Odefsey

ADVARSEL

Efter behandling akut forværring af hepatitis B

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af hepatitis B hos patienter, der er møntficeret med HIV-1 og HBV og har ophørt med produkter, der indeholder emtricitabin (FTC) og/eller tenofovir disoproxil fumarat (TDF) og kan forekomme med ophør af Odefsey.

Leverfunktion skal overvåges tæt med både klinisk og laboratorieopfølgning i mindst flere måneder hos patienter, der er møntficeret med HIV-1 og HBV og afbryder ODEFSEY. Hvis det er relevant påbegyndelse af anti-hepatitis B-terapi, kan være berettiget [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Odefsey

Odefsey (emtricitabin rilpivirin og tenofovir alafenamid) er en faste-dosis kombinationstablet indeholdende emtricitabin (FTC) rilpivirin (RPV) og tenofovir alafenamid (TAF) til oral administration.

• FTC En syntetisk nukleosidanalog af cytidin er en HIV-1-nukleosidanalog omvendt transkriptaseinhibitor (HIV-1 NRTI).
• RPV er en HIV-1 ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor (NNRTI).
• TAF en HIV-1 NRTI omdannes in vivo til tenofovir et acyklisk nukleosidphosphonat (nukleotid) analog af adenosin 5'-monofosfat.

Hver tablet indeholder 200 mg FTC 25 mg RPV (svarende til 27,5 af rilpivirinhydrochlorid) og 25 mg TAF (svarende til 28 mg tenofovir alafenamid -fumarat) og følgende inaktive ingredienser: croskarmellose -natium -lactose monohydratmagnesium stearate mikrokrydelestof Polysorbat 20 og povidon. Tabletterne er filmovertrukket med et belægningsmateriale indeholdende jernoxid sort polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid.

Emtricitabin

Det kemiske navn på FTC er 4-amino-5-fluoro-1- (2R-hydroxymethyl-13oxathiolan-5s-yl)-(1H) -pyrimidin-2-en. FTC er den (-) enantiomer af en thio-analog af cytidin, der adskiller sig fra andre cytidinanaloger, idet den har en fluor i 5-positionen.

FTC har en molekylær formel af C8H10FN3O3S og en molekylvægt på 247,24 og har følgende strukturelle formel:

FTC er en hvid til off-white pulver med en opløselighed på ca. 112 mg pr. Ml i vand ved 25 ° C.

Rilpivirine

Det kemiske navn på rilpivirinhydrochloridlægemiddelstof er 4-[[4-[[4-[(e) -2cyanoethenyl] -26-dimethylphenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril monohydrochlorid. Dens molekylære formel er C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCL og dens molekylvægt er

Rilpivirine hydrochlelleride is a white to almost white powder. Rilpivirine hydrochlelleride is practically insoluble in water over a wide pH range.

Tenofovir kl

Det kemiske navn på tenofovir alafenamidfumarat-lægemiddelstof er l-alanin n-[(s)-[[(1R) -2- (6-amino-9h-purin-9-yl) -1methylethoxy] methyl] phenoxyphosphinyl]-1-methylethylester (2e) -2-butenedioat (2: 1).

Tenofovir alafenamid fumarat har en empirisk formel af c ₂₁ H ₂₉ O ₅ N ₆ P • ½ (c ₄ H ₄ O ₄ ) og en formelvægt på 534,50 og har følgende strukturelle formel:

Tenofovir alafenamidfumarat er en hvid til off-white eller solbrunt pulver med en opløselighed på 4,7 mg pr. Ml i vandet ved 20 ° C.

Bruger til Odefsey

Odefsey er indikeret som et komplet regime til behandling af HIV - 1 -infektion hos voksne og pædiatriske patienter, der vejer mindst 35 kg:

• Som indledende terapi hos dem uden antiretroviral behandlingshistorik med HIV - 1 RNA mindre end eller lig med 100000 kopier pr. Ml eller
• At erstatte et stabilt antiretroviralt regime hos dem, der er virologisk undertrykt (HIV-1 RNA mindre end 50 eksemplarer pr. Ml) i mindst 6 måneder uden historie med behandlingssvigt og ingen kendte substitutioner forbundet med modstand mod de enkelte komponenter i Odefsey [se Mikrobiologi og Kliniske studier ].

Begrænsninger af brug

• Flere rilpivirin-behandlede forsøgspersoner uden antiretroviral behandlingshistorik med HIV-1 RNA større end 100000 kopier/ml ved starten af ​​terapi oplevede virologisk svigt (HIV-1 RNA ≥ 50 kopier/ml) sammenlignet med Rilpivirin-behandlede individer med HIV1 RNA mindre end eller lig med 100000 kopier/ML [se Kliniske studier ].

Dosering feller Odefsey

Testning før påbegyndelse og under behandling med Odefsey

Før eller når man startede ODEFSEY -testpatienter til hepatitis B -virusinfektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Før eller når man startede ODEFSEY og under behandling med ODEFSEY på et klinisk passende tidsplan, vurderer vurdering af serumkreatinin kreatinin -clearance uringlukose og urinprotein hos alle patienter. Hos patienter med kronisk nyresygdom vurderer også serumfosfor [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet dosering

ODEFSEY er et tre-lægemiddelfast dosiskombinationsprodukt, der indeholder 200 mg emtricitabin (FTC) 25 mg rilpivirin (RPV) og 25 mg tenofovir alafenamid (TAF). Den anbefalede dosering af Odefsey er en tablet, Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering During Graviditet

For gravide patienter, der allerede er på Odefsey før graviditet og er virologisk undertrykt (HIV - 1 RNA mindre end 50 eksemplarer pr. Ml), kan en tablet Odefsey, der tages en gang dagligt, fortsættes. Lavere eksponeringer af rilpivirin En komponent i Odefsey blev observeret under graviditet, derfor bør viral belastning overvåges nøje [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Anbefales ikke hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion

Odefsey anbefales ikke hos patienter med:

• alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret kreatininklarering på 15 til under 30 ml pr. Minut); eller
• Nyresygdom i slutstadiet (ESRD; estimeret kreatinin -clearance under 15 ml pr. Minut), som ikke modtager kronisk hæmodialyse [se Anbefalet dosering ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Dosering Fellerms And Strengths

Hver Odefsey -tablet indeholder 200 mg emtricitabin (FTC) 25 mg rilpivirin (RPV) (svarende til 27,5 mg rilpivirin hydrochlorid) og 25 mg tenofovir alafenamid (TAF) (ækvivalent til 28 mg tenofovir alafenamid fumarat).

Tabletterne er grå kapselformet filmovertrukket og nedfældet med GSI på den ene side og 255 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Odefsey-tabletter er grå kapselformet og filmovertrukket med GSI-nedfældet på den ene side og 255 på den anden side. Hver flaske indeholder 30 tabletter ( NDC 61958-2101-1) Et silicagel-tørremiddel og en polyesterspole og er lukket med en børnebestandig lukning.

Opbevares under 30 ° C (86 ° F).

• Hold beholderen tæt lukket.
• Dispens kun i den originale container.

Fremstillet og distribueret af: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revideret: SEP 2021

Bivirkninger feller Odefsey

Følgende bivirkninger diskuteres i andre sektioner af mærkningen:

• Alvorlige akutte forværringer af hepatitis B [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Reaktioner i hud og overfølsomhed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hepatotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Depressive lidelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Mælkesyreasis/svær hepatomegali med steatosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Immunrekonstitutionssyndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, der observeres i de kliniske forsøg med et lægemiddel (eller et lægemiddel, der er angivet i forskellige kombinationer med anden samtidig terapi), kan det ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel (eller lægemiddel, der er givet i den samme eller anden kombinationsterapi) og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Bivirkninger i kliniske forsøg med ODEFSEY i virologisk undertrykt voksne personer med HIV-1-infektion

Sikkerheden af ​​ODEFSEY hos virologisk undertrykkede voksne er baseret på uge 48-data fra to randomiserede dobbeltblindede aktive-kontrollerede kliniske forsøg 1160 og 1216, der tilmeldte 1505 voksne personer, der var virologisk undertrykt i mindst 6 måneder. Begge forsøg var designet til at sammenligne skift med ODEFSEY til at opretholde efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarat (EFV/FTC/TDF) eller emtricitabin/rilpivirin/tiofovir disoproxil fumarat (FTC/RPV/TDF) i forsøg 1160 og 1216. I alt 754 emner modtog en tablet af Odefsey dagligt [se Kliniske studier ].

