Andmonda

ADVARSEL

Tromboemboliske risici Iskæmiske risici Hjertestop og pludselige dødsfald

Behandling med Andexxa har været forbundet med alvorlige og livstruende bivirkninger, herunder: (advarsler og FORHOLDSREGLER )

• Arteriel og venøs tromboemboliske begivenheder
• Iskæmiske begivenheder inklusive myokardieinfarkt og iskæmisk slagtilfælde
• Hjertestop
• Pludselige dødsfald

Monitor til tromboemboliske begivenheder og initier antikoagulation, når det er medicinsk passende. Overvåg for symptomer og tegn, der går forud for hjertestop og giver behandling efter behov.

Beskrivelse af Andexxa

ANDEXXA (koagulationsfaktor XA (rekombinant) inaktiveret-zhzo) er en steril hvid til off-white lyofiliseret pulver tilgængeligt i engangshætteglas, der indeholder 100 mg koagulationsfaktor XA formuleret med inaktive ingredienser tromethamin (tris) l-arginine hydrochlorid suses (2% w/v) mannol (5% w/vs) holarid (2% w/v) mannol (5% w/vs) v) mann/vs) mann (2% w/v) mannol (5% w/vs) v) mandnol (2% ws/vs) v) mandnol (5% w) vs) v) mannol (2% w/v) mandnol (5% w) v) vs) v) mandnol (2% v) mandnol (5% vs) v) og polysorbat 80 (NULL,01% vægt/volumen) ved pH 7,8. Efter rekonstitution af det lyofiliserede pulver med sterilt vand til injektion til intravenøs (IV) administration er produktet en klar farveløs til lidt gul opløsning. ANDEXXA indeholder ingen konserveringsmidler.

Den aktive ingrediens i Andexxa er en genetisk modificeret variant af human faktor XA. Det aktive sted serin blev substitueret med alanin, der gengav molekylet, der ikke var i stand til at spalte og aktivere protrombin. Gamma-carboxyglutaminsyre (GLA) -domænet blev fjernet for at eliminere proteinets evne til at samle sig i protrombinasekomplekset, hvilket fjernede de potentielle anti-koagulerende virkninger.

Ingen tilsætningsstoffer af menneskelig eller dyrs oprindelse bruges til fremstilling af Andexxa. Det rekombinante protein produceres i en genetisk konstrueret kinesisk hamster -æggestokk (CHO) celleekspression og har en molekylvægt på ca. 41 kDa. Fremstillingsprocessen indeholder to validerede virusafstandstrin.

Anvendelser til Andexxa

ANDEXXA er indikeret til patienter behandlet med rivaroxaban eller apixaban, når der er behov for reversering af antikoagulation på grund af livstruende eller ukontrolleret blødning.

Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på ændringen fra baseline i anti-FXA-aktivitet hos raske frivillige [se Kliniske studier ]. En forbedring af hæmostase er ikke blevet fastlagt. Fortsat godkendelse af denne indikation kan muligvis være betinget af resultaterne af undersøgelser, der viser en forbedring af hæmostase hos patienter.

Begrænsninger af brug

ANDEXXA har ikke vist sig at være effektiv for og er ikke indikeret til behandling af blødning relateret til andre FXA -hæmmere end Apixaban eller Rivaroxaban.

Dosering til Andexxa

Kun til intravenøs (IV) brug.

Dosis

Der er to doseringsregimer (se tabel 1). Sikkerheden og effektiviteten af ​​en yderligere dosis er ikke fastlagt.

Tabel 1: Andexxa doseringsregimer

Den anbefalede dosering af Andexxa er baseret på den specifikke FXA -hæmmerdosis af FXA -hæmmer og tid siden patientens sidste dosis af FXA -hæmmer (se tabel 2).

