Myfembree

ADVARSEL

Tromboemboliske lidelser og vaskulære begivenheder

• Estrogen- og progestin -kombinationsprodukter inklusive myfembree øger risikoen for trombotiske eller tromboemboliske lidelser inklusive lungeemboli (PE) dyb venetrombose (DVT) slagtilfælde og myokardieinfarkt (MI), især hos kvinder med øget risiko for disse begivenheder [se advarsler og forholdsregler].
• Myfembree er kontraindiceret hos kvinder med nuværende eller en historie med trombotiske eller tromboemboliske lidelser og hos kvinder med øget risiko for disse begivenheder, herunder kvinder over 35 år, der ryger eller kvinder med ukontrolleret hypertension [se kontraindikationer].

Beskrivelse til myfembree

Myfembree-tabletter til oral administration indeholder en fastdosis kombination af Refugolix 40 mg østradiol 1 mg og norethindrone acetat 0,5 mg som aktive ingredienser.

Relugolix er et ikke-peptid lille molekyle GnRH-receptorantagonist. Det er en hvid til at være af hvidt til lidt gult fast stof og er sparsomt opløseligt i vand. Det kemiske navn er n- (4- {1-[(26Difluorophenyl) methyl] -5-[(dimethylamino) methyl] -3- (6-methoxypyridazin-3-yl) -24-dioxo-1234-tetrahydrothieno [23-d] pyrimidin-6-yl} phenyl) -nhoxyea med empirisk formular af cumlehyden af ​​cc cumyl) -n-methoxyurea med empirisk form af cumleclecleyure af cc cumleclec ₂₉ H ₂₇ F ₂ N ₇ O ₅ S og en molekylvægt på 623,63. Den strukturelle formel er:

Estradiol (E2) er et østrogen med dets kemiske navn som Estra-1 3 5 (10) -triene-3 17β-diol. Den empiriske formel af E2 er C ₁₈ H ₂₄ O ₂ og en molekylvægt på 272,4. Den strukturelle formel er:

Estradiol er til stede som hæmihydratet (c ₁₈ H ₂₄ O ₂ • ½H ₂ O) som er et hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver.

Norethindrone acetat (Neta) En progestin er et hvidt eller gulligt hvidt krystallinsk pulver. Dets kemiske navn er 17-hydroxy-19-NOR-17a-prægn-4-en-20-yn-3-en-acetat med den empiriske formel C ₂₂ H ₂₈ O ₃ og en molekylvægt på 340,5. Den strukturelle formel er:

Hver myfembree (Relugolix østradiol og norethindrone acetat) filmovertrukket tablet indeholder følgende inaktive ingredienser: hydroxypropylcellulose hypromellose jernoxid gult lactose monohydrat mannitol magnesium stearat natrium stastarie glycolat titaniumdioxid og triacetin.

Bruger til myfembree

Tung menstruationsblødning forbundet med livmoder leiomyomer

Myfembree er indikeret til håndtering af tunge menstruationsblødning forbundet med livmoder leiomyomer (fibroider) hos premenopausale kvinder [se Kliniske studier ].

Moderat til svær smerte forbundet med endometriose

Myfembree er indikeret til håndtering af moderat til svær smerte forbundet med endometriose hos premenopausale kvinder [se Kliniske studier ].

Begrænsninger af brug

Brug af myfembree skal begrænses til 24 måneder på grund af risikoen for fortsat knogletab, der muligvis ikke er reversibel [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Dosering til myfembree

Før påbegyndelse af myfembree

• Ekskluder graviditet [se Kontraindikationer ].
• Afbryd hormonelle prævention [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Anbefalet dosering

• Tag en tablet af myfembree oralt en gang dagligt på omtrent samme tid med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].
• Start MyFembree så tidligt som muligt efter begyndelsen af ​​menstruation, men senest syv dage efter, at menstruationen er startet [se Kliniske studier ].
• Den anbefalede samlede behandlingsvarighed med myfembree er 24 måneder [se Indikationer ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Savnet dosis

Tag den ubesvarede dosis af myfembree så hurtigt som muligt samme dag, og genoptag derefter regelmæssig dosering næste dag på det sædvanlige tidspunkt.

Doseringsmodifikation til samtidig anvendelse med P-gp-hæmmere

Undgå samtidig brug af myfembree med orale P-gp-hæmmere. Hvis samtidig brug er uundgåelig, skal du først tage myfembree Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter : Hver tablet af myfembree indeholder en fastdosis kombination af Relugolix 40 mg østradiol (E2) 1 mg og norethindrone acetat (NETA) 0,5 mg. Tabletterne er lysegul til gul rundt filmovertrukket og nedfældet med MVT på den ene side og 415 på den anden side.

Myfembree Filmbelagte tabletter indeholder Refugolix 40 mg østradiol (E2) 1 mg og norethindrone acetat (NETA) 0,5 mg. Tabletterne er lysegul til gul rund filmovertrukket tablet med MVT på den ene side og 415 på den anden side.

Myfembree leveres i en hvid uigennem NDC Kode 72974-415-01).

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F).

Bortskaf ubrugt medicin via en optagelsesindstilling, hvis den er tilgængelig. Ellers skal du følge FDA -instruktionerne til bortskaffelse af medicin i husholdningens papirkurven www.fda.gov/drugdisposal. Skyl ikke ned på toilettet.

Fremstillet af: Patheon Inc. Mississauga Ontario Canada. Revideret: Jul 2024.

Bivirkninger til myfembree

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Tromboemboliske lidelser og vaskulære begivenheder [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Knogletab [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Selvmordstanker og humørforstyrrelser (inklusive depression) [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Hepatisk forringelse og transaminaseforhøjelser [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Forhøjet blodtryk [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Ændring i menstruationsblødningsmønster og reduceret evne til at genkende graviditet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Uterin fibroid prolaps eller udvisning [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Alopecia [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Effekter på kulhydrat og lipidmetabolisme [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Tung menstruationsblødning forbundet med livmoder leiomyomer

Sikkerheden af ​​MyFembree blev evalueret i to placebokontrollerede kliniske forsøgsundersøgelse L1 (Liberty 1) og undersøgelse L2 (Liberty 2) hos kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider. I disse forsøg modtog kvinder en gang daglig Relugolix 40 mg tablet og en overindkapslet tablet på E2 1 mg og Neta 0,5 mg (RELUGOLIX E2/NETA), som svarer til 1 tablet myfembree. På tværs af de to forsøg modtog 254 kvinder MyFembree en gang dagligt i 24 uger. Derudover modtog 256 kvinder placebo i 24 uger, og 258 kvinder modtog Relugolix 40 mg monoterapi en gang dagligt i 12 uger efterfulgt af Myfembree i 12 uger [se kliniske studier (14.1)]. Af disse 476 kvinder blev behandlet med MyFembree i en 28-ugers udvidelsesundersøgelse L3 (Liberty-udvidelse) i en samlet behandlingsvarighed på op til 12 måneder. Demografi var ens på tværs af undersøgelserne; Cirka 43% var hvide 51% var sorte, og ca. 23% var af spansktalende eller latino -etnicitet. Middelalderen ved studieindgangen var cirka 42 år (område 19 til 51 år). Af kvinder, der afsluttede undersøgelse L3 229, blev omdirigeret for at fortsætte myfembree eller trække sig ud af terapi (placebo) i yderligere 52 uger (undersøgelse L4).

Alvorlige bivirkninger

I undersøgelser blev L1 og L2 alvorlige bivirkninger rapporteret hos 3,1% af myfembree-behandlede kvinder sammenlignet med 2,3% af placebo-behandlede kvinder. Hos myfembree-behandlede kvinder omfattede alvorlige bivirkninger, der blev udsat for uterus myoma-udvisning og menorrhagia, der blev oplevet af en kvinde og uterus leiomyoma (prolaps) cholecystitis og bækkesmerter rapporteret for en kvinde hver.

bedste område at bo i nashville tn

Bivirkninger, der fører til undersøgelse af ophør med lægemidler

I studier ophørte L1 og L2 3,9% af kvinder behandlet med myfembree terapi på grund af bivirkninger sammenlignet med 4,3%, der modtog placebo. Den mest almindelige bivirkning, der førte til seponering af myfembree, var blødning i livmoderen (NULL,2%) med en begyndelse, der normalt blev rapporteret inden for de første 3 måneder af terapien.

Fælles bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos mindst 3% af kvinder, der blev behandlet med myfembree for kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider og ved en forekomst, der er større end placebo under dobbeltblind placebo-kontrolleret behandling, sammenfattes nedenfor i tabel 11.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer i 3% eller mere hos kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider behandlet med myfembree i studier L1 og L2.

I undersøgelsen oplevede flere kvinder den bivirkning af ny eller forværring af hypertension med myfembree sammenlignet med placebo (NULL,0% mod 0,8%).

De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret under undersøgelsesundersøgelsen af ​​udvidelsesforsøget L3, svarede til dem, der blev rapporteret i de placebokontrollerede forsøg.

Mindre almindelige bivirkninger

Bivirkninger rapporteret i mindst 2% og mindre end 3% af kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider i myfembree -behandlet gruppe og større forekomst end placebo inkluderede irritabilitetsdyspepsi og brystcyst. Andre vigtige bivirkninger rapporteret hos myfembree-behandlede kvinder inkluderede en alvorlig reaktion hver af livmoderens udvisning (NULL,4%) og livmoder leiomyoma (prolaps) (NULL,4%).

Knogletab

Effekten af ​​myfembree på BMD blev vurderet af DXA. De mindst kvadrater gennemsnitlige procentvise ændringer fra baseline i lændehvirvelsøjlen BMD ved måned 6 i studier L1 og L2 er præsenteret nedenfor i tabel 22.

Tabel 2: Gennemsnitlig procentvis ændring (on-behandling) fra baseline i lændehvirvelsøjlen BMD hos kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider i studier L1 og L2 ved måned 6.

I undersøgelsen af ​​open-label-udvidelsesforsøg modtog kvinder L3 yderligere 28 uger af MyFembree i alt op til 52 ugers behandling. Kvinder fra undersøgelse L3 viste fortsat knogletab i måneder 6 og 12, når de blev behandlet med op til 52 ugers myfembree. De mindst kvadrater gennemsnitlige procentvise ændringer fra baseline i lændehvirvelsøjlen BMD ved måned 6 og 12 er præsenteret nedenfor i tabel 33.

Tabel 3: Gennemsnitlig procent ændring (on-behandling) fra baseline* i lændehvirvelsøjlen BMD ved måned 6* og måned 12 for myfembree-behandlede kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider i undersøgelse L3.