De mest almindelige bivirkninger (alle kvaliteter) rapporteret hos mindst 2% af forsøgspersoner i Odefsey -gruppen på tværs af forsøg 1216 og 1160 var hovedpine og søvnforstyrrelser (tabel 1). Over 98% af de bivirkninger i ODEFSEY -gruppen var af mild til moderat intensitet. Andelen af ​​forsøgspersoner, der afbrød behandlingen med ODEFSEY på grund af bivirkninger uanset sværhedsgrad, var 2% sammenlignet med 1% for FTC/RPV/TDF og 2% for EFV/FTC/TDF.

Tabel 1 Bivirkninger ^a (Alle karakterer) rapporteret i ≥1% af HIV-1 inficeret virologisk undertrykkede voksne i forsøg 1160 eller forsøg 1216 (uge 48-analyse)

Nyrelaboratorieundersøgelser

I forsøg 1216 median baseline EGFR var104 ml pr. Minut for forsøgspersoner, der skiftede til ODEFSEY fra FTC/RPV/TDF (n = 316), og det gennemsnitlige serumkreatinin faldt med 0,02 mg pr. DL fra baseline til uge 48.

I forsøget 1160 var median baseline -EGFR 110 ml pr. Minut for forsøgspersoner, der skiftede til ODEFSEY fra EFV/FTC/TDF (n = 438), og den gennemsnitlige serumkreatinin steg med 0,1 mg pr. DL fra baseline til uge 48.

Knoglemineraltæthedseffekter

Ændringer i BMD fra baseline til uge 48 blev vurderet ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) i forsøg 1216 og 1160.

I forsøget 1216 steg gennemsnitlig knoglemineraltæthed (BMD) hos personer, der skiftede til Odefsey (NULL,61% lændehvirvelsøjle 1,04% total hofte) og forblev stabil eller faldt i personer, der forblev på FTC/RPV/TDF (NULL,08% lumbar rygsøjle -0,25% samlet HIP). BMD -fald på 5% eller mere ved lændehvirvelsøjlen blev oplevet af 1,7% af ODEFSEY -personer og 3,0% af FTC/RPV/TDF -personer. BMD -fald på 7% eller mere ved lårbenshalsen blev oplevet af 0% af ODEFSEY -personer og 1,2% af FTC/RPV/TDF -personer.

I forsøget 1160 steg gennemsnitlig BMD hos personer, der skiftede til ODEFSEY (NULL,65% lændehvirvelsøjle 1,28% samlet hofte) og faldt lidt i personer, der forblev på EFV/FTC/TDF (-0,05% lænde -rygsøjle -0,0,13% samlet hofte). BMD -fald på 5% eller mere ved lændehvirvelsøjlen blev oplevet af 2,3% af ODEFSEY -personer og 4,9% af EFV/FTC/TDF -personer. BMD -fald på 7% eller mere ved lårbenshalsen blev oplevet af 1,4% af ODEFSEY -personer og 3,3% af EFV/FTC/TDF -personer. Den langsigtede kliniske betydning af disse BMD-ændringer vides ikke.

Serum Lipids

Ændringer fra baseline i total kolesterol HDL-kolesterol LDL-kolesterol triglycerider og total kolesterol og HDL-forhold for forsøg 1216 og 1160 er vist i tabel 2.

pere lachaise paris

Tabel 2 Lipidværdier betyder ændring fra baseline rapporteret hos personer, der modtager ODEFSEY FTC/RPV/TDF og EFV/FTC/TDF i forsøg 1216 og 1160 ved 48 uger

Bivirknings I kliniske forsøg Of RPV-Containing Regimens In Treatment-Naïve Adult Subjects With Hiv–1 Infection

I samlede 96-ugers forsøg med antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede voksne personer de mest almindelige bivirkninger i personer behandlet med RPV FTC/TDF (n = 550) (forekomst større end eller lig med 2% klasse 2-4) var hovedpinepressive lidelser og insomnia. Andelen af ​​personer, der afbrød behandlingen med RPV FTC/TDF på grund af bivirkninger uanset sværhedsgrad var 2%. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering i denne behandlingsgruppe, var psykiatriske lidelser (NULL,6%) og udslæt (NULL,2%). Selvom sikkerhedsprofilen var ens hos virologisk undertrykkede voksne med HIV-1-infektion, der blev skiftet til RPV og andre antiretrovirale lægemidler, steg frekvensen af ​​bivirkninger med 20% (n = 317).

Bivirknings I kliniske forsøg Of FTC+TAF With EVG+COBI In Treatment-Naïve Adult Subjects With Hiv–1 Infection

I samlede 48-ugers forsøg med antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede voksne personer den mest almindelige bivirkning hos personer behandlet med FTC TAF med EVG COBI (n = 866) (forekomst større end eller lig med 10% alle kvaliteter) var kvalme (10%). I denne behandlingsgruppe ophørte med Kliniske studier ]. Antiretroviral treatment-naïve adult subjects treated with FTC+TAF with EVG+COBI experienced mean increases of 30 mg/dl of total cholesterol 15 mg/dl of LDL cholesterol 7 mg/dl of HDL cholesterol og 29 mg/dl of triglycerides after 48 weeks of use.

Nyrelaboratorieundersøgelser

I to 48-ugers forsøg i antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede voksne behandlet med FTC TAF med Elvitegravir (EVG) plus cobicistat (COBI) (n = 866) med en median baseline EGFR på 115 ml pr. Minut gennemsnitlig serumkreatinin steg med 0,1 MG pr. DL fra baselin til uge 48.

I kliniske forsøg med FTC TAF med EVG COBI i behandlingsnaã¯ve-personer og i virologisk undertrykkede forsøgspersoner skiftede til FTC TAF med EVG COBI med estimeret kreatinin-clearance større end 50 ml pr. Minut renale alvorlige bivirkninger eller ophørte på grund af nyresnit.

I en 24-ugers forsøg hos voksne med nedsat nyrefunktion (baseline EGFR 30 til 69 ml pr. Minut), der modtog FTC TAF med EVG COBI (n = 248), blev serumkreatinin 1,5 mg pr. DL ved både baseline og uge 24. FTC TAF med EVG COBI blev permanent ophørt på grund af forringende nyrefunktion i to 80 (3%).

Knoglemineraltæthedseffekter

I den samlede analyse af to 48-ugers forsøg med antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede voksne personer knoglemineraltæthed (BMD) fra baseline til uge 48 blev vurderet ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA). Gennemsnitlig BMD faldt fra baseline til uge 48 med -1,30% med FTC TAF med EVG Cobi ved lændehvirvelsøjlen og -0,66% ved den samlede hofte. BMD -fald på 5% eller mere ved lændehvirvelsøjlen blev oplevet af 10% af FTC TAF med EVG COBI -personer. BMD -fald på 7% eller mere ved lårbenshalsen blev oplevet af 7% af FTC TAF med EVG COBI -personer. Den langsigtede kliniske betydning af disse BMD-ændringer vides ikke.

Bivirknings I kliniske forsøg In Pediatric Subjects With Hiv–1 Infection

I et åbent 48-ugers forsøg med 36 antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede pædiatriske personer 12 til mindre end 18 år gamle (vejning af mindst 32 kg) behandlet med 25 mg pr. Dag RPV og andre antiretrovirale forhold var de mest almindelige bivirkninger var hovedpine (19%) depression (19%) somnolence (14%) nausa (11%) dyghed (8%) mavesmerter (8%) opkast (6%) og udslæt (6%).

I en 24-ugers open-label-forsøg med 23 antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede pædiatriske personer i alderen 12 til mindre end 18 år gammel (vejer mindst 35 kg), der modtog FTC TAF med EVG COBI, var sikkerheden i denne kombination svarende til voksne. Blandt disse pædiatriske personer betyder BMD steget fra baseline til uge 24 1,7% ved lændehvirvelsøjlen og 0,8% for det samlede krops mindre hoved. Gennemsnitlige ændringer fra baseline BMD Z -scoringer var -0,10 for lændehvirvelsøjlen og -0,11 for det samlede krops mindre hoved i uge 24. To forsøgspersoner havde signifikant (større end 4%) lændeplads -rygsøjle BMD -tab i uge 24.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under erfaring med postmarketing hos patienter, der modtager RPV- eller TAF-holdige regimer. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Rilpivirine

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

Vægten steg

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Alvorlig hud og overfølsomhedsreaktioner inklusive kjole (medikamentreaktion med eosinofili og systemiske symptomer)

Nyresyndrom og urinforstyrrelser nefrotisk syndrom

Tenofovir kl

Hud og subkutane vævsforstyrrelser Angioedema urticaria og udslæt

Nyre- og urinforstyrrelser Akut nyresvigt Akut rørformet nekrose Proksimal nyre tubulopati og fanconi syndrom

Lægemiddelinteraktioner feller Odefsey

Anbefales ikke med andre antiretrovirale medicin

Fordi ODEFSEY er en komplet regime -samtidig administration med andre antiretrovirale medikamenter til behandling af HIV - 1 -infektion anbefales ikke.

Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A -enzymer

RPV metaboliseres primært af CYP3A og lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A kan påvirke clearance af RPV [se Klinisk farmakologi ]. Coadministration of RPV og drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of RPV og loss of virologic response og possible resistance to RPV eller to the class of NNRTIs [see Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Table 3].

Samtidig administration af RPV og lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan resultere i øgede plasmakoncentrationer af RPV og mulige bivirkninger.

Lægemidler, der inducerer eller hæmmer P-glycoprotein

TAF En komponent i ODEFSEY er et substrat af P-gp BCRP OATP1B1 og OATP1B3. Lægemidler, der stærkt påvirker P-gp og BCRP-aktivitet, kan føre til ændringer i TAF-absorption (se tabel 3). Lægemidler, der inducerer P-gp-aktivitet, forventes at reducere absorptionen af ​​TAF, hvilket resulterer i nedsat plasmakoncentration af TAF, hvilket kan føre til tab af terapeutisk virkning af Odefsey og udvikling af resistens. Samtidig administration af ODEFSEY med andre lægemidler, der hæmmer P-gp og BCRP, kan øge absorptionen og plasmakoncentrationen af ​​TAF.

Lægemidler øger gastrisk pH

Coadministration of RPV with drugs that increase gastric pH may decrease plasma concentrations of RPV and lead to loss of virologic response and possible resistance to RPV or to the class of NNRTIs. Use of RPV with proton pump inhibitors is contraindicated and use of RPV with H ₂ -receptorantagonister kræver forskudt administration [se Kontraindikationer og Table 3].

QT forlænger medikamenter

Der er begrænset information tilgængelig om potentialet for en farmakodynamisk interaktion mellem RPV og lægemidler, der forlænger QTC -intervallet. I en undersøgelse af raske forsøgspersoner, der ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]. Consider alternative medications to Odefsey in patients taking a drug with a known risk of Tellersade de Pointes.

Medicin, der påvirker nyrefunktionen

Fordi FTC og Tenofovir primært udskilles af nyrerne ved en kombination af glomerulær filtrering og aktiv rørformet sekretionskoadministration af ODEFSEY med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktivt rørformet sekretion kan øge koncentrationer af FTC -tenofovir og andre nyligt eliminerede lægemidler, og dette kan øge risikoen for skadelige reaktioner. Nogle eksempler på medikamenter, der elimineres ved aktiv rørformet sekretion, inkluderer, men er ikke begrænset til acyclovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglycosides (f.eks. Gentamicin) og højdosis eller flere NSAID'er [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Betydelige lægemiddelinteraktioner

Tabel 3 indeholder en liste over etablerede eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med anbefalede trin for at forhindre eller håndtere lægemiddelinteraktionen (tabellen er ikke alt inklusive). De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på undersøgelser udført med enten Odefsey komponenterne i Odefsey (FTC RPV og TAF) som individuelle agenter eller er forudsagt lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med Odefsey [se Klinisk farmakologi Tabel 8-11]. For en liste over kontraindikerede lægemidler [se Kontraindikationer ].

Tabel 3 signifikant ^a Lægemiddelinteraktioner

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med Odefsey

Baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med den faste dosiskombination eller komponenter i Odefsey er der ikke observeret klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, når Odefsey kombineres med følgende lægemidler: acetaminophen atorvastatin chlorzoxazon digoxin ethinyl estradiol Ledipasvir metformin midazolam norethindrone norestimate sildenafil simeprepir sofosbuvirbuvir Velpatasvir og Voxilaprevir.

Advarsler for Odefsey

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Odefsey

Alvorlig akut forværring af hepatitis B hos patienter møntficeret med HIV - 1 og HBV

Testpatienter med HIV - 1 for tilstedeværelsen af ​​hepatitis B -virus (HBV) før eller når man indleder antiretroviral terapi [se Dosering og administration ].

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af hepatitis B (f.eks. Leverdugning og leverfejl) hos patienter, der er møntficeret med HIV - 1 og HBV og har afbrudt produkter, der indeholder FTC og/eller TDF, og kan forekomme med seponering af ODEFSEY. Patienter møntficeret med HIV-1 og HBV, der afbryder ODEFSEY, bør overvåges nøje med både klinisk og laboratorieopfølgning i mindst flere måneder efter at have stoppet behandlingen med Odefsey. Hvis relevant anti-hepatitis B-terapi kan være berettiget, især hos patienter med avanceret leversygdom eller cirrhose, da forværring af hepatitis efter behandling kan føre til leverdugning og leversvigt.

Hud og overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner, herunder tilfælde af lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), er rapporteret under eftermarkedsføringserfaring med RPV-holdige regimer. Mens nogle hudreaktioner blev ledsaget af forfatningsmæssige symptomer, såsom feber, var andre hudreaktioner forbundet med organdysfunktion inklusive forhøjninger i lever -serumbiokemistrier. I fase 3 blev kliniske forsøg med RPV-behandlingsrelaterede udslæt med mindst grad 2-sværhedsgrad rapporteret hos 1% af forsøgspersonerne. Generelt var de fleste udslæt klasse 1 eller 2 og forekom i de første fire til seks ugers terapi [se Bivirkninger ].

Afbryd Odefsey øjeblikkeligt, hvis tegn eller symptomer på svær hud- eller overfølsomhedsreaktioner udvikler sig, herunder men ikke begrænset til alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af feber blemmer slimhindeinddragelse konjunktivitis ansigtsødem angioødem hepatitis eller eosinofili. Klinisk status inklusive laboratorieparametre skal overvåges, og passende terapi bør initieres.

Hepatotoksicitet

Hepatiske bivirkninger er rapporteret hos patienter, der får et RPV-holdigt regime. Patienter med underliggende hepatitis B- eller C-virusinfektion eller markerede forhøjninger i leverassocierede tests inden behandlingen kan have en øget risiko for forværring eller udvikling af leverassocierede testforhøjelser med brug af ODEFSEY. Der er rapporteret om et par tilfælde af lever-toksicitet hos voksne patienter, der modtager et RPV-holdigt regime, som ikke havde nogen eksisterende leversygdom eller andre identificerbare risikofaktorer. Passende laboratorietest inden indledningen af ​​terapi og overvågning for hepatotoksicitet under terapi med ODEFSEY anbefales hos patienter med underliggende lever sygdom, såsom hepatitis B eller C eller hos patienter med markante forhøjninger i leverassocierede tests inden behandlingsinitiering. Leverassocieret testovervågning bør også overvejes for patienter uden forudgående eksisterende leverdysfunktion eller andre risikofaktorer.

Depressive lidelser

Depressive lidelser (inklusive deprimeret humørdepression dysforia større depression humør ændrede negative tanker selvmordsforsøg selvmordstanker) er rapporteret med RPV. Evaluer straks patienter med alvorlige depressive symptomer for at vurdere, om symptomerne er relateret til ODEFSEY, og for at afgøre, om risikoen for fortsat terapi opvejer fordelene.

I fase 3-forsøg med RPV hos voksne individer (n = 1368) gennem 96 uger var forekomsten af ​​depressive lidelser (uanset årsagssjovhed) rapporteret blandt RPV-behandlede personer (n = 686) 9%. De fleste begivenheder var milde eller moderate i sværhedsgrad. I RPV-behandlede forsøgspersoner var forekomsten af ​​klasse 3 og 4 depressive lidelser (uanset årsagssammenhæng) 1% forekomsten af ​​seponering på grund af depressive lidelser var 1% og selvmordstanker og selvmordsforsøg blev rapporteret hos henholdsvis 4 og 2 personer.

