 reumatoid arthritis -patienter. Hyppigheden af ​​gastrisk forstyrrelse kan ofte reduceres ved indgivelse af lægemidlet i opdelte doser og/eller efter måltider. I nogle patienter kan kvalme og opkast imidlertid være alvorlig og kan ledsages af symptomer som diarré febermila og myalgier (se FORHOLDSREGLER ). Vomiting with abdominal pain may occur rarely with a hypersensitivity pancreatitis. Hepatotoxicity manifest by elevation of serum alkaline phosphatase bilirubin og/or serum transaminases is known to occur following azathioprine use primarily in allograft recipients. Hepatotoxicity has been uncommon (less than 1%) in rheumatoid artritis patients. Hepatotoxicity following transplantation most often occurs within 6 months of transplantation og is generally reversible after interruption of IMURAN. A rare but life-threatening hepatic veno-occlusive disease associated with chronic administration of azathioprine has been described in transplant patients og in one patient receiving IMURAN for panuveitis. ^{11 12 13} Periodisk måling af serumtransaminaser alkalisk phosphatase og bilirubin er indikeret til tidlig påvisning af hepatotoksicitet. Hvis hepatisk veno-okklusiv sygdom er klinisk mistænkt, skal Imuran trækkes permanent.

Andre

Der er rapporteret om yderligere bivirkninger af lav frekvens. Disse inkluderer hududslæt alopecia feber arthralgias diarré steatorrhea negativ nitrogenbalance reversibel interstitiel pneumonitis hepatosplenisk T-celle lymfom (se ADVARSELS – Malignitet ) og Sweet's syndrom (akut feberneutrofil dermatose).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Imuran. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et afslappet forhold til eksponering for lægemidler.

• Intrahepatisk kolestase af graviditet (se ADVARSELS Graviditet ).

Lægemiddelinteraktioner for Imuran

Brug med xanthine oxidase (XO) hæmmere

En af veje til inaktivering af azathioprin hæmmes af XO -hæmmere (allopurinol eller febuxostat). Patienter, der modtager Imuran og Allopurinol, skulle samtidig have en dosisreduktion af Imuran til ca. 1/3 til 1/4 den sædvanlige dosis. Samtidig brug af Imuran med febuxostat anbefales ikke. Inhibering af XO kan forårsage forøgede plasmakoncentrationer af azathioprin eller dets metabolit 6-MP, der fører til toksicitet. Det anbefales, at en yderligere dosisreduktion eller alternative terapier overvejes for patienter med lav eller fraværende TPMT -aktivitet, der modtager Imuran- og Xanthine -oxidaseinhibitorer, fordi både TPMT- og XO -inaktiveringsveje påvirkes (se Klinisk farmakologi ADVARSELS FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser og Bivirkninger sektioner).

Brug med aminosalicylater

Der er In vitro Bevis for, at aminosalicylatderivater (f.eks. Sulphasalazin mesalazin eller olsalazin) hæmmer TPMT -enzymet. Samtidig brug af disse agenter med Imuran bør udføres med forsigtighed.

Brug sammen med andre agenter, der påvirker myelopoesis

Lægemidler, der kan påvirke leukocytproduktionen, inklusive co-trimoxazol, kan føre til overdrevet leukopeni, især hos nyretransplantationsmodtagere.

Brug med angiotensin-konverterende enzyminhibitorer

Brug af angiotensin-konverterende enzyminhibitorer til kontrol af hypertension hos patienter på azathioprin er rapporteret at inducere anæmi og svær leukopeni.

Brug med warfarin

Imuran kan hæmme den antikoagulerende virkning af warfarin.

Brug med ribavirin

Brug af ribavirin til hepatitis C hos patienter, der får azathioprin, er rapporteret at inducere alvorlig pancytopeni og kan øge risikoen for azathioprin-relateret myelotoksicitet. Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMDH) er påkrævet for en af ​​de metaboliske veje af azathioprin. Ribavirin er kendt for at hæmme IMDH og derved føre til akkumulering af en azathioprinmetabolit 6-methylthioionosinmonophosphat (6-MTITP), som er forbundet med myelotoksicitet (neutropeni-thrombocytopeni og anemi). Patienter, der modtager azathioprin med ribavirin, skal have komplette blodtællinger inklusive blodpladetællinger overvåget ugentligt for den første måned to gange månedligt for den anden og tredje måned af behandlingen og derefter månedligt eller hyppigere, hvis dosering eller andre terapiændringer er nødvendige.

