Namzaric

Beskrivelse for namzarisk

Namzaric indeholder memantin en oralt aktiv NMDA -receptorantagonist som hydrochloridsalt og donepezil en reversibel hæmmer af enzymet acetylcholinesterase som hydrochlorid salt.

Memantinhydrochlorid

Det kemiske navn for memantinhydrochlorid er 1-amino-35-dimethyladamantanhydrochlorid med følgende strukturelle formel:

Den molekylære formel er C ₁₂ H ₂₁ N • HCI og molekylvægten er 215,76. Memantinhydrochlorid forekommer som en fin hvid til off-white pulver.

Donepezil hydrochlorid

Det kemiske navn for Donepezil-hydrochlorid er 23-dihydro-56-dimethoxy-2-[[1- (phenylmethyl) -4- piperidinyl] methyl] -1H-IND-1-en hydrochlorid.

Den molekylære formel er C ₂₄ H ₂₉ INGEN ₃ • HCI og molekylvægten er 415,96. Donepezil hydrochlorid er et hvidt krystallinsk pulver.

Namzariske kapsler med forlænget frigivelse indeholder 7 mg 14 21 mg eller 28 mg memantinhydrochlorid 10 mg donepezil hydrochlorid og følgende inaktive ingredienser: kolloidisk silicondioxid majsstangstang mikrocellulose hypromellose lactose monohydrat magnesium stearate medierede medierede mikrocellulose Syrepolyethylenglycolpovidonsukkerkugler og talkum. Kapselskaller indeholder gelatine og titandioxid og er præget af shellacglasur og sort jernoxid. Farvestoffer er FD

Anvendelser til Namzaric

Namzaric er indikeret til behandling af moderat til svær demens af Alzheimers type hos patienter, der er stabiliseret på 10 mg donepezil -hydrochlorid en gang dagligt.

Dosering til Namzaric

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosis af namzarisk er 28 mg/10 mg en gang dagligt.

For patienter, der er stabiliseret på donepezil og ikke i øjeblikket på memantin

For patienter, der er stabiliseret på donepezil hydrochlorid 10 mg, og ikke i øjeblikket på memantinhydrochlorid er den anbefalede startdosis af namzarisk 7 mg/10 mg taget en gang om dagen om aftenen. Dosis skal øges i 7 mg trin af memantinhydrochloridkomponenten til den anbefalede vedligeholdelsesdosis på 28 mg/10 mg en gang dagligt. Det anbefalede minimumsinterval mellem dosisstigninger er en uge. Dosis bør kun øges, hvis den forrige dosis er blevet godt tolereret. Den maksimale dosis er 28 mg/10 mg en gang dagligt.

For patienter, der er stabiliseret på både donepezil og memantine

Patienter stabiliserede sig på memantinhydrochlorid (10 mg to gange dagligt eller 28 mg udvidet frigivelse en gang dagligt) og donepezil hydrochlorid 10 mg en gang dagligt kan skiftes til namzarisk 28 mg/10 mg taget en gang om dagen om aftenen. Patienter skal starte namzarisk dagen efter den sidste dosis af memantinhydrochlorid og donepezil hydrochlorid indgivet separat. Hvis en patient går glip af en enkelt dosis af Namzaric, skal den næste dosis tages som planlagt uden at fordoble dosis.

Administrationsoplysninger

Namzaric kan tages med eller uden mad. Namzariske kapsler kan tages intakte eller kan åbnes drysset på æblesau og slugt uden tygge. Hele indholdet af hver namzarisk kapsel bør forbruges; Dosis bør ikke opdeles.

Bortset fra, når den åbnes og drysses på æblesau som beskrevet ovenfor namzariske kapsler, skal slukkes hel. Namzariske kapsler bør ikke opdeles eller knuses.

Dosering hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion

For patienter, der er stabiliseret på donepeziland, ikke i øjeblikket på memantin

For patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance 5-29 ml/min baseret på Cockcroft-Gault-ligningen) stabiliserede sig på donepezil hydrochlorid 10 mg en gang dagligt og ikke i øjeblikket på memantinhydrochlorid Den anbefalede startdosis af namzarisk er 7 mg/10 mg taget en gang om dagen om aftenen. Dosis skal øges til den anbefalede vedligeholdelsesdosis på 14 mg/10 mg en gang dagligt om aftenen efter mindst en uge [se Brug i specifikke populationer ].

For patienter, der er stabiliseret på både donepezil og memantine

Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion stabiliserede sig på memantinhydrochlorid (5 mg to gange dagligt eller 14 mg udvidet frigivelse en gang dagligt) og donepezil hydrochlorid 10 mg en gang dagligt kan skiftes til namzarisk 14 mg/10 mg taget en gang dagligt om aftenen.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Kapsler med udvidet frigivelse

• 7 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid: lysegrøn uigennemsigtig krop og en orange uigennem
• 14 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid: lysegrøn uigennemsigtig kapsler med et sort fl 14/10 radialt aftryk
• 21 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid: hvid uigennemsigtig krop og en orange uigennem
• 28 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid: blå uigennemsigtige kapsler med en sort fl 28/10 radial aftryk

7 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid : lysegrøn uigennemsigtig krop og en orange uigennemsigtig hætte med et sort FL 7/10 radialt aftryk.

Flaske på 30: - NDC

14 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid : lysegrøn uigennemsigtig kapsler med et sort FL 14/10 radialt aftryk.

Flaske på 30: - NDC
Flaske med 90: - NDC
Enhedsdosis karton (10x10): - NDC
Enhedsdosis blister (10): - NDC

21 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid : Hvid uigennemsigtig krop og en orange uigennemsigtig hætte med et sort FL 21/10 radialt aftryk.

Flaske på 30: - NDC

28 mg memantinhydrochlorid og 10 mg donepezil hydrochlorid : blå uigennemsigtig kapsler med et sort FL 28/10 radialt aftryk.

Flaske på 30: - NDC
Flaske med 90: - NDC
Enhedsdosis karton (10x10): - NDC
Enhedsdosis blister (10): - NDC
Titreringspakke - NDC

Indeholder 28 kapsler (7 x 7 mg/10 mg 7 x 14 mg/10 mg 7 x 21 mg/10 mg 7 x 28 mg/10 mg)

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Dispens i en stram lysbestandig beholder som defineret i USP.

Distribueret af: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940. Revideret: Jan 2019.

Bivirkninger feller Namzaric

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres nedenfor og andre steder i mærkningen.

• Kardiovaskulære forhold [se Advarsler og forholdsregler ]
• Peptisk mavesår og mave -tarmblødning [se Advarsler og forholdsregler ]
• Kvalme og opkast [se Advarsler og forholdsregler ]
• Genitourinary betingelser [se Advarsler og forholdsregler ]
• Anfald [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lungeforhold [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Hvad er gyldenseal urt brugt til

Memantinhydrochlorid

Memantinhydrochlorid udvidet frigivelse blev evalueret i et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg hos 676 patienter med moderat til svær demens af Alzheimers type (341 patienter behandlet med memantine 28 mg/dag dosis og 335 patienter behandlet med placebo) i en behandlingsperiode op til 24 uger. Af de patienter, der blev randomiseret 236 behandlet med memantin 28 mg/dag og 227 behandlet med placebo, var på en stabil dosis donepezil i 3 måneder før screening.

Bivirkninger, der fører til seponering med memantinhydrochlorid

I det placebo-kontrollerede kliniske forsøg med memantinhydrochlorid forlængede andelen af ​​patienterne i memantinhydrochloridet med udvidet frigivelse 28 mg/dag dosisgruppe og i placebogruppen, der afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var henholdsvis 10% og 6%. Den mest almindelige bivirkning i den memantinhydrochloridudvidet frigørelsesbehandlet gruppe, der førte til seponering af behandlingen, var svimmelhed med en hastighed på 1,5%.

De mest almindelige bivirkninger med memantinhydrochlorid

De mest almindelige bivirkninger med memantinhydrochlorid udvidet frigivelse hos patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom defineret som dem, der forekommer ved en hyppighed på mindst 5% i memantinen hydrochlorid udvidet frigivelsesgruppe og ved en højere frekvens end placebo var hovedpine diarré og dizziness.