Tabel 2: Andexxa -dosis baseret på rivaroxaban eller apixaban -dosis (timing af sidste dosis af FXA -hæmmer før Andexxa -initiering)

Rekonstitution

• Den rekonstituerede opløsning indeholder koagulationsfaktor XA (rekombinant) inaktiveret-zhzo i en koncentration på 10 mg/ml.
• Rekonstitueret Andexxa i hætteglas er stabil ved stuetemperatur i op til otte timer eller kan opbevares i op til 24 timer ved 2 ° C til 8 ° C.
• Rekonstitueret Andexxa i IV -poser er stabil ved stuetemperatur i op til otte timer.

IV Bolusforberedelse

Bestem det samlede antal krævede hætteglas (se tabel 1).

200 mg hætteglas:

Rekonstitér det 200 mg hætteglas af Andexxa med 20 ml sterilt vand til injektion (SWFI).

Brug en 20 ml (eller større) sprøjte og 20-gauge (eller højere) nål.

Injicerer langsomt SWFI, der dirigerer opløsningen på den indvendige væg i hætteglasset for at minimere skumning.

For at reducere den samlede rekonstitutionstid, der kræves under forberedelse, rekonstituerede alle krævede hætteglas i rækkefølge.

For at sikre opløsning af kagen eller pulveret hvirvler hver hætteglas forsigtigt, indtil der opstår fuldstændig opløsning af pulver (a). Ryst ikke (b); Rystelse kan føre til skumning. Typisk opløsningstid for hvert hætteglas er cirka tre til fem minutter. Hvis opløsningen er ufuldstændig, skal du kaste hætteglasset og ikke bruge produktet.

Ved rekonstitution skal det parenterale lægemiddelprodukt inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Figur 1 og

Brug 60 ml (eller større) sprøjte med en 20-gauge (eller højere) nål til at trække den rekonstituerede Andexxa-opløsning tilbage fra hver af hætteglassene, indtil den krævede doseringsvolumen er opnået. Bemærk det samlede volumen trukket tilbage i sprøjten.

Overfør ANDEXXA -opløsningen fra sprøjten til en tom polyolefin eller polyvinylchlorid IV -taske med et volumen på 250 ml eller mindre.

Kasser sprøjten og nålen.

Kasser hætteglassene inklusive enhver ubrugt del.

Kontinuerlig IV -infusionsforberedelse

• Følg den samme procedure, der er beskrevet ovenfor for IV bolusforberedelse. Rekonstitér det samlede antal nødvendige hætteglas baseret på dosiskravene. Mere end en 40 til 60 ml sprøjte eller en tilsvarende 100 ml sprøjte kan anvendes til overførsel af rekonstitueret opløsning til IV-tasken.
• Infusion kræver et 0,2 eller 0,22 mikron in-line polyethersulfon eller tilsvarende lavproteinbindende filter.

Administration

• Ved rekonstitution skal det parenterale lægemiddelprodukt inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.
• Administrer Andexxa intravenøst ​​ved anvendelse af et 0,2 eller 0,22 mikron in-line polyethersulfon eller tilsvarende lavproteinbindende filter.
• Start bolusen med en målhastighed på ca. 30 mg/min.
• Inden for to minutter efter bolusdosis administrerer den kontinuerlige IV -infusion i op til 120 minutter.

Genstart af antikoagulantbehandling

Patienter, der er behandlet med FXA -hæmmerterapi, har underliggende sygdomstilstande, der disponerer dem for tromboemboliske begivenheder. At vende FXA -inhibitorbehandling udsætter patienter for den trombotiske risiko for deres underliggende sygdom. For at reducere risikoen for trombose genoptages antikoagulantbehandling så snart medicinsk passende efter behandling med Andexxa.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

ANDEXXA fås som en hvid til off-white lyofiliseret pulver i engangshætteglas på 200 mg koagulationsfaktor XA (rekombinant) inaktiveret-ZHzo.

ANDEXXA (koagulationsfaktor XA (rekombinant) inaktiveret-zhzo) er en hvid til off-white lyofiliseret kage eller pulver leveret som 4 engangshætteglas i en karton. ANDEXXA er ikke lavet med naturgummi latex.

Andmonda Hætteglas leveres som følger (se tabel 5):

Tabel 6: Præsentation af Andexxa

Opbevaring og håndtering

Uåbnede hætteglas skal opbevares kølet ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Frys ikke.