Referencer:

11. Læs Ae Wiesner Rh Labrecque Dr et al. Hepatisk veno-okklusiv sygdom forbundet med nyretransplantation og azathioprinbehandling. Ann internt med . 1986; 104: 651-655.

12. Katzka da Saul Sh Jorkasky D et al. Azathioprin og lever veno-okklusiv sygdom hos nyretransplantationspatienter. Gastroenterologi . 1986; 90: 446-454.

kan amoxicillin forårsage blod i urin

13. Weitz H Gokel JM Loeshke K et al. Veno-okklusiv sygdom i leveren hos patienter, der får immunsuppressiv terapi. Virchows Arch A Pathol Anat Histol . 1982; 395: 245-256.

Advarsler for Imuran

Malignitet

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Imuran, har en øget risiko for at udvikle lymfom og andre maligniteter, især af huden. Læger skal informere patienterne om risikoen for malignitet med Imuran. Som sædvanlig for patienter med øget risiko for eksponering for hudkræft for sollys og ultraviolet lys bør begrænses ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor.

Post-transplantation

Nyretransplantationspatienter er kendt for at have en øget risiko for malignitet overvejende hudkræft og retikulumcelle eller lymfomatiske tumorer. Risikoen for lymfomer efter transplantation kan øges hos patienter, der får aggressiv behandling med immunsuppressive lægemidler inklusive Imuran. Derfor bør immunsuppressiv lægemiddelterapi opretholdes på de laveste effektive niveauer.

Reumatoid arthritis

Oplysninger er tilgængelige om risikoen for malignitet ved brug af Imuran til reumatoid arthritis (se Bivirkninger ). It has not been possible to define the precise risk of malignancy due to IMURAN. The data suggest the risk may be elevated in patients with rheumatoid artritis though lower than for renal transplant patients. However acute myelogenous leukemia as well as solid tumors have been reported in patients with rheumatoid artritis who have received IMURAN.

Inflammatorisk tarmsygdom

Postmarkedstilfælde af hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTCL) En sjælden type T-celle-lymfom er rapporteret hos patienter behandlet med Imuran. Disse tilfælde har haft et meget aggressivt sygdomsforløb og har været dødelig. Størstedelen af ​​de rapporterede tilfælde har fundet sted hos patienter med Crohns sygdom eller ulcerøs colitis, og flertallet var hos unge og unge voksne mænd. Nogle af patienterne blev behandlet med Imuran som monoterapi, og andre havde modtaget samtidig behandling med en TNFa -blokering ved eller før diagnosen. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Imuran til behandling af Crohns sygdom og ulcerøs colitis er ikke blevet fastlagt.

Cytopenier

Alvorlig leukopeni -thrombocytopenia -anemier inklusive makrocytisk anæmi og/eller pancytopeni kan forekomme hos patienter, der behandles med Imuran. Alvorlig knoglemarvsundertrykkelse kan også forekomme. Hæmatologiske toksiciteter er dosisrelaterede og kan være mere alvorlige hos nyretransplantationspatienter, hvis homograft gennemgår afvisning. Det antydes, at patienter på Imuran har komplette blodtællinger inklusive blodpladetællinger ugentligt i løbet af den første måned to gange månedligt for den anden og tredje måned af behandlingen og derefter månedligt eller hyppigere, hvis doseringsændringer eller andre terapiændringer er nødvendige. Forsinket hæmatologisk undertrykkelse kan forekomme. Hurtig reduktion i dosering eller midlertidig tilbagetrækning af lægemidlet kan være nødvendig, hvis der er et hurtigt fald i eller vedvarende lavt leukocytantal eller andet bevis på knoglemarvsdepression. Leukopeni korrelerer ikke med terapeutisk virkning; Derfor bør dosis ikke øges med vilje for at sænke antallet af hvide blodlegemer.