Tabel 1 viser bivirkninger, der opstod ved en forekomst på ≥ 2% i den memantine hydrochlorid udvidet frigivelsesbehandlet gruppe og forekom med en hastighed, der var større end placebo.

Tabel 1: Bivirkninger med memantinhydrochlorid udvidet frigivelse hos patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom

Donepezil hydrochlorid

Bivirknings Leading to Discontinuation with Donepezil hydrochlorid

I kontrollerede kliniske forsøg med donepezil hydrochlorid var frekvensen af ​​seponering på grund af bivirkninger for patienter behandlet med donepezil hydrochlorid ca. 12% sammenlignet med 7% for patienter behandlet med placebo. De mest almindelige bivirkninger, der fører til seponering defineret som dem, der forekommer i mindst 2%af Donepezil -hydrochloridpatienterne og ved to gange eller mere, var forekomsten, der blev set med placebo, anoreksi (2%) kvalme (2%) diarré (2%) og urinombindinginfektion (2%).

De mest almindelige bivirkninger med donepezil hydrochlorid

De mest almindelige bivirkninger rapporteret med donepezil hydrochlorid i kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med svær Alzheimers sygdom defineret som dem, der forekommer med en frekvens på mindst 5% i donpezil hydrochloridgruppe og ved to gange eller mere placebo -hastigheden var diarrhea anoreksi, der kom til Naanea og Ecchymosis. De mest almindelige bivirkninger rapporteret med donepezil hydrochlorid i kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom var søvnløshedsmuskelkrampe og træthed.

Tabel 2 viser bivirkninger, der opstod ved en forekomst på ≥ 2% i Donepezil Hydrochloride -gruppen og med en hastighed, der er større end placebo i kontrollerede forsøg hos patienter med svær Alzheimers sygdom.

Tabel 2: Bivirkninger med donepezil hydrochlorid hos patienter med svær Alzheimers sygdom

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse efter godkendelse af memantinhydrochlorid og donepezil hydrochlorid. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Memantinhydrochlorid

Akut nyresvigt Agranulocytosis Hjertesvigt Kongestiv hepatitis leukopeni (inklusive neutropeni) pancreatitis pancytopenia stevens-Johnson syndrom selvmords ideation trombocytopeni og thrombotisk thrombocytopenic purpura.

Donepezil hydrochlorid

Mavesmerter agitation cholecystitis confusion convulsions hallucinations heart block (all types) hemolytic anemia hepatitis hyponatremia neuroleptic malignant syndrome pancreatitis og rash.

Lægemiddelinteraktioner feller Namzaric

Brug af memantin med medikamenter, der gør urinen alkalisk

Clearance af memantin blev reduceret med ca. 80% under alkaliske urinforhold ved pH 8. Derfor kan ændringer af urin -pH mod den alkaliske tilstand føre til en ophobning af lægemidlet med en mulig stigning i bivirkninger. Urin -pH ændres af diæt medikamenter (f.eks. Carbonisk anhydraseinhibitorer natriumbicarbonat) og patientens kliniske tilstand (f.eks. Nyre rørformet acidose eller alvorlige infektioner i urinvejen). Derfor bør memantin bruges med forsigtighed under disse forhold.

Brug af memantin med andre N-methyl-D-aspartat (NMDA) antagonister

Den kombinerede anvendelse af memantinhydrochlorid med andre NMDA -antagonister (amantadinketamin og dextromethorphan) er ikke systematisk evalueret, og sådan anvendelse skal nærmer sig med forsigtighed.

Effekt af andre lægemidler på metabolismen af ​​donepezil

Inhibitorer af CYP3A4 (f.eks. Ketoconazol) og CYP2D6 (f.eks In vitro . Hvorvidt der er en klinisk virkning af quinidin er ikke kendt. Inducerere af CYP3A4 (f.eks. Phenytoin carbamazepin dexamethason rifampin og phenobarbital) kunne øge frekvensen af ​​eliminering af donepezil.

Brug af donepezil med antikolinergika

På grund af deres virkningsmekanisme har cholinesteraseinhibitorer inklusive donepezil hydrochlorid potentialet til at forstyrre aktiviteten af ​​antikolinergiske medikamenter.

Brug af donepezil med cholinomimetik og andre cholinesteraseinhibitorer

En synergistisk virkning kan forventes, når cholinesteraseinhibitorer inklusive donepezil -hydrochlorid gives samtidig med succinylcholin lignende neuromuskulære blokeringsmidler eller kolinergiske agonister, såsom Bethanechol.

Advarsler for Namzaric

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Namzaric

Anæstesi

Donepezil hydrochlorid an active ingredient in Namzaric as a cholinesterase inhibiteller is likely to exaggerate succinylcholine-type muscle relaxation during anesthesia.

Kardiovaskulære forhold

På grund af deres farmakologiske virkning kan kolinesteraseinhibitorer have vagotoniske virkninger på den kinesiske og atrioventrikulære knudepunkter. Denne virkning kan manifestere sig som bradykardi eller hjerteblok hos patienter både med og uden kendt underliggende hjertelednings abnormaliteter. Synkopale episoder er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​donepezil hydrochlorid en aktiv ingrediens i namzarisk.

Peptisk mavesår og gastrointestinal blødning

Gennem deres primære virkning kan cholinesterase -hæmmere forventes at øge gastrisk syresekretion på grund af øget kolinerg aktivitet. Kliniske undersøgelser af donepezil hydrochlorid i en dosis på 5 mg/dag til 10 mg/dag har ikke vist nogen stigning i forhold til placebo i forekomsten af ​​enten mavesår eller mave -tarmblødning. Patienter, der er behandlet med namzarisk, skal overvåges nøje for symptomer på aktiv eller okkult gastrointestinal blødning, især dem med øget risiko for at udvikle mavesår, f.eks. Dem med en historie med mavesygdom eller dem, der får samtidige ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).

Kvalme End Opkast

Donepezil hydrochlorid an active ingredient in Namzaric when initiated as a predictable consequence of its pharmacological properties has been shown to produce diarre Kvalme og opkast. Although in most cases these effects have been mild og transient sometimes lasting one to three weeks og have resolved during continued use of donepezil hydrochlelleride patients should be observed closely at the initiation of treatment.

Genitourinary betingelser

Selvom det ikke er observeret i kliniske forsøg med donepezil -hydrochlorid, kan en aktiv ingrediens i namzarisk kolinomimetik forårsage blæreudstrømningsobstruktion.

Betingelser, der hæver urin -pH, kan reducere urineliminering af memantin en aktiv ingrediens i namzarisk, hvilket resulterer i øgede plasmaniveauer af memantin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Anfald

Kolinomimetik inklusive donepezil hydrochlorid En aktiv ingrediens på namzarisk antages at have et vist potentiale til at forårsage generaliserede kramper. Imidlertid kan anfaldsaktivitet også være en manifestation af Alzheimers sygdom.

Lungeforhold

På grund af deres kolinomimetiske handlinger bør kolinesteraseinhibitorer ordineres med omhu til patienter med en historie med astma eller obstruktiv lungesygdom.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Doseringsoplysninger

• Instruer patienter og plejere om at tage Namzaric kun en gang dagligt om aftenen som foreskrevet [se Dosering og administration ].
• Hvis en patient går glip af en enkelt dosis af namzarisk, skal patienten ikke fordoble den næste dosis. Den næste dosis skal tages som planlagt [se Dosering og administration ].
• Instruer patienter og plejere om, at namzariske kapsler skal sluges hel. Alternativt kan namzariske kapsler åbnes og drysses på æblesauce, og hele indholdet skal forbruges. Kapslerne skal ikke opdeles eller knuses. Advarselpatienter og plejere om ikke at bruge nogen kapsler af namzarisk, der er beskadiget eller vise tegn på manipulation [se Dosering og administration ].