I løbet af fase 2-forsøget i RPV-behandlede pædiatriske forsøgspersoner 12 til mindre end 18 år (n = 36) var forekomsten af ​​depressive lidelser (uanset årsagssværdighed) 19% (7/36) gennem 48 uger. De fleste begivenheder var milde eller moderate i sværhedsgrad. Forekomsten af ​​klasse 3 og 4 depressive lidelser (uanset årsagssammenhæng) var 6% (2/36). Ingen af ​​emnerne ophørte på grund af depressive lidelser. Der blev rapporteret om selvmordstanker og selvmordsforsøg i 1 emne.

Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion

Postmarkedets tilfælde af nedsat nyrefunktion inklusive akut nyresvigt proksimal renal tubulopati (PRT) og Fanconi-syndrom er rapporteret med TAF-holdige produkter; Mens de fleste af disse sager var kendetegnet ved potentielle konfunder, der kan have bidraget til de rapporterede nyrebegivenheder, er det også muligt, at disse faktorer kan have disponerede patienter til tenofovir-relaterede bivirkninger [se Bivirkninger ]. Odefsey is not recommended in patients with estimated creatinine clearance of 15 to below 30 mL per minute eller in patients with estimated creatinine clearance below 15 mL per minute who are not receiving chronic hemodialysis.

Patienter, der tager tenofovir-prodrugs, der har nedsat nyrefunktion, og dem, der tager nefrotoksiske midler, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, har en øget risiko for at udvikle nyre-relaterede bivirkninger.

Før eller når man startede ODEFSEY og under behandling med ODEFSEY på et klinisk passende tidsplan, vurderer vurdering af serumkreatinin kreatinin -clearance uringlukose og urinprotein hos alle patienter. Hos patienter med kronisk nyresygdom vurderer også serumfosfor. Afbryd ODEFSEY hos patienter, der udvikler klinisk signifikante fald i nyrefunktion eller bevis for Fanconi -syndrom.

Risiko for bivirkninger eller tab af virologisk respons på grund af lægemiddelinteraktioner

Den samtidige brug af Odefsey og andre lægemidler kan resultere i potentielt betydelige lægemiddelinteraktioner, hvoraf nogle kan føre til [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]:

• Tab af terapeutisk virkning af ODEFSEY og mulig udvikling af resistens på grund af reduceret eksponering af RPV.

Hos raske personer, der er højere end anbefalede doser af RPV (75 mg en gang dagligt og 300 mg en gang dagligt - har det vist sig, at de anbefalede doseringer i henholdsvis ODEFSEY) forlænger QTC -intervallet af elektrokardiogrammet. Overvej alternativer til Odefsey, når de er coadministreret med et stof, der vides at have en risiko for torsade de pointes [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Se tabel 3 for trin for at forhindre eller håndtere disse mulige og kendte betydelige lægemiddelinteraktioner, herunder doseringsanbefalinger [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]. Consider the potential feller drug interactions prieller to og during Odefsey therapy og review concomitant medications during Odefsey therapy.

Mælkesyreasis/svær hepatomegali med steatose

Mælkesyreosis og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger inklusive emtricitabin en komponent af Odefsey og tenofovir DF endnu et prodrug af tenofovir alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Behandling med ODEFSEY bør suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der antyder mælkesyreose eller udtalt hepatotoksicitet (som kan omfatte hepatomegali og steatosis, selv i fravær af markante transaminaseforhøjelser).

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive FTC og RPV begge komponenter i ODEFSEY. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner [såsom f.eks. Mycobacterium avium infektion cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumoni (PCP) eller tuberkulose], hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdompolymyositis guillain-tarm-syndrom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immun6-rekonstitution, men tiden til begyndelse er mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

er 40 mg prednison meget

Efterbehandling akut forværring af hepatitis B hos patienter med HBV-møntfektion

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af hepatitis B hos patienter, der er møntficeret med HBV og HIV - 1 og har afbrudt produkter, der indeholder FTC og/eller TDF, og kan ligeledes forekomme med seponering af ODEFSEY [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Advise the patient to not discontinue Odefsey without first infellerming their healthcare provider.

Alvorlige hudreaktioner og overfølsomhed

Informer patienter om, at hudreaktioner, der spænder fra mild til svær, inklusive lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole), er rapporteret med RPV-holdige produkter. Instruer patienter om straks at stoppe med at tage Odefsey og søge lægehjælp, hvis de udvikler et udslæt, der er forbundet med et af følgende symptomer: feber blemmer slimhindeinddragelse øjenbetændelse (konjunktivitis) alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse i ansigtets øjne, der læber tungtungen eller halsen, hvilket kan føre til vanskeligheder med at sluge eller åndelige og eventuelle skilt og symptomer på leveringsproblemer, da de kan være et tegn på et alvorligt reaktion. Patienter skal forstå, at hvis der opstår alvorligt udslæt, vil de blive overvåget nøje laboratorieundersøgelser, og passende terapi vil blive initieret [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hepatotoksicitet

Informer patienter om, at hepatotoksicitet er rapporteret med RPV, derfor er det vigtigt at informere sundhedspersonalet, hvis patienter har underliggende hepatitis B eller C eller forhøjninger i leverassocierede tests før behandling [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Depressive lidelser

Informer patienter om, at depressive lidelser (deprimeret humørdepression dysforia større depression humør ændrede negative tanker selvmordsforsøg selvmordstanker) er rapporteret med RPV. Informer patienter om at søge øjeblikkelig medicinsk evaluering, hvis de oplever depressive symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion

Rådgiv patienter om at undgå at tage Odefsey med samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske midler. Postmarkedssager om nedsat nyrefunktion inklusive akut nyresvigt er rapporteret [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner

Odefsey may interact with many drugs og is not recommended to be coadministered with numerous drugs. Advise patients to repellert to their healthcare provider the use of any other prescription eller nonprescription medication eller herbal products including St. John’s wellert [see Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Mælkesyreasose og svær hepatomegali

Mælkesyreose og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af medikamenter, der ligner ODEFSEY. Rådgive patienter om at stoppe med at tage Odefsey, hvis de udvikler kliniske symptomer, der tyder på mælkesyreasis eller udtalt hepatotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om eventuelle symptomer på infektion, da der kan forekomme nogle patienter med avanceret HIV-infektion (AIDS) -skilte og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner kort efter, at anti-HIV-behandling er startet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Savnet dosering

Informer patienter om, at det er vigtigt at tage Odefsey i en almindelig doseringsplan med et måltid og for at undgå manglende doser, da det kan resultere i udvikling af modstand [se Dosering og administration ].

Graviditetsregister

Informer patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af føtalresultater i dem, der er udsat for Odefsey under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Instruer patienter med HIV - 1 -infektion til ikke at amme, fordi HIV - 1 kan overføres til babyen i modermælk [se Brug i specifikke populationer ].

Odefsey is a trademark of Gilead Sciences Inc. eller its related companies. All other trademarks referenced herein are the property of their respective owners.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Emtricitabin

I langvarige carcinogenicitetsundersøgelser af FTC blev der ikke fundet nogen lægemiddelrelaterede stigninger i tumorforekomst i mus i doser op til 750 mg pr. Kg pr. Dag (23 gange den humane systemiske eksponering i den anbefalede dosis af 200 mg pr. Dag i odefsey) eller i rotter i doser op til 600 mg pr. Kg pr. Dag (28 gange den humane systemiske eksponering i den anbefalede dosis i lossey).

FTC var ikke genotoksisk i den omvendte mutationsbakterielle test (AMES -test) muselymfom eller mus micronucleus -assays.

FTC påvirkede ikke fertiliteten hos hanrotter ca. 140 gange eller hos mandlige og hunmus på ca. 60 gange højere eksponeringer (AUC) end hos mennesker, der blev givet den anbefalede 200 mg daglige dosis i Odefsey. Fertiliteten var normal i afkom af mus, der blev udsat dagligt fra før fødslen (i utero) gennem seksuel modenhed ved daglige eksponeringer (AUC) på cirka 60 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede 200 mg daglig dosis i Odefsey.

Rilpivirine

RPV blev evalueret for kræftfremkaldende potentiale ved oral Gavage -administration til mus og rotter op til 104 uger. Daglige doser på 20 60 og 160 mg pr. Kg pr. Dag blev administreret til mus og doser på 40 200 500 og 1500 mg pr. Kg pr. Dag blev administreret til rotter. Hos rotter var der ingen lægemiddelrelaterede neoplasmer. Hos mus var RPV positivt for hepatocellulære neoplasmer hos både mænd og kvinder. De observerede hepatocellulære fund hos mus kan være gnaverspecifikke. Ved de laveste testede doser i kræftfremkaldende undersøgelser var de systemiske eksponeringer (baseret på AUC) til RPV 21 gange (mus) og 3 gange (rotter) i forhold til dem, der blev observeret hos mennesker i den anbefalede dosis (25 mg en gang dagligt) i Odefsey.

RPV har testet negativt i fravær og tilstedeværelse af et metabolisk aktiveringssystem i In vitro Ames omvendt mutationsassay og In vitro Clastogenicity muselymfomassay. RPV inducerede ikke kromosomal skade i forgæves Micronucleus -test hos mus.

I en undersøgelse udført i rotter var der ingen virkninger på parring eller fertilitet med RPV op til 400 mg pr. Kg pr. Dag, en dosis af RPV, der viste mødre -toksicitet. Denne dosis er forbundet med en eksponering, der er cirka 40 gange højere end eksponeringen hos mennesker i den anbefalede dosis på 25 mg en gang dagligt i Odefsey.

Tenofovir kl

Da TAF hurtigt konverteres til tenofovir, og der blev observeret en lavere tenofovir -eksponering hos rotter, og mus blev observeret, efter at TAF -administration sammenlignet med TDF -administrationscarcinogenicitetsundersøgelser blev kun udført med TDF. Langvarige orale carcinogenicitetsundersøgelser af TDF hos mus og rotter blev udført ved eksponeringer op til ca. 10 gange (mus) og 4 gange (rotter) dem, der blev observeret hos mennesker i den anbefalede dosis af TDF (300 mg) for HIV-1-infektion. Tenofovir -eksponeringen i disse undersøgelser var cirka 167 gange (mus) og 55 gange (rotte) dem, der blev observeret hos mennesker efter administration af den daglige anbefalede dosis af Odefsey. Ved den høje dosis i kvindelige mus blev leveradenomer forøget ved tenofovir -eksponeringer ca. 10 gange (300 mg TDF) og 167 gange (Odefsey) eksponeringen observeret hos mennesker. Hos rotter var undersøgelsen negativ for kræftfremkaldende fund.

TAF var ikke genotoksisk i den omvendte mutationsbakterielle test (AMES -test) muselymfom eller rotte mikronukleus assays.

Der var ingen virkninger på fertilitetspareringspræstation eller tidlig embryonal udvikling, da TAF blev administreret til mandlige rotter i en dosis svarende til 62 gange den menneskelige dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger i 28 dage før parring og til kvindelige rotter i 14 dage før parring gennem dag 7 af drægtighed.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos individer udsat for Odefsey under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Tilgængelige data fra APR -showet viser ingen statistisk signifikant forskel i den samlede risiko for større fødselsdefekter for emtricitabin (FTC) rilpivirin (RPV) eller tenofovir alafenamid (TAF) sammenlignet med baggrundshastigheden for større fødselsdefekter på 2,7% i en amerikansk referencepopulation af Metropolitan Atlanta -sammenfaldende program (MACDP) (se Data ). The rate of miscarriage is not repellerted in the APR. The estimated background rate of miscarriage in the clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 1520%.

Baseret på oplevelsen af ​​HIV-1-inficerede gravide personer, der gennemførte et klinisk forsøg gennem postpartum-perioden med et RPV-baseret regime NO-dosisjustering, kræves for gravide patienter, der allerede er på en stabil RPV-holdig regime før graviditet, og som virologisk undertrykkes (HIV-1 RNA mindre end 50 kopier pr. ML). Nedre eksponeringer af RPV blev observeret under graviditet sammenlignet med postpartum -perioden. Derfor skal viral belastning overvåges nøje [se Data og Klinisk farmakologi ].

I dyreforsøg blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, når komponenterne i ODEFSEY blev administreret separat i perioden med organogenese ved eksponeringer op til 60 og 108 gange (mus og kaniner henholdsvis; FTC) 15 og 70 gange (rotter og kaniner til henholdsvis de anbefalede daglige dosen) og lig med og 53 gange (rotter og kanbits; Odefsey (se Data ). Likewise no adverse developmental effects were seen when FTC was administered to mice og RPV was administered to rats through lactation at exposures up to approximately 60 og 63 times respectively the exposure at the recommended daily dose of these components in Odefsey. No adverse effects were observed in the offspring when TDF was administered through lactation at tenofovir exposures of approximately 14 times the exposure at the recommended daily dosage of Odefsey.

Data

Menneskelige data

Potentielle rapporter fra APR om de samlede større fødselsdefekter i graviditeter, der er udsat for lægemiddelkomponenter i Odefsey, sammenlignes med en amerikansk baggrundsgrad efter fødselsdefekt. Metodologiske begrænsninger af APR inkluderer brugen af ​​MACDP som den eksterne komparatorgruppe. MACDP-befolkningen er ikke sygdomsspecifikt evaluerer kvinder og spædbørn fra et begrænset geografisk område og inkluderer ikke resultater for fødsler, der opstod ved mindre end 20 ugers drægtighed.

Emtricitabin (FTC)

Baseret på potentielle rapporter til APR af over 5400 eksponeringer for FTC-holdige regimer under graviditet, hvilket resulterer i levende fødsler (inklusive over 3900 udsat i første trimester og over 1500 udsat i det andet/tredje trimester) var forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler 2,6% (95% CI: 2,2% til 3,2%) og 2,7% (95% CI: 1,9% til 3,7%) efter 3,7%) efter 3,7%) efter 3,7%) efter 3,7%) efter 3,2%) og 3,2%) Anden/tredje trimestereksponering henholdsvis til FTC-holdige regimer.

Rilpivirine (RPV)

RPV i kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 19 HIV - 1 inficerede gravide forsøgspersoner i løbet af anden og tredje trimestere og postpartum. Hver af emnerne var på et RPV-baseret regime på tilmeldingstidspunktet. Tolv forsøgspersoner afsluttede retssagen gennem postpartum-perioden (6-12 uger efter fødslen), og graviditetsresultater mangler for seks emner. Eksponeringen (C0H og AUC) for den samlede RPV var ca. 30 til 40% lavere under graviditet sammenlignet med postpartum (6 til 12 uger). Proteinbindingen af ​​RPV var lignende (> 99%) i løbet af anden trimester tredje trimester og postpartum periode [se Klinisk farmakologi ]. One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL) virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the thiRd trimester visit og in 9 subjects (75%) through the 6-12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the thiRd trimester visit were missing feller two subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug og one subject withdrew consent). Among the 10 infants with Hiv test results available bellern to 10 Hiv-infected pregnant subjects all had test results that were negative feller Hiv–1 at the time of delivery og up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. RPV was well tolerated during pregnancy og postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of RPV in Hivâ€1-infected adults.

Based on prospective reports to the APR of over 750 exposures to RPV-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 550 exposed in the first trimester and over 200 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 1.4% (95% CI: 0.6% to 2.8%) and 1.5% (95% CI: 0.3% to 4.3%) following first and second/third Trimestereksponering til henholdsvis RPV-holdige regimer.

Tenofovir kl (TAF)

Baseret på potentielle rapporter til APR på over 660 eksponeringer for TAF-holdige regimer under graviditet, hvilket resulterede i levende fødsler (inklusive over 520 udsat i første trimester og over 130 udsat i anden/tredje trimester), udbredelsen af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 4,2% (95% CI: 2,6% til 6,3%) og 3,0% (95% CI: 0,8% til 7,5%) efter første og CI og og 3,3%) og 3,0% (95% CI: 0,8% til 7,5%)) efter og 1,5%) efter og og 3,3%) Anden/tredje trimestereksponering til henholdsvis TAF-holdige regimer.

Dyredata

Emtricitabin: FTC blev administreret oralt til gravide mus (250 500 eller 1000 mg/kg/dag) og kaniner (100 300 eller 1000 mg/kg/dag) gennem organogenese (på drægtighedsdage 6 til 15 og 7 til 19 til 19). Der blev ikke observeret nogen signifikante toksikologiske virkninger i embryo-føtal toksicitetsundersøgelser udført med FTC hos mus ved eksponeringer (AUC) ca. 60 gange højere og hos kaniner ca. 108 gange højere end humane eksponeringer ved den anbefalede daglige dosis. I en før/postnatal udviklingsundersøgelse med FTC -mus blev administreret doser op til 1000 mg/kg/dag; Der blev ikke observeret nogen signifikante bivirkninger, der var direkte relateret til lægemiddel, i afkom, der blev eksponeret dagligt fra før fødslen (i utero) gennem seksuel modenhed ved daglige eksponeringer (AUC) på cirka 60 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede daglige dosis.

Rilpivirine: RPV blev administreret oralt til gravide rotter (40 120 eller 400 mg/kg/dag) og kaniner (5 10 eller 20 mg/kg/dag) gennem organogenese (på drægtighedsdage 6 til 17 og 6 til 19). Der blev ikke observeret nogen signifikante toksikologiske virkninger i embryo-føtal toksicitetsundersøgelser udført med RPV hos rotter og kaniner ved eksponeringer 15 (rotter) og 70 (kaniner) gange højere end eksponeringen hos mennesker i den anbefalede dosis på 25 mg en gang dagligt. I en før/postnatal udviklingsundersøgelse med RPV, hvor rotter blev administreret op til 400 mg/kg/dag gennem laktation, blev der ikke observeret nogen signifikante virkninger direkte relateret til lægemiddel i afkom.

Tenofovir kl: TAF blev administreret oralt til gravide rotter (25 100 eller 250 mg/kg/dag) og kaniner (10 30 eller 100 mg/kg/dag) gennem organogenese (på drægtighedsdage 6 til 17 og 7 til 20) henholdsvis). Der blev ikke observeret bivirkning af embryo-føtal effekter hos rotter og kaniner ved TAF-eksponeringer svarende til (rotter) og ca. 53 (kaniner) gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede daglige dosis af Odefsey. TAF konverteres hurtigt til tenofovir; Den observerede tenofovir -eksponering hos rotter og kaniner var 59 (rotter) og 93 (kaniner) gange højere end humane tenofovir -eksponeringer ved de anbefalede daglige doser. Da TAF hurtigt konverteres til tenofovir, og der blev observeret en lavere tenofovir -eksponering hos rotter og mus efter TAF -administration sammenlignet med tenofovir -disoproxil fumarat (TDF endnu et prodrug for tenofovir) -administration en før/postnatal udviklingsundersøgelse hos rotter blev kun udført med TDF. Doser op til 600 mg/kg/dag blev administreret gennem amning Der blev ikke observeret bivirkninger, der blev observeret i afkom på drægtighedsdag 7 [og amning dag 20] ved tenofovir -eksponeringer på ca. 14 [21] gange højere end eksponeringerne hos mennesker ved den anbefalede daglige dosis af Odefsey.

Amning

Risikooversigt

Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-inficerede mødre ikke ammer deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal transmission af HIV.

Baseret på offentliggjort data har emtricitabin vist sig at være til stede i human mælk; Det er ukendt, om rilpivirin (RPV) og tenofovir alafenamid (TAF) er til stede i human mælk. RPV er til stede i rottemælk, og tenofovir har vist sig at være til stede i mælken af ​​ammende rotter og rhesus -aber efter administration af TDF (se Data ). It is unknown if TAF is present in animal milk.

Det vides ikke, om komponenterne i Odefsey påvirker mælkeproduktionen eller har effekter på det ammede spædbarn. På grund af potentialet for (1) HIV-transmission (hos HIV-negative spædbørn) (2) udvikler viral resistens (hos HIV-positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn, der ligner dem, der ses hos voksne, instruerer mødre til ikke at amme, hvis de modtager Odefsey.

Data

Rilpivirine

Hos dyr er der ikke foretaget undersøgelser for at vurdere udskillelsen af ​​RPV direkte; RPV blev imidlertid målt i rotteunger, der blev udsat gennem mælken af ​​behandlede dæmninger (doseret op til 400 mg/kg/dag).

Tenofovir kl

Undersøgelser med rotter og aber har vist, at tenofovir udskilles i mælk. Tenofovir blev udskilt i mælken fra ammende rotter efter oral administration af TDF (op til 600 mg/kg/dag) ved op til ca. 24% af den median plasmakoncentration i den højeste doserede dyr ved laktationsdag 11. Tenofovir blev udskrevet i mælken af ​​lactating -monkeys efter en enkelt subkutan (30 mg/kg) dose af tenofl ved koncentration ved koncentrationer Cirka 4% af plasmakoncentrationen, hvilket resulterer i eksponering (AUC) på ca. 20% af plasmaeksponeringen.

Pædiatrisk brug

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Odefsey som et komplet regime til behandling af HIV - 1 -infektion blev etableret hos pædiatriske patienter 12 år og ældre med kropsvægt større end eller lig med 35 kg [se Dosering og administration ]. Use of Odefsey in this age group is suppellerted by adequate og well-controlled studies of RPV+FTC+TDF in adults with Hiv–1 infection adequate og well-controlled studies of FTC+TAF with EVG+COBI in adults with Hiv–1 infection og by the following pediatric studies [see Kliniske studier ]:

• 48-ugers open-label-forsøg med 36 antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede pædiatriske personer 12 til mindre end 18 år, der vejer mindst 32 kg behandlet med 25 mg pr. Dag RPV og andre antiretrovirale. Sikkerheden og effektiviteten af ​​RPV, der blev administreret med andre antiretrovirale midler, svarede til den for antiretroviral behandling-naã¯ve hiv-1 inficerede voksne på dette regime [se Bivirkninger og   Kliniske studier ].
• 24-ugers open-label-forsøg med 23 antiretroviral behandling-naã¯ve HIV-1 inficerede pædiatriske personer 12 til mindre end 18 år gamle (vejer mindst 35 kg) behandlet med FTC TAF med EVG COBI. Sikkerheden og effektiviteten af ​​FTC TAF med EVG Cobi svarede til den for antiretroviral behandling-naã¯ve hiv-1 inficerede voksne på dette regime [se Bivirkninger og   Kliniske studier ].

Fordi det er en faste-dosis kombinationstablet, kan dosis af Odefsey ikke justeres for patienter i lavere alder og vægt. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Odefsey er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter, der vejer mindre end 35 kg [se Klinisk farmakologi ].

Geriatrisk brug

I kliniske forsøg 80 af de 97 forsøgspersoner, der var tilmeldt i alderen 65 år og over, modtog FTC TAF med EVG COBI. Der er ikke observeret nogen forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre forsøgspersoner og dem mellem 12 og mindre end 65 år. Kliniske forsøg med RPV omfattede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af ODEFSEY anbefales hos patienter med estimeret kreatinin -clearance større end eller lig med 30 ml pr. Minut. ODEFSEY skal bruges med forsigtighed hos voksne patienter med ESRD (estimeret creatinine clearance under 15 ml pr. Minut), der modtager kronisk hæmodialyse, og øget overvågning anbefales til RPV-relaterede bivirkninger hos patienter med ESRD som RPV-koncentrationer kan øges på grund af ændring af lægemiddelabsorptionsfordeling og metabolisme sekundært til nydysfunktion. På dage med hæmodialyse administrerer den daglige dosis af Odefsey efter afslutningen af ​​hæmodialysebehandling [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Odefsey is not recommended in patients with severe renal impairment (estimated creatinine clearance of 15 to below 30 mL per minute) eller in patients with ESRD who are not receiving chronic hemodialysis as the safety of Odefsey has not been established in these populations [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af ODEFSEY anbefales hos patienter med mild (børnepugh klasse A) eller moderat (børne-pugh klasse B) leverfunktion. ODEFSEY er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh klasse C) [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Odefsey

Begrænsede data er tilgængelige om overdosering af komponenterne i ODEFSEY hos patienter. Hvis overdosis forekommer, overvåger patienten for bevis for toksicitet. Behandling af overdosering med Odefsey består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn og EKG (QT -interval) samt observation af patientens kliniske status.

Emtricitabin (FTC)

Hæmodialysebehandling fjerner ca. 30% af FTC-dosis over en 3-timers dialyseperiode, der starter inden for 1,5 timer efter FTC-dosering (blodstrømningshastighed på 400 ml pr. Minut og en dialysestrømningshastighed på 600 ml pr. Minut). Det vides ikke, om FTC kan fjernes ved peritoneal dialyse.

Rilpivirine (RPV)

Menneskelig oplevelse af overdosis med RPV er begrænset. Der er ingen specifik modgift til overdosis med RPV. Da RPV er meget bundet til plasmaproteindialyse, vil det usandsynligt resultere i betydelig fjernelse af RPV.

Tenofovir kl (TAF)

Tenofovir fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 54%.