TPMT- eller NUDT15 -mangel

Patienter med thiopurin S-methyltransferase (TPMT) eller nukleotiddiphosphatase (NUDT15) -mangel kan være i en øget risiko for alvorlig og livstruende myelotoksicitet, hvis de modtager konventionelle doser af Imuran (se Klinisk farmakologi ). Death associated with pancytopenia has been reported in patients with absent TPMT activity receiving azathioprine. In patients with severe myelosuppression consider evaluation for TPMT og NUDT15 deficiency (se FORHOLDSREGLER : Laboratorieundersøgelser ). Consider alternative therapy in patients with homozygous TPMT or NUDT15 deficiency og reduced dosages in patients with heterozygous deficiency (se Dosering og administration ).

Alvorlige infektioner

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Imuran, har en øget risiko for bakteriel viral svampeprotozoal og opportunistiske infektioner, herunder reaktivering af latente infektioner. Disse infektioner kan føre til alvorlige inklusive dødelige resultater.

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Tilfælde af JC-virusassocieret infektion, der resulterer i progressiv multifokal leukoencephalopati (PML), er undertiden dødelig rapporteret hos patienter behandlet med immunsuppressiva inklusive Imuran. Risikofaktorer for PML inkluderer behandling med immunsuppressive terapier og svækkelse af immunfunktion. Overvej diagnosen af ​​PML hos enhver patient, der præsenterer med nybegyndt neurologiske manifestationer, og overvej konsultation med en neurolog som klinisk indikeret. Overvej at reducere mængden af ​​immunsuppression hos patienter, der udvikler PML. Hos transplantation overvejer patienter risikoen for, at den reducerede immunsuppression repræsenterer i transplantatet.

Effekt på sæd i dyr

Det er rapporteret, at Imuran forårsager midlertidig depression i spermatogenese og reduktion i sædceller og sædtælling hos mus i doser 10 gange den humane terapeutiske dosis; ¹ En reduceret procentdel af frugtbare parringer forekom, da dyr modtog 5 mg/kg. ²

Graviditet

Imuran kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Imuran bør ikke gives under graviditet uden omhyggelig vejning af risiko versus fordel. Når det er muligt, bør brug af Imuran hos gravide patienter undgås. Dette lægemiddel bør ikke bruges til behandling af reumatoid arthritis hos gravide kvinder. ³

Imuran er teratogen hos kaniner og mus, når de gives i doser svarende til den humane dosis (5 mg/kg dagligt). Abnormiteter inkluderede skeletmisdannelser og viscerale anomalier. ²

Postmarkedssager af intrahepatisk kolestase af graviditet (ICP) er rapporteret hos kvinder behandlet med azathioprin under graviditet. ICP -symptomer og evalueret endog Syreniveauer blev forbedret efter azathioprin -seponering. Afbryd Imuran, hvis ICP udvikler sig hos en gravid kvinde.

Begrænsede immunologiske og andre abnormiteter har forekommet hos nogle få spædbørn født af nyre allograftmodtagere på Imuran. I en detaljeret sagsrapport ⁴ Dokumenteret lymfopeni reducerede IgG- og IgM -niveauer CMV -infektion, og en nedsat thymisk skygge blev bemærket hos et spædbarn født til en mor, der fik 150 mg azathioprin og 30 mg prednison dagligt under hele graviditeten. Efter 10 uger blev de fleste funktioner normaliseret. DeWitte et al rapporterede pancytopeni og alvorlig immunmangel hos et for tidligt spædbarn, hvis mor modtog 125 mg azathioprin og 12,5 mg prednison dagligt. ⁵ Der har været to offentliggjorte rapporter om unormale fysiske fund. Williamson og Karp beskrev et spædbarn født med preaxial polydactyly, hvis mor modtog azathioprin 200 mg dagligt og prednison 20 mg hver anden dag under graviditeten. ⁶ Tallent et al beskrev et spædbarn med en stor myelomeningocele i den øverste lændeområde bilaterale dislokerede hofter og bilaterale talipes equinovarus. Faderen var på langvarig azathioprinbehandling. ⁷

Fordel versus risiko skal vejes omhyggeligt inden brug af imuran hos patienter med reproduktionspotentiale. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret. Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå at blive gravid.