Fælles bivirkninger

Rådgiv patienter og plejere om, at Namzaric kan forårsage hovedpine diarré svimmelhed Anorexia opkast kvalme og ecchymose [se Bivirkninger ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Memantine

Der var ingen tegn på kræftfremkaldelse i en 113-ugers oral undersøgelse i mus i doser op til 40 mg/kg/dag (7 gange dosis af memantin ved den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] af namzarisk [28 mg/10 mg] på en mg/m ² basis). Der var heller ikke noget bevis for kræftfremkaldelse hos rotter, der var oralt doseret ved op til 40 mg/kg/dag i 71 uger efterfulgt af 20 mg/kg/dag (14 og 7 gange MRHD på en mg/m ² henholdsvis) gennem 128 uger.

Memantine produced no evidence of genotoxic potential when evaluated in the In vitro S. Typhimurium eller E. coli omvendt mutationsassay an In vitro kromosomal afvigelse test i humane lymfocytter en forgæves Cytogenetikassay for kromosomskade hos rotter og forgæves Musmikronukleusassay. Resultaterne var tvetydige i en In vitro Genmutationsassay ved anvendelse af kinesiske hamster V79 -celler.

Ingen forringelse af fertilitet eller reproduktiv ydeevne blev set hos rotter, der blev administreret op til 18 mg/kg/dag (6 gange dosis af memantin ved MRHD af namzarisk på en mg/m ² basis) oralt fra 14 dage før parring gennem drægtighed og amning hos kvinder eller i 60 dage før parring hos mænd.

Donepezil

Der blev ikke opnået noget bevis for kræftfremkaldende potentiale i en 88-ugers kræftfremkaldende undersøgelse af donepezil udført i mus ved orale doser op til 180 mg/kg/dag (ca. 90 gange dosis af donpezil ved MRHD af namzarisk på en Mg/m ² basis) eller i en 104-ugers carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter ved orale doser op til 30 mg/kg/dag (ca. 30 gange dosis af donepezil ved MRHD af namzarisk på en mg/m ² basis).

Donepezil was negative in a battery of genotoxicity assays ( In vitro Bakteriel omvendt mutation In vitro Muslymfom Tk In vitro kromosomal afvigelse og forgæves Mus mikronukleus).

Donepezil had no effect on fertility in rats at elleral doses up to 10 mg/kg/day (approximately 10 times the dose of donepezil at the MRHD of Namzaric on a mg/m ² grundlag), når de administreres til mænd og kvinder før og under parring og fortsat i kvinder gennem implantation.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisikoen forbundet med brugen af ​​namzarisk eller dets aktive ingredienser (memantinhydrochlorid og donepezil hydrochlorid) hos gravide kvinder.

Bivirkninger om udviklingsudvikling (dødelighed og nedsat kropsvægt og skelet -ossifikation) blev observeret i afkom af rotter, der blev administreret memantin eller donepezil under graviditet i doser forbundet med minimal moderisk toksicitet. Disse doser er højere end dem, der bruges hos mennesker i den anbefalede daglige dosis af namzarisk [se Data ].

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Dyredata

Memantinhydrochlorid

Oral administration af memantin (2 6 eller 18 mg/kg/dag) til rotter i perioden med organogenese resulterede i nedsat skelet -ossifikation i fostre ved den højeste testede dosis. Den højere dosis uden virkning for ugunstige udviklingseffekter (6 mg/kg) er 2 gange dosis af memantin ved den anbefalede humane daglige dosis (RHD) af namzarisk (28 mg memantine/10 mg donepezil) på et kropsoverfladeområde (mg/m ² Basis.

Oral administration af memantin til kaniner (3 10 eller 30 mg/kg/dag) i perioden med organogenese resulterede ikke i ugunstige udviklingseffekter. Den højeste testede dosis er cirka 20 gange dosis af memantine ved Rhd af namzaric på en mg/m ² basis.

Hos rotter blev memantin (2 6 eller 18 mg/kg/dag) administreret oralt før og gennem parring og hos kvinder gennem perioden med organogenese eller fortsat gennem amning til fravænning. Nedsat skelet -ossifikation i fostre og nedsat kropsvægt i hvalpe blev observeret i den højeste testede dosis. Den højere dosis uden virkning for ugunstige udviklingseffekter (6 mg/kg/dag) er 2 gange dosis af memantine ved RHD af namzarisk på en mg/m ² basis.

Oral administration af memantin (2 6 eller 18 mg/kg/dag) til rotter fra sen drægtighed i hele laktation til fravænning resulterede i nedsatte hvalpevægte ved den højeste testede dosis. Den højere ikke -effektdosis (6 mg/kg/dag) er cirka 2 gange dosis af memantin ved rhd af namzaric på en mg/m ² basis.

Donepezil hydrochlorid

Oral administration af donepezil til rotter og kaniner i perioden med organogenese resulterede ikke i ugunstige udviklingseffekter. De højeste doser (henholdsvis 16 og 10 mg/kg/dag) var henholdsvis ca. 15 og 7 gange dosis af donepezil ved rhd af namzarisk på en mg/m ² basis.

Oral administration af donepezil (1 3 eller 10 mg/kg/dag) til rotter under sen drægtighed og i hele laktation til fravænning resulterede i en stigning i dødfødsler og afkom dødelighed ved den højeste testede dosis. Den højere dosis uden virkning (3 mg/kg/dag) er cirka 3 gange dosis af donepezil ved rhd af namzarisk på en mg/m ² basis.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​memantin eller donepezil i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne af namzarisk eller dets metabolitter på mælkeproduktionen.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for namzarisk og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Namzaric eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Namzarics sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Memantine failed to demonstrate efficacy in two 12-week controlled clinical studies of 578 pediatric patients aged 6-12 years with autism spectrum disellerders (ASD) including autism Asperger’s disellerder og Pervasive Development Disellerder - Ingent Otherwise Specified (PDDINGENS). Memantine has not been studied in pediatric patients under 6 years of age eller over 12 years of age. Memantine treatment was initiated at 3 mg/day og the dose was escalated to the target dose (weight-based) by week 6. Oral doses of memantine 3 6 9 eller 15 mg udvidet frigivelse capsules were administered once daily to patients with weights <20 kg 20-39 kg 40-59 kg og ≥ 60 kg respectively.

I en randomiseret 12-ugers dobbeltblind placebokontrolleret parallel undersøgelse (undersøgelse A) hos patienter med autisme var der ingen statistisk signifikant forskel i den sociale reaktionsevne skala (SRS) total rå score mellem patienter randomiseret til memantin (n = 54) og dem, der er randomiseret til placebo (n = 53). I en 12-ugers responder-beriget randomiseret tilbagetrækningsundersøgelse (undersøgelse B) hos 471 patienter med ASD var der ingen statistisk signifikant forskel i tabet af terapeutiske responsrater mellem patienter, der er randomiseret til at forblive på fuld dosis memantin (n = 153) og dem, der randomiseres til at skifte til placebo (n = 158).

Den samlede risikoprofil for memantin hos pædiatriske patienter var generelt i overensstemmelse med den kendte risikoprofil hos voksne [se Bivirkninger ].

I undersøgelse A er de bivirkninger i memantingruppen (n = 56), der blev rapporteret hos mindst 5% af patienterne, og mindst dobbelt så stor hyppigheden af ​​placebogruppen (n = 58) er anført i tabel 3:

Tabel 3: Undersøg en almindeligt rapporterede bivirkning med en frekvens ≥ 5% og dobbelt så stor som placebo

De bivirkninger, der blev rapporteret hos mindst 5% af patienterne i den 12-48 ugers open-label-undersøgelse for at identificere respondenterne til at tilmelde sig undersøgelse B, er anført i tabel 4:

Tabel 4: 12-48 UGE Open Label-lead-in-undersøgelse til undersøgelse B ofte rapporterede bivirkninger med en frekvens ≥ 5%

I den randomiserede tilbagetrækningsundersøgelse (undersøgelse B) var den bivirkning hos patienter, der er randomiseret til placebo (n = 160) og rapporteret hos mindst 5% af patienterne, og ved dobbelt så høj frekvens af den fulldose memantine -behandlingsgruppe (n = 157) var irritabilitet (NULL,0% mod 2,5%).