Fremstillet af: AstraZeneca Ab Sodertalje Sverige SE-15185. Distribueret af: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850 U.S. -licens nr. 2059. Revideret: Feb 2023

Bivirkninger til Andexxa

De mest almindelige bivirkninger (≥ 5%) hos blødningspersoner, der modtog ANDEXXA, var urinvejsinfektioner og lungebetændelse.

De mest almindelige bivirkninger (≥ 3%) hos raske forsøgspersoner behandlet med ANDEXXA var infusionsrelaterede reaktioner.

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

I den samlede sikkerhedsanalyse af kliniske forsøg med Andexxa 223 modtog raske frivillige FXA -hæmmere efterfulgt af behandling med Andexxa. Hyppigheden af ​​bivirkninger var ens i den AndExxa-behandlede gruppe (120/223; 54%) og i den placebo-behandlede gruppe (54/94; 57%). Infusionsrelaterede bivirkninger forekom i 18% (39/223) af den ANDEXXA-behandlede gruppe og var den eneste type bivirkning, der forekom oftere end i placebogruppen. Der blev ikke rapporteret om alvorlige eller alvorlige bivirkninger.

Annex-4-undersøgelsen er en løbende multinationel prospektiv open-label-undersøgelse ved hjælp af Andexxa hos personer, der præsenterer med akut større blødning, og som for nylig har modtaget en FXA-hæmmer. Indtil videre er sikkerhedsdata tilgængelige for 352 personer. Treogtres procent af de 352 forsøgspersoner var 75 år eller ældre. Personer havde modtaget enten Apixaban (194/352; 55%) eller Rivaroxaban (128/352; 36%) som antikoagulationsbehandling for atrieflimmer (286/352; 81%) eller venøs tromboembolisme (87/352; 25%). I de fleste forsøgspersoner blev Andexxa anvendt til at vende antikoagulantbehandling efter enten en intrakraniel blødning (227; 64%) eller en gastrointestinal blødning (90; 26%) med de resterende 35 individer (10%), der oplever blødning på andre steder. Personer blev vurderet ved et dag 30 opfølgende besøg efter infusion med Andexxa.

Dødsfald : døde

I den igangværende Annexa-4-undersøgelse af de 352 forsøgspersoner, der afsluttede 30-dages sikkerhedsopfølgning, var der 54 dødsfald (15%), der forekom inden dag 30-besøget. Antallet af kardiovaskulære dødsfald inklusive tre med ukendte årsager og to, der var ikke-tilpassede, var 42 ud af 352 (12%), og antallet af ikke-cardiovaskulære dødsfald var 12 (3%). Tyve (37%) forsøgspersoner døde inden for ti dage efter ANDEXXA -infusionen. Alle forsøgspersoner døde før dag 45. Af de 54 forsøgspersoner, der døde, var blødningstypen intrakraniel blødning hos 37 (69%) gastrointestinal blødning i 12 (22%) og andre blødningstyper hos 5 (9%) individer.

Tromboemboliske og iskæmiske begivenheder

I Annexa-4-undersøgelsen oplevede emner 63/352 (18%) en eller flere af følgende samlede tromboemboliske begivenheder: cerebrovaskulær ulykke (CVA) (16/63; 25%) dyb venøs trombose (16/63; 25%) Akut myokardiasfarction (10/63; 16%) pulmonær embolisme (5/63; 8%) og transientens overfald (1/63; 2%). Mediantiden til begivenheden var syv dage. I alt 33% af forsøgspersoner med tromboemboliske begivenheder (21/63) oplevede den tromboemboliske begivenhed i de første tre dage. Af de 352 forsøgspersoner, der modtog ANDEXXA 223, modtog mindst en antikoagulationsdosis inden for 30 dage efter behandlingen. Af disse 223 18 emner (8%) havde en trombotisk begivenhed og/eller iskæmisk begivenhed efter genoptagelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ingen tromboemboliske begivenheder blev observeret hos 223 raske frivillige, der modtog FXA -hæmmere og blev behandlet med ANDEXXA.