Forholdsregler for Imuran

Generel

Der er rapporteret om en gastrointestinal overfølsomhedsreaktion, der er kendetegnet ved svær kvalme og opkast. Disse symptomer kan også ledsages af diarré udslæt febermalaise myalgier forhøjelser i leverenzymer og lejlighedsvis hypotension. Symptomer på gastrointestinal toksicitet udvikler sig oftest inden for de første flere uger efter terapi med Imuran og er reversible ved ophør af lægemidlet. Reaktionen kan gentages inden for få timer efter om-udfordring med en enkelt dosis af Imuran.

costa rica priser

Laboratorieundersøgelser

Komplet blodtælling (CBC) overvågning

Patienter på Imuran skulle have komplette blodtællinger inklusive blodpladetællinger ugentligt i løbet af den første måned to gange månedligt for den anden og tredje måned af behandlingen og derefter månedligt eller hyppigere, hvis doseringsændringer eller andre terapiændringer er nødvendige.

TPMT og NUDT15 -test

Overvej genotyping eller fænotypepatienter til TPMT -mangel og genotype til NUDT15 -mangel hos patienter med svær myelosuppression. TPMT og NUDT15 -test kan ikke erstatte Komplet blodantal (CBC) Overvågning hos patienter, der modtager Imuran. Præcis fænotype (røde blodlegemer TPMT -aktivitet) er ikke mulige hos patienter, der har modtaget nylige blodtransfusioner (se Klinisk farmakologi ADVARSELS : Cytopenier Bivirkninger og Dosering og administration sektioner).

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

se ADVARSELS afsnit.

Graviditet

Teratogene effekter

se ADVARSELS afsnit.

Sygeplejerske mødre

Brug af Imuran hos sygeplejemødre anbefales ikke. Azathioprin eller dets metabolitter overføres på lave niveauer både transplactentalt og i modermælk. ^{8 9 10} På grund af potentialet for tumorigenicitet, der er vist for azathioprin, skal der træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde lægemidlet under hensyntagen til stoffets betydning for moderen.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af azathioprin hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Referencer:

1. Clark JM. Mutageniciteten af ​​azathioprin hos mus Drosophila melanogaster og Neurospora crassa. Flyttet res . 1975; 28: 87-99.

2. Data på File Ireland Ltd.

3. Tagatz Ge Simmons RL. Graviditet efter nyretransplantation. Ann internt med . 1975; 82: 113-114. Redaktionelle noter.

4. cote 'cj meuwissen hj pickering rj. Effekter på nyfødte af prednison og azathioprin administreret til moderen under graviditeten. J Pediatr . 1974; 85: 324-328.

5. Dewitte DB Buick MK Cyran Se et al. Neonatal pancytopeni og svær kombineret immundefekt forbundet med fødsel indgivelse af azathioprin og prednison. J Pediatr . 1984; 105: 625-628.

6. Williamson Ra Karp Le. Azathioprin teratogenicitet: Gennemgang af litteraturen og sagsrapporten. Obstet Gynecol . 1981; 58: 247-250.

7. Tallent MB Simmons RL Najarian JS. Fødselsdefekter hos barn af mandlig modtager af nyretransplantation. MENNESKER . 1970; 211: 18541855.

8. Data på File Ireland Ltd.

9. Saarikoskis seppälä M. Immunsuppression under graviditet: Transmission af azathioprin og dets metabolitter fra moderen til fosteret. Am J Obstet Gynecol . 1973; 115: 1100-1106.

10. Coulam CB Moyer TP Jiang NS et al. Amning efter nyretransplantation. Transplantation Proc . 1982; 14: 605-609.

Overdoseringsoplysninger til Imuran

Den mundtlige LD ₅₀ S for enkeltdoser af imuran hos mus og rotter er henholdsvis 2500 mg/kg og 400 mg/kg. Meget store doser af denne antimetabolit kan føre til marv hypoplasi blødningsinfektion og død. Cirka 30% af Imuran er bundet til serumproteiner, men ca. 45% fjernes under en 8-timers hæmodialyse. ¹⁴ Der er rapporteret om en enkelt sag om en nyretransplantationspatient, der indtog en enkelt dosis på 7500 mg imuran. De umiddelbare toksiske reaktioner var kvalmeopkast og diarré efterfulgt af mild leukopeni og milde abnormiteter i leverfunktionen. De hvide blodlegemer SGOT og bilirubin vendte tilbage til normal 6 dage efter overdosis.

Kontraindikationer for Imuran

Imuran bør ikke gives til patienter, der har vist overfølsomhed over for lægemidlet. Imuran bør ikke bruges til behandling af reumatoid arthritis hos gravide kvinder. Patienter med reumatoid arthritis, der tidligere var behandlet med alkyleringsmidler (cyclophosphamid chlorambucil melphalan eller andre) kan have en uoverkommelig risiko for malignitet, hvis den behandles med Imuran.

Referencer:

14. Schwusizara mod Zei Curbur V Shirt R et al. Farmakookinetik af azathipoprin under heemodialyse. Int J Clin Pharmacol Biopharm . 1976; 14: 298-302.

Klinisk farmakologi for Imuran

Azathioprin absorberes godt efter oral administration. Maksimal serumradioaktivitet forekommer 1 til 2 timer efter oral ³⁵ Sazathioprine og nedbrydes med en halveringstid på 5 timer. Dette er ikke et estimat af halveringstiden for selve azathioprin, men er forfaldshastigheden for alle ³⁵ S-holdige metabolitter af lægemidlet. På grund af omfattende metabolisme er der kun en brøkdel af radioaktiviteten til stede som azathioprin. Almindelige doser producerer blodniveauer af azathioprin og af mercaptopurin afledt af det, der er lave ( <1 mcg/mL). Blood levels are of little predictive value for therapy since the magnitude og duration of clinical effects correlate with thiopurine nucleotide levels in tissues rather than with plasma drug levels. Azathioprine og mercaptopurine are moderately bound to serum proteins (30%) og are partially dialyzable. See OVERDOSIS .

Azathioprin metaboliseres til 6-mercaptopurin (6-MP). Begge forbindelser elimineres hurtigt fra blod og oxideres eller methyleres i erytrocytter og lever; Ingen azathioprin eller mercaptopurin kan påvises i urin efter 8 timer. Aktivering af 6mercaptopurin forekommer via hypoxanthin-guaninphosphoribosyltransferase (HGPRT) og en række multi-enzymatiske processer, der involverer kinaser til dannelse af 6-thioguanin nukleotider (6-TGNS) som vigtige metabolitter. Cytotoksiciteten af ​​azathioprin skyldes delvis inkorporering af 6-TGN i DNA.

6-MP gennemgår to hovedinaktiveringsruter. Den ene er thiol-methylering, der katalyseres af enzymet thiopurinmethyltransferase (TPMT) til dannelse af den inaktive metabolit methyl-6-MP (6-memp). En anden inaktiveringsvej er oxidation, der katalyseres af xanthineoxidase (XO) til dannelse af 6-thiourinsyre. Nukleotiddiphosphatase (NUDT15) enzymet er involveret i omdannelse af 6-TGN'er til inaktive 6-TG-monophosphater. TPMT-aktivitet korrelerer omvendt med 6-TGN-niveauer i erythrocytter og formodentlig andre hæmatopoietiske væv, da disse celler har ubetydelig xanthinoxidase (involveret i den anden inaktiveringsvej) aktiviteter.

Genetiske polymorfismer påvirker TPMT og NUDT15 -aktivitet. Flere offentliggjorte undersøgelser indikerer, at patienter med reduceret TPMT- eller NUDT15-aktivitet, der modtager sædvanlige doser af 6-MP eller azathioprin, akkumulerer overdreven cellulære koncentrationer af aktive 6-TGN'er og er i højere risiko for svær myelosuppression. På grund af risikoen for toksicitetspatienter med TPMT eller NUDT15 -mangel kræver alternativ terapi eller dosismodifikation (se Dosering og administration ).

Cirka 0,3% (1: 300) af patienter med europæisk eller afrikansk aner har to tab af funktionsalleler af TPMT-genet og har ringe eller ingen TPMT-aktivitet (homozygot mangelfuld eller dårlig metabolisatorer) og ca. 10% af patienterne har en tab af funktionen TPMT-allele, der fører til mellemliggende TPMT-aktivitet (heterozzozousousousousous eller mellemliggende eller mellemliggende METABOLers). TPMT*2 TPMT*3A og TPMT*3C -alleler tegner sig for ca. 95% af individer med reducerede niveauer af TPMT -aktivitet. NUDT15 -mangel påvises i <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene og approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 og *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Inhibering af xanthineoxidase (XO) kan forårsage øgede plasmakoncentrationer af azathioprin eller dets metabolitter, der fører til toksicitet (se Lægemiddelinteraktioner ). Proportions of metabolites are different in individual patients og this presumably accounts for variable magnitude og duration of drug effects. Renal clearance is probably not important in predicting biological effectiveness or toxicities although dose reduction is practiced in patients with poor renal function.

Homograft overlevelse

Anvendelsen af ​​azathioprin til inhibering af nyrehomograftafvisning er veletableret, at mekanismen (e) til denne handling er noget uklar. Lægemidlet undertrykker overfølsomheder af den cellemedierede type og forårsager variable ændringer i antistofproduktion. Undertrykkelse af T-celle-effekter, herunder ablation af T-celleundertrykkelse, afhænger af det tidsmæssige forhold til antigen stimulus eller indgreb. Denne agent har ringe indflydelse på etablerede transplantatafvisninger eller sekundære svar.

Ændringer i specifikke immunresponser eller immunologiske funktioner hos transplantationsmodtagere er vanskelige at forholde sig specifikt til immunsuppression med azathioprin. Disse patienter har subnormale responser på vacciner lavt antal T-celler og unormal fagocytose ved perifere blodlegemer, men deres mitogene responser serumimmunoglobuliner og sekundære antistofresponser er normalt normale.

Immunoinflammatorisk respons

Azathioprin undertrykker sygdomsmanifestationer såvel som underliggende patologi i dyremodeller af autoimmun sygdom. For eksempel reduceres sværhedsgraden af ​​adjuvans arthritis med azathioprin.

Mekanismerne, hvorved azathioprin påvirker autoimmune sygdomme er ikke kendt. Azathioprin er immunsuppressiv forsinket overfølsomhed, og cellulær cytotoksicitetstest undertrykkes i større grad end antistofresponser. I rottemodellen af ​​adjuvans arthritis har azathioprin vist sig at hæmme lymfeknudehyperplasi, der går forud for begyndelsen af ​​sygdommens tegn. Både de immunsuppressive og terapeutiske virkninger i dyremodeller er dosisrelaterede. Azathioprin betragtes som et langsomtvirkende lægemiddel, og virkningerne kan fortsætte, efter at lægemidlet er afbrudt.

Patientinformation til Imuran

Patienter, der startes på Imuran, skal informeres om nødvendigheden af ​​periodiske blodtællinger, mens de modtager stoffet og bør opfordres til at rapportere enhver usædvanlig blødning eller blå mærker til deres læge. De skal informeres om faren for infektion, mens de modtager Imuran og bliver bedt om at rapportere tegn og symptomer på infektion til deres læge. Der skal gives omhyggelig doseringsinstruktioner til patienten, især når Imuran administreres i nærvær af nedsat nyrefunktion eller samtidig med allopurinol (se Lægemiddelinteraktioner Underafsnit og Dosering og administration ). Patients should be advised of the potential risks of the use of IMURAN during pregnancy og during the nursing period. The increased risk of malignancy following therapy with IMURAN should be explained to the patient.