I en juvenil dyreundersøgelse blev mandlige og kvindelige unge rotter administreret memantin (15 30 og 45 mg/kg/dag) startende på postnatal dag (PND) 14 til PND 70. kropsvægte blev reduceret ved 45 mg/kg/dag. Forsinkelser i seksuel modning blev bemærket hos han- og hunrotter ved doser ≥ 30 mg/kg/dag. Memantin inducerede neuronale læsioner i flere områder af hjernen på PND 15 og 17 ved doser ≥ 30 mg/kg/dag. Adfærdsmæssig toksicitet (fald procent af den auditive starthabituation) blev bemærket for dyr i dosisgruppen 45 mg/kg/dag. Dosis på 15 mg/kg/dag blev betragtet som den ikke-observerede-adverse-effektniveau (NOAEL) til denne undersøgelse.

I en anden juvenil rotte-toksicitetsundersøgelse blev han- og kvindelige unge rotter administreret memantin (1 3 8 15 30 og 45 mg/kg/dag) startende på postnatal dag (PND) 7 gennem PND 70. På grund af tidlig memantinrelateret dødelighed blev 30 og 45 mg/kg/dagdosisgrupper afsluttet uden yderligere evaluering. Memantin induceret apoptose eller neuronal degeneration i flere områder af hjernen på PND 8 10 og 17 i en dosis på 15 mg/kg/dag. NOAEL for apoptose og neuronal degeneration var 8 mg/kg/dag. Adfærdsmæssig toksicitet (effekter på motoraktivitets auditiv starthabituation og læring og hukommelse) blev bemærket i doser ≥ 3 mg/kg/dag under behandlingen, men blev ikke set efter ophør med lægemiddel. Derfor blev dosis på 1 mg/kg/dag betragtet som NOAEL for den neurobehaviorale virkning i denne undersøgelse.

Geriatrisk brug

Memantinhydrochlorid

Størstedelen af ​​mennesker med Alzheimers sygdom er 65 år og ældre. I den kliniske undersøgelse af memantinhydrochlorid forlænget frigivelse af patienternes middelalder var cirka 77 år; Over 91% af patienterne var 65 år og ældre 67% var 75 år og ældre og 14% var 85 år og ældre. Effektivitets- og sikkerhedsdataene præsenteret i afsnittet Kliniske forsøg blev opnået fra disse patienter. Der var ingen klinisk meningsfulde forskelle i de fleste bivirkninger rapporteret af patienter ≥ 65 år gamle og <65 years old.

Donepezil hydrochlorid

Middelalderen for patienter, der var indskrevet i de kliniske studier med Donepezil -hydrochlorid, var 73 år; 80% af disse patienter var mellem 65 og 84 år og 49% af patienterne 75 år og ældre. Effektivitets- og sikkerhedsdataene præsenteret i afsnittet Kliniske forsøg blev opnået fra disse patienter. Der var ingen klinisk signifikante forskelle i de fleste bivirkninger rapporteret af patienter ≥ 65 år gamle og <65 years old.

Nedskærmning af nyren

En doseringsreduktion anbefales hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Ingen dosage adjustment is needed in patients with mild eller moderate renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild eller moderat leverfunktion. Namzaric er ikke blevet undersøgt hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Namzaric

Memantinhydrochlorid og donepezil hydrochlelleride are the two active ingredients of Namzaric. Ingen specific antidote feller memantine hydrochlelleride overdose is known; however elimination of memantine can be increased by acidification of the urine. Tertiary anticholinergics such as atropine may be used as an antidote feller donepezil hydrochlelleride overdose. In managing cases of overdose consider the possibility of multiple drug involvement. In case of overdose call Poison Control Center at 1-800-222-1222 feller the latest recommendation. In general suppellertive measures should be utilized og treatment should be symptomatic.

Memantinhydrochlorid

Tegn og symptomer, der oftest ledsager overdosering med andre formuleringer af memantin i kliniske forsøg og fra verdensomspændende markedsføringserfaring alene eller i kombination med andre stoffer og/eller alkohol inkluderer agitation asthenia bradycardia forvirring koma svimmelhed Ekg ændrer øget blodtryk slettet tab af bevidstheds Psychosis Rustløshed langsomt bevægelse somnolens stupor unseady gait Visual Hallucinations Vertig -vome med bevidsthed. Den største kendte indtagelse af memantine over hele verden var 2 gram hos en person, der tog memantin i forbindelse med uspecificerede antidiabetiske medikamenter. Denne person oplevede koma -diplopi og agitation, men kom derefter tilbage.

En patient, der deltog i en memantinhydrochlorid udvidet klinisk forsøg med udvidet frigivelse, tog utilsigtet 112 mg memantinhydrochloridudvidet frigivelse dagligt i 31 dage og oplevede forhøjet øget ure-urinsyre forhøjet serumalkalisk phosphatase og lavt blodpladeantal.

Der er ikke bemærket nogen dødsfald med overdoser af memantin alene. Et dødeligt resultat er meget sjældent rapporteret, når memantin er indtaget som en del af overdosering med flere lægemidler; I disse tilfælde har forholdet mellem memantin og et dødeligt resultat været uklart.

Donepezil hydrochlorid

Overdosering med cholinesteraseinhibitorer kan resultere i kolinergisk krise, der er kendetegnet ved svær kvalme opkastende spyt, der svedt bradykardi hypotension respiratorisk depression sammenbrud og kramper. At øge muskelsvaghed er en mulighed og kan resultere i død, hvis respirationsmuskler er involveret. Tertiær antikolinergika, såsom atropin, kan anvendes som en modgift til donepezil hydrochlorid overdosering. Intravenøs atropinsulfat, der er titreret til virkning, anbefales: en indledende dosis på 1,0 til 2,0 mg IV med efterfølgende doser baseret på klinisk respons. Atypiske responser i blodtrykket og hjerterytmen er rapporteret med anden cholinomimetik, når de blev administreret med kvartære antikolinergika, såsom glycopyrrolat. Det vides ikke, om donepezil hydrochlorid og/eller dets metabolitter kan fjernes ved dialyse (hæmodialyse peritoneal dialyse eller hæmofiltrering).

Dosisrelaterede tegn på toksicitet hos dyr inkluderede reduceret spontan bevægelse udsat for stimning af ganglacrimationskloniske kramper deprimeret respiration Spytning Miosis Tremors Fasciculation og underkropsoverfladetemperatur.

Kontraindikationer for Namzaric

Namzaric er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for memantinhydrochlorid -donepezil hydrochloridpiperidinderivater eller over for eventuelle excipienser, der anvendes i formuleringen.

Klinisk farmakologi feller Namzaric

Handlingsmekanisme

Namzariske kapsler indeholder to godkendte medicin: memantinhydrochlorid og donepezil hydrochlorid. Hver af disse medicin er postuleret for at have en anden mekanisme i Alzheimers sygdom.

Memantine

Vedvarende aktivering af centralnervesystemet NMDA -receptorer ved det excitatoriske aminosyre glutamat er blevet antaget at bidrage til symptomatologien af ​​Alzheimers sygdom. Memantine er postuleret for at udøve sin terapeutiske virkning gennem sin virkning som en lav til moderat affinitetskompetitive (åben kanal) NMDA-receptorantagonist, der fortrinsvis binder til NMDA-receptorbetjente kationskanaler. Der er ingen beviser for, at memantin forhindrer eller bremser neurodegeneration hos patienter med Alzheimers sygdom.

Donepezil

Aktuelle teorier om patogenesen af ​​de kognitive tegn og symptomer på Alzheimers sygdom tilskriver nogle af dem en mangel på kolinerg neurotransmission. Donepezil postuleres for at udøve sin terapeutiske virkning ved at forbedre kolinerg funktion. Dette opnås ved at øge koncentrationen af ​​acetylcholin i det centrale nervesystem gennem reversibel inhibering af dens hydrolyse med acetylcholinesterase. Der er ingen beviser for, at Donepezil forhindrer eller bremser neurodegeneration hos patienter med Alzheimers sygdom.

Farmakokinetik

Namzaric

Namzaric was bioequivalent to co-administration of individual memantine hydrochlelleride udvidet frigivelse og donepezil hydrochlelleride.

Eksponering (AUC og Cmax) for memantin og donepezil efter namzarisk administration i Fed eller fastet tilstand var ens. Yderligere eksponering af memantin og donepezil efter namzarisk administration som intakt kapsel eller kapselindhold, der var drysset på æblesauce, var ens hos raske forsøgspersoner.