En separat samtidig potentiel observationsundersøgelse tilmeldte 262 kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider, der var aldersmatchede til deltagere af studier L1 og L2. Mens disse kvinder ikke blev randomiseret til at modtage behandling af kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider, fik kvinder lov til at modtage behandling fra deres udbyder under de kliniske forsøg til denne indikation. Kvinder gennemgik DXA -scanninger på baseline måned 6 og måned 12 for at overvåge for ændringer i BMD. De gennemsnitlige procentvis ændringer fra baseline (95% CI) i lændehvirvelsøjle BMD ved henholdsvis måned 6 og 12 var henholdsvis 0,00 (-0,32 0,31) og -0,41 (-0,77 -0,05).

Et fald i lændehvirvelsøjle BMD på> 3% blev observeret i 23% (30/132) af kvinder, der havde en DXA -scanning efter 12 måneder med myfembree -behandling i undersøgelse L3 og i 17,4% (37/213) af ubehandlede kvinder i den observationsmæssige livmoderfibroider -kohort. Et fald på> 8% blev set i 0,8% (1/132) af kvinder, der blev behandlet med MyFembree, der afsluttede en DXA -scanning i måned 12 og i 0,9% (2/213) af ubehandlede kvinder i den observationsmæssige livmoderfibroider -kohort.

I studier oplevede L1 L2 og L3 af kvinder, der blev behandlet med myfembree, lave traumefrakturer (defineret som et fald fra stående højde eller mindre). To kvinder en fra undersøgelse L1 og en fra undersøgelse L2 brudt efter 117 og 166 dages behandling med myfembree. To kvinder i undersøgelse L3 blev begge behandlet med Relugolix monoterapi i 12 uger før myfembree -terapi brudt efter 149 og 164 dages behandling med myfembree.

Depression Mood Disorders and Suicidal Ideation

I studier var L1 og L2 myfembree forbundet med skadelige stemningsændringer. En større andel af kvinder behandlet med myfembree sammenlignet med placebo -rapporterede depression (inklusive depression humørsvingninger og deprimeret humør) (NULL,4% mod 0,8%) irritabilitet (NULL,4% mod 0%) og angst (NULL,2% mod 0,8%).

Genoptagelse af menstruation efter seponering

Menstruationsstatus efter undersøgelse var tilgængelig for 35 kvinder i undersøgelse L1 og 30 kvinder i undersøgelse L2, der blev behandlet med myfembree og for tidligt ophørte undersøgelsen eller fortsatte ikke ind i den langsigtede udvidelsesundersøgelse. For disse kvinder er 100% (35/35) i undersøgelse L1 og 93,3% (28/30) i undersøgelse L2 genoptaget menstruation. Den gennemsnitlige tid fra sidste dosis til forekomst af menstruation var 36 dage i undersøgelse L1 og 30,7 dage i undersøgelse L2. Den gennemsnitlige tid til forekomst af menstruation var længere for kvinder, der opnåede amenorrhea (NULL,6 dage og 41,1 dage i undersøgelser L1 og L2) sammenlignet med kvinder uden amenorrhea (henholdsvis 33,0 dage og 26,6 dage i undersøgelser L1 og L2) i de sidste 35 dage af behandlingen. Efter 12 måneders behandling med myfembree (undersøgelse L1 eller undersøgelse L2 studerer derefter L3) 93,8% (61/65) af kvinder genoptog menstruation. Gennemsnitlig tid fra sidste dosis lægemiddel til forekomst af menstruation var 40,5 dage. Den gennemsnitlige tid til forekomst af menstruation var længere hos kvinder, der rapporterede amenorrhea i løbet af de sidste 35 dage efter behandlingen sammenlignet med kvinder uden amenoré i løbet af de sidste 35 dage efter behandlingen (henholdsvis 45,6 dage mod 32,6 dage).

Kvinder, der ikke fik en tilbagevenden til menstruation, omfattede dem, der havde kirurgi brugt alternative medicin forbundet med amenorrhea, indgik overgangsalderen og ukendt årsag.

Stigninger i lipider

Lipidniveauer blev vurderet ved baseline og uge 24/afslutning af behandlingen i studier L1 og L2. Blandt kvinder med normalt total kolesterol ( <200 mg/dL) at baseline increases to 200 to < 240 mg/dL were seen in 13.7% of women treated with Myfembree as compared to 7.7% of women treated with placebo og increases to ≥ 240 mg/dL were seen in 1.7% og 0.6% of Myfembree- og placebo-treated women respectively. Feller women with LDL < 130 mg/dL at baseline increases to 130 to < 160 mg/dL 160 to < 190 mg/dL og ≥ 190 mg/dL were seen in 9.3% 1.5% og 0.5% of women treated with Myfembree as compared to 6.5% 0.5% og 0% of women treated with placebo respectively.

Moderat til svær smerte forbundet med endometriose

Sikkerheden af ​​myfembree blev evalueret i to placebokontrollerede kliniske forsøgsundersøgelse S1 og undersøgelse S2 hos kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose. I disse forsøg modtog kvinder en gang dagligt en RELUGOLIX 40 mg tablet med en overindkapslet tablet på E2 1 mg og Neta 0,5 mg (RELUGOLIX E2/NETA), hvilket svarer til en tablet af myfembree. På tværs af de to forsøg modtog 418 kvinder myfembree en gang dagligt i 24 uger 416 kvinder modtog placebo i 24 uger, og 417 kvinder modtog Relugolix 40 mg monoterapi en gang dagligt i 12 uger efterfulgt af myfembree i 12 uger [se Kliniske studier ]. Of these 799 women were treated with Myfembree in an 80-week extension trial Study S3 feller a total treatment duration of up to 24 months. Demographics were similar across these trials; 91% were white 6% were Black og 12% were of Hispanic eller Latino ethnicity. The mean age at study entry was 34 years (range 18 to 50 years).

Alvorlige bivirkninger

I undersøgelser blev S1 og S2 alvorlige bivirkninger rapporteret hos 2,9% af myfembree-behandlede kvinder sammenlignet med 2,2% af placebo-behandlede kvinder. Hos myfembree-behandlede kvinder inkluderede alvorlige bivirkninger livmoderblødning selvmordstanker cholelithiasis og cholecystitis.

Bivirkninger, der fører til undersøgelse af ophør med lægemidler

I undersøgelser ophørte S1 og S2 4,5% af myfembree-behandlede kvinder terapi på grund af bivirkninger sammenlignet med 2,9% af placebo-behandlede kvinder. Den mest almindelige bivirkning (NULL,7%), der førte til seponering hos myfembree-behandlede kvinder, var humørrelaterede lidelser (inklusive depression humørsvingninger ændret humør påvirker labilitet og selvmordstanker).

Fælles bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos mindst 3% af kvinder, der blev behandlet med myfembree for moderat til svær smerte forbundet med endometriose og med en forekomst større end placebo under undersøgelser S1 og S2 er sammenfattet nedenfor i tabel 44.

Tabel 4: Bivirkninger, der forekommer hos 3% eller flere af kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose behandlet med myfembree.

De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret i undersøgelsen af ​​sikkerhedsudvidelsesforsøg S3, svarede til dem, der blev rapporteret i de placebokontrollerede forsøg.

Mindre almindelige bivirkninger

Bivirkninger rapporteret i mindst 2%og mindre end 3%af kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose i myfembree -gruppen og med en større forekomst end placebo inkluderede diarré (NULL,4%) perifert ødem (NULL,2%) og vulvovaginal tørhed (NULL,2%).

Knogletab

Effekten af ​​myfembree på BMD blev vurderet af DXA. De mindst kvadrater (LS) gennemsnitsprocent ændringer fra baseline i lændehvirvelsøjlen BMD ved måned 6 og for kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose i undersøgelser S1 og S2 er vist i tabel 55.

Tabel 5: Ls gennemsnitlig procentvis ændring (on-behandling) fra baseline i lændehvirvelsøjlen BMD hos kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose ved måned 6 i studier S1 og S2.

I den åbne udvidelsesundersøgelse modtog S3-kvinder yderligere 80 ugers myfembree i alt op til 24 måneders behandling. De mindst kvadrater (LS) gennemsnitsprocent ændringer fra baseline i lændehvirvelsøjlen BMD ved måneder 6 12 og 24 for kvinder behandlet med myfembree i studier S1 og S2 og fortsatte derefter MyFembree i yderligere 80 uger i undersøgelse S3 er præsenteret nedenfor i tabel 66.

Tabel 6: Ls gennemsnitlig procentvis ændring (on-behandling) fra baseline* i lændehvirvelsøjlen BMD ved måneder 6* 12 og 24 for kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose behandlet med myfembree i undersøgelse S3.

Ændringer i knoglemineraltæthed med myfembree -behandling ud over 24 måneder er ikke belyst.

En separat samtidig potentiel observationsundersøgelse indskrev 452 kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose, der var aldersmatchede til deltagere i studier S1 og S2. Mens disse kvinder ikke blev randomiseret til at modtage behandling for moderat til svær smerte forbundet med endometriose, fik kvinder lov til at modtage behandling fra deres udbyder for denne indikation. Kvinder gennemgik DXA -scanninger på baseline og måneder 6 og 12 for at overvåge for ændringer i BMD. De gennemsnitlige procentvis ændringer fra baseline (95% CI) i lændehvirvelsøjle BMD i henholdsvis måned 6 og 12 var henholdsvis 0,35 (NULL,13 0,57) og 0,53 (NULL,24 0,83).

Hos kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose blev der observeret et fald i Lumbal Spine BMD på> 3% fra forbehandlingsbaseline i 19,7% (45/228) af kvinder, der havde en DXA-scanning efter 12 måneder af myfembree-behandling i undersøgelse S3 og i 9,1% (29/320) af ikke-behandlede kvinder i den observations endometriose cohort. Et fald på> 7% til ≤ 8% fra forbehandlingsbaseline blev set i 0,9% (2/228) af kvinder behandlet med myfembree, der afsluttede en DXA-scanning ved måned 12 i undersøgelse S3 og i 0,6% (2/320) af ubehandlede kvinder i observations endometriose-kohorten.

Efter 24 måneder med myfembree-behandling i undersøgelse S3 et fald i lændehvirvelsøjlen BMD på> 3% fra forbehandlingsbaseline forekom i 20,2% (33/163) kvinder og et fald på> 7% fra forbehandlingsbaseline forekom i 2,5% (4/163) af kvinder. Ved lårbenshalsen blev der observeret et fald i BMD på> 7% i 1,8% (3/163) kvinder, hvoraf den ene (NULL,6%) også havde et fald i BMD på> 7% ved den samlede hofte. Den maksimale procentdel fald fra forbehandlingsbaseline ved lændehvirvelsøjlehalsen og den samlede hofte i måned 24 var henholdsvis 9,1% 8,8% og 7,0%.

BMD -tab er muligvis ikke fuldstændig reversibelt efter stoppet behandling.