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner forekom i 18% (39/223) af Andexxa-behandlede sunde frivillige mod 6% (6/94) af placebo-behandlede forsøgspersoner. Disse reaktioner var kendetegnet ved en række symptomer, herunder skylning, der følte varm hoste dysgeusia og dyspnø. Symptomerne var milde til moderat i sværhedsgrad, og 90% (35/39) krævede ikke behandling. Et emne med en historie med nældefeber ophørte for tidligt Andexxa efter at have udviklet milde bikuber. To af 352 (NULL,6%) forsøgspersoner i Annexa-4-undersøgelsen oplevede en infusionsrelateret reaktion.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentialet for immunogenicitet. Ved anvendelse af en elektrokemiluminescens (ECL) -baseret assay 145 Andexxa-behandlede raske forsøgspersoner blev testet for antistoffer til Andexxa såvel som for antistoffer, der krydsreagerer med faktor X (FX) og FXA. Lav titere af anti-andxxa-antistoffer blev observeret i 26/145 raske forsøgspersoner (17%); 6% (9/145) blev først observeret på dag 30, hvor 20 forsøgspersoner (14%) stadig havde titere på sidste tidspunkt (dage 44 til 48). Indtil videre har mønsteret af antistofrespons hos personer i den igangværende Annexa-4-undersøgelse svaret til det, der blev observeret hos raske frivillige. Af de 236 forsøgspersoner med tilgængelige prøver havde 6,8% (16/236) antistoffer mod Andexxa. Ingen af ​​disse anti-andxxa-antistoffer blev neutraliserende. Ingen neutraliserende antistoffer, der krydsreagerer med FX eller FXA, blev detekteret hos raske forsøgspersoner (0/145) eller hos blødende individer (0/209) til dato.

Påvisning af dannelse af antistof er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med ANDEXXA med forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter være vildledende.

Lægemiddelinteraktioner for Andexxa

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Andexxa

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Andexxa

Tromboembolisk og iskæmisk risici

De tromboemboliske og iskæmiske risici blev vurderet hos 352 blødende forsøgspersoner, der modtog ANDEXXA. Af de 63 forsøgspersoner, der oplevede en thrombotisk begivenhed, var mediantiden til første begivenhed 7 dage og 21 emner oplevede begivenheden inden for de første tre dage. I alt 63 (18%) oplevede 88 tromboemboliske eller iskæmiske begivenheder. Af de 352 forsøgspersoner, der modtog ANDEXXA 223, modtog mindst en antikoagulationsdosis inden for 30 dage efter behandlingen. Af disse 223 18 personer (8%) havde en trombotisk begivenhed og/eller iskæmisk begivenhed efter genoptagelse.

Overvåg personer behandlet med Andexxa for tegn og symptomer på arteriel og venøs tromboemboliske begivenheder iskæmiske begivenheder og hjertestop. For at reducere tromboembolisk risiko genoptages antikoagulantbehandling så snart medicinsk passende efter behandling med Andexxa.

Sikkerheden af ​​Andexxa er ikke blevet evalueret hos personer, der oplevede tromboemboliske begivenheder eller formidlet intravaskulær koagulation inden for to uger før den livstruende blødningsbegivenhed, der kræver behandling med Andexxa. Sikkerhed af Andexxa er heller ikke blevet evalueret hos forsøgspersoner, der modtog protrombinkompleks, koncentrerer rekombinant faktor VIIA eller helblodprodukter inden for syv dage før blødningshændelsen.

Genudvikling eller ufuldstændig reversering af anti-FXA-aktivitet

Tidsforløbet for anti-FXA-aktivitet efter ANDEXXA-administration var konsistent blandt de sunde frivillige studier og Annexa-4-undersøgelsen i blødningsemner [se Kliniske studier ]. Compared to baseline there was a rapid and substantial decrease in anti-FXa activity corresponding to the Andmonda bolus. This decrease was sustained through the end of the Andmonda continuous infusion. The anti-FXa activity returned to the placebo levels approximately two hours after completion of a bolus or continuous infusion. Subsequently the anti-FXa activity decreased at a rate similar to the clearance of the FXa inhibitors.

72 forsøgspersoner blev antikoaguleret med apixaban og havde baseline-niveauer af anti-FXA-aktivitet> 150 ng/ml. Nitten forsøgspersoner, der blev antikoaguleret med rivaroxaban, havde forhøjet baseline-anti-FXA-aktivitetsniveauer> 300 ng/ml. 42 af de 71 apixaban-behandlede forsøgspersoner (68%) oplevede et> 90% fald fra baseline anti-FXA-aktivitet efter administration af Andexxa. Ti af de 19 rivaroxaban-forsøgspersoner (53%) oplevede et> 90% fald fra baseline-anti-FXA-aktivitet efter administration af Andexxa.

Brug af heparin efter administration af Andexxa

Andmonda may interfere with the anticoagulant effect of heparin.

mometasone furoate 220 mcg oral inhl 60

Brug af Andexxa som en modgift til heparin er ikke blevet fastlagt. Undgå brug af Andexxa til reversering af direkte FXA -hæmmere (Apixaban og Rivaroxaban) inden heparinisering, da Andexxa kan forårsage heparin. Hvis der er behov for antikoagulation, skal du bruge et alternativt antikoagulant til heparin.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen dyreforsøg blev udført for at evaluere virkningerne af ANDEXXA på carcinogenese -mutagenese eller forringelse af fertiliteten.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Andexxa hos gravide til at informere patienter om tilknyttede risici. Dyreplade- og udviklingsundersøgelser er ikke blevet udført med Andexxa.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Arbejde eller levering

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Andexxa under arbejdskraft og levering er ikke blevet evalueret.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Andexxa i human mælk Virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for ANDEXXA og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Andexxa eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Andexxa i den pædiatriske population er ikke undersøgt.

Geriatrisk brug

Af de 352 forsøgspersoner i Annexa-4-undersøgelsen af ​​Andexxa 314 var 65 år eller ældre og 231 var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem ældre og yngre forsøgspersoner; Imidlertid kan større følsomhed for nogle ældre personer ikke udelukkes.

Farmakokinetikken af ​​Andexxa hos sunde ældre (≥ 65 år; n = 10) forsøgspersoner var ikke forskellige sammenlignet med yngre (18-45 år; n = 10) forsøgspersoner.

Oplysninger om overdosering til Andexxa

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Andexxa

Ingen.

Klinisk farmakologi for Andexxa

Handlingsmekanisme

Koagulationsfaktor XA (rekombinant) inaktiveret-ZHzo udøver sin prokoagulerende virkning ved at binde og sekvestere FXA-hæmmerne rivaroxaban og apixaban. En anden observeret prokoagulerende virkning af ANDEXXA -proteinet er dets evne til at binde til og hæmme aktiviteten af ​​vævsfaktorvejsinhibitor (TFPI). Inhibering af TFPI-aktivitet kan øge vævsfaktoren (TF) -initieret thrombingenerering.

Farmakodynamik

Virkningerne af ANDEXXA kan måles ved hjælp af assays til dens anti-FXA-aktivitetsfri fraktion af FXA-hæmmer og thrombingenerering. Ud over dens evne til at sekvestere FXA -hæmmerne har Rivaroxaban og Apixaban AndExxa vist sig at hæmme TFPI -aktivitet.

Dosis- og doseringsregimet af Andexxa, der er påkrævet for at vende anti-FXA-aktivitet og for at gendanne thrombingenerering, blev bestemt i dosisintervalueringsundersøgelser på raske frivillige. Dosering af Andexxa som en bolus efterfulgt af en to-timers kontinuerlig infusion resulterede i et hurtigt fald i anti-FXA-aktivitet (inden for to minutter efter afslutningen af ​​Bolus-administrationen) efterfulgt af reduceret anti-FXA-aktivitet, der blev opretholdt i hele varigheden af ​​den kontinuerlige infusion [se kliniske studier]. Anti-FXA-aktiviteten vendte tilbage til placebo-niveauerne cirka to timer efter afslutningen af ​​en bolus eller kontinuerlig infusion, hvorimod TFPI-aktivitet i plasma vendte tilbage til forbehandlingsniveauerne ca. 96 timer efter ANDEXXA-administration.