Memantinhydrochlorid

Memantine is well absellerbed after elleral administration og has linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range. It is excreted predominantly unchanged in urine og has a terminal elimination half-life of about 60-80 hours. In a study comparing 28 mg once-daily memantine hydrochlelleride udvidet frigivelse to 10 mg twice-daily memantine hydrochlelleride Cmax og AUC0-24 values were 48% og 33% higher feller the memantine hydrochlelleride udvidet frigivelse dosage regimen respectively.

Absorption

Efter multiple dosisadministration af memantinhydrochlorid forekommer memantin-topkoncentrationer med udvidet frigivelse omkring 9-12 timer efter dosering. Der er ingen forskel i absorptionen af ​​memantinhydrochlorid udvidet frigivelse, når kapslen tages intakt, eller når indholdet drysses på æblesau.

Efter en enkeltdosisadministration er der ingen forskel i memantineksponering baseret på Cmax eller AUC for memantinhydrochlorid udvidet frigivelse, når lægemiddelproduktet administreres med mad eller på tom mave. Imidlertid opnås topplasmakoncentrationer ca. 18 timer efter administration med mad mod ca. 25 timer efter administration på tom mave.

Fordeling

Den gennemsnitlige mængde fordeling af memantin er 9-11 l/kg, og plasmaproteinbindingen er lav (45%).

Metabolisme

Memantine undergoes partial hepatic metabolism. The hepatic microsomal CYP450 enzyme system does not play a significant role in the metabolism of memantine.

Eliminering

Memantine is excreted predominantly in the urine unchanged og has a terminal elimination half-life of about 60-80 hours. About 48% of administered drug is excreted unchanged in urine; the remainder is converted primarily to three polar metabolites which possess minimal NMDA recepteller antagonistic activity: the N-glucuronide conjugate 6-hydroxy memantine og 1-nitroso-deaminated memantine. A total of 74% of the administered dose is excreted as the sum of the parent drug og the N-glucuronide conjugate. Renal clearance involves active tubular secretion moderated by pH dependent tubular reabsellerption.

Farmakokinetik In Special Populations

Nedskærmning af nyren

Memantin farmakokinetik blev evalueret efter enkelt oral administration af 20 mg memantinhydrochlorid hos 8 personer med mild nyrefunktion (kreatinin clearance clcr> 50 - 80 ml/min) 8 Emner med moderat nyresvækkelse (CLCR 30 - 49 ml/min) 7 personer med alvorlig nyrefaus (CLCR 5 - 29 ml/min) og 8 sunde emner (CLCR> 800 ml/min) matchede så tæt som muligt efter aldersvægt og køn til de personer med nedsat nyrefunktion. Gennemsnitlig AUC0-∞ steg med henholdsvis 4% 60% og 115% hos personer med mild moderat og alvorlig nyrefunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner. Den terminale elimineringshalveringstid steg med 18% 41% og 95% hos personer med mild moderat og alvorlig nyring af nyren sammenlignet med raske emner [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Leverskrivning i leveren

Memantine pharmacokinetics were evaluated following the administration of single elleral doses of 20 mg in 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B scellere 7-9) og 8 subjects who were age- gender- og weight-matched to the hepatically-impaired subjects. There was no change in memantine exposure (based on Cmax og AUC) in subjects with moderate hepatic impairment as compared with healthy subjects. However terminal elimination half-life increased by about 16% in subjects with moderate hepatic impairment as compared with healthy subjects. The pharmacokinetics of memantine has not been evaluated in patients with alvorlig hepatic impairment.

Køn

Efter flere dosisadministration af memantinhydrochlorid 20 mg daglige hunner havde ca. 45% højere eksponering end mænd, men der var ingen forskel i eksponering, når der blev taget hensyn til kropsvægt.

Ældre

Farmakokinetikken af ​​memantin hos unge og ældre forsøgspersoner er ens.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Brug sammen med cholinesterase -hæmmere

Coadministration af memantin med AChE -hæmmeren donepezil hydrochlorid påvirkede ikke farmakokinetikken for nogen af ​​forbindelsen. Endvidere påvirkede memantin ikke AChE -inhibering af Donepezil. I en 24-ugers kontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom var den bivirkningsprofil, der blev observeret med en kombination af memantin-øjeblikkelig frigivelse, og Donepezil svarede til Donepezil alene.

Effekt af memantin på metabolismen af ​​andre lægemidler

In vitro Undersøgelser udført med markørsubstrater af CYP450 -enzymer (CYP1A2 -2A6 -2C9 -2D6 -2E1 -3A4) viste minimal inhibering af disse enzymer ved memantin. Derudover In vitro Undersøgelser indikerer, at ved koncentrationer, der overskrider dem, der er forbundet med effektivitetsmemantin, ikke inducerer cytochrome P450 -isozymer CYP1A2 -2C9 -2E1 og -3A4/5. Ingen farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer, forventes.

Farmakokinetiske undersøgelser evaluerede potentialet for memantin til interaktion med warfarin og bupropion. Memantin påvirkede ikke farmakokinetikken for CYP2B6 -substratet bupropion eller dets metabolithydroxybupropion. Endvidere påvirkede memantin ikke farmakokinetikken eller farmakodynamikken af ​​warfarin som vurderet af protrombin INR.

Effekt af andre lægemidler på memantin

Memantine is predominantly renally eliminated og drugs that are substrates og/eller inhibitellers of the CYP450 system are not expected to alter the pharmacokinetics of memantine. A single dose of bupropion did not affect the pharmacokinetics of memantine at steady state.

Lægemidler elimineret via nyremekanismer

Fordi memantin delvis elimineres af rørformet sekretionskoadministration af medikamenter, der bruger det samme nyrescationiske system inklusive hydrochlorothiazid (HCTZ) triamteren (TA) metformin cimetidin ranitidin -quinidin og nicotin kunne potentielt resultere i ændrede plasma -niveauer af begge agents. Imidlertid påvirkede coadministration af memantinhydrochlorid og HCTZ/TA ikke biotilgængeligheden af ​​hverken memantin eller TA, og biotilgængeligheden af ​​HCTZ faldt med 20%. Derudover samtidig administration af memantinhydrochlorid med det antihyperglykæmiske medikamentglucovance ^® (Glyburid og metforminhydrochlorid) påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​memantinmetformin og glyburid. Endvidere modificerede memantin ikke serumglukose -sænkningseffekten af ​​glucovance ^® hvilket indikerer fraværet af en farmakodynamisk interaktion.

Lægemidler, der er meget bundet til plasmaproteiner

Fordi plasmaproteinbinding af memantin er lav (45%), er en interaktion med lægemidler, der er meget bundet til plasmaproteiner, såsom warfarin og digoxin, usandsynlig.

Donepezil hydrochlorid

Farmakokinetik of donepezil are linear over a dose range of 1-10 mg given once daily. The rate og extent of absellerption of donepezil hydrochlelleride tablets are not influenced by food. Donepezil is absellerbed with a relative elleral bioavailability of 100% og reaches peak plasma concentrations in 3 to 4 hours.

Eliminationshalveringstiden for donepezil er ca. 70 timer, og den gennemsnitlige tilsyneladende plasmaklarering (CL/F) er 0,13-0,19 L/t/kg. Efter multiple dosisadministration akkumuleres Donepezil i plasma med 4-7 gange og stabil tilstand nås inden for 15 dage. Den stabile tilstand af distributionen er 12 - 16 l/kg. Donepezil er ca. 96%bundet til humane plasmaproteiner hovedsageligt til albuminer (ca. 75%) og alfa-1-syre glycoprotein (ca. 21%) over koncentrationsområdet på 2-1000 ng/ml.