Kontraindikationer for Odefsey

Odefsey is contraindicated when coadministered with the following drugs; coadministration may result in loss of virologic response og possible resistance to Odefsey eller to the class of NNRTIs [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ]:

• Anticonvulsiva: Carbamazepin oxcarbazepin Phenobarbital Phable
• Antimycobacterials: Rifampin Rifapentine
• Glucocorticoid (systemisk): Dexamethason (mellere than a single-dose)
• Urteprodukter: St. John's Wort ( Hypericum perforatum )
• Protonpumpe Inhibitorer: f.eks. Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol omeprazol Pantoprazol Rabeprazol

Klinisk farmakologi feller Odefsey

Handlingsmekanisme

Odefsey is a fixed dose combination of antiretroviral drugs emtricitabine rilpivirine og tenofovir alafenamide [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Når højere end anbefalede RPV-doser på 75 mg (3 gange den anbefalede dosering i Odefsey) en gang dagligt og 300 mg (12 gange den anbefalede dosering i ODEFSEY) En gang dagligt blev undersøgt i raske voksne, var den maksimale gennemsnitlige tidsmæssige (95% øvre tillidsgrænse) forskelle i QTCF-intervallet fra placebo efter baselin-korrektion 10,7 (NULL,3) og 23,3 (28.4 )sfilds. henholdsvis. Stadig statsadministration af RPV 75 mg en gang dagligt og 300 mg en gang dagligt resulterede i en gennemsnitlig steady-state Cmax ca. 2,6 gange og 6,7 gange højere end den gennemsnitlige Cmax observeret med den anbefalede 25 mg en gang daglig dosis af RPV [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effekten af ​​RPV i den anbefalede dosis på 25 mg en gang dagligt på QTCF-intervallet blev evalueret i en randomiseret placebo- og aktiv- (moxifloxacin 400 mg en gang dagligt) kontrolleret crossover-undersøgelse hos 60 raske voksne med 13 målinger over 24 timer i stabil tilstand. Den maksimale gennemsnitlige tidsmatchede (95% øvre tillidsgrænse) forskelle i QTCF-interval fra placebo efter baseline-korrektion var 2 (5) millisekunder (dvs. under tærsklen for klinisk bekymring).

Hvilken pille har G3720 på den

I en grundig QT/QTC -undersøgelse i 48 raske forsøgspersoner i den anbefalede dosis og i en dosis ca. 5 gange påvirkede den anbefalede dosis ikke QT/QTC -intervallet og forlængede ikke PR -intervallet.

Effekten af ​​FTC på QT -intervallet vides ikke.

Farmakokinetik

Absorptionsfordelingsmetabolisme og udskillelse

De farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i ODEFSEY er tilvejebragt i tabel 4. De farmakokinetiske parametre for flere dosis af FTC RPV og TAF og dens metabolit tenofovir er tilvejebragt i tabel 5.

Tabel 4 Farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i Odefsey

Tabel 5 Flere dosis farmakokinetiske parametre for emtricitabin rilpivirinetenofovir alafenamid og dets metabolit tenofovir efter oraladministration med et måltid i HIV-inficerede voksne

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Farmakokinetikken for FTC og TAF er ikke blevet fuldt evalueret hos ældre (65 år og ældre). Befolkningsfarmakokinetisk analyse af HIV-inficerede forsøgspersoner i fase 2 og fase 3-forsøg med FTC TAF med EVG COBI viste, at alder ikke havde en klinisk relevant effekt på eksponeringer af TAF op til 75 år.

Farmakokinetikken for RPV er ikke blevet evalueret fuldt ud hos ældre (65 år og ældre) [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatriske patienter

Eksponeringer af TAF hos 24 pædiatriske personer med HIV-1-infektion i alderen 12 til mindre end 18 år, der modtog FTC TAF med EVG COBI, blev reduceret (23% for TAF AUC) sammenlignet med eksponeringer opnået i behandlingsnaã¯ve voksne efter administration af FTC TAF med EVG COBI. Disse eksponeringsforskelle antages ikke at være klinisk signifikante baseret på eksponeringsrespons-forhold. FTC-eksponeringer var ens hos unge sammenlignet med behandlingsnaã¯ve voksne. PK for RPV i antiretroviral HIV-1-inficerede pædiatriske personer 12 til mindre end 18 år, der modtog RPV 25 mg en gang dagligt, var sammenlignelige med dem hos HIV-1 inficerede voksne. Som hos voksne var der ingen indflydelse af kropsvægt på RPV PK hos pædiatriske individer [se Brug i specifikke populationer ].

Race og køn

Patienter med nedsat nyrefunktion

Rilpivirine

Population farmakokinetisk analyse indikerede, at RPV-eksponering var ens hos HIV-1 inficerede personer med EGFR 60 til 89 ml pr. Minut ved Cockcroft-Gault-metoden i forhold til HIV-1 inficerede individer med normal nyrefunktion. Der er begrænset eller ingen oplysninger om farmakokinetikken for RPV hos patienter med moderat eller alvorlig nyrefunktion eller hos patienter med nyresygdom i slutstadiet [se Brug i specifikke populationer ].

Emtricitabin og Tenofovir kl

Farmakokinetikken af ​​FTC TAF med EVG COBI i HIV-1 inficerede personer med nyring af nyrefunktion (EGFR 30 til 69 ml pr. Minut ved cockcroft-gault-metode) og i HIV-1 inficerede personer med ESRD (estimeret kreatinine af mindre end 15 ml pr. Minut ved cockcroft-gault-metode), der modtog kronisk hæmodialy (estimeret i undergrupper af under 15 ml pr. Minut ved cockcroft-gault-metode), der modtog kronisk hæmodialysis, blev vurderet i undergrupper af under 15 ml i Cockcroft-gault-metoden), der modtog kronisk hæmodialysis, vurderet i under under 15 Virologisk undertrykt forsøgspersoner i open-label-forsøg. Farmakokinetikken af ​​TAF var ens blandt raske forsøgspersoner med mild eller moderat nedsat nyrefunktion og forsøgspersoner med ESRD, der modtog kronisk hæmodialyse; Stigninger i FTC- og TFV -eksponeringer hos personer med nedsat nyrefunktion blev ikke betragtet som klinisk relevant (tabel 6).

Tabel 6 Farmakokinetik af FTC og en metabolit af TAF (tenofovir) hos HIV-inficerede voksne med nedsat nyrefunktion sammenlignet med personer med normal nyrefunktion

Patienter med nedsat leverfunktion

Emtricitabin

Farmakokinetikken for FTC er ikke undersøgt hos personer med leverfunktion; FTC metaboliseres imidlertid ikke signifikant af leverenzymer, så virkningen af ​​leverfunktion bør være begrænset.

Rilpivirine

I en undersøgelse, der sammenlignede 8 personer med mild leverfunktion i leveren (børnepugh score A) til 8 matchede kontroller og 8 personer med moderat leverindsættelse (børnepugh-score B) til 8 matchede kontrollerer den multiple-dosiseksponering af RPV var 47% højere i personer med mild leverafdækning og 5% højere i personer med moderat hepatisk forringelse [se Brug i specifikke populationer ].

Tenofovir kl

Klinisk relevante ændringer i farmakokinetikken af ​​tenofovir alafenamid eller dets metabolit tenofovir blev ikke observeret hos personer med mild moderat (børnepugh A og B) eller alvorlig leverfunktion (børn-Pugh C) [se Brug i specifikke populationer ].

Hepatitis B og/eller hepatitis C -virusmøntfektion

Farmakokinetikken af ​​FTC og TAF er ikke blevet evalueret fuldt ud hos personer, der er møntficeret med hepatitis B og/eller C -virus. Population farmakokinetisk analyse indikerede, at hepatitis B- og/eller C -virus -møntfektion ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​RPV.

Graviditet And Postpartum

Rilpivirine

Eksponeringen (C0H og AUC24H) for total RPV efter indtagelse af RPV 25 mg en gang dagligt som en del af et antiretroviralt regime var 30 til 40% lavere under graviditet (lignende for det andet og tredje trimester) sammenlignet med postpartum (se tabel 7). Eksponeringen under graviditet var imidlertid ikke signifikant forskellig fra eksponeringer opnået i fase 3-forsøg med RPV-holdige regimer. Baseret på eksponeringsrespons-forholdet for RPV betragtes dette fald ikke som klinisk relevant hos patienter, der er virologisk undertrykt. Proteinbindingen af ​​RPV var ens (> 99%) i løbet af det andet trimester tredje trimester og postpartum.

Tabel 7 Farmakokinetiske resultater af total rilpivirin efter administration af rilpivirin 25 mg en gang dagligt som en del af et antiretroviral regimendurering af 2. trimester af graviditet

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Rilpivirine

RPV metaboliseres primært af CYP3A og lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan således påvirke clearance af RPV.

RPV i en dosis på 25 mg en gang dagligt har sandsynligvis ikke en klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​medicinske produkter metaboliseret af CYP -enzymer.

TAF er ikke en hæmmer af CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 eller UGT1A1. TAF er en svag hæmmer af CYP3A In vitro . TAF er ikke en hæmmer eller inducer af CYP3A forgæves .

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser beskrevet i tabel 8-11 blev udført med ODEFSEY (FTC/RPV/TAF) eller komponenterne i ODEFSEY (FTC RPV eller TAF) administreret individuelt.

Virkningerne af coadministerede lægemidler på eksponeringerne af RPV og TAF er vist i henholdsvis tabel 8 og 9. Virkningerne af RPV og TAF på eksponeringen af ​​coadministerede lægemidler er vist i henholdsvis tabel 10 og 11. For information om kliniske anbefalinger se Lægemiddelinteraktioner .

Tabel 8 Ændringer i farmakokinetiske parametre for RPV i nærvær af coadministerede lægemidler i raske forsøgspersoner

Tabel 9 Ændringer i farmakokinetiske parametre for TAF i nærvær af det coadministrerede lægemiddel ^a hos raske emner

Tabel 10 Ændringer i farmakokinetiske parametre for coadministerede lægemidler i mængden af ​​RPV hos raske forsøgspersoner

Tabel 11 Ændringer i farmakokinetiske parametre for coadministerede lægemiddel i nærvær af TAF hos raske forsøgspersoner

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Emtricitabin

FTC En syntetisk nukleosidanalog af cytidin phosphoryleres af cellulære enzymer til dannelse af emtricitabin 5'-triphosphat. Emtricitabin 5'-triphosphat inhiberer aktiviteten af ​​HIV-1 revers transkriptase (RT) ved at konkurrere med det naturlige substrat deoxycytidin 5'-triphosphat og ved at blive inkorporeret i begynnende viralt DNA, hvilket resulterer i kædeoptering. Emtricitabin 5'-triphosphat er en svag hæmmer af pattedyrs DNA-polymeraser α β ε og mitokondrial DNA-polymerase γ.

Rilpivirine

RPV er en diarylpyrimidin ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor af HIV-1 og hæmmer HIV-1-replikation ved ikke-konkurrencedygtig inhibering af HIV-1 RT. RPV hæmmer ikke de humane cellulære DNA -polymeraser α β og mitokondrial DNA -polymerase y.

Tenofovir kl

hvordan man rejser verden rundt for billigt

TAF er en phosphonamid-prodrug af tenofovir (2'-deoxyadenosinmonophosphatanalog). Plasmaeksponering for TAF muliggør permeation i celler, og derefter omdannes TAF intracellulært til tenofovir gennem hydrolyse af cathepsin A. tenofovir phosphoryleres derefter af cellulære kinaser til den aktive metabolit tiofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat inhiberer HIV - 1 -replikation gennem inkorporering i viralt DNA ved HIV -revers transkriptase, hvilket resulterer i DNA -kæde -terminering.

Tenofovir has activity against human immunodeficiency virus (Hiv–1). Cell culture studies have shown that both tenofovir og FTC can be fully phosphellerylated when combined in cells. Tenofovir diphosphate is a weak inhibiteller of mammalian DNa polymerases that include mitochondrial DNa polymerase ? og there is no evidence of toxicity to mitochondria cell culture.

Antiviral aktivitet i cellekultur

Emtricitabin Rilpivirine og Tenofovir kl

Kombinationerne af FTC RPV og TAF var ikke antagonistiske med hinanden i cellekulturkombination antivirale aktivitetsassays. Derudover var FTC RPV og TAF ikke antagonistiske med et panel af repræsentanter fra de vigtigste klasser af godkendte anti-HIV-agenter (NNRTIS NRTIS INSTIS og PI'er).

Emtricitabin

Den antivirale aktivitet af FTC mod laboratorium og kliniske isolater af HIV-1 blev vurderet i T-lymfoblastoidcellelinjer MAGI-CCR5-cellelinjen og primære perifere mononukleære celler (PBMC'er). EC ₅₀ Værdier for FTC var i området 0,0013 € 0,64 mikrom. FTC viste antiviral aktivitet i cellekultur mod HIV - 1 clades A B C D E F og G (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,007â € 0,075 mikrom) og viste stamme-specifik aktivitet mod HIV-2 (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,007â 1,5 mikrom).

Rilpivirine

RPV udviste aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype HIV-1 i en akut inficeret T-cellelinie med en median EC ₅₀ værdi for HIV - 1 _Iiib på 0,73 nm. RPV demonstrerede begrænset aktivitet i cellekultur mod HIV-2 med en median EC ₅₀ værdi på 5220 nm (område 2510â € 10830 nm). RPV demonstreret antiviral aktivitet mod et bredt panel af HIV - 1 gruppe M (subtype A B C D F G H) Primære isolater med EC ₅₀ værdier fra 0,07 € 1,01 nm og var mindre aktive mod gruppe O primære isolater med EC ₅₀ værdier, der spænder fra 2,88 - 8,45 nm.

Tenofovir kl

Den antivirale aktivitet af TAF mod laboratorium og kliniske isolater af HIV-1 subtype B blev vurderet i lymfoblastoidcellelinjer PBMC'er primære monocyt/makrofagceller og CD4-T-lymfocytter. EC ₅₀ Værdier for TAF varierede fra 2,0 - 14,7 nm.

TAF udviste antiviral aktivitet i cellekultur mod alle HIV-1-grupper (M N O) inklusive undertyper A B C D E F og G (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,10 € 12,0 nm) og belastningsspecifik aktivitet mod HIV-2 (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,91 € 2,63 nm).

Modstand

I cellekultur

Emtricitabin: Hiv–1 isolates with reduced susceptibility to FTC were selected in cell culture. Reduced susceptibility to FTC was associated with M184V eller I substitutions in Hiv–1 RT.

Rilpivirine: RPV-resistente stammer blev valgt i cellekultur fra vildtype HIV-1 af forskellige oprindelser og undertyper såvel som NNRTI-resistente HIV-1. De ofte observerede aminosyresubstitutioner, der opstod og tildelte nedsat fænotypisk følsomhed over for RPV, inkluderede: L100i K101E V106I og en V108i E138K og G Q R V179F og I Y181C og I V189i G190E H221Y F227C og M230I og L.

Tenofovir kl: Hiv–1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. Hiv–1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in Hiv–1 RT sometimes in the presence of S68N eller L429I substitutions; in addition a K70E substitution in Hiv–1 RT was observed.

I kliniske forsøg

I HIV-1-inficerede personer uden antiretroviral behandlingshistorik

Emtricitabin og Tenofovir kl: Modstandsprofilen for ODEFSEY til behandling af HIV - 1 -infektion er baseret på undersøgelser af FTC TAF med EVG COBI i behandlingen af ​​HIV - 1 -infektion. I en samlet analyse af antiretroviral-naã¯VE-forsøgspersoner blev genotyping udført på plasma-HIV-1-isolater fra alle forsøgspersoner med HIV-1 RNA større end 400 eksemplarer pr. Ml ved bekræftet virologisk fiasko i uge 48 eller på tidspunktet for tidlig undersøgelse af lægemiddelopstand. Genotypisk resistens udviklet i 7 ud af 14 evaluerbare forsøgspersoner. Modstandens tilknyttede substitutioner, der opstod, var M184V/I (n = 7) og K65R (n = 1). Tre forsøgspersoner havde virus med nye R H eller E ved den polymorfe Q207 -rest i omvendt transkriptase.

Rilpivirine: I ugen 96 samlede resistensanalyse for voksne personer, der modtog RPV eller efavirenz i kombination med FTC/TDF fremkomsten af ​​resistens var større blandt individers vira i RPV FTC/TDF -armen sammenlignet med Efavirenz FTC/TDF -arm og var afhængig af baseline viral belastning. I ugen 96 modstandsanalyse 14% (77/550) af forsøgspersoner i RPV FTC/TDF -armen og 8% (43/546) af forsøgspersoner i Efavirenz FTC/TDF -armen kvalificerede sig til modstandsanalyse; 61% (47/77) af forsøgspersoner, der kvalificerede