Højde af TF-initieret thrombingenerering over basislinjen (før antikoagulation) forekom inden for to minutter efter en bolusadministration af Andexxa og blev opretholdt gennem hele varigheden af ​​den kontinuerlige infusion. Den TF-initierede thrombingenerering blev forhøjet over placebo i mindst 22 timer. Den vedvarende forhøjelse af thrombingenerering over basislinjenområdet og den vedvarende højde over placebo blev ikke observeret i et kontaktaktiveret thrombingenereringsassay (et assay, der ikke påvirkes af TF-TFPI-interaktion).

Laboratorievurdering af koagulation korrelerer ikke nødvendigvis med eller forudsiger den hæmostatiske effektivitet af Andexxa.

Terapeutisk overvågning

Aktuelle kommercielle kliniske anti-FXA-aktivitetsassays er uegnede til måling af FXA-aktivitet efter administration af Andexxa. På grund af den reversible binding af ANDEXXA til FXA-hæmmeren fremmer den høje prøvefortynding, der i øjeblikket anvendes i kommercielle kliniske assays, dissociation af inhibitoren fra ANDEXXA, hvilket resulterer i påvisning af fejlagtigt forhøjede anti-FXA-aktivitetsniveauer, hvilket forårsager en betydelig undervurdering af reversal aktivitet af Andxxa.

Farmakokinetik

Et resumé af de farmakokinetiske (PK) egenskaber ved Andexxa hos raske forsøgspersoner er vist i nedenstående tabel (se tabel 3).

Tabel 3: Resumé af PK -parametre med høje og lave doser

Interaktion med lægemiddel-lægemiddel

Farmakokinetikken i Andexxa blev ikke påvirket af apixaban (5 mg oralt bud i seks dage) eller rivaroxaban (20 mg oralt en gang dagligt i seks dage).

Kliniske studier

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Andexxa blev evalueret i to potentielle randomiserede placebokontrollerede undersøgelser udført i raske frivillige (undersøgelse 1 AnnexA-A; undersøgelse 2 Annexa- R). Begge undersøgelser undersøgte den procentvise ændring i anti-FXA-aktivitet fra baseline til nadir for lavdosis og højdosisregimer af bolus efterfulgt af kontinuerlig infusion. Nadir er defineret som den mindste værdi målt inden for fem minutter efter afslutningen af ​​den kontinuerlige infusion.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Andexxa blev evalueret i en igangværende potentiel open-mærket undersøgelse af enkeltarm (undersøgelse 3 Annexa-4) hos personer, der præsenterede med akut større blødning, og som for nylig har modtaget en FXA-hæmmer. Denne undersøgelse undersøgte den procentvise ændring i anti-FXA-aktivitet fra baseline til nadir mellem fem minutter efter afslutningen af ​​bolus indtil afslutningen af ​​infusionen og hastigheden for effektiv hæmostase inden for 12 timer efter infusion som vurderet af et uafhængigt slutpunktsudvalg.

Undersøgelse 1 Annexa-A (NCT02207725) â € Apixaban Reversal

I undersøgelse 1 modtog raske forsøgspersoner (medianalder: 57 år; rækkevidde: 50 til 73 år) Apixaban 5 mg to gange dagligt i tre og en halv dag for at opnå stabil tilstand. Tre timer efter den sidste Apixaban -dosis (~ Cmax) blev Andexxa eller placebo administreret. Otte forsøgspersoner modtog placebo og 24 modtog Andexxa administreret som en 400 mgiv bolus efterfulgt af en 4 mg pr. Minut kontinuerlig infusion i 120 minutter (i alt 480 mg).

Undersøgelse 2 Annexa-R (NCT02220725) â €

I undersøgelse 2 sunde forsøgspersoner (medianalder: 57 år; rækkevidde: 50 til 68 år) modtog rivaroxaban 20 mg en gang om dagen i fire dage for at opnå stabil tilstand. Fire timer efter den sidste rivaroxaban -dosis (~ Cmax) blev ANDEXXA eller placebo administreret. Tretten forsøgspersoner modtog placebo og 26 modtog Andexxa administreret som en 800 mg IV -bolus efterfulgt af en 8 mg pr. Minut kontinuerlig infusion i 120 minutter (i alt 960 mg).

Reduktion i anti-FXA-aktivitet

I undersøgelse 1 og undersøgelse 2 ændres procentdelen fra baseline i anti-FXA-aktivitet ved dens nadir statistisk signifikant (P <0.0001) in favor of the Andmonda groups compared to placebo in both Studies 1 and 2. The results of Study 1 and Study 2 are provided below (see Table 4).

Tidskurserne for anti-FXA-aktivitet før og efter Andexxa-administration er vist i figur 1.

Tabel 4 - A: Ændring i anti -FXA -aktivitet/undersøgelse 1 (apixaban)

Tabel 5 - B: Ændring i anti -FXA -aktivitet/undersøgelse 2 (rivaroxaban)

Figur 1: Ændring i anti-FXA-aktivitet (NG/ML) hos forsøgspersoner antikoaguleret med apixaban (A â € undersøgelse 1) og rivaroxaban (B â € undersøgelse 2)

Anti-FXA-aktivitet blev målt før og efter Andexxa eller placebo-administration.

Stiplede linjer angiver afslutningen på bolus eller infusion. En pause i X-aksen tilsættes for bedre at visualisere den øjeblikkelige kortvarige dynamik af anti-FXA-aktivitet efter Andexxa-behandling. Punkterne på grafen repræsenterer det gennemsnitlige anti-FXA-aktivitetsniveau; Fejlbjælker illustrerer standardfejl. Der var en statistisk signifikant forskel (P <0.05) in the percent change of anti-FXa activity normalized to pre-bolus between Andmonda and placebo until two hours after administration of infusion.

1. Apixaban †with Andmonda 400 mg IV bolus plus 4 mg/min infusion for 120 minutes.
2. Rivaroxaban †with Andmonda 800 mg IV bolus plus 8 mg/min infusion for 120 minutes.

Undersøgelse 3 Annexa-4 (NCT02329327)

I en igangværende multinationale prospektive enkeltarms open-label-undersøgelse blev Andexxa administreret til 352 forsøgspersoner, der tog FXA-hæmmere, der præsenterede for akut større blødning.

De co-primære endepunkter er: (a) procent ændring i anti-FXA-aktivitet fra baseline til nadir mellem fem minutter efter afslutningen af ​​bolus indtil afslutningen af ​​infusionen; og (b) hastigheden for effektiv hæmostase inden for 12 timer efter infusion som vurderet af et uafhængigt slutpunktsafviklingsudvalg.

Interimsresultater af undersøgelsen inkluderer data for 352 personer doseret med Andexxa, hvoraf 234 var effektivitetsevaluable defineret som forsøgspersoner (1) på behandling med apixaban eller rivaroxaban; (2) der havde en baseline-anti-FXA-aktivitet over 75 ng/ml; og (3) blev bedømt som opfyldelse af kriterier for støtteberettigelse for akut større blødning [se også bivirkninger].

For anti -FXA -aktivitet faldt medianens fald fra baseline til nadir i anti -FXA -aktivitet for apixaban -93% med en 95% CI på (-94%; -92%) og for rivaroxaban var -93% med en 95% CI på (-94%; -90%).

En forbedring af hæmostase er ikke blevet fastlagt. ANDEXXA har ikke vist sig at være effektiv til blødning relateret til andre FXA -hæmmere end Apixaban eller Rivaroxaban.

Patientinformation til Andexxa

Informer patienter om, at reversering af FXA -hæmmerterapi øger risikoen for tromboemboliske begivenheder. Arteriel og venøs tromboemboliske begivenheder Iskemiske begivenheder Hjertebegivenheder og pludselig død blev observeret inden for 30 dage efter Andexxa -administration [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].