Donepezil is both excreted in the urine intact og extensively metabolized to four majeller metabolites two of which are known to be active og a number of mineller metabolites not all of which have been identified. Donepezil is metabolized by CYP 450 isoenzymes 2D6 og 3A4 og undergoes glucuronidation. Following administration of 14C-labeled donepezil plasma radioactivity expressed as a percent of the administered dose was present primarily as intact donepezil (53%) og as 6-O-desmethyl donepezil (11%) which has been repellerted to inhibit AChE to the same extent as donepezil In vitro og was found in plasma at concentrations equal to about 20% of donepezil. Approximately 57% og 15% of the total radioactivity was recovered in urine og feces respectively over a period of 10 days while 28% remained unrecovered with about 17% of the donepezil dose recovered in the urine as unchanged drug. Examination of the effect of CYP2D6 genotype in Alzheimer’s patients showed differences in clearance values among CYP2D6 genotype subgroups. When compared to the extensive metabolizers poeller metabolizers had a 31.5% slower clearance og ultra-rapid metabolizers had a 24% faster clearance. These results suggest CYP2D6 has a mineller role in the metabolism of donepezil.

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse af 11 patienter med moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR <18 mL/min/ 1.73 m ² ) Clearance af donepezil hydrochlorid adskiller sig ikke fra 11 alders- og sex-matchede raske forsøgspersoner.

Lever sygdom

I en undersøgelse af 10 patienter med stabil alkoholisk cirrhose blev clearance af donepezil hydrochlorid reduceret med 20% i forhold til 10 sunde alders- og sex-matchede individer.

Alder

Der blev ikke udført nogen formel farmakokinetisk undersøgelse for at undersøge aldersrelaterede forskelle i farmakokinetikken for donepezil hydrochlorid. Population farmakokinetisk analyse antydede, at clearance af donepezil hos patienter falder med stigende alder. Sammenlignet med 65-årige forsøgspersoner har 90-årige forsøgspersoner et fald på 17% i godkendelse, mens 40-årige forsøgspersoner har en stigning på 33% i godkendelse. Effekten af ​​alder på donepezil clearance er muligvis ikke klinisk signifikant.

Køn End Race

Der blev ikke udført nogen specifik farmakokinetisk undersøgelse for at undersøge virkningerne af køn og race på dispositionen af ​​donepezil hydrochlorid. Imidlertid retrospektiv farmakokinetisk analyse og population af farmakokinetisk analyse af plasma -donepezil -koncentrationer målt hos patienter med Alzheimers sygdom indikerer, at køn og race (japanske og kaukasiere) ikke påvirkede clearancen af ​​Donpezil -hydrochlorid i en vigtig grad.

Kropsvægt

Der blev bemærket et forhold mellem kropsvægt og godkendelse. Over området for kropsvægt fra 50 kg til 110 kg steg clearance fra 7,77 l/h til 14,04 L/h med en værdi på 10 l/t for 70 kg individer.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Ingen forgæves Kliniske forsøg har undersøgt virkningen af ​​donepezil -hydrochlorid på clearance af lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. Cisapride terfenadin) eller af CYP2D6 (f.eks. Imipramin). Imidlertid In vitro Undersøgelser viser en lav bindingshastighed til disse enzymer (gennemsnit KI ca. 50-130 μM), der i betragtning af de terapeutiske plasmakoncentrationer af donepezil (164 nm) indikerer lidt sandsynlighed for interferens. Baseret på In vitro Undersøgelser Donepezil viser ringe eller ingen bevis for direkte inhibering af CYP2B6 CYP2C8 og CYP2C19 i klinisk relevante koncentrationer.

Hvorvidt donepezil hydrochlorid har noget potentiale for enzyminduktion er ikke kendt. Formelle farmakokinetiske undersøgelser evaluerede potentialet af donepezil -hydrochlorid til interaktion med teophylline cimetidin warfarin digoxin og ketoconazol. Ingen virkninger af donepezil -hydrochlorid på farmakokinetikken af ​​disse lægemidler blev observeret.

Effekt af andre lægemidler på metabolismen af ​​donepezil Hydrochlelleride

En lille effekt af CYP2D6 -hæmmere blev identificeret i en farmakokinetisk analyse af population af plasma -donepezil -koncentrationer målt hos patienter med Alzheimers sygdom. Donepezil clearance blev reduceret med ca. 17% hos patienter, der tog 10 eller 23 mg i kombination med en kendt CYP2D6 -hæmmer. Dette resultat er i overensstemmelse med den konklusion, at CYP2D6 er en mindre metabolisk vej til donepezil.

Formelle farmakokinetiske undersøgelser demonstrerede, at metabolismen af ​​donepezil -hydrochlorid ikke påvirkes signifikant af samtidig indgivelse af digoxin eller cimetidin.

En In vitro Undersøgelse viste, at donepezil ikke var et substrat af P-glycoprotein.

Lægemidler, der er meget bundet til plasmaproteiner

Undersøgelsesundersøgelser er blevet udført In vitro Mellem dette stærkt bundne lægemiddel (96%) og andre lægemidler såsom furosemid digoxin og warfarin. Donepezil hydrochlorid i koncentrationer på 0,3-10 mikrogram/ml påvirkede ikke bindingen af ​​furosemid (5 mikrogram/ml) digoxin (2 ng/ml) og warfarin (3 mikrogram/ml) til humant albumin. Tilsvarende blev bindingen af ​​donepezil hydrochlorid til humant albumin ikke påvirket af furosemid digoxin og warfarin.

Enimal Toxicology End/Or Pharmacology

Memantine induced neuronal lesions (vacuolation og necrosis) in the multipolar og pyramidal cells in cellertical layers III og IV of the posterieller cingulate og retrosplenial neocellertices in rats similar to those which are known to occur in rodents administered other NMDA recepteller antagonists. Lesions were seen after a single dose of memantine. In a study in which rats were given daily elleral doses of memantine feller 14 days the no-effect dose feller neuronal necrosis was 4 times the dose of memantine at the MRHD of Namzaric on a mg/m ² basis.

I akutte og gentagelsesdosis neurotoksicitetsundersøgelser hos hunrotter oral administration af memantine og donepezil i kombination resulterede i øget forekomst sværhedsgrad og fordeling af neurodegeneration sammenlignet med memantin alene. Kombinationens no-effektniveauer var forbundet med klinisk relevant plasma-memantin og donepezil eksponeringer.

Relevansen af ​​disse fund for mennesker er ukendt.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​namzaric som en behandling af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom blev etableret ved at demonstrere bioækvivalensen af ​​namzarisk med co-administreret memantinhydrochlorid udvidet frigivelse og donepezil hydrochlorid [se Klinisk farmakologi ].

Memantinhydrochlorid

Effektiviteten af ​​memantinhydrochlorid udvidet frigivelse som en behandling af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom, når de blev administreret med acetylcholinesterase-hæmmere, herunder Donepezil-hydrochlorid, var baseret på resultaterne af en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse.

24-ugers undersøgelse af memantinhydrochlorid udvidet frigivelse

This was a randomized double-blind clinical investigation in 677 outpatients with moderate to severe Alzheimer’s disease (diagnosed by DSM-IV criteria and NINCDS-ADRDA criteria for AD with a Mini Mental State Examination [MMSE] score ≥ 3 and ≤ 14 at Screening and Baseline) receiving acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) therapy at a stable dose for 3 months prior til screening. Cirka 68% af patienterne modtog Donepezil som ACHEI. Middelalderen for patienter, der deltog i dette forsøg, var 76,5 år med en rækkevidde på 49-97 år. Cirka 72% af patienterne var kvindelige og 94% var kaukasiske.

Undersøgelsesresultatmål

Effektiviteten af ​​memantinhydrochlorid udvidet frigivelse blev evalueret i denne undersøgelse under anvendelse af de co-primære effektivitetsparametre for alvorligt nedsat batteri (SIB) og klinikerens interviewbaserede indtryk af ændring (CIBIC-plus).

Memantinhydrochloridens udvidelsesudgivelsesudvidelse til forbedring af kognitiv ydeevne blev vurderet med det alvorlige nedsat batteri (SIB) et instrument med flere punkter, der er valideret til evaluering af kognitiv funktion hos patienter med moderat til svær demens. SIB undersøger udvalgte aspekter af kognitiv præstation, herunder elementer af opmærksomhedsorientering Sproghukommelse visuospatial evne konstruktionspraksis og social interaktion. SIB -scoringsområdet er fra 0 til 100 med lavere score, hvilket indikerer større kognitiv svækkelse.