I undersøgelse S3 blev to kvinder vedvarende brud efter at have faldet. En kvinde, der blev behandlet i næsten 24 uger med myfembree efter 12 ugers Relugolix monoterapi, opretholdt en skinneben/fibula -brud, og en, der blev behandlet i 104 uger med MyFembree, opretholdt en håndledsbrud 144 dage efter, at hun ophørte med myfembree. Virkningen af ​​BMD-tab på langvarig knoglesundhed og fremtidig brudrisiko hos premenopausale kvinder er ukendt.

Selvmordstanker og humørforstyrrelser (inklusive depression)

I undersøgelser S1 og S2 er en større andel af kvinder behandlet med myfembree sammenlignet med placebo -rapporterede humørforstyrrelser (inklusive depression) (NULL,1% mod 7,2%).

Derudover blev der rapporteret om tilfælde af selvmordstanker i sikkerhedsforsøgsundersøgelsen S3.

Genoptagelse af menstruation efter seponering

Menstruationsstatus efter studiet var tilgængelig for 55 kvinder i undersøgelse S1 og 59 kvinder i undersøgelse S2, der blev behandlet med myfembree og enten for tidligt ophørte med undersøgelsen eller fortsatte ikke ind i udvidelsesundersøgelsen. For disse kvinder 83,6% (46/55) i undersøgelse S1 og 84,7% (50/59) i undersøgelse S2 genoptog menstruation. Den gennemsnitlige tid fra sidste dosis til forekomst af menstruation var 27,1 dage i undersøgelse S1 og 39,2 dage i undersøgelse S2. Den gennemsnitlige tid til forekomst af menstruation var længere for kvinder, der opnåede amenorrhea (NULL,3 dage og 42,8 dage i undersøgelser S1 og S2) sammenlignet med kvinder uden amenorrhea (henholdsvis 21,0 dage og 32,1 dage i undersøgelser S1 og S2) i de sidste 28 dage af behandlingen. Efter 12 måneders behandling med myfembree (undersøgelse S1 eller undersøgelse S2 derefter undersøgte S3) 97,9% (46/47) af kvinder genoptaget menstruation. Gennemsnitlig tid fra sidste dosis lægemiddel til forekomst af menstruation var 36,7 dage.

Kvinder, der ikke fik en tilbagevenden til menstruation, omfattede dem, der havde kirurgi brugt alternative medicin forbundet med amenoré eller blev gravid.

Stigninger i lipider

Lipidniveauer blev vurderet ved baseline og uge 24/slutningen af ​​behandlingen i studier S1 og S2. Blandt kvinder med normalt total kolesterol ( <200 mg/dL) at baseline increases to ≥ 200 to < 240 mg/dL were seen in 13.6% (41/302) of Myfembree-treated women as compared to 9.3% (27/289) of placebo-treated women og increases to ≥ 240 mg/dL were seen in 0.7% (2/302) of Myfembree-treated women as compared to 1.0% (3/289) of placebo-treated women. Feller women with LDL < 130 mg/dL at baseline increases to 130 to < 160 mg/dL 160 to < 190 mg/dL og ≥ 190 mg/dL were seen in 8.0% 0.3% og 0% of Myfembree-treated women as compared to 7.6% 0% og 0% of placebo-treated women. Among women with nellermal HDL at baseline (≥ 60 mg/dL) declines to 40 to < 60 mg/dL occurred in 22.2% (49/221) of Myfembree-treated women as compared to 12.2% (27/221) of placebo-treated women.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af myfembree efter godkendelse såvel som post-godkendelse af Relugolix monoterapi uden for De Forenede Stater. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Immunsystemforstyrrelser: Anaphylactoid -reaktion

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Lægemiddeludbrud Angioedema urticaria

Neoplasmer (godartet ondartet og uspecificeret): Uterin leiomyom degeneration

Lægemiddelinteraktioner til myfembree

Effekt af andre lægemidler på myfembree

P-gp-hæmmere

Medformainstrummet af myfembree med P-gp-hæmmere øger AUC og maksimal koncentration (Cmax) af Relugolix [se Klinisk farmakologi ] og kan øge risikoen for bivirkninger forbundet med myfembree. Undgå brug af myfembree med orale P-gp-hæmmere.

Hvis brug er uundgåelig, skal du tage myfembree først separat dosering med mindst 6 timer og overvåge patienter for bivirkninger [se Dosering og administration (2.4)].

Kombinerede P-gp og stærke CYP3A-inducere

Brug af myfembree med kombineret P-gp og stærke CYP3A-inducerere reducerer AUC og Cmax af Relugolix østradiol og/eller norethindrone [se Klinisk farmakologi ] og kan reducere de terapeutiske virkninger af myfembree. Undgå brug af myfembree med kombineret P-gp og stærke CYP3A-inducere.

Advarsler for myfembree

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for myfembree

Tromboemboliske lidelser og vaskulære begivenheder

Myfembree is contraindicated in women with current eller histellery of thrombotic eller thromboembolic disellerders og in women at increased risk feller these events [se Kontraindikationer ].

Afbryd myfembree straks, hvis der forekommer en arteriel eller venøs trombotisk kardiovaskulær eller cerebrovaskulær begivenhed eller er mistænkt. Afbryd myfembree mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboembolisme eller i perioder med langvarig immobilisering, hvis det er muligt.

Afbryd myfembree straks, hvis der er pludselig uforklarlig delvis eller fuldstændigt tab af synsproptosis diplopia papilledem eller nethindevaskulære læsioner og evaluerer for nethindevenetrombose, da disse er rapporteret hos patienter, der får østrogener og progestiner.

Østrogen- og progestin -kombinationer inklusive østradiol/norethindronacetatkomponent i myfembree øger risikoen for trombotisk eller tromboemboliske lidelser, herunder lungeemboli dyb venetromboseslag og myokardieinfarkt, især hos kvinder med høj risiko for disse begivenheder. Generelt er risikoen størst blandt kvinder over 35 år, der ryger og kvinder med ukontrolleret hypertension dyslipidæmi vaskulær sygdom eller fedme.

To tromboemboliske begivenheder (DVT og PE) forekom hos en kvinde, der blev behandlet i 38 dage med myfembree for moderat til svær smerte forbundet med endometriose.

Knogletab

Myfembree is contraindicated in women with known osteopellerosis [se Kontraindikationer ]. Consider the benefits og risks of Myfembree treatment in patients with a histellery of a low trauma fracture eller risk factellers feller osteopellerosis eller bone loss including taking medications that may decrease bone mineral density (BMD) (e.g. systemic eller chronic inhaled cellerticosteroids anticonvulsants eller chronic use of proton pump inhibitellers).

Evaluering af BMD med røntgenoptagelse med dobbelt energi (DXA) anbefales ved baseline. Hos kvinder med tung menstruationsblødning er forbundet med livmoderfibroider periodiske DXA under behandling med myfembree anbefales. Hos kvinder med moderat til svær smerte i forbindelse med endometriose anbefales årlig DXA, mens man tager myfembree. Overvej at afbryde myfembree, hvis risikoen forbundet med knogletab overstiger den potentielle fordel ved behandlingen. Selvom virkningen af ​​tilskud med calcium og D -vitamin ikke blev undersøgt en sådan tilskud for patienter med utilstrækkeligt diætindtag, kan det være gavnligt. Myfembree kan forårsage et fald i BMD hos nogle patienter. BMD -tab kan være større med stigende varighed af brugen og er muligvis ikke fuldstændig reversibel efter at have stoppet behandlingen [se Bivirkninger ]. The impact of BMD decreases on long-term bone health og future fracture risk in premenopausal women is unknown.

Hormonfølsomme maligniteter

Myfembree is contraindicated in women with current eller a histellery of hellermone-sensitive malignancies (e.g. breast cancer) og in women at increased risk feller hellermone-sensitive malignancies [se Kontraindikationer ]. Discontinue Myfembree if a hellermone-sensitive malignancy is diagnosed.

Overvågningsforanstaltninger i overensstemmelse med plejestandard såsom brystundersøgelser og mammografi anbefales. Brug af østrogen alene eller østrogen plus progestin er rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammogrammer, der kræver yderligere evaluering.

Selvmordstanker og humørforstyrrelser (inklusive depression)

Evaluer patienter med en historie med selvmords ideationsdepression og humørforstyrrelser inden behandlingen påbegyndes. Overvåg patienter for humørændringer og depressive symptomer, herunder kort efter påbegyndelse af behandling for at afgøre, om risikoen for fortsat terapi med MyFembree opvejer fordelene. Patienter med ny eller forværring af depression angst eller andre humørændringer skal henvises til en mental sundhedsperson efter behov. Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp for selvmordstanker og adfærd. Evaluer fordelene og risiciene ved at fortsætte MyFembree, hvis sådanne begivenheder opstår.

Gonadotropin-frigivende hormonreceptorantagonister inklusive myfembree er blevet forbundet med humørforstyrrelser (inklusive depression) og selvmordstanker.

I studier L1 og L2 hos kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider en større andel af kvinder behandlet med myfembree sammenlignet med placebo -rapporteret depression (inklusive depression humørsvingninger og deprimeret humør) (NULL,4% mod 0,8%) irritabilitet (NULL,4% mod 0%) og angst (NULL,2% vs. 0,8%) [Se Bivirkninger ].

I undersøgelser S1 og S2 hos kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose, en større andel af kvinder behandlet med myfembree sammenlignet med placebo -rapporterede humørforstyrrelser (inklusive depression) (NULL,1% mod 7,2%). Derudover blev der rapporteret om tilfælde af selvmordstanker med myfembree -brug. Alle kvinder, der rapporterede om selvmordstanker, havde en historie med depression og/eller angst [se Bivirkninger ].

Hepatisk svækkelse og transaminaseforhøjelser

Kontraindikation hos patienter med nedsat leverfunktion

Myfembree is contraindicated in patients with known hepatic impairment eller disease [se Kontraindikationer og Brug i specifikke populationer ]. Steroid hellermones may be poellerly metabolized in patients with impaired liver function [se Klinisk farmakologi ].

Transaminaseforhøjelser

Instruer kvinder om straks at søge lægehjælp for symptomer eller tegn, der kan afspejle leverskade som gulsot eller højre øvre mavesmerter. Akutte leverprøve abnormaliteter kan kræve, at seponering af myfembree -brug, indtil leverprøverne vender tilbage til normal, og myfembree -årsagssammenhæng er blevet udelukket.

In placebo-controlled clinical trials in women with uterine fibroids or endometriosis elevations (≥ 3 times the upper limit of the normal [ULN] of reference range) in alanine aminotransferase (ALT) occurred in 0.4% (1/254) and 0.7% (3/418) of MYFEMBREE-treated women respectively as compared to 0% (0/256) and 0,5% (2/416) af henholdsvis placebo-behandlede kvinder; Derudover forekom højder (≥ 3 gange ULN af referencenområdet) i aspartataminotransferase (AST) hos 0,8% (2/254) og 0,2% (1/418) af henholdsvis MyFembree-behandlede kvinder sammenlignet med henholdsvis 0,4% (1/256) og 0,5% (2/416) af placebo-behandlede kvinder. Ingen mønstre i tide til begyndelse af disse levertransaminaseforhøjelser blev identificeret.

Galdeblæresygdom eller historie med kolestatisk gulsot

Afbryd myfembree, hvis der opstår tegn eller symptomer på galdeblæresygdom eller gulsot. For kvinder med en historie med kolestatisk gulsot forbundet med tidligere østrogenbrug eller med graviditet vurderer risiko-fordelen ved fortsat terapi. Undersøgelser blandt østrogenbrugere antyder en lille øget relativ risiko for at udvikle galdeblæresygdom.

Forhøjet blodtryk

Myfembree is contraindicated in women with ukontrolleret hypertension [se Kontraindikationer ]. Feller women with well-controlled hypertension continue to moniteller blood pressure og stop Myfembree if blood pressure rises significantly.

I de placebokontrollerede kliniske forsøg hos kvinder med kraftig menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider eller med moderat til svær smerte forbundet med endometriose flere kvinder i en undersøgelse (undersøgelse L1; livmoderfibroider) oplevede den bivirkning af ny eller forværring af hypertension med myfembree sammenlignet med placebo (NULL,0% Vs. 0,8%).

Ændring i menstruationsblødningsmønster og reduceret evne til at genkende graviditet

Ekskluder graviditet, inden du indleder myfembree [se Dosering og administration ]. Start Myfembree as early as possible after the start of menses but no later than 7 days after menses has started. If Myfembree is initiated later in the menstrual cycle irregular og/eller heavy bleeding may initially occur. Women who take Myfembree may experience amenellerrhea eller a reduction in the amount intensity eller duration of menstrual bleeding which may delay the ability to recognize pregnancy. Perfellerm pregnancy testing if pregnancy is suspected og discontinue Myfembree if pregnancy is confirmed [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv kvinder om reproduktivt potentiale til at bruge effektiv ikke-hormonel prævention under behandling med MyFembree og i en uge efter den endelige dosis. Undgå samtidig brug af hormonelle prævention med myfembree. Brugen af ​​østrogenholdige hormonelle prævention kan øge østrogenniveauerne, hvilket kan øge risikoen for østrogen-associerede bivirkninger og mindske effektiviteten af ​​myfembree [se Brug i specifikke populationer ].

Risiko for tab af tidligt graviditet

Myfembree is contraindicated feller use in pregnancy [se Kontraindikationer ]. Based on findings from animal studies og its mechanism of action Myfembree can cause early pregnancy loss. However in both rabbits og rats no fetal malfellermations were present at any dose level tested which were associated with relugolix exposures about half og approximately 300 times exposures in women at the recommended human dose [se Brug i specifikke populationer ].

Uterin fibroid prolaps eller udvisning

Rådgive kvinder med kendte eller mistænkte submucosal livmoderfibroider om muligheden for livmoderfibroidprolaps eller udvisning og instruere dem til at kontakte deres læge, hvis der opstår alvorlig blødning og/eller kramper, mens de behandles med myfembree. I studier blev L1 og L2 uterusfibroidprolaps eller uterus fibroidudvisning rapporteret hos kvinder behandlet med myfembree [se Bivirkninger ].

Alopecia

Overvej at afbryde myfembree, hvis hårtab bliver et problem [se Bivirkninger ].

I fase 3-placebokontrollerede kliniske forsøg hos kvinder med tunge menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider 3,5% af myfembree-behandlede kvinder oplevede alopecia hårtab og hårtynding sammenlignet med 0,8% af placebo-behandlede kvinder. I 3 af de 11 berørte kvinder blev der behandlet med myfembree på tværs af undersøgelser L1 og L2 alopecia som moderat. For en myfembreetreated kvinde i udvidelsesforsøget var alopecia en grund til at afbryde behandlingen. Intet specifikt mønster af hårtab blev beskrevet. Størstedelen af ​​de berørte kvinder afsluttede undersøgelsen med rapporteret hårtab. Hvorvidt hårtabet er reversibelt er ukendt [se Bivirkninger ].

Effekter på kulhydrat og lipidmetabolisme

Hyppigere overvågning hos myfembree-behandlede kvinder med prediabetes og diabetes kan være nødvendig. Myfembree kan reducere glukosetolerance og resultere i øgede blodsukkerkoncentrationer.

Overvåg lipidniveauer og overvej at afbryde myfembree, hvis hypercholesterolæmi eller hypertriglyceridæmi forværres. Hos kvinder med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med højder i triglyceridniveauer, der fører til pancreatitis. Brug af myfembree er forbundet med stigninger i total kolesterol og lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) [se Bivirkninger ].

Effekt på andre laboratorieresultater

Patienter med hypothyreoidisme og hypoaderenalisme kan kræve højere doser af skjoldbruskkirtelhormon eller cortisol erstatningsterapi.

Anvendelsen af ​​østrogen- og progestin-kombinationer kan hæve serumkoncentrationer af bindingsproteiner (f.eks. Skjoldbruskkirtelbindende globulin-kortikosteroidbindende globulin), hvilket kan reducere fri skjoldbruskkirtel eller kortikosteroidhormonniveauer.

Brugen af ​​østrogen og progestin kan også påvirke niveauerne af kønshormonbindende globulin- og koagulationsfaktorer [se Klinisk farmakologi ].

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylactoidreaktioner urticaria og angioødem er rapporteret med myfembree [se Bivirkninger ]. Myfembree is contraindicated in women with a histellery of hypersensitivity reactions to relugolix eller any component of Myfembree [se Kontraindikationer ]. Immediately discontinue Myfembree if a hypersensitivity reaction occurs.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Tromboemboliske lidelser og vaskulære begivenheder

Rådgive patienter, der brug af østrogen- og progestin -kombinationer kan øge risikoen for venøs og arteriel trombotisk/tromboemboliske begivenheder, især hos kvinder med høj risiko for disse begivenheder [se Bokset advarsel Kontraindikationer og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Knogletab

Rådgiv patienter om risikoen for knogletab. Rådgive patienter om, at supplerende calcium og D -vitamin kan være fordelagtigt, hvis diætindtagelse af calcium og D -vitamin ikke er tilstrækkelig. Rådgive kvinder om, at oral jerntilskud ikke bør tages på samme tid som calcium og vitamin D [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Selvmordstanker og humørforstyrrelser (inklusive depression)

Rådgive patienter om, at depression humørforstyrrelser og selvmordstanker kan forekomme ved brug af myfembree. Instruer kvinder med ny begyndelse eller forværring af depression angst eller andre humørændringer for hurtigt at søge lægehjælp [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Hepatisk svækkelse og transaminaseforhøjelser

Rådgive kvinder om hurtigt at søge lægehjælp i tilfælde af tegn eller symptomer, der kan afspejle leverskade såsom gulsot [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Ændring i menstruationsblødningsmønster og reduceret evne til at genkende graviditet

Rådgiv patienter om, at myfembree kan forsinke anerkendelsen af ​​graviditet, fordi det kan reducere varigheden og mængden af ​​menstruationsblødning. Rådgive patienter om at bruge effektiv ikke-hormonel prævention, mens du tager myfembree og til at afbryde myfembree, hvis graviditeten diagnosticeres [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]. Advise pregnant patients that there is a pregnancy registry that monitellers pregnancy outcomes in women exposed to Myfembree during pregnancy [se Brug i specifikke populationer ].

bedste område at bo i bogota colombia

Alopecia

Rådgive kvinder med livmoderfibroider om, at alopecia -hårtab og hårtynding i intet specifikt mønster kan forekomme med myfembree. Rådgiv disse kvinder om, at hårtab og hårtynding muligvis ikke løser fuldstændigt efter at have stoppet MyFembree. Rådgiv disse kvinder om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de er bekymrede for ændringer i deres hår [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Kvinder af reproduktivt potentiale

Rådgive kvinder om at bruge effektiv ikke-hormonel prævention, mens de tager MyFembree og i en uge efter at have ophørt med behandlingen og til at afbryde myfembree, hvis graviditeten bekræftes. Rådgiv gravide patienter om, at der er et graviditetsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for myfembree under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgiv kvinder om at rapportere deres brug af andre recept- eller receptpligtige medicin eller kosttilskud. Samtidig administration med visse lægemidler kan mindske de terapeutiske virkninger af myfembree [se Lægemiddelinteraktioner ].

Administrationsinstruktioner

• Rådgive kvinder om at begynde at tage myfembree så hurtigt som muligt efter starten af ​​menstruationen, men senest 7 dage efter, at menstruationen er startet [se Dosering og administration ].
• Rådgive kvinder om at tage enhver ubesvaret dosis af myfembree så hurtigt som muligt samme dag og derefter genoptage regelmæssig dosering næste dag på det sædvanlige tidspunkt [se Dosering og administration ].
• Rådgive kvinder, der tager orale P-gp-hæmmere til at tage MyFembree først og separat dosering med mindst 6 timer [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Relugolix

To-årige carcinogenicitetsundersøgelser blev udført i mus ved orale Relugolix-doser op til 100 mg/kg/dag og i rotter i doser op til 600 mg/kg/dag. Relugolix var ikke kræftfremkaldende hos mus eller rotter ved eksponeringer op til ca. 142 eller 423 gange eksponeringen hos humane hunner ved MRHD på 40 mg dagligt baseret på AUC.

E2/Neta

Langvarig kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske østrogener i visse dyrearter øger hyppigheden af ​​kræftfremkaldelser i brystets livmoderhalsvagina testis og lever.

Mutagenese

Relugolix was not mutagenic in the In vitro Bakteriel omvendt mutation (Ames) assay eller clastogenic i In vitro Kromosomal afvigelsesassay i kinesiske hamster lungeceller eller forgæves Rotte knoglemarv mikronukleus assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

I en fertilitetsundersøgelse hos rotter blev der ikke observeret nogen virkning på kvindelig fertilitet ved op til 1000 mg/kg/dag (300 gange MRHD på 40 mg dagligt hos kvinder). Hos rotter er den bindende affinitet af Relugolix for GnRH-receptorer større end 1000 gange mindre end hos mennesker, og denne undersøgelse repræsenterer en vurdering af ikke-farmakologiske mål for Relugolix.

I humane GnRH-receptor knock-in mus-administration af Relugolix ved orale doser på 100 mg/kg og over to gange dagligt til hunmus inducerede en konstant diestrus-fase og nedsatte virkningerne af æggestokkene og livmoderen, som var reversible efter ophør af behandlingen. Hos mandlige knock-in mus-administration af Relugolix nedsatte prostata- og sædvesikelvægte ved doser 3 mg/kg og derover to gange dagligt i 28 dages effekter, som var reversible undtagen for testisvægt, som ikke fuldt ud kom sig inden for 28 dage efter tilbagetrækning af lægemidler.

I en 39-ugers toksikologiundersøgelse i aber blev der observeret et fald i hyppigheden af ​​menstruation hos kvindelige aber ved 50 mg/kg/dag (99 gange MRHD på 40 mg dagligt hos kvinder baseret på AUC), som delvist blev vendt efter en 13-ugers genopretningsperiode. Der var ingen signifikante effekter på mandlige reproduktionsorganer ved orale Relugolix -doser op til 50 mg/kg/dag (ca. 53 gange den menneskelige eksponering i en dosis på 120 mg dagligt hos mænd baseret på AUC).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for MyFembree under graviditet. Gravide kvinder udsat for Myfembree og sundhedsudbydere opfordres til at kalde MyFembree Graviditetseksponeringsregistreringsregistret på 1-855-428-0707.

Risikooversigt

Myfembree is contraindicated in pregnancy [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]. Based on findings from animal studies og its mechanism of action Myfembree may cause early pregnancy loss. Discontinue Myfembree if pregnancy occurs during treatment [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Klinisk farmakologi ].

De begrænsede menneskelige data ved brug af myfembree hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at evaluere for en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater [se Data ].

I dyreproduktionsundersøgelser resulterede oral administration af Relugolix hos gravide kaniner under organogenese i spontan abort og totalt kuldetab ved Relugolix -eksponeringer omkring halvdelen af ​​dem, der er den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 40 mg. I både kaniner og rotter var der ingen føtal misdannelser til stede på ethvert testet dosisniveau, som var forbundet med Relugolix -eksponeringer ca. halvdelen og ca. 300 gange eksponeringer hos henholdsvis kvinder på MRHD [se Data ].

Epidemiologiske undersøgelser og metaanalyser har ikke fundet en øget risiko for kønsorganer eller ikke-identiske fødselsdefekter (inklusive hjerteanomalier og lem-reduktionsdefekter) efter eksponering for østrogener og progestiner før undfangelse eller under tidlig graviditet.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Der er utilstrækkelige data til at konkludere, om tilstedeværelsen af ​​livmoderfibroider eller endometriose reducerer sandsynligheden for at opnå graviditet eller øger risikoen for ugunstige graviditetsresultater. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I USAs generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisici for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Dyredata

I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse af oral administration af Relugolix til gravide kaniner i perioden med organogenese (dage 6 til 18 af drægtighed) resulterede i totalkuldstab eller nedsat antal levende fostre i en dosis på 9 mg/kg/dag (ca. halvdelen af ​​den menneskelige eksponering ved den maksimale anbefalede menneskelige dosis [MRHD] på 40 mg dagligt baseret på AUC). Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede misdannelser i overlevende fostre. Ingen behandlingsrelaterede effekter blev observeret ved 3 mg/kg/dag (ca. 0,1 gange MRHD) eller lavere. Den bindende affinitet af Relugolix for kanin GnRH -receptorer er ukendt.

I en lignende embryo-fetaludviklingsundersøgelse havde oral administration af Relugolix til gravide rotter i perioden med organogenese (dage 6 til 17 af drægtighed) ikke påvirket graviditetsstatus eller føtal endepunkter ved doser op til 1000 mg/kg/dag (300 gange MRHD) en dosis, hvor moderlig toksicitet (nedsat kropsvægtforøgelse og fødevareforbrug) blev observeret. Et NO -observeret negativt virkningsniveau (NOAEL) for mødretoksicitet var 200 mg/kg/dag (86 gange MRHD). Hos rotter er den bindende affinitet af Relugolix for GnRH-receptorer mere end 1000 gange lavere end hos mennesker, og denne undersøgelse repræsenterer en vurdering af ikke-farmakologiske mål for Relugolix under graviditet. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede misdannelser op til 1000 mg/kg/dag.

I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse i gravide og ammende rotter oral administration af Relugolix til rotter under sen graviditet og amning (dag 6 af drægtighed til dag 20 af amning) havde ingen virkninger på før- og postnatal udvikling ved doser op til 1000 mg/kg/dag (300 gange MRHD) en dosis, hvori maternal toksiskitet blev observeret (effekter på kropsvægt). En Noael for moderlig toksicitet var 100 mg/kg/dag (34 gange MRHD).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Relugolix eller dets metabolitter i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Relugolix blev påvist i mælk hos ammende rotter [se Data ]. When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Påviselige mængder østrogen og progestin er blevet identificeret i modermælken hos kvinder, der får østrogen plus progestin-terapi og kan reducere mælkeproduktionen hos ammende kvinder. Denne reduktion kan forekomme når som helst, men er mindre tilbøjelig til at forekomme, når amning er veletableret.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for myfembree og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra MyFembree eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

Dyredata

I ammende rotter administrerede en enkelt oral dosis på 30 mg/kg radiomærket RELUGOLIX på post-partum dag 14 Relugolix og/eller dens metabolitter var til stede i mælk i koncentrationer op til 10 gange højere end i plasma ved 2 timer efter dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på dyredata og mekanismen for handling Myfembree kan forårsage tab af tidligt graviditet, hvis myfembree administreres til gravide kvinder [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Myfembree may delay the ability to recognize pregnancy because it may reduce the intensity duration og amount of menstrual bleeding [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]. Exclude pregnancy befellere initiating treatment with Myfembree. Perfellerm pregnancy testing if pregnancy is suspected during treatment with Myfembree og discontinue treatment if pregnancy is confirmed [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Svangerskabsforebyggelse

Rådgiv kvinder om reproduktivt potentiale til at bruge effektiv ikke-hormonel prævention under behandling med MyFembree og i mindst 1 uge efter seponering. Undgå samtidig brug af hormonelle prævention med myfembree. Brugen af ​​østrogenholdige hormonelle prævention kan øge risikoen for østrogen-associerede bivirkninger og forventes at mindske effektiviteten af ​​myfembree [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af myfembree hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Leverskrivning i leveren

Myfembree is contraindicated in women with hepatic impairment eller disease [se Kontraindikationer ]. The use of E2 (a component of Myfembree) in patients with hepatic impairment is expected to increase the exposure to E2 og increase the risk of E2-associated adverse reactions [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til myfembree

Overdosering af østrogen plus progestin kan forårsage kvalme til at opkaste bryst ømhed mavesmerter døsighed træthed og tilbagetrækning blødning.

Støttende pleje anbefales, hvis der opstår en overdosis. Mængden af ​​Relugolix -østradiol eller norethindron fjernet ved hæmodialyse er ukendt.

Kontraindikationer for myfembree

Myfembree is contraindicated in women:

• Med en høj risiko for arteriel venøs trombotisk eller tromboemboliske lidelser [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]. Examples include women over 35 years of age who smoke og women who are known to have:
  • Nuværende eller historie med dyb venetrombose eller lungeemboli
  • Vaskulær sygdom (f.eks. Cerebrovaskulær sygdom koronar arteriesygdom Perifer vaskulær sygdom)
  • Trombogen valvular eller thrombogen rytmesygdomme i hjertet (f.eks. Subakut bakteriel endokarditis med valvulær sygdom eller atrieflimmer)
  • arvede eller erhvervede hypercoagulopatier
  • ukontrolleret hypertension
  • Hovedpine med fokale neurologiske symptomer eller migræne hovedpine med aura, hvis over 35 år
• Der er gravide. Eksponering for myfembree tidligt i graviditeten kan øge risikoen for tidlig graviditetstab [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Brug i specifikke populationer ].
• Med kendt osteoporose på grund af risikoen for yderligere knogletab [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Med nuværende eller historie med brystkræft eller andre hormonfølsomme maligniteter og med øget risiko for hormonfølsomme maligniteter [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Med kendt leverfunktion eller sygdom [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Med udiagnostiseret unormal blødning af livmoderen.
• Med kendt anafylaktisk reaktion angioødem eller overfølsomhed over for myfembree eller nogen af ​​dens komponenter. Anafylactoidreaktioner urticaria og angioødem er rapporteret [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi feller Myfembree

Handlingsmekanisme

Myfembree is a combination of relugolix estradiol (E2) og nellerethindrone acetate (NETA).

Relugolix is a non-peptide GnRH recepteller antagonist that competitively binds to pituitary GnRH receptellers thereby reducing the release of luteinizing hellermone (LH) og follicle-stimulating hellermone (FSH) leading to decreased serum concentrations of the ovarian sex hellermones estradiol og progesterone og reduced bleeding associated with livmoderfibroider og pain associated with endometriosis.

Estradiol virker ved at binde til nukleare receptorer, der udtrykkes i østrogen-responsive væv. Som en komponent af myfembree kan tilsætning af eksogen østradiol reducere stigningen i knogleresorption og resulterende knogletab, der kan forekomme på grund af et fald i cirkulerende østrogenkoncentrationer fra Relugolix alene.

Progestiner, såsom Norethindrone, fungerer ved binding til nukleare receptorer, der udtrykkes i progesteron-responsive væv. Som en komponent af myfembree kan norethindrone beskytte livmoderen mod de potentielle ugunstige endometriale virkninger af uopdykket østrogen.

Farmakodynamik

Estradiol og norethindrone acetat (komponenter i myfembree) kan have følgende effekter:

• Øget thyroxin-bindende globulinniveauer, der fører til [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]:
  • Øget cirkulerende total skjoldbruskkirtelhormonkoncentrationer målt ved proteinbundet jod (PBI) thyroxin (T4) niveauer (efter søjle eller ved radioimmunoassay) eller triiodothyronin (T3) koncentrationer ved radioimmunoassay
  • Nedsat T3 -harpiksoptagelse
  • Uændret gratis T4 og gratis T3 -koncentrationer hos kvinder med normal skjoldbruskkirtelfunktion
• [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Forhøjet kortikosteroidbindende globulin (CBG) og kønshormonbindende globulin (SHBG) koncentrationer, der fører til stigninger i henholdsvis samlede cirkulerende kortikosteroid og kønshormonkoncentrationer [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Mulige nedsatte frie testosteronkoncentrationer.
• Mulige forøgede andre plasmaproteiner koncentrationer (angiotensinogen/renin -substrat alpha1 antitrypsin ceruloplasmin).
• Forøget lipoprotein (HDL) og HDL2-kolesterolsubfraktionskoncentration med høj densitet.
• Accelereret protrombin -tid delvis thromboplastin -tid og blodpladeaggregeringstid; øget antal blodplader; Forøgede faktorer II VII antigen VIII koagulantaktivitet IX X XII VII-X-kompleks og beta-thromboglobulin; Nedsatte koncentrationer af anti-faktor XA og antithrombin III faldt antithrombin III-aktivitet øgede koncentrationer af fibrinogen og fibrinogenaktivitet; Forøget plasminogenantigen og aktivitet.

Hjertelektrofysiologi

I en dosis 9 gange den maksimale godkendte anbefalede dosis af Relugolix blev QT -intervallet ikke forlænget i klinisk relevant omfang.

Effekten af ​​østradiol og norethindrone acetat (to af komponenterne i myfembree) på QTC -intervallet er ikke undersøgt.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske parametre for Relugolix ukonjugeret østradiol og norethindrone efter administration af en enkelt dosis af myfembree til sunde postmenopausale kvinder under fastede forhold er sammenfattet i tabel 77.

Tabel 7: Farmakokinetiske parametre for Relugolix ukonjugeret østradiol og norethindrone efter enkelt dosisadministration af myfembree.

Relugolix exhibits greater than dose-propellertional exposures at doses ranging from 1 mg to 80 mg (0.025 to 2 times the approved recommended dose) og approximately dose-propellertional exposures at doses ranging from 80 mg to 360 mg (2 to 9 times the approved recommended dose). Relugolix concentrations reach steady-state within 12 days og the degree of accumulation is approximately 2-fold upon once daily administration.

Estradiol- og norethindron-koncentrationer når stabil tilstand inden for 2 uger med en akkumulering på 33% til 47% over koncentrationer set efter administration af en enkelt dosis ved en gang daglig administration.

Absorption

Den gennemsnitlige (%CV) absolut biotilgængelighed af Relugolix er 12%(62%).

Effekt af mad

AUC0-INF og Cmax af Relugolix faldt med henholdsvis 38% og 55% efter administration af myfembree efter forbrug af et højtfattigt måltid med højt kalorieindhold (dvs. 800-1000 kalorimel, hvor 50% af kalorier er afledt af fedt) sammenlignet med den faste tilstand; Imidlertid betragtes faldet i eksponering for Relugolix som ikke at være klinisk meningsfuld. Ingen klinisk meningsfulde effekter af mad på eksponeringen for østradiol eller norethindrone blev observeret.

Fordeling

Plasmaproteinbinding af Relugolix er 68% til 71% primært til albumin og i mindre grad til α1-syre glycoprotein. Det gennemsnitlige forhold mellem blod og plasma er 0,78. Estradiol cirkulerer i det blod, der er bundet til SHBG (36% til 37%) og til albumin (61%), mens kun ca. 1% til 2% er ubundet. Norethindrone binder også i samme grad som SHBG (36%) og til albumin (61%).

Eliminering

Efter administration af en enkelt dosis af myfembree The Mean (SD) terminalfase eliminering halveringstid (T _1/2 ) af Relugolix Estradiol og Norethindrone er henholdsvis 61,5 (NULL,2) timer 16,6 (NULL,7) timer og 10,9 (3.1) timer.

Metabolisme

Relugolix is metabolized primarily by CYP3A og to a lesser extent by CYP2C8 In vitro .

Estradiol konverteres reversibelt til estrone, og begge kan omdannes til østriol, som er en vigtig urinmetabolit. Østrogener gennemgår også enterohepatisk recirkulation på grund af sulfat- og glucuronidkonjugering i leverens galdesekretion af konjugater i tarmen og hydrolyse i tarmen efterfulgt af reabsorption.

Norethindrone undergoes extensive biotransfellermation primarily by reduction in addition to sulfation glucuronidation og oxidation respectively by sulfotransferases (SULTs) glucuronosyltransferases (UGTs) og CYP enzymes including CYP3A4. The majellerity of metabolites in the circulation are sulfates with glucuronides accounting feller most of the urinary metabolites.

Udskillelse

Efter oral administration af en enkelt 80 mg radiomærket dosis Relugolix blev ca. 81% af radioaktiviteten udvundet i fæces (NULL,2% som uændret) og 4,1% i urin (NULL,2% som uændret).

Estradiol udskilles i urinen som glucuronid og sulfatkonjugater. Norethindrone udskilles primært i urin som forskellige polære metabolitter.

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i Relugolix blev observeret baseret på alder (19 til 53 år) race/etnicitet (asiatisk [49%] hvid [24%] sort/afroamerikaner [24%]) kropsvægt (38 til 144 kg) mild til svær nyrefunktion (kreatinin clearance [CLCR] 15 til 89 ml/min Nedskrivning (børnepugh A eller B). Virkningerne af alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh C) eller nyresygdom i slutstadiet med eller uden hæmodialyse på farmakokinetikken i Relugolix er ikke undersøgt.

Virkningerne af nyre- eller leverdæmpning på farmakokinetikken af ​​østradiol eller norethindrone er ikke undersøgt. Imidlertid forventes estradiol -blodkoncentrationer at øges hos patienter med leverfunktion sammenlignet med patienter med normal leverfunktion.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Kombineret P-gp og moderat CYP3A-hæmmer

Co-administration af myfembree med erythromycin (P-gp og moderat CYP3A-inhibitor) øgede AUC og Cmax af Relugolix med henholdsvis 4,1 gange og 3,8 gange. Ingen klinisk meningsfulde forskelle i farmakokinetikken for ukonjugeret østradiol total estrone ukonjugeret estron og norethindrone blev observeret.

Kombineret P-gp og stærk CYP3A-inducer

Co-administration med rifampin (P-gp og stærk CYP3A-inducer) faldt AUC og Cmax af Relugolix med henholdsvis 55% og 23%.

Andre stoffer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​Relugolix blev observeret, når den blev administreret med voriconazol (stærk CYP3A-hæmmer) fluconazol (moderat CYP3A-hæmmer) eller atorvastatin (svag CYP3A-hæmmer). Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i midazolam (følsom CYP3A-substrat) rosuvastatin (BCRP-substrat) eller dabigatran etexilat (P-gp-underlag) blev observeret ved co-administration med Rebugolix.

In vitro -undersøgelser

Cytochrome P450 (CYP) enzymer

Relugolix is a substrate of CYP3A og CYP2C8. Relugolix is an inducer of CYP3A og CYP2B6 but not an inducer of CYP1A2. Relugolix is not an inhibiteller of CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 eller CYP3A4.

Transportersystemer

Relugolix is a substrate of P-gp but not a substrate of BCRP. Relugolix is an inhibiteller of BCRP og P-gp but not an inhibiteller of OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 OAT1 OAT3 OCT2 MATE1 MATE2-K eller BSEP.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Phospholipidosis (intracellulær phospholipidakkumulering) blev observeret i flere organer og væv (f.eks. Leverpancreas miltnyrelymfeknuder lunge knoglemarv GI -kanal eller testikler) efter gentagen oral indgivelse af relugolix hos rotter og aber. I en rotte 26-ugers toksicitetsundersøgelse blev phospholipidosis observeret ved doser på 100 mg/kg (ca. 30 gange eksponeringen ved MRHD på 40 mg dagligt hos kvinder baseret på AUC) og derover. I en abe 39-ugers toksicitetsundersøgelse blev denne virkning observeret ved doser på 1,5 mg/kg (ca. lig med MRHD) og derover og demonstrerede bevis for reversibilitet efter ophør af behandlingen. Betydningen af ​​denne konstatering hos mennesker er ukendt.

Kliniske studier

Tung menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider

Effektiviteten og sikkerheden af ​​myfembree blev evalueret i to replikat 24-ugers multinationale randomiserede dobbeltblinde placebo-kontrollerede studier i i alt 768 premenopausale kvinder med kvinder med

Tung menstruationsblødning forbundet med livmoderfibroider i undersøgelse L1 (NCT03049735) og undersøgelse L2 (NCT03103087).

Til studieindeslutning måtte kvinder have livmoderfibroider bekræftet ved ultralydundersøgelse, hvor mindst en fibroid opfyldte mindst et af følgende kriterier:

• Subserosal intramural eller <50% intracavitary submucosal fibroid with a diameter ≥ 2 cm eller
• Flere små fibroider med en samlet livmodervolumen på ≥ 130 cm ³ .

Kvinder måtte også have menstruationsblodtab (MBL) volumen på ≥ 80 ml pr. Cyklus for to menstruationscyklusser eller ≥ 160 ml i løbet af en cyklus kvantificeret ved den alkaliske hematinmetode fra menstruationsprodukter indsamlet under baseline menstruationscykler, der skal inkluderes i undersøgelserne. Kvinder med hæmoglobin <8.0 g/dL were excluded from the study. Iron therapy was required feller women with hæmoglobin ≥ 8 g/dL og ≤ 10 g/dL. Women were allowed but not required to take calcium og vitamin D during the study.

I studier blev L1 og L2 -kvinder randomiseret 1: 1: 1 for at modtage en gang daglig Relugolix 40 mg tablet plus en overkapsuleret tablet på E2 1 mg og Neta 0,5 mg (Relugolix E2/Neta), som svarer til 1 tablet af MyFembree i 24 uger placebo i 24 uger eller Relugolix 40 mg monoterapi i 12 uger, der blev fulgt af MyFembree i 12 uger. Behandlingen blev initieret inden for de første syv dage efter begyndelsen af ​​menstruation.

Det primære slutpunkt var andelen af ​​kvinder i myfembree -gruppen sammenlignet med kvinder i placebogruppen, der opnåede menstruationsblodstabsvolumen på <80 mL og at least a 50% reduction from baseline MBL volume over the last 35 days of treatment as measured by the alkaline hematin method. Key secondary endpoints were related to amenellerrhea MBL volume og change in hæmoglobin.

I alt 768 kvinder blev randomiseret og behandlet i studier L1 og L2 (741 kvinder i effektivitetspopulationen, der blev anvendt til disse undersøgelser). Af de 741 kvinder modtog 247 behandling med myfembree (122 og 125 i undersøgelser L1 og L2) 252 modtog behandling med Relugolix efterfulgt af MyFembree (henholdsvis 125 og 127 i undersøgelser L1 og L2) og 242 modtog placebo (113 og 129 i undersøgelser L1 og L2). Medianalderen for kvinder, der var inkluderet i effektivitetsanalysen, var 43 år (19 - 51 år), og det gennemsnitlige kropsmasseindeks var 31,6 kg/m ² . Cirka 53% af undersøgelsesdeltagerne var sorte 41% var hvide og 6% var af andre racer. På tværs af undersøgelser ved baseline gennemsnit (± standardafvigelse) MBL -volumen ved baseline var 231 ml (± 156). Baseline livmoderstørrelse i studier L1 og L2 varierede fra normal til mere end 28 ugers drægtighedsstørrelse (47 - 2625 cm ³ ).

Menstruationsblodtab

I både undersøgelse L1 og undersøgelse L2 opnåede en statistisk højere andel af kvinder, der blev behandlet med myfembree, det primære slutpunkt for både et MBL -volumen på mindre end 80 ml og mindst en 50% reduktion fra baseline i MBL -volumen i løbet af de sidste 35 dage efter behandlingen sammenlignet med placebo (tabel 88).

Tabel 8: Andel af respondenterne til reduktion i MBL -volumen i løbet af de sidste 35 dages behandling hos kvinder med livmoderfibroider (studier L1 og L2)

Amenorrhea

I undersøgelser opnåede L1 og L2 50,0% og 50,4% af kvinderne behandlet med henholdsvis MyFembree Amenorrhea sammenlignet med 6,2% og 3,1% behandlet med placebo i løbet af de sidste 35 dage af behandlingen.

Procentændring i MBL -volumen

De gennemsnitlige MBL -volumener i undersøgelser L1 og L2 ved baseline var 243,8 ml og 246,7 ml i henholdsvis myfembree -gruppen og 223,2 ml og 211,8 ml i placebogruppen. Den gennemsnitlige reduktion i MBL -volumen fra baseline til uge 24 i Myfembree -gruppen var 82,0% i undersøgelse L1 og 84,3% i undersøgelse L2, hvilket var større end placebo (henholdsvis 19,1% og 15,1%). Reduktioner i MBL -volumen for myfembree og placebogrupper er afbildet i figur 1.

Figur 1: Procentændring fra baseline i menstruationsblodtab over 24 uger

For effektivitet a hæmoglobin Responsen blev defineret som en hæmoglobinforøgelse> 2 g/dL fra baseline til uge 24 i undergruppen af ​​kvinder med anæmi ved baseline (hæmoglobin ≤ 10,5 g/dL). En statistisk højere andel behandlet med myfembree sammenlignet med placebo havde> 2 g/dl forbedring i hæmoglobinniveauer se tabel 99.

Hæmoglobinniveauer

Til effektivitet blev en hæmoglobinrespons defineret som en hæmoglobinforøgelse> 2 g/dL fra baseline til uge 24 i undergruppen af ​​kvinder med anæmi ved baseline (hæmoglobin ≤ 10,5 g/dL). En statistisk højere andel behandlet med myfembree sammenlignet med placebo havde> 2 g/dl forbedring i hæmoglobinniveauer se tabel 99.

Tabel 9: Andel af kvinder med baseline HGB ≤ 10,5 og> 2 g/dl forbedring i hæmoglobinniveauer fra baseline i uge 24.

Gentagelse af kraftig menstruationsblødning efter seponering af myfembree

I en randomiseret abstinensundersøgelse (L4) 229 kvinder fra den åbne etiketforlængelsesundersøgelse blev L3 omdirigeret til enten at fortsætte blindet behandling med myfembree eller tilbagetrækning af terapi (placebo) i yderligere 52 uger. Mediantiden til at vende tilbage til kraftig menstruationsblødning blandt kvinder, der er randomiseret til placebo (behandling af behandling) var 5,9 uger.

Moderat til svær smerte forbundet med endometriose

Effektiviteten af ​​myfembree blev vurderet i to 24-ugers multinationale randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelser i pre-menopausale kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose i undersøgelse S1 (NCT03204318) og undersøgelse S2 (NCT03204331).

I undersøgelser blev S1- og S2 -kvinder med moderat til svær smerte forbundet med endometriose randomiseret 1: 1: 1 for at modtage en gang daglig behandling med en tablet med Relugolix 40 mg plus en overkapslet tablet på E2 1 mg og neta 0,5 mg (svarende til en tablet af myfembree) i 24 uger placebo i 24 uger eller Relugolix 40 mg monoterapy i 12 uger efterfølgende af myfembree) i 24 uger placebo i 24 uger eller Relugolix 40 mg monoterapy i 12 uger efterfølgende af myfembree i 12 uger.

Til undersøgelse af inklusion skulle kvinder have endometriose bekræftet ved direkte visualisering under operation og/eller histologi ud over smerter forbundet med endometriose i en placebo-run-in-periode. Dysmenorrhea (Dys) og ikke-menstruationsbeklastesmerter (NMPP) blev vurderet dagligt ved anvendelse af en 11-punkts numerisk vurderingsskala (NRS), der spænder fra 0 (ingen smerter) til 10 (smerter så dårligt, som du kan forestille dig). Specifikt måtte kvinder have smerter, der opfyldte følgende kriterier:

• Dys NRS score ≥ 4,0 på mindst 2 dage og
• Gennemsnitlig NMPP NRS -score ≥ 2,5 eller
  Gennemsnitlig NMPP NRS -score ≥ 1,25 og NMPP NRS score ≥ 5,0 på mindst 4 dage

Undersøgelser S1 og S2 havde hver to co-primære endepunkter. Det første co-primære endepunkt var en responderanalyse, hvor en responder blev defineret som en kvinde, der opnåede en reduktion fra baseline i dysmenorrhea (Dys) NR'er på mindst 2,8 point i løbet af de sidste 35 dage efter behandlingen uden stigning i analgetisk anvendelse (ikke-steroid antiinflammatorisk medikament eller opioid). Det andet co-primære endepunkt var en responderanalyse, hvor en responder blev defineret som en kvinde, der opnåede en reduktion fra baseline i ikke-menstruationsbeklæddersmerter (NMPP) NRS-score på mindst 2,1 punkter i løbet af de sidste 35 dage af behandlingen uden stigning i smertestillende anvendelse (ikke-steroidal antiinflammatorisk medikament eller opioid) for smerter, der er forbundet med endometriose.

I undersøgelse blev S1 i alt 424 kvinder inkluderet i effektivitetspopulationen (212 modtog MyFembree; 212 modtog placebo). Medianalderen for effektivitetspopulationen var 34 år, og det gennemsnitlige kropsmasseindeks var 26 kg/m ² . Cirka 92% var hvide 6% var sorte og 7% var af spansktalende eller latino -afstamning. I alt 19% var fra USA og/eller Canada. Ved baseline brugte 29% af kvinderne et opioid rednings smertestillende middel til moderat til svær smerte forbundet med endometriose.

I undersøgelse blev S2 i alt 405 kvinder inkluderet i effektivitetspopulationen (205 modtog MyFembree; 200 modtog placebo). Medianalderen for effektivitetspopulationen var 34 år, og det gennemsnitlige kropsmasseindeks var 26 kg/m ² . Cirka 90% var hvide 6% var sorte, og 17% var af spansktalende eller latino -afstamning. I alt 24% var fra USA, og ingen var fra Canada. Ved baseline anvendte 48% af kvinderne et opioid rednings smertestillende middel til moderat til svær smerte forbundet med endometriose.

Resultaterne for de co-primære effektivitetsdepunkter som vurderet i uge 24 er vist nedenfor i tabel 1010.

Tabel 10: Andel af dysmenorrhea og ikke-menstruationsbelægningssmerter i uge 24.

De vigtigste sekundære effektivitetsendepunkter inkluderede ændringer fra baseline i Dys NRS-scoringer NMPP NRS-scoringer endometriose Sundhedsprofil-30 (EHP-30) Pain Domain scorer dyspareunia NRS-scoringer og opioidbrug.

Reduktion i Dys og NMPP NRS -scoringer

Kvinder behandlet med myfembree havde en større reduktion i DYS og NMPP NRS -scoringer sammenlignet med placebo fra baseline til uge 24 i både undersøgelser S1 og S2 (figur 22 og figur 33).

Figur 2: Gennemsnitlig DYS NRS -score i undersøgelse S1 og undersøgelse S2 over 24 uger

Figur 3: Gennemsnitlig NMPP NRS -score i undersøgelse S1 og undersøgelse S2 over 24 uger

Reduktion i EHP-30 Pain Domain score

Virkningen af ​​moderat til svær smerte forbundet med endometriose blev evalueret under anvendelse af smertedomænet fra endometriose-sundhedsprofilen-30 (EHP-30), hvor domænescore (normaliserede) varierer fra 0 til 100 med en højere score, der repræsenterer større påvirkning af smerter på aktiviteterne.

Kvinder, der tog myfembree, rapporterede om en forbedring fra baseline i EHP -30 Pain Domain Score sammenlignet med placebo i uge 24 i både undersøgelser S1 og S2 (undersøgelse S1: -33,8 mod -18,7 med en behandlingsforskel på -15,1 [95% CI: -19,7 -10,5] og undersøgelse S2: -32,2 vs. -20,0 med en behandlingsforskel på 12,3% CI: -16,7 -7,8]). Mindst firkanter betyder, at ændringer i EHP-30 Pain-domænescore over tid er vist i figur 44.

Figur 4: Gennemsnitlig ændring i EHP-30 Pain Domain score i undersøgelser S1 og S2 over 24 uger

Reduktion i dyspareunia

Dyspareunia forbundet med endometriose blev evalueret i en undergruppe af kvinder, der beskæftigede sig med seksuel aktivitet med vaginal samleje ved baseline og under behandlingen (68% af tilmeldte kvinder). Dyspareunia (smerter under samleje) blev vurderet dagligt ved hjælp af en 11-punkts NRS, der spænder fra 0 (ingen smerter) til 10 (smerter så dårligt, som du kan forestille dig). I undersøgelser havde S1 og S2 kvinder behandlet med myfembree en større reduktion i dyspareunia fra basislinje til uge 24 sammenlignet med placebo [Ls middelændring i undersøgelse S1: -2,4 vs. -1,7 med en behandlingsforskel på -0,7 (95% CI: -1,3 -0,1); I undersøgelse S2: -2,4 vs. -1,9 med en behandlingsforskel på -0,5 (95% CI: -1,0 0,0)].

Anvendelse af opioid redningssalgetika

De opioide smertestillende midler, der blev anvendt i undersøgelserne, var tramadol 50 mg kodein 30 mg tramadol/acetaminophen (TRM/APAP) 37,5/325 mg kodein/apap ved styrker på 15/500 mg 30/300 mg og 30/500 mg og hydrocodon/acetaminophen 5/325 mg. Opioid -redningsanalgetika, der blev brugt i baseline måned 3 og måned 6, er vist i tabel 1111.

Den kliniske relevans af disse data er ikke påvist.

Tabel 11: Opioid rednings smertestillende anvendelse i undersøgelser S1 og S2.

Patientinformation til myfembree

Myfembree ^®
(meget fem 'gletsjer)
(Relugolix Estradiol og Norethindrone Acetate) Tabletter til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om MyFembree?

