Macugen

Beskrivelse til Macugen

Macugen (pegaptanib -natriuminjektion) er en steril vandig opløsning, der indeholder pegaptanib -natrium til intravitreøs injektion. Macugen leveres i en enkeltdosis præfyldt sprøjte og formuleres som en 3,47 mg/ml opløsning målt som den frie syreform af oligonukleotidet. Den aktive ingrediens er 0,3 mg af den frie syreform af oligonukleotidet uden polyethylenglycol i et nominelt volumen på 90 μL. Denne dosis svarer til 1,6 mg pegaptanib -natrium (pegyleret oligonukleotid) eller 0,32 mg, når den udtrykkes som natriumsaltform af oligonukleotidgruppen. Produktet er en steril klar konserveringsfri opløsning indeholdende natriumchloridmonobasisk natriumphosphatmonohydratdibasisk natriumphosphatheptahydrathydrochlorsyre og/eller natriumhydroxid til justering af pH og vand til injektion.

Pegaptanib-natrium er et kovalent konjugat af et oligonukleotid af otteogtyve nukleotider i længde, der afslutter i en pentylamino-linker, hvortil to 20-kilodalton monomethoxy-polyethylenglycol (PEG) enheder er covalent påført via de to amino-grupper på en lysine-rest.

Pegaptanib -natrium er repræsenteret ved følgende strukturelle formel:

Hvor r er

og N er cirka 450.

Det kemiske navn på pegaptanib-natrium er som følger: RNA ((2'-deoxy-2'-fluoro) C-G _m -G _m -A-a- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -G _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U-g _m -EN _m -EN _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U-g _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) U- (2'-deoxy-2'fluoro) U-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) C-A _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U- (2'Deoxy-2'-Fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-g _m -(3 '→ 3')-dt) 5'-ester med αα '-[412-dioxo-6 [[[5- (phosphoonoxy) pentyl] carbonyl] -313-dioxa-511-diza-1115pentadecanediyl] bis [ω-methoxypoly (Oxy-12-Diaza-11pentium Saltiet.

Den molekylære formel for pegaptanib -natrium er C ₂₉₄ H ₃₄₂ F ₁₃ N ₁₀₇ Na ₂₈ O ₁₈₈ P ₂₈ [C ₂ H ₄ DE] _n (hvor N er ca. 900) og molekylvægten er ca. 50 kilodalton.

Macugen er formuleret til at have en osmolalitet på 280-360 mOsm/kg og en pH på 6-7.

Bruger til Macugen

Macugen er indikeret til behandling af neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration.

Dosering til Macugen

Generel doseringsinformation

Kun til oftalmisk intravitreal injektion.

Dosering

Macugen 0,3 mg skal administreres en gang hver sjette uge ved intravitreøs injektion i øjet for at blive behandlet.

Forberedelse til administration

Macugen skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration. Hvis der observeres synlige partikler, og/eller væsken i sprøjten er misfarvet, må sprøjten ikke bruges.

Administration af sprøjteindholdet involverer samling af sprøjten med administrationsnålen. Injektionsproceduren skal udføres under kontrollerede aseptiske forhold, der inkluderer brugen af ​​sterile handsker en steril drapering og en steril øjenlågspekulum (eller tilsvarende). Når det er klar til at samle sprøjte og administrere injektion, skal du omhyggeligt skræl åbne poser, fjerne indholdet og placeres på sterilt felt. Hvis plastikklippet ved åbningen af ​​posen mangler eller ikke fastgøres til sprøjten, skal sprøjten ikke bruges.

For at undgå at gå på kompromis med produktets sterilitet skal du ikke trække tilbage på stemplet.

Bivirkninger af pneumokokkvaccinen

1. Fjern sprøjten fra plastikklippet.
2. Drej af hætten.
3. Fastgør den sterile BD® 30G ½ Precision Glide® -administrationsnål (inkluderet) til sprøjten ved at skrue den ind i sprøjtespidsen. -En anden steril BD® 30G ½ Precision Glide®-administrationsnål kan bruges i stedet for den inkluderede. Fjern plastiknåleskærmen fra nålen.
4. Hold sprøjten med nålen, der peger op, skal du tjekke sprøjten for bobler. Hvis der er bobler, skal du forsigtigt trykke på sprøjten med din finger, indtil boblerne stiger til toppen af ​​sprøjten. Langsomt tryk på stemplet for at eliminere alle boblerne og udvise overskydende lægemiddel, så Den øverste kant af 3. ribben på stemplet stopper stopper med den fortrykte sorte doseringslinje (se figur 2 nedenfor).
5. Injicér hele indholdet af sprøjten.

Før injektion

Figur 1: Før udvisning af luftboble og overskydende lægemiddel

Klar til injektion

Figur 2: Efter uddrevet luftboble og overskydende lægemiddel

Administration

Injektionsproceduren skal udføres under kontrollerede aseptiske forhold, der inkluderer brugen af ​​sterile handsker en steril drapering og en steril øjenlågspekulum (eller tilsvarende). Tilstrækkelig anæstesi og et bredspektret mikrobicid bør gives inden injektionen.

Patientens medicinske historie for overfølsomhedsreaktioner bør evalueres inden udførelsen af ​​den intravitreale procedure [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Efter injektionen skal patienter overvåges for forhøjelse i intraokulært tryk og for endophthalmitis. Overvågning kan bestå af en check for perfusion af det optiske nervehoved umiddelbart efter injektionstonometri inden for 30 minutter efter injektion og overvågning i løbet af ugen efter injektionen. Patienter skal instrueres i at rapportere eventuelle symptomer, der antyder endophthalmitis uden forsinkelse.

Der kræves ingen særlig doseringsmodifikation for nogen af ​​de populationer, der er undersøgt (dvs. køn ældre).

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Macugen -terapi, der administreres til begge øjne samtidig, er ikke blevet undersøgt.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Enkelt brug glassprøjter forudfyldt med 0,3 mg Macugen® i en nominel 90 μl opløsning til intravitreal injektion.

Opbevaring og håndtering

Macugen (pegaptanib natriuminjektion) Leveres i en steril foliepose som en engangsglassprøjte, der er forudfyldt med 0,3 mg Macugen® i en nominel 90 μl leveringsvolumenpakke. En steril pakket BD® Enkelt brug 30 g x ½ Precision Glide® Luer Lok® Needle leveres i en separat pose. Folieposen og nålen pakkes sammen i en karton
( NDC 68782-001-02).

Opbevares i køleskabet ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F). Frys ikke eller ryst kraftigt.

Fremstillet af: Gilead Sciences Inc 650 Cliffside Drive San Dimas CA 91773. For: EyeTech Inc. 11360 Jog Road Suite 200 Palm Beach Gardens Florida 33418.

Bivirkninger til Macugen

Injektionsprocedure

Alvorlige bivirkninger relateret til den injektionsprocedure, der forekommer i <1% of intravitreous injections included endophthalmitis [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ] nethindeafvikling og iatrogen traumatisk grå stær.

Kliniske studier oplever

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med Macugen 0,3 mg i op til to år, var anterior kammerinflammationssløret synskatarakt konjunktival blødning hornhindelødem øjet udledning Eye irritation Øjesmerter Hypertension Forøget intraokulært tryk (IOP) okulært ubehag Punktering Keratitis Reduceret syn Visuel Accuity Visuel forstyrrelse Vitreous flyder og hængende opaciteter. Disse begivenheder forekom hos cirka 10-40% af patienterne.

Følgende begivenheder blev rapporteret hos 6-10% af patienterne, der fik macugen 0,3 mg terapi:

Okulær: Blepharitis konjunktivitis fotopsia glasagtig lidelse.

Ikke-okulær: Bronchitis diarré Dizziness Hovedpine Kvalme Urinvejsinfektion.

Følgende begivenheder blev rapporteret hos 1-5% af patienterne, der fik macugen 0,3 mg terapi:

Okulær: Allergisk konjunktivitis konjunktival ødemer hornhinde abrasion hornhinden aflejringer hornhindepitel lidelse endophthalmitis øjenbetændelse i øjet hævende øjenlåg irritation meibomianitis mydriasis periorbital hæmatom nethinden ødem glasagtig blødning.

Ikke-okulær: Arthritis knogler spur carotis arterie okklusion cerebrovaskulær ulykke bryst smerter kontakt dermatitis kontusion diabetes mellitus dyspepsi høretab pleural effusion forbigående iskæmisk angreb urinopbevaring Vertigo opkast.

Oplevelse af postmarketing

Anaphylaxis/anaphylactoidreaktioner inklusive angioødem er blevet identificeret under postapproval brug af Macugen. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ].

Lægemiddelinteraktioner til Macugen

Ingen oplysninger leveret.

Hvor ofte kan jeg bruge flonase

Advarsler om Macugen

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Macugen

Endophthalmitis

Intravitreous injektioner inklusive dem med Macugen har været forbundet med endophthalmitis. Korrekt aseptisk injektionsteknik skal altid bruges, når man administrerer Macugen. Derudover skal patienter overvåges i løbet af ugen efter injektionen for at muliggøre tidlig behandling, hvis der opstår en infektion [se Dosering og administration ].

Stigninger i intraokulært tryk

Stigninger i intraokulært tryk er blevet set inden for 30 minutter efter injektion med Macugen. Derfor bør intraokulært tryk såvel som perfusionen af ​​det optiske nervhoved overvåges og styres korrekt [se Dosering og administration ].

Anafylaksi

Sjældne tilfælde af anafylaksi/anafylactoidreaktioner, herunder angioedema, er rapporteret i oplevelsen efter markedsføring efter Macugen Intravitreal Administration Procedure [se Bivirkninger og Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser med pegaptanib er ikke blevet udført. Ingen data er tilgængelige for at evaluere mandlige eller kvindelige parrings- eller fertilitetsindeks.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Pegaptanib og dets monomerkomponentnukleotider (2'-Ma 2'-mg 2'-Fu 2'-Fc) blev evalueret for genotoksicitet i et batteri på In vitro og in vivo assay systems. Pegaptanib 2'O-methyladenosine (2'-MA) og 2'-O-methylguanosine (2'-MG) were negative in all assay systems evaluated. 2'-fluorouridine (2'-FU) og 2'-fluorocytidine (2'-FC) were nonclastogenic og were negative in all S. typhimurium tester strains but produced a non-dose related increase in revertant frequency in a single E. coli tester strain. Pegaptanib 2'FU og 2'-FC tested negative in cell transformation assays.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Teratogene effekter

Graviditet Category B. Pegaptanib produced no maternal toxicity og no evidence of teratogenicity or fetal mortality in mice at intravenous doses of up to 40 mg/kg/day (about 7000 times the recommended human monocular ophthalmic dose of 0.3 mg/eye). Pegaptanib crosses the placenta in mice.

Der er dog ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om pegaptanib udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk forsigtighed bør udøves, når Macugen administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Macugen hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Cirka 94% (834/892) af patienterne, der blev behandlet med Macugen, var ≥ 65 år og ca. 62% (553/892) var ≥ 75 år gammel. Ingen forskel i behandlingseffekt eller systemisk eksponering blev set med stigende alder.

Overdoseringsoplysninger til Macugen

Doser af Macugen op til 10 gange er den anbefalede dosis på 0,3 mg blevet undersøgt. Der er ikke bemærket yderligere bivirkninger, men der er nedsat effektivitet med doser over 1 mg.

Kontraindikationer for Macugen

Okulære eller periokulære infektioner

Macugen er kontraindiceret hos patienter med okulære eller periokulære infektioner.

Overfølsomhed

Macugen er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for pegaptanib -natrium eller enhver anden excipient i dette produkt.

Klinisk farmakologi for Macugen

Handlingsmekanisme

Pegaptanib er en selektiv vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) antagonist. VEGF er et udskilt protein, der selektivt binder og aktiverer dets receptorer, der primært er placeret på overfladen af ​​vaskulære endotelceller. VEGF inducerer angiogenese og øger vaskulær permeabilitet og betændelse, som alle menes at bidrage til udviklingen af ​​den neovaskulære (våde) form for aldersrelateret makuladegeneration (AMD) en førende årsag til blindhed. VEGF er blevet impliceret i sammenbrud i blodretinal barriere og patologisk okulær neovaskularisering.

Pegaptanib er en aptamer A PEGyleret modificeret oligonukleotid, der vedtager en tredimensionel konformation, der gør det muligt for det at binde til ekstracellulær VEGF. Under In vitro Testbetingelser pegaptanib binder til den vigtigste patologiske VEGF -isoform ekstracellulære VEGF ₁₆₅ derved hæmmer VEGF ₁₆₅ Binding til dets VEGF -receptorer. Hæmningen af ​​VEGF ₁₆₄ gnaverens modstykke til human VEGF ₁₆₅ var effektiv til at undertrykke patologisk neovaskularisering.

Farmakokinetik

Absorption

Hos dyr absorberes pegaptanib langsomt i den systemiske cirkulation fra øjet efter intravitreøs administration. Absorptionshastigheden fra øjet er det hastighedsbegrænsende trin i dispositionen af ​​pegaptanib hos dyr og er sandsynligvis det hastighedsbegrænsende trin hos mennesker.

Hos mennesker forekommer en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration på ca. 80 ng/ml inden for 1 til 4 dage efter en 3 mg monokulær dosis (10 gange den anbefalede dosis). Det gennemsnitlige område under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) er ca. 25 μg · time/ml ved denne dosis.

Pegaptanib metaboliseres af nukleaser og påvirkes generelt ikke af cytochrome P450 -systemet.

To tidlige kliniske undersøgelser udført hos patienter, der modtog Macugen alene og i kombination med fotodynamisk terapi (PDT), afslørede ingen åbenbar forskel i plasma -farmakokinetikken af ​​pegaptanib.

Distribution/metabolisme/udskillelse

Fireogtyve timer efter intravitreøs administration af en radiomærket dosis pegaptanib til begge øjne af kaniner blev radioaktivitet hovedsageligt fordelt i glasagtig fluid nethinde og vandig væske. Efter intravitreagtige og intravenøse administrationer af radiomærket pegaptanib til kaniner blev de højeste koncentrationer af radioaktivitet (ekskl. Øjet for den intravitreous dosis) opnået i nyrerne. Hos kaniner findes komponentens nukleotid 2'fluorouridin i plasma og urin efter enkelt radiomærket pegaptanib intravenøs og intravitreagtige doser. Hos kaniner elimineres pegaptanib som forældremedicin og metabolitter primært i urinen.

Baseret på prækliniske datapegaptanib metaboliseres af endo- og exonucleaser.

Hos mennesker efter en 3 mg monokulær dosis (10 gange den anbefalede dosis) er den gennemsnitlige (± standardafvigelse) tilsyneladende plasmalalve af pegaptanib 10 (± 4) dage.

Særlige befolkninger

Plasmakoncentrationer ser ikke ud til at være påvirket af alder eller køn, men er ikke blevet undersøgt hos patienter under 50 år.

Kliniske studier

Macugen blev undersøgt i to kontrollerede dobbeltmaskede og identisk designede randomiserede studier hos patienter med neovaskulær AMD. Patienter blev randomiseret til at modtage kontrol (skambehandling) eller 0,3 mg 1 mg eller 3 mg macugen administreret som intravitreous injektioner hver 6. uge i 48 uger. I alt ca. 1200 patienter blev tilmeldt 892 patienter, der fik Macugen og 298, der modtog en skaminjektion. Medianalderen for patienterne var 77 år. Patienter modtog en gennemsnitlig 8,5 -behandlinger ud af mulige 9 samlede behandlinger på tværs af alle behandlingsarme. Patienter blev randomiseret igen mellem behandling og ingen behandling i løbet af det andet år. Patienter, der fortsatte behandlingen i år 2, modtog et gennemsnit på 16 behandlinger ud af en mulig i alt 17 samlet.

De to forsøg tilmeldte patienter med neovaskulære AMD -egenskaber, herunder klassiske okkulte og blandede læsioner på op til 12 diskområder og baseline -synsstyrke i undersøgelses øjet mellem 20/40 og 20/320. Det primære effektendepunkt var andelen af ​​patienter, der mister mindre end 15 bogstaver af synsstyrke fra baseline op til 54 ugers vurdering.

Verteporfin PDT -brug blev tilladt efter efterforskerne for patienter med overvejende klassiske læsioner.

Grupperne behandlet med Macugen 0,3 mg udviste et statistisk signifikant resultat i begge forsøg med det primære effektendepunkt efter 1 år: undersøgelse EOP1003 Macugen 73% mod Sham 60%; Undersøg EOP1004 Macugen 67% mod Sham 53%. Samtidig brug af PDT generelt var lav. Flere sham -behandlede patienter (75/296) modtog PDT end Macugen 0,3 mg behandlede patienter (58/294).

I gennemsnit fortsatte Macugen 0,3 mg -behandlede patienter, og Sham -behandlede patienter fortsatte med at opleve synstab. Visionens fald i den makugenbehandlede gruppe var imidlertid langsommere end hastigheden hos de patienter, der modtog skambehandling. Se Figur 1 .

Figur 1 : Mean Visual Acuity: Year 1

I slutningen af ​​det første år (uge 54) blev ca. 1050 af de originale 1200 patienter re-randomiseret for enten at fortsætte den samme behandling eller for at afbryde behandlingen gennem uge 102. Se Figur 2 .

Macugen var mindre effektiv i løbet af det andet år end i løbet af det første år. Procentdelen af ​​patienter, der mister mindre end 15 breve fra baseline til uge 102, var: undersøgelse EOP1003 Macugen 38/67 (57%); Sham 30/54 (56%); Undersøg EOP1004 Macugen 40/66 (61%); Sham 18/53 (34%).

Figur 2 : Mean Visual Acuity: Year 2

Dosisniveauer over 0,3 mg demonstrerede ikke nogen yderligere fordel. Sikkerheden eller effektiviteten af ​​Macugen ud over 2 år er ikke påvist.

Patientinformation til Macugen

I dagene efter Macugen -administration er patienter i fare for udviklingen af ​​endophthalmitis. Hvis øjet bliver rødt følsomt over for let smertefuldt eller udvikler en ændring i synet, skal patienten søge den øjeblikkelige pleje hos deres øjenlæge [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Magnesiumsulfat under fødslen til præeklampsi