Memantinhydrochloridets udvidelsesudgivelsesudvidelse til at producere en samlet klinisk effekt blev vurderet ved hjælp af en kliniker's interviewbaserede indtryk af ændringer, der krævede brug af plejepersonale CIBIC-plus. CIBIC-plus er ikke et enkelt instrument og er ikke et standardiseret instrument som ADCS-ADL eller SIB. Kliniske forsøg til undersøgelsesmedicin har brugt en række kibiske formater, der hver især er forskellige med hensyn til dybde og struktur. Som sådanne resultater fra en CIBIC-PLUS afspejler klinisk erfaring fra forsøget eller forsøgene, hvori den blev anvendt og ikke kan sammenlignes direkte med resultaterne af CIBIC-PLUS-evalueringer fra andre kliniske forsøg. Den cibic-plus, der blev anvendt i dette forsøg, var et struktureret instrument baseret på en omfattende evaluering ved baseline og efterfølgende tidspunkter på fire domæner: generel (samlet klinisk status) funktionel (inklusive aktiviteter i dagligdagen) kognitiv og adfærdsmæssig. Det repræsenterer vurderingen af ​​en kvalificeret kliniker ved hjælp af validerede skalaer baseret på hans/hendes observation under et interview med patienten i kombination med information leveret af en plejer, der er bekendt med patientens opførsel over det interval, der er klassificeret. CIBIC-PLUS scores som en syv-punkts kategorisk bedømmelse, der spænder fra en score på 1, der indikerer markant forbedring af en score på 4, der ikke indikerer nogen ændring af en score på 7, der indikerer markeret forværring. CIBIC-PLUS er ikke systematisk sammenlignet med vurderinger, der ikke bruger information fra plejere (CIBIC) eller andre globale metoder.

Undersøgelsesresultater

I denne undersøgelse blev 677 patienter randomiseret til en af ​​de følgende 2 behandlinger: memantinhydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg/dag eller placebo, mens de stadig modtog en ACHEI (enten donepezil galantamin eller rivastigmin).

Effekter på alvorlig nedsat batteri (SIB)

Figur 1 viser tidsforløbet for ændringen fra baseline i SIB -score for de to behandlingsgrupper, der afslutter de 24 uger af undersøgelsen. Ved 24 ugers behandling ændrer den gennemsnitlige forskel i SIB-ændringsresultaterne for memantinhydrochloridet med udvidet frigivelse 28 mg/ACHEI-behandlede (kombinationsterapi) patienter sammenlignet med patienterne på placebo/achei (monoterapi) 2,6 enheder. Brug af en LOCF-analyse Memantinhydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg/AChEI-behandling var statistisk signifikant overlegen end placebo/achei.

Figur 1: Tidsforløb for ændringen fra baseline i SIB -score for patienter, der afslutter 24 ugers behandling.

Figur 2 viser de kumulative procentdele af patienter fra hver behandlingsgruppe, der i det mindste havde nået målet for forbedring i SIB-score, der er vist på X-aksen. Kurverne viser, at begge patienter, der er tildelt memantinhydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg/ACHEI, og placebo/AChEI har en lang række responser, men at den memantinhydrochloridudvidetrelease 28 mg/ACHEI-gruppe er mere tilbøjelige til at vise en forbedring eller en mindre tilbagegang.

Figur 2: Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 24 ugers dobbeltblind behandling med specificerede ændringer fra baseline i SIB-scoringer.

Effekter på alvorlig nedsat batteri (SIB) in the Subset of Patients on Concomitant Donepezil Therapy

Cirka 68% af patienterne randomiserede til at modtage enten memantinhydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg eller placebo tog donepezil ved baseline og under hele undersøgelsen. Ved 24 ugers behandling hos patienter på samtidig donepezil-behandling Den gennemsnitlige forskel i SIB-ændringsresultaterne for den memantine hydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg-behandlede patienter sammenlignet med patienter på placebo (NULL,7 enheder) svarede til den, der blev observeret for hele undersøgelsespopulationen (NULL,6 enheder).

Effekter af klinikerens interviewbaserede indtryk af forandring plus plejepersoner input (CIBIC-plus)

Figur 3 viser tidsforløbet for CIBIC-PLUS-score for patienter i de to behandlingsgrupper, der afslutter de 24 uger af undersøgelsen. Ved 24 ugers behandling var den gennemsnitlige forskel i de CIBIC-PLUS-scoringer for den memantine hydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg/ACHEI-behandlede patienter sammenlignet med patienterne på placebo/ACHEI var 0,3 enheder. Brug af en LOCF-analyse Memantinhydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg/AChEI-behandling var statistisk signifikant overlegen end placebo/achei.

Figur 3: Tidsforløb for CIBIC-PLUS-score for patienter, der afslutter 24 ugers behandling.

Figur 4 er et histogram af den procentvise fordeling af CIBIC-PLUS-scoringer opnået af patienter, der er tildelt hver af behandlingsgrupperne, der afsluttede 24 ugers behandling.

Figur 4: Distribution af CIBIC-PLUS-ratings i uge 24.

Effekter på cibic-plus i undergruppen af ​​patienter på samtidig donepezil-terapi

Cirka 68% af patienterne randomiserede til at modtage enten memantinhydrochlorid udvidet frigivelse 28 mg eller placebo tog donepezil ved baseline og under hele undersøgelsen. Ved 24 ugers behandling hos patienter på samtidig donepezil Den gennemsnitlige forskel i de CIBIC-PLUS-scoringer for den memantinehydrochlorid udvidet frigivelse af 28 mg-behandlede patienter sammenlignet med patienter på placebo (NULL,3 enheder) svarede til den, der blev observeret for hele undersøgelsespopulationen (NULL,3 enheder).

Donepezil hydrochlorid

Effektiviteten af ​​donepezil hydrochlorid som en behandling af patienter med svær Alzheimers sygdom var baseret på resultaterne af to dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg.

6-måneders undersøgelse af donepezil hydrochlorid

Dette var en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret klinisk undersøgelse udført i Sverige hos patienter med sandsynlige eller mulig Alzheimers sygdom diagnosticeret af NINCDS-ADRDA og DSM-IV-kriterier MMSE: interval af 1-10. To hundrede og fyrre otte (248) patienter med svær Alzheimers sygdom blev randomiseret til donepezil hydrochlorid eller placebo. For patienter, der blev randomiseret til donepezil hydrochloridbehandling, blev der initieret ved 5 mg en gang dagligt i 28 dage og steg derefter til 10 mg en gang dagligt. I slutningen af ​​den 6 måneders behandlingsperiode 90,5% af Donepezil -hydrochloridbehandlede patienter modtog dosis på 10 mg/dag. Middelalderen for patienterne var 84,9 år med en rækkevidde fra 59 til 99. Cirka 77% af patienterne var kvinder og 23% var mænd. Næsten alle patienter var kaukasiske. Sandsynlig AD blev diagnosticeret hos størstedelen af ​​patienterne (NULL,6% af Donepezil -hydrochloridbehandlede patienter og 84,2% af placebo -behandlede patienter).

Undersøgelsesresultatmål

Effektiviteten af ​​behandling med donepezil hydrochlorid blev evalueret ved hjælp af en dobbelt resultatvurderingsstrategi, der evaluerede kognitiv funktion ved hjælp af et instrument designet til mere nedsat patienter og den samlede funktion gennem plejepersonalsvurdering. Denne undersøgelse viste, at patienter på donepezil hydrochlorid oplevede betydelig forbedring af begge mål sammenlignet med placebo.

Donepezil -hydrochloridens evne til at forbedre den kognitive ydeevne blev vurderet med SIB.

Daglig funktion blev vurderet ved hjælp af den modificerede Alzheimers sygdomskooperative undersøgelsesaktiviteter i Daily Living Inventory for svær Alzheimers sygdom (ADCS-Adl-Severe). ADCS-Adl-Severe er afledt af Alzheimers Disease Cooperative Study Activity of Daily Living Inventory, som er et omfattende batteri af ADL-spørgsmål, der bruges til at måle patienternes funktionelle evner. Hver ADL -vare er vurderet fra det højeste niveau af uafhængig præstation til fuldstændigt tab. ADCS-Adl-Severe er en undergruppe af 19 genstande, inklusive ratings af patientens evne til at spise kjole bade, brug telefonen komme rundt (eller rejse) og udføre andre aktiviteter i dagligdagen; Det er valideret til vurdering af patienter med moderat til svær demens. ADCS-Adl-Severe har et scoringsinterval fra 0 til 54 med de lavere score, der indikerer større funktionsnedsættelse. Undersøgeren udfører inventaret ved at interviewe en plejeperson i denne undersøgelse en sygeplejepersonale, der er bekendt med patientens funktion.