Myfembree may cause serious side effects including:

• Kardiovaskulære forhold
  • Myfembree may increase your chances of hjerteanfald Slag eller blodpropper, især hvis du er over 35 års aldersrøg og har ukontrolleret højt blodtryk. Stop med at tage MyFembree og Callyour sundhedsudbyder med det samme, eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme, hvis du har det:
    • bensmerter eller hævelse, der ikke forsvinder
    • Pludselig åndenød
    • Dobbelt syn, der svulmer af øjnene eller pludselig blindhed delvis eller komplet
    • Smerter eller tryk i din brystarm eller kæbe
    • Pludselig svær hovedpine i modsætning til dine sædvanlige hovedpine
    • Svaghed eller følelsesløshed i en arm eller et ben eller problemer med at tale
• knogletab (nedsat knoglemineraltæthed)
  • Mens du tager myfembree din østrogen Niveauerne kan være lave. Lave østrogenniveauer kan føre til tab af knoglemineraltæthed.
  • Hvis du har knogletab på myfembree, kan din knogletæthed forbedres, når du holder op med at tage myfembree, men fuldstændig bedring forekommer muligvis ikke. Det er ukendt, om disse knogleskift kan øge din risiko for knækkede knogler, når du bliver ældre. Af denne grund Du bør ikke tage MyFembree i mere end 24 måneder.
  • Din sundhedsudbyder bestiller muligvis en røntgenprøve kaldet en DXA-scanning for at kontrollere din knoglemineraltæthed, når du begynder at tage myfembree og med jævne mellemrum, efter at du starter, hvis du har livmoderfibroider eller annually if you have pain associated with endometriosis.
  • Din sundhedsudbyder kan råde dig til at tage D -vitamin og/eller calciumtilskud som en del af en sund livsstil, der fremmer knoglesundhed. Hvis du også rådes til at tage jerntilskud, skal de tages mindst to timer bortset fra dit D -vitamin eller calciumtilskud.
• effekter på graviditet
  • Tag ikke Myfembree if you are trying to become pregnant eller are pregnant. It may increase the risk of early pregnancy loss.
  • Hvis du tror, ​​du er gravid Stop med at tage MyFembree med det samme, og ring til din sundhedsudbyder.
    • Hvis du bliver gravid, mens du tager myfembree, opfordres du til at tilmelde dig graviditetsregistret. Formålet med graviditetsregistret er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder eller ring 1- (855) 428-0707.
  • Myfembree can decrease your menstrual bleeding eller result in no menstrual bleeding at all making it hard to know if you are pregnant. Watch feller other signs of pregnancy such as breast tenderness weight gain og kvalme.
  • Myfembree does not prevent pregnancy. You will need to use effective methods of birth control while taking Myfembree og feller 1 week after you stop taking Myfembree. Examples of effective methods can include condoms eller spermicide which do not contain hellermones.
  • Tag ikke hellermonal birth control such as p -piller Fordi de kan øge dine bivirkninger, og myfembree fungerer muligvis ikke så godt.

    Tal med din sundhedsudbyder om, hvilken fødselskontrol du skal bruge under behandling med MyFembree. Din sundhedsudbyder kan ændre den fødselsbekæmpelse, du var på, før du begynder at tage MyFembree.

Hvad er myfembree?

• Myfembree is a prescription medicine used in premenopausal women (befellere change of life eller overgangsalderen ) til
  • Kontroller tunge menstruationsblødning på grund af livmoderfibroider eller
  • Håndter moderat til svær smerte forbundet med endometriose.
• Myfembree contains relugolix which reduces the amount of østrogen (og other hellermones) produced by ovaries estradiol (an østrogen) which may reduce the risk of bone loss og nellerethindrone acetate (a progestin) which is necessary when women with a uterus (womb) take østrogen.
• Det vides ikke, om MyFembree er sikkert at bruge mere end 24 måneder på grund af risikoen for fortsat knogletab, der muligvis ikke er reversibelt.
• Det vides ikke, om MyFembree er sikker og effektiv hos børn under 18 år.

Tag ikke Myfembree if you:

• har eller har haft:
  • Blodpropper i dine ben (dyb venetrombose) lunger (lungeemboli) eller øjne (retinal trombose)
  • Slag eller hjerteanfald
  • et problem, der gør din blodprop mere end normalt
  • Blodcirkulationsforstyrrelser
  • Visse problemer med hjerteventiler eller hjerterytme abnormiteter, der kan få blodpropper til at dannes i hjertet
  • højt blodtryk not well controlled by medicine o diabetes with kidney eye nerve eller blood vessel damage o certain kinds of severe migraine hovedpines with aura numbness weakness eller changes in vision eller migraine hovedpines if you are over age 35
  • Brystkræft eller kræft, der er følsom over for kvindelige hormoner, o osteoporose o vaginal blødning, der ikke er blevet diagnosticeret. Din sundhedsudbyder skal kontrollere enhver uforklarlig vaginal blødning for at finde ud af årsagen.
  • Leverproblemer inklusive leversygdom
• røg og er over 35 år gammel
• Har haft en alvorlig allergisk reaktion med symptomer, der omfattede hævelse af dine ansigtslæber mund eller tunge problemer med at trække vejret hududslæt rødme eller hævelse eller en allergisk reaktion på Relugolix østradiol norethindrone eller nogen af ​​ingredienserne i myfembree. Se enden af ​​denne patientpakkeindsats for en komplet liste over ingredienser i myfembree.

Før du tager MyFembree, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft:
  • Broken knogler eller andre forhold, der kan forårsage knogleproblemer.
  • Depression humørsvingninger eller selvmordstanker eller adfærd.
  • guling af huden eller øjnene ( gulsot ) eller gulsot forårsaget af graviditet (kolestase af graviditet).
• er planlagt til operation eller vil være på sengen. Myfembree kan øge din risiko for blodpropper efter operationen. Din sundhedsudbyder kan råde dig til at stoppe med at tage MyFembree, før du har operation. Tal med din sundhedsudbyder om, hvornår man skal stoppe MyFembree inden operationen, og hvornår man skal genstarte MyFembree efter operationen.
• er gravide eller tror, ​​at du måske er gravid eller bare har fået en baby.
• er amning. Myfembree kan passere ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager MyFembree.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtig medicin og urtetilskud. Kvinder på skjoldbruskkirtel eller cortisol erstatningsterapi kan have brug for øgede doser af hormonet. Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dine medicin med dig for at vise til din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage myfembree?

• Tag MyFembree nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag myfembree 1 gang hver dag på omtrent samme tid med eller uden mad.
• Hvis du skal tage orale P-gp-hæmmere, skal du tage myfembree først og vente mindst 6 timer, før du tager PGP-hæmmeren. Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke er sikker på, om du tager denne type medicin.
• Din sundhedsudbyder kan give dig en graviditetstest, før du begynder at tage MyFembree.
• Du skal begynde MyFembree så hurtigt som muligt, efter at din periode begynder, men senest 7 dage efter, at din periode er startet. Hvis du starter MyFembree på en anden dag, kan din periode blive tung eller uregelmæssig i den første måned efter start af behandlingen, men blødning bør falde efter denne tid.
• Hvis du tager for meget myfembree, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets alarmrum med det samme.
• Hvis du går glip af en dosis Tag den ubesvarede dosis, så snart du husker den dag, og tag derefter MyFembree på det sædvanlige tidspunkt næste dag.
• Tag ikke 2 doser på én gang for at kompensere for den ubesvarede dosis. Hvis du ikke kan huske, før du skal til MyFembree den næste dag, skal du ikke kompensere for den ubesvarede dosis.

Hvad er de mulige bivirkninger af myfembree? Myfembree kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i dine humøradfærdstanker eller følelser.

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om MyFembree?
• Selvmordstanker selvmordsadfærd og forværring af humør. Ring til din sundhedsudbyder eller få akutmedicinsk hjælp med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller generer dig:
  • Tanker om selvmord eller døende
  • Forsøg på at begå selvmord
  • Ny eller værre depression
  • ny eller værre angst
  • Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør
• Unormale leverprøver. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse tegn og symptomer på leverproblemer:
  • gulsot
  • Mørk ravfarvet urin
  • Følelse træt (træthed eller udmattelse)
  • kvalme og opkast
  • Generaliseret hævelse
  • Højre øvre maveområde (mave) smerte
  • blå mærker let
• Galdeblæreproblemer (kolestase) Især hvis du havde kolestase af graviditet.
• højt blodtryk. Se din sundhedsudbyder for at kontrollere dit blodtryk regelmæssigt.
• Uterin fibroid prolaps eller udvisning. Fibroider kan komme helt eller delvist ud gennem vagina. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har øget blødning fra vagina, som kan være alvorlig eller krampe, mens du tager myfembree.
• Hårtab (alopecia). Hos kvinder med livmoderfibroider kan hårtab og hårtynding ske, mens du tager myfembree. Det vides ikke, om dette hårtab eller hårtynding stopper, når du holder op med at tage myfembree eller er reversibel. Tal med din sundhedsudbyder, hvis dette er en bekymring for dig.
• Stigninger i blodsukkerkolesterol og fedt (triglycerider) niveauer i dit blod.
• Ændringer i laboratorieundersøgelser inklusive skjoldbruskkirtel steroidhormonkolesterol og blodkoagulationstest.

De mest almindelige bivirkninger af myfembree hos kvinder, der har kraftig blødning med livmoderfibroider, inkluderer:

• • Hot Flushes
  • øget sved
  • Natsved
  • Unormal vaginal blødning (blødning, der varer for længe, ​​der er for meget eller er uventet)
  • hårtab eller hårtynding
  • Nedsat interesse for sex

De mest almindelige bivirkninger af myfembree hos kvinder, der har moderat til svær smerte med endometriose, inkluderer:

• • hovedpine
  • Hot Flushes sweating eller Natsved
  • Humørændringer inklusive forværring af depression
  • Unormal vaginal blødning (blødning, der varer for længe, ​​der er for meget eller er uventet)
  • kvalme
  • Tandpine
  • Rygsmerter
  • Nedsat interesse for sex
  • ledssmerter
  • træthed
  • svimmelhed

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af myfembree. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare myfembree?

• Opbevar myfembree mellem 59 ° F til 86 ° F (15 ° C til 30 ° C).
• Bortskaffelse af ubrugte medicin gennem samfunds-bortlægningsprogrammer, når de er tilgængelige. Hvis der ikke findes noget til bortskaffelse af samfund, skal du gå til www.fda.gov/drugdisposal for information om, hvordan man bortskaffer MyFembree på den rigtige måde.
• Gør ikke Skyl myfembree ned på toilettet.
• Gør ikke Hold medicin, der er forældet, eller som du ikke længere har brug for.
  • Hold myfembree og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af myfembree.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke myfembree til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke myfembree til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om MyFembree, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i myfembree?

Aktiv ingrediens: Relugolix Estradiol og Norethindrone Acetat

Inaktive ingredienser : Lactose Monohydrat Mannitol Sodium Stivelse Glycolat Hydroxypropyl Cellulose Magnesiumstearat Hypromellose Titandioxid Triacetin Jernoxid gul.

Denne patientpakkeindsats er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.