Livalo

Beskrivelse til Livalo

Livalo (Pitavastatin) er en hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Det er et syntetisk lipidsænkende middel til oral administration.

Det kemiske navn på pitavastatin er () monokalcium indtil {(3r 5s 6 E ) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolyl] -35dihydroxy-6-heptenoat}. Den strukturelle formel er:

Den empiriske formel for pitavastatin er c ₅₀ H ₄₆ CAF ₂ N ₂ O ₈ og molekylvægten er 880,98. Pitavastatin er lugtfri og forekommer som hvid til bleg-gul pulver. Det er frit opløseligt i pyridinchloroform fortyndet saltsyre og tetrahydrofuran opløselig i ethylenglycol, der er sparsomt opløselig i octanol lidt opløselig i methanol meget lidt opløselig i vand eller ethanol og praktisk uopløseligt i acetonitrile eller dieethyl ether. Pitavastatin er hygroskopisk og lidt ustabil i lys.

Each film-coated tablet of LIVALO contains 1.045 mg 2.09 mg or 4.18 mg of pitavastatin calcium which is equivalent to 1 mg 2 mg or 4 mg respectively of free base and the following inactive ingredients: lactose monohydrate low substituted hydroxypropylcellulose hypromellose magnesium aluminometasilicate magnesium stearate and film Belægning indeholdende følgende inaktive ingredienser: Hypromellosetitandioxidtriethylcitrat og kolloidal vandfri silica.

Anvendelser til Livalo

Livalo er indikeret som et supplement til diæt for at reducere lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) i:

• Voksne med primær hyperlipidæmi.
• Voksne og pædiatriske patienter i alderen 8 år og ældre med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH).

Dosering til Levalo

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

• Tag Livalo oralt en gang dagligt med eller uden mad på samme tid hver dag.
• For patienter, der kræver en højintensiv statin eller ikke er i stand til at nå deres LDL-C-mål, der modtager Livalo 4 Mg dagligt, foreskriver alternativ LDL-sænkende behandling.
• Vurder LDL-C, når det er klinisk passende allerede 4 uger efter påbegyndelse af Livalo, og juster doseringen om nødvendigt.

Anbefalet dosering til voksne og pædiatriske patienter i alderen 8 år og ældre

• Det anbefalede doseringsområde af Livalo er 2 mg til 4 mg dagligt.
• Den maksimale anbefalede dosering er Livalo 4 mg en gang dagligt.

Anbefalet dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion

• Den anbefalede startdosering for patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringsgrad 30 â € 59 ml/minut/1,73 m² og 15 € 29 ml/minut/1,73 m² Den maksimale anbefalede dosis til disse patienter er Livalo 2 mg en gang dagligt [se Brug i specifikke populationer ].
• Der er ingen henstillinger for doseringsjustering til patienter med mild nedsat nyrefunktion.

Doseringsændringer på grund af lægemiddelinteraktioner

• Hos patienter, der tager erythromycin, overstiger ikke Livalo 1 mg en gang dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Hos patienter, der tager rifampin, overstiger ikke Livalo 2 mg en gang dagligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter

• 1 mg: Round White Tablet debossede KC på den ene side og 1 på den anden side.
• 2 mg: Round White Tablet debossede KC på den ene side og 2 på den anden side.
• 4 mg: Round White Tablet debossede KC på den ene side og 4 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Livalo Tabletter leveres som følger:

Opbevares ved stuetemperatur mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP ]. Protect from light.

Fremstillet til: Kowa Company Limited Tokyo 103-8433 Japan. Fremstillet af: Patheon Inc. Cincinnati OH 45237 USA eller af Kowa Company Ltd Nagoya 462-0024 Japan markedsført og distribueret af: Kowa Pharmaceuticals America Inc. Montgomery AL 36117 USA. Revideret: mar 2024

Bivirkninger for Livalo

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres i andre sektioner af mærkningen:

• Myopati og rhabdomyolyse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Immunmedieret nekrotiserende myopati [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lever dysfunktion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske studier oplever

Fordi kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, der er observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Bivirkninger hos voksne med primær hyperlipidæmi

I 10 kontrollerede kliniske undersøgelser og 4 efterfølgende open-label-forlængelsesundersøgelser blev 3291 voksne patienter med primær hyperlipidæmi administreret Livalo 1 mg til 4 mg dagligt. Den gennemsnitlige kontinuerlige eksponering af pitavastatin (1 mg til 4 mg) var 36,7 uger (median 51,1 uger). Middelalderen for patienterne var 60,9 år (rækkevidde; 18 år - 89 år) og 52% var hunner. Cirka 93% af patienterne var hvide 7% var asiatiske/indiske 0,2% var afroamerikanske og 0,3% var latinamerikanske og andre.

I kontrollerede kliniske studier og deres open-label-udvidelser blev 3,9% (1 mg) 3,3% (2 mg) og 3,7% (4 mg) Livalo-behandlede patienter afbrudt på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af behandling, var: forhøjet kreatinphosphokinase (NULL,6% på 4 mg) og myalgi (NULL,5% på 4 mg).

Bivirkninger rapporteret hos> 2% af patienterne i kontrollerede kliniske studier og med en hastighed, der er større end eller lig med placebo, er vist i tabel 1. Disse undersøgelser havde behandlingsvarighed på op til 12 uger.

Tabel 1: Bivirkninger (≥ 2% og ≥ placebo) hos voksne med primær hyperlipidæmi i studier op til 12 uger

Andre bivirkninger rapporteret fra kliniske studier var arthralgia hovedpine influenza og nasopharyngitis.

Overfølsomhedsreaktioner inklusive udslæt kløe og urticaria er rapporteret med Livalo.

Følgende laboratorie abnormiteter er rapporteret: forhøjet kreatinphosphokinase -transaminaser alkalisk phosphatase bilirubin og glukose.

Bivirkninger In Adult HIV-Infected Patients With Dyslipidemia

I et dobbeltblind randomiseret kontrolleret 52-ugers forsøg blev 252 HIV-inficerede patienter med dyslipidæmi behandlet med enten Livalo 4 mg en gang dagligt (n = 126) eller en anden statin (n = 126). Alle patienter tog antiretroviral terapi (ekskl. Darunavir) og havde HIV-1 RNA mindre end 200 kopier/ml og CD4 tæller større end 200 celle/μL i mindst 3 måneder før randomisering. Sikkerhedsprofilen for Livalo var generelt i overensstemmelse med den, der blev observeret i de kliniske forsøg beskrevet ovenfor. En patient (NULL,8%) behandlet med Livalo havde en topkreatinphosphokinase -værdi, der overstiger 10 gange den øvre grænse for normal (ULN), som løste spontant. Fire patienter (3%) behandlet med Livalo havde mindst en ALT -værdi over 3 gange, men mindre end 5 gange ULN, hvoraf ingen førte til ophør med lægemiddel. Virologisk svigt blev rapporteret for fire patienter (3%) behandlet med Livalo defineret som en bekræftet måling af HIV-1 RNA, der overstiger 200 kopier/ml, som også var mere end en 2-fold stigning fra baseline.

Bivirkninger In Pædiatriske patienter Aged 8 Years And Older With HeFH

I et 12-ugers dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med Livalo 1 mg 2 mg og 4 mg en gang dagligt i 82 pædiatriske patienter 8 år til 16 år med HEFH og en 52-ugers open-label-forsøg hos 85 pædiatriske patienter med HEFH, svarede sikkerhedsprofilen den, der blev observeret i den voksne befolkning.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Livalo. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Gastrointestinale lidelser: Abdominal ubehag på mavesmerter dyspepsi kvalme

Generelle lidelser: asthenia træthedsmulaise svimmelhed

Hepatobiliære lidelser: Hepatitis gulsot dødelig og ikke-dødelig leverfejl

Immunsystemforstyrrelser: Angioedema immunmedieret nekrotiserende myopati forbundet med statinbrug

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Stigninger i HbA1c -faste serumglukoseniveauer

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Muskelspasmer myopati rhabdomyolyse

Nervesystemforstyrrelser: Hypoestesi perifer neuropati. Der har været sjældne rapporter om ny begyndelse eller forværring af myasthenia gravis inklusive okulær myasthenia og rapporter om gentagelse, når den samme eller en anden statin blev administreret. Sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks. Hukommelsestab glemsomhed amnesi Hukommelsesnedsættelse Forvækkelse) forbundet med statinbrug. Kognitiv svækkelse var generelt ikke -seriøs og reversibel ved ophør med statin med variable tidspunkter til symptomdebut (1 dag til år) og symptomopløsning (median på 3 uger).

Psykiatriske lidelser: Søvnløshed depression

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser: erektil dysfunktion

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: interstitiel lungesygdom

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Planus

Lægemiddelinteraktioner for Livalo

Tabel 2 inkluderer en liste over medikamenter, der øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse, når de administreres samtidig med Livalo og instruktioner til forebyggelse eller styring af lægemiddelinteraktioner [Se Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ].

Tabel 2: Lægemiddelinteraktioner, der øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse med Livalo

Advarsler om Livalo

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Livalo

Myopati og rhabdomyolyse

Livalo may cause myopathy (Muskelsmerter tenderness or weakness associated with elevated creatine kinase [CK]) og rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria og rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis in patients treated with statins including Livalo.

Risikofaktorer for myopati

Risikofaktorer for myopati inkluderer alder 65 år eller større ukontrolleret hypothyreoidisme Nyren nedsat samtidig brug af visse lægemidler (inklusive andre lipidsænkende terapier) og højere livalo-dosering [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. Dosages of Livalo greater than 4 mg once daily were associated with an increased risk for severe myopathy in premarketing clinical studies. The maximum recommended dose of Livalo is 4 mg once daily.

Trin for at forhindre eller reducere risikoen for myopati og rhabdomyolyse

Livalo is contraindicated in patients taking Cyclosporin og not recommended in patients taking Gemfibrozil [see Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]. There are Livalo dosage restrictions for patients taking erythromycin or Rifampin [see Dosering og administration ]. Følgende lægemidler, når de bruges samtidig med Livalo, kan også øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse: lipidmodificerende doser af niacin (> 1 gram/dag) fibrater og colchicine [se Lægemiddelinteraktioner ].

Afbryd Livalo, hvis der forekommer markant forhøjede CK -niveauer, eller hvis myopati enten diagnosticeres eller mistænkes. Muskelsymptomer og CK -højder kan løse, hvis Livalo afbrydes. Afbryder midlertidigt Livalo hos patienter, der oplever en akut eller alvorlig tilstand med høj risiko for at udvikle nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse (f.eks. Sepsis; chok; alvorlig hypovolæmi; større kirurgi; traumer; alvorlig metabolisk endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi).

Informer patienter om risikoen for myopati og rhabdomyolyse, når de starter eller øger Livalo -doseringen. Instruer patienter om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotisering af myopati (IMNM) en autoimmun myopati forbundet med statinbrug inklusive rapporter om tilbagefald, når den samme eller en anden statin blev administreret. IMNM er kendetegnet ved proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, der vedvarer trods seponering af statinbehandling; positivt anti-HMG COA-reduktase-antistof; Muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati; og forbedring med immunsuppressive midler. Yderligere neuromuskulær og serologisk test kan være nødvendig. Behandling med immunsuppressive midler kan være påkrævet. Afbryd Livalo, hvis der er mistanke om imnm.

Lever dysfunktion

Der er rapporteret om stigninger i serumtransaminaser med Livalo [se Bivirkninger ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms og resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. There have been rare postmarketing reports of fatal og non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Livalo.

Patienter, der forbruger betydelige mængder alkohol og/eller har en historie med leversygdom, kan have en øget risiko for leverskade.

Overvej leverenzymtestning inden påbegyndelse af Livalo, og når det blev indikeret klinisk. Livalo er kontraindiceret hos patienter med akut leversvigt eller dekompenseret cirrhose [se Kontraindikationer ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms og/or hyperbilirubinemia or gulsot forekommer straks at afbryde Livalo.

Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer

Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med statiner inklusive Livalo. Optimer livsstilsforanstaltninger, herunder regelmæssig træning, der opretholder en sund kropsvægt og foretager sunde madvalg.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutag4enese forringelse af fertilitet

I en 92-ugers carcinogenicitetsundersøgelse i mus fik pitavastatin ved den maksimale tolererede dosis på 75 mg/kg/dag med systemiske maksimale eksponeringer (AUC) 26 gange den kliniske maksimale eksponering ved 4 mg dagligt var der en fravær af medikamentrelaterede tumorer.

I en 92-ugers carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter, der blev givet pitavastatin ved 1 5 25 mg/kg/dag ved oral sonde, var der en signifikant stigning i forekomsten af ​​skjoldbruskkirtelfollikulære celletumorer ved 25 mg/kg/dag, hvilket repræsenterer 295 gange human systemisk eksponering baseret på AUC ved de 4 mg daglige maksimale humane dosis.

I en 26-ugers transgen mus (TG Rash2) carcinogenicitetsundersøgelse, hvor dyr blev givet pitavastatin ved 30 75 og 150 mg/kg/dag ved oral sonde, blev der ikke observeret klinisk signifikante tumorer.

Pitavastatin var ikke mutagen i Ames -testen med Salmonella typhimurium og Escherichia coli med og uden metabolisk aktivering mikronukleus -testen efter en enkelt administration i mus og flere administrationer i rotter den uopskrivede DNA -syntesetest hos rotter og et kometassay i mus. I den kromosomale aberrationstest blev clastogenicitet observeret i de højeste testede doser, hvilket også fremkaldte høje niveauer af cytotoksicitet.

Pitavastatin havde ingen bivirkninger på fertilitet i mandlig og kvindelig rotte ved orale doser på henholdsvis 10 og 30 mg/kg/dag ved systemiske eksponeringer 56- og 354 gange klinisk eksponering ved 4 mg dagligt baseret på AUC.

Pitavastatin-behandling hos kaniner resulterede i dødelighed hos mænd og kvinder, der fik 1 mg/kg/dag (30 gange klinisk systemisk eksponering ved 4 mg dagligt baseret på AUC) og højere under en fertilitetsundersøgelse. Selvom dødsårsagen ikke var bestemt, havde kaniner brutto tegn på nyretoksicitet (nyrer hvidt), hvilket indikerer mulig iskæmi. Lavere doser (15 gange menneskelig systemisk eksponering) viste ikke signifikant toksicitet hos voksne mænd og kvinder. Imidlertid blev der observeret nedsatte implantationer forøgede resorptioner og nedsat fostre levedygtighed blev observeret.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Afbryd Livalo, når graviditet genkendes. Overvej alternativt de igangværende terapeutiske behov hos den enkelte patient.

Livalo decreases synthesis of Kolesterol og possibly other biologically active substances derived from Kolesterol; therefore Livalo may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Klinisk farmakologi ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process og the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Tilgængelige data fra case-serier og potentielle og retrospektive observationsgruppeundersøgelser gennem årtiers brug med statiner hos gravide kvinder har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større medfødte misdannelser. Offentliggjorte data fra potentielle og retrospektive observationsgruppeundersøgelser med statinbrug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at afgøre, om der er et lægemiddelassocieret risiko for spontanabort (se Data ).

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret nogen embryo-føtal toksicitet eller medfødte misdannelser hos gravide rotter og kaniner oralt administreret pitavastatin i perioden med organogenese i doser, der var 22 og 4 gange den menneskelige eksponering ved den maksimale anbefalede humane dosering (MRHD) på 4 mg baseret på AUC [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Bivirkninger i graviditeten forekommer uanset morens helbred eller brug af medicin. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Menneskelige data

En Medicaid-kohortforbindelsesundersøgelse af 1152 statin-eksponerede gravide kvinder sammenlignet med 886996 kontroller fandt ikke en signifikant teratogen virkning fra moderlig anvendelse af statiner i første trimester af graviditeten efter at Diabetes mellitus Hypertension fedme og alkohol og tobaksbrug-ved hjælp af tilbøjelighedsscore-baserede metoder. Den relative risiko for medfødte misdannelser mellem gruppen med statinbrug og gruppen uden brug af statin i første trimester var 1,07 (95% konfidensinterval 0,85 til 1,37) efter kontrol for konfunderere, især allerede eksisterende diabetes mellitus. Der var heller ingen statistisk signifikante stigninger i nogen af ​​de organspecifikke misdannelser, der blev vurderet efter regnskab for konfunderere. I størstedelen af ​​graviditeterne blev statinbehandling initieret før graviditet og blev afbrudt på et tidspunkt i første trimester, da graviditet blev identificeret. Undersøgelsesbegrænsninger inkluderer afhængighed af læge, der koder for at definere tilstedeværelsen af ​​en misdannelsesmangel på kontrol for visse konfunder, såsom kropsmasseindeks brug af receptpligtig dispensering som verifikation for brugen af ​​en statin og mangel på information om ikke-levende fødsler.

Dyredata

Embryo-føtal udviklingsundersøgelser blev udført i gravide rotter administreret 3 10 30 mg/kg/dag pitavastatin ved oral sonde under organogenese (drægtighedsdage 7-17). Ingen bivirkninger blev observeret ved 3 mg/kg/dag systemiske eksponeringer 22 gange menneskelig systemisk eksponering ved 4 mg/dag baseret på AUC.

Embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev udført hos gravide kaniner administreret 0,1 0,3 1 mg/kg/dag pitavastatin ved oral sonde i perioden med føtal organogenese (drægtighedsdage 6-18). Mødretoksicitet bestående af reduceret kropsvægt og abort blev observeret i alle testede doser (4 gange menneskelig systemisk eksponering ved 4 mg/dag baseret på AUC).

In perinatal/postnatal studies in pregnant rats given oral gavage doses of pitavastatin at 0.1 0.3 1 3 10 30 mg/kg/day from organogenesis through weaning (gestation day 17 to lactation day 21) maternal toxicity consisting of mortality at ≥0.3 mg/kg/day and impaired lactation at all doses contributed to the decreased survival of neonates in Alle dosisgrupper (NULL,1 mg/kg/dag repræsenterer cirka 1 gang human systemisk eksponering ved 4 mg/dag dosis baseret på AUC).

Reproduktionstoksicitetsundersøgelser har vist, at pitavastatin krydser placenta hos rotter og findes i føtalvæv ved ≤36% af mødreplasmakoncentrationer efter en enkelt dosis på 1 mg/kg/dag under drægtighed (i slutningen af ​​organogenese).

Amning

Risikooversigt

There is no available information about the prescence of pitavastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including LIVALO decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet spædbarn baseret på handlingsmekanismen rådgiver patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Livalo. [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ]

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Livalo som en supplerende terapi til diæt for at reducere forhøjet LDL-C hos pædiatriske patienter i alderen 8 år og ældre med HEFH er blevet etableret. Brug af Livalo til denne indikation understøttes af et 12-ugers dobbeltblindt placebo-kontrolleret forsøg hos 82 pædiatriske patienter 8 til 16 år med HEFH [se Kliniske studier ] og en 52-ugers open-label-undersøgelse hos 85 pædiatriske patienter med HEFH.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Livalo er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter yngre end 8 år med HEFH eller hos pædiatriske patienter med andre typer hyperlipidæmi (bortset fra HEFH).

Geriatrisk brug

I kontrollerede kliniske studier var 1209 (43%) patienter 65 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Avanceret alder (≥65 år) er en risikofaktor for Livalo-associeret myopati og rhabdomyolyse. Dosisudvælgelse for en geriatrisk patient skal være forsigtig med at genkende den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for myopati. Overvåg geriatriske patienter, der modtager Livalo for den øgede risiko for myopati [se Advarsler og forholdsregler ].

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning af nyren er en risikofaktor for myopati og rhabdomyolyse. Overvåg alle patienter med nedsat nyrefunktion for udvikling af myopati. På grund af risikoen for myopati anbefales en doseringsmodifikation af Livalo til patienter med moderat og alvorlig nyring af nyren (estimeret glomerulær filtreringsgrad 30-henholdsvis 59 ml/min/1,73 m² og 15 € 29 ml/min/1,73 m²) såvel som ende-fase nyresygdom, der modtager hæmodialy. [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler KLINISK Farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Livalo is contraindicated in patients with active liver failure or decompensated cirrhosis [see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler ].

Oplysninger om overdosering til Livalo

Ingen specifik behandling af overdosering af livalo er kendt. Kontakt giftkontrol (1-800-222-1222) for de nyeste anbefalinger. Det er usandsynligt, at hæmodialyse er til fordel på grund af højproteinbindingsforholdet mellem Livalo.

Kontraindikationer for Livalo

Livalo is contraindicated in the following conditions:

• Samtidig brug af cyclosporin [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Akut leversvigt eller dekompenseret cirrhose [se Advarsler og forholdsregler ].
• Overfølsomhed over for pitavastatin eller eventuelle excipents i Livalo. Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødemaudslæt kløe og urticaria er rapporteret med Livalo [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Livalo

Handlingsmekanisme

Pitavastatin er en hæmmer af 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reduktase den enzym, der katalyserer omdannelsen af ​​HMG-CoA til mevalonat et hastighedsbegrænsende trin i den biosyntetiske vej til kolesterol. Som et resultat er ekspressionen af ​​LDL-receptorer efterfulgt af optagelsen af ​​LDL fra blod til lever accelereret, og derefter falder plasma-TC. Vedvarende inhibering af kolesterolsyntese i leveren mindsker også niveauerne af lipoproteiner med meget lav densitet.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret 4-vejs parallel aktiv-sammenligningsundersøgelse med moxifloxacin i 174 raske deltagere var Livalo ikke forbundet med klinisk meningsfuld forlængelse af QTC-intervallet eller hjerterytme ved daglige doser op til 16 mg (4 gange den anbefalede maksimale dosis på 4 mg dagligt).

Farmakokinetik

Absorption

Pitavastatin -topplasmakoncentrationer opnås ca. 1 time efter oral administration. Både Cmax og AUC0-INF steg på en omtrent dosis-proportional måde for enkelt Livalo-doser fra 1 mg til 24 mg en gang dagligt. Den absolutte biotilgængelighed af pitavastatin oral opløsning er 51%. CMAX og AUC fra Pitavastatin var ikke forskellige efter aften- eller morgenlægemiddeladministration. Hos raske frivillige, der modtog 4 mg pitavastatin, var den procentvise ændring fra baseline for LDL-C efter dosering af aftenen lidt større end den følgende morgen dosering. Pitavastatin blev optaget i tyndtarmen, men meget lidt i tyktarmen.

Effekt af mad

Administration af Livalo med et måltid med højt fedtindhold (50% fedtindhold) reducerer Pitavastatin Cmax med 43%, men reducerer ikke pitavastatin AUC markant.

Fordeling

Pitavastatin er mere end 99% protein bundet i humant plasma hovedsageligt til albumin og alfa 1-syre glycoprotein, og det gennemsnitlige distributionsvolumen er ca. 148 L.

Eliminering

Metabolisme

Den vigtigste rute for pitavastatinmetabolisme er glucuronidering via lever uridin 5'-diphosphat glucuronosyltransferase (UGT) med efterfølgende dannelse af pitavastatin lacton. Der er kun minimal metabolisme ved cytochrome P450 -systemet. Pitavastatin metaboliseres marginalt af CYP2C9 og i mindre grad af CYP2C8. Den vigtigste metabolit i humant plasma er lactonen, der dannes via en ester-type pitavastatin glucuronidkonjugat med UGTS (UGT1A3 og UGT2B7).

Udskillelse

Et gennemsnit på 15% radioaktivitet for oralt administreret enkelt 32 mg 14C-mærket pitavastatin-dosis blev udskilt i urin, medens et gennemsnit på 79% af dosis blev udskilt i fæces inden for 7 dage. Den gennemsnitlige plasma-eliminering halveringstid er cirka 12 timer.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

I en farmakokinetisk undersøgelse, der sammenlignede sunde unge og geriatriske (≥65 år) frivillige, var Pitavastatin Cmax og AUC henholdsvis 10 og 30% højere hos de geriatriske patienter [se Brug i specifikke populationer ]

Pædiatriske patienter

En 12-ugers undersøgelse hos pædiatriske patienter 8 til 16 år behandlet med pitavastatin 1 mg 2 mg og 4 mg indgivet en gang dagligt viste en dosisafhængig stigning i pitavastatin-plasmakoncentrationer ved trug (i 2 mg og 4 mg doser) og 1 times postdosis. En dosisafhængig stigning i pitavastatin-lactonplasmakoncentrationer blev observeret ved truget og 1 times postdosis.

Mandlige og kvindelige patienter

I en farmakokinetisk undersøgelse, der sammenlignede raske mandlige og kvindelige frivillige, var Pitavastatin Cmax og AUC henholdsvis 60 og 54% højere hos kvinder.

Racemæssige eller etniske grupper

I farmakokinetiske undersøgelser var pitavastatin Cmax og AUC henholdsvis 21 og 5% lavere hos sort eller afroamerikanske sunde frivillige sammenlignet med dem fra hvide sunde frivillige. I farmakokinetisk sammenligning mellem hvide frivillige og japanske frivillige var der ingen signifikante forskelle i Cmax og AUC.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed på 30 € 59 ml/min/1,73 m²) og slutstadiets nyresygdom, der modtager hæmodialyse pitavastatin AUC0-INF, er 102% og 86% højere end dem for henholdsvis raske frivillige, mens pitavastatin cmax er 60% og 40% højere end dem for raske frivillige. Patienter modtog hæmodialyse umiddelbart før pitavastatin -dosering og gennemgik ikke hæmodialyse under den farmakokinetiske undersøgelse. Hæmodialysepatienter har 33% og 36% stigninger i den gennemsnitlige ubundne fraktion af pitavastatin sammenlignet med raske frivillige og patienter med henholdsvis moderat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ].

I en anden farmakokinetisk undersøgelse med alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed 15 - 29 ml/min/1,73 m²) fik ikke hæmodialyse en enkelt dosis Livalo 4 mg. AUC0-INF og Cmax var henholdsvis 36% og 18% højere sammenlignet med dem hos raske frivillige. For både patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion og raske frivillige var den gennemsnitlige procentdel af protein-ubound pitavastatin ca. 0,6% [se Brug i specifikke populationer ].

Effekten af ​​mild nedsat nyrefunktion på eksponering for pitavastatin er ikke undersøgt.

Patienter med nedsat leverfunktion

Disponeringen af ​​pitavastatin blev sammenlignet hos raske frivillige og patienter med forskellige grader af leverfunktion. EN Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Warfarin

Den stabile farmakodynamik (internationalt normaliseret forhold [INR] og protrombin-tid [PT]) og farmakokinetik af warfarin hos raske frivillige blev ikke påvirket af samtidig administration af Livalo 4 mg dagligt.

Tabel 3 viser effekten af ​​coadministerede lægemidler på pitavastatin -systemisk eksponering:

Tabel 3: Effekt af coadministerede lægemidler på pitavastatin -systemisk eksponering

Tabel 4: Effekt af pitavastatin -samtidig administration på systemisk eksponering for andre lægemidler

Kliniske studier

Primær hyperlipidæmi hos voksne

Undersøgelse med atorvastatin (undersøgelse 301)

Dosis af amoxicillin til øreinfektion

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a rogomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 817 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period og then were rogomized to a 12-week treatment with either Livalo or atorvastatin (Table 5). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipidresultater er vist i tabel 5. For den procentvise ændring fra baseline til slutpunkt i LDL-C Livalo var ikke-inferiør for atorvastatin for de to parvise sammenligninger: Livalo 2 mg vs. atorvastatin 10 mg og Livalo 4 mg vs. atorvastatin 20 mg. Gennemsnitlige behandlingsforskelle (95% CI) var henholdsvis 0% (-3% 3%) og 1% (-2% 4%).

Tabel 5: Lipidrespons ved dosis af Livalo og atorvastatin hos voksne patienter med primær hyperlipidæmi eller blandet dyslipidæmi i undersøgelse 301 (gennemsnit % ændring fra baseline i uge 12)

Undersøgelse med Simvastatin (undersøgelse 302)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a rogomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 843 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period og then were rogomized to a 12 week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 6). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipidresultater er vist i tabel 6. For den procentvise ændring fra baseline til slutpunkt i LDL-C Livalo var ikke-inferiør til simvastatin for de to parvise sammenligninger: Livalo 2 mg vs. simvastatin 20 mg og Livalo 4 mg vs. simvastatin 40 mg. Gennemsnitlige behandlingsforskelle (95% CI) var henholdsvis 4% (1% 7%) og 1% (-2% 4%).

Tabel 6: Lipidrespons ved dosis af Livalo og Simvastatin hos voksne patienter med primær hyperlipidæmi eller blandet dyslipidæmi i undersøgelse 302 (gennemsnit % ændring fra baseline i uge 12)

Undersøgelse med pravastatin hos geriatriske patienter (undersøgelse 306)

Livalo was compared with pravastatin sodium tablets (referred to as pravastatin) in a rogomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 942 geriatric patients (≥65 years) with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period og then were rogomized to a once daily dose of Livalo or pravastatin for 12 weeks (Table 7). Non-inferiority of Livalo to a given dose of pravastatin was assumed if the lower bound of the 95% CI for the treatment difference was greater than -6% for the me n percent change in LDL-C.

Lipidresultater er vist i tabel 7. Livalo reducerede signifikant LDL-C sammenlignet med pravastatin som demonstreret af følgende parvise dosis sammenligninger: Livalo 1 mg vs. pravastatin 10 mg livalo 2 mg vs. pravastatin 20 mg og Livalo 4 mg mod pravastatin 40 mg. Gennemsnitlige behandlingsforskelle (95% CI) var henholdsvis 9% (6% 12%) 10% (7% 13%) og 10% (7% 13%).

Tabel 7: Lipidrespons ved dosis af Livalo og Pravastatin hos geriatriske patienter med primær hyperlipidæmi eller blandet dyslipidæmi i undersøgelse 306 (gennemsnit % ændring fra baseline i uge 12)

Undersøgelse med simvastatin hos patienter med ≥2 risikofaktorer for koronar hjertesygdom (undersøgelse 304)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a rogomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 351 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia with ≥2 risk factors for coronary heart disease. After a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period patients were rogomized to a 12-week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 8). Non-inferiority of Livalo to simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipidresultater er vist i tabel 8. Livalo 4 mg var ikke-inferiør for simvastatin 40 mg for procent ændring fra baseline til slutpunkt i LDL-C. Den gennemsnitlige behandlingsforskel (95% CI) var 0% (-2% 3%).

Tabel 8: Lipidrespons ved dosis af Livalo og Simvastatin hos voksne patienter med primær hyperlipidæmi eller blandet dyslipidæmi med ≥2 risikofaktorer for koronar hjertesygdom i undersøgelse 304 (gennemsnit % ændring fra baseline i uge 12)

Undersøgelse med atorvastatin hos patienter med type 2 -diabetes mellitus (undersøgelse 305)

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a rogomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 410 adult patients with type 2 diabetes mellitus og mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week washout/dietary lead-in period og were rogomized to a once daily dose of Livalo or atorvastatin for 12 weeks. Non-inferiority of Livalo was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Lipidresultater er vist i tabel 9. Behandlingsforskellen (95% CI) for LDL-C-procent ændring fra baseline var -2% (-6,2% 1,5%). De to behandlingsgrupper var ikke statistisk forskellige på LDL-C. Imidlertid var CI's nedre grænse -6,2% lidt oversteget grænsen på -6%. Undersøgelsen kunne ikke demonstrere, at Livalo ikke var signifikant anderledes end atorvastatin ved sænkning af LDL-C hos patienter med type 2-diabetes mellitus og blandet dyslipidæmi.

Tabel 9: Lipidrespons ved dosis af Livalo og Atorvastatin hos voksne patienter med type 2 -diabetes mellitus og blandet dyslipidæmi i undersøgelse 305 (gennemsnit % ændring fra baseline i uge 12)

Behandlingsforskellene i effektivitet i LDL-C ændrer sig fra baseline mellem Livalo og aktive kontroller (dvs. atorvastatin simvastatin eller pravastatin) i de aktivkontrollerede undersøgelser beskrevet ovenfor er opsummeret i figur 1.

Figur 1: Behandlingsforskel i justeret gennemsnitlig procent ændring i LDL-C mellem Livalo og komparatoren (atorvastatin simvastatin eller pravastatin)

NL = ikke-mindrevinærhedsgrænse.

HEFH hos pædiatriske patienter

In a double-blind placebo-controlled 12-week trial 82 pediatric patients (36 boys and 46 girls) 8 to 16 years of age with genetically confirmed HeFH fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ≥190 mg/dL or LDL-C ≥160 mg/dL with an additional cardiovascular risk factor (male gender a family history of premature CV disease presence af lav HDL ( <45 mg/dL) or high TG (> 150 mg/dL) tilstedeværelse af højt lipoprotein (A) (> 75 nmol/L) tilstedeværelse af type 2 -diabetes mellitus eller tilstedeværelse af hypertension) blev randomiseret til Livalo 1 mg 2 mg og 4 mg. Gennemsnitlig LDL-C ved baseline var 235 mg/dL (område 160,5 mg/dL til 441 mg/dL). EN

Livalo significantly reduced plasma LDL-C ikke-HDL-C TC og Apo-B compared to placebo. The reductions in LDL-C Apo-B TC og ikke-HDL-C were dose dependent. There was no statistically significant improvement in HDL-C or TG at any Livalo dose. See the lipid results in Table 10.

Tabel 10: Lipidrespons hos pædiatriske patienter med HEFH (gennemsnit % ændring fra baseline i uge 12)

Patientinformation til Livalo

Myopati og rhabdomyolyse

Rådgiv patienter om, at Livalo kan forårsage myopati og rhabdomyolyse. Informer patienter om, at risikoen øges, når de tager visse typer medicin, og de bør diskutere al medicin både recept og over disk med deres sundhedsudbyder. Instruer patienter om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis det ledsages af ubehag eller feber [se Advarsler og forholdsregler ].

Lever dysfunktion

Informer patienter om, at Livalo kan forårsage leverenzymhøjder og muligvis leversvigt. Rådgive patienter om hurtigt at rapportere træthed anoreksi højre øvre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot [se Advarsler og forholdsregler ].

Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer

Informer patienter, der stiger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer, kan forekomme med Livalo. Opmuntr patienter til at optimere livsstilsforanstaltninger, herunder regelmæssig træning, der opretholder en sund kropsvægt og foretager sunde madvalg [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet

Rådgive gravide patienter og patienter, der bliver gravide af den potentielle risiko for et foster. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet for at diskutere, om Livalo skal afbrydes [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Livalo [se Brug i specifikke populationer ].