Effekter på SIB

Figur 5 viser tidsforløbet for ændringen fra baseline i SIB -score for de to behandlingsgrupper i løbet af de 6 måneder af undersøgelsen. Ved 6 måneders behandling af gennemsnittet forskel i SIB -ændringsresultaterne for donepezil hydrochlorid behandlede patienter sammenlignet med patienter på placebo 5,9 point. Donepezil hydrochloridbehandling var statistisk signifikant overlegen end placebo.

Figur 5. Tidsforløb for ændringen fra baseline i SIB -score for patienter, der afslutter 6 måneders behandling.

Figur 6 illustrerer de kumulative procentdele af patienter fra hver af de to behandlingsgrupper, der nåede målet for forbedring i SIB-score vist på X-aksen. Mens patienter, der blev tildelt både Donepezil -hydrochlorid og til placebo, har en lang række responser, viser kurverne, at Donepezil -hydrochloridgruppen er mere tilbøjelig til at vise en større forbedring af kognitiv ydeevne.

Figur 6. Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 6 måneders dobbeltblind behandling med særlige ændringer fra baseline i SIB-scoringer.

Figur 7. Tidsforløb for ændringen fra baseline i ADCS-Adl-Sever-score for patienter, der afslutter 6 måneders behandling.

Effekter på ADCS-Adl-svær

Figur 7 illustrerer tidsforløbet for ændringen fra baseline i ADCS-ADL-alvorlige scoringer for patienter i de to behandlingsgrupper i løbet af de 6 måneder af undersøgelsen. Efter 6 måneders behandling af den gennemsnitlige forskel i ADCS-ADL-svær ændringsresultater for donepezil hydrochlorid behandlede patienter sammenlignet med patienter på placebo 1,8 point. Donepezil hydrochloridbehandling var statistisk signifikant overlegen end placebo.

Figure 8 shows the cumulative percentages of patients from each treatment group with specified changes from baseline ADCS-ADL-severe scores. Mens begge patienter, der er tildelt Donepezil -hydrochlorid og placebo, har en lang række responser, viser kurverne, at Donepezil -hydrochloridgruppen er mere tilbøjelige til at vise en mindre tilbagegang eller en forbedring.

Figur 8. Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 6 måneders dobbeltblind behandling med særlige ændringer fra baseline i ADCS-ADL-sværere scoringer.

24-ugers undersøgelse af donepezil hydrochlorid

I en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført i Japan 325 patienter med svær Alzheimers sygdom modtog doser på 5 mg/dag eller 10 mg/dag Donepezil hydrochlorid administreret en gang dagligt eller placebo. Patienter, der blev randomiseret til behandling med donepezil -hydrochlorid, skulle opnå deres tildelte doser ved titrering, der begyndte ved 3 mg/dag og strækker sig over maksimalt 6 uger. To hundrede og fyrre otte (248) patienter afsluttede undersøgelsen med lignende andele af patienter, der afsluttede undersøgelsen i hver behandlingsgruppe. De primære effektivitetsforanstaltninger for denne undersøgelse var SIB og CIBIC-plus.

Ved 24 ugers behandling blev statistisk signifikante behandlingsforskelle observeret mellem 10 mg/dag-dosis af donepezil hydrochlorid og placebo på både SIB og CIBIC-plus. Den 5 mg/dags dosis af donepezil hydrochlorid viste en statistisk signifikant overlegenhed for placebo på SIB, men ikke på CIBIC-plus.

Patientinformation til namzarisk

Namzaric ^®
[nam -zair -ick]
(memantine og donepezil hydrochlorider) udvidede frigørelseskapsler

Hvad er Namzaric?

• Namzaric is a prescription medicine used to treat moderate to alvorlig Demens in people with Alzheimer’s disease. Namzaric contains 2 medicines memantine hydrochlelleride (HCl) an NMDA recepteller antagonist og donepezil HCl an acetylcholinesterase inhibiteller. Namzaric is feller people who are taking donepezil HCl 10 mg.
• Det vides ikke, om Namzaric er sikker og effektiv hos børn.

Tag ikke namzarisk, hvis du Har en allergi mod memantin HCL Donepezil HCL -medicin, der indeholder piperidiner eller nogen af ​​ingredienserne i namzarisk. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser på Namzaric.

Før du tager Namzaric, fortæl din læge om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har hjerteproblemer inklusive en uregelmæssig langsom eller hurtig hjerteslag.
• har astma- eller lungeproblemer.
• har anfald.
• har mavesår.
• Har blære- eller nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• Har der planlagt kirurgisk tandlæge eller andre medicinske procedurer og anæstesi kan anvendes.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Namzaric kan skade en ufødt baby.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Namzaric passerer til modermælk. Tal med din læge om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Namzaric.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager, herunder receptpligtig medicin og urtemedicin, der ikke er købt.

Hvordan skal jeg tage Namzaric?

• Tag Namzaric nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Namzaric uden at tale med din læge.
• Tag Namzaric via munden 1 gang hver aften, før du går i seng.
• Tag Namzaric med eller uden mad.
• Namzaric capsules may be opened og sprinkled on applesauce befellere swallowing. Sprinkle all of the medicine in the capsule on the applesauce. Gør ikke Del dosis.
• Hvis du ikke åbner og drys namzariske kapsler på æblesau, skal de namzariske kapsler sluges hel. Gør ikke Del tygge eller knuse namzariske kapsler.
• Hvis du går glip af en dosis, skal du tage Namzaric på din næste planlagte dosis. Gør ikke tage 2 Doser af Namzaric på samme tid.
• Gør ikke Brug alle namzariske kapsler, der er beskadiget eller viser tegn på manipulation.
• Hvis du tager for meget Namzaric Call Poison Control Center på 1-800-222-1222 eller går til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af namzarisk?

Namzaric may cause serious side effects including:

• Muskelproblemer, hvis du har brug for anæstesi
• langsom hjerteslag og besvimelse. Dette sker oftere hos mennesker med hjerteproblemer. Ring til lægen med det samme, hvis patienten besvimer, mens du tager Namzaric.
• Mere mavesyre. Dette øger chancen for mavesår og blødning, især når man tager Namzaric. Risikoen er højere for patienter, der havde mavesår eller tager aspirin eller andre NSAID'er.
• Kvalme og opkast
• Sværhedsgrad ved at passere urin
• anfald
• forværring af lungeproblemer hos mennesker med astma eller anden lungesygdom.

De mest almindelige bivirkninger af memantin HCL inkluderer:

• hovedpine
• diarre
• svimmelhed

De mest almindelige bivirkninger af donepezil HCL inkluderer:

• diarre
• ikke ønsker at spise (anorexia)
• blå mærker

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af namzarisk.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA- 1088.

Hvordan skal jeg opbevare Namzaric?

Opbevar namzarisk ved stuetemperatur ca. 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C). Kapsler skal opbevares i den originale receptcontainer eller anden lysbestandig beholder.

Generel information om den sikre og effektive anvendelse af namzarisk.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning.

Gør ikke use Namzaric feller a condition feller which it was not prescribed. Gør ikke give Namzaric to other people even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your pharmacist eller docteller feller infellermation about Namzaric that is written feller health professionals.

Hvad er ingredienserne i Namzaric?

Aktiv ingrediens: memantin hydrochlorid og donepezil hydrochlorid

Inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxid majsstivelse ethylcellulose hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat medium kæde triglycerider mikrokrystallinsk cellulose oleinsyre polyethylenglycol povidonsukker sugter og talkum. Kapselskaller indeholder gelatine og titandioxid og er præget af shellacglasur og sort jernoxid. Farvestoffer er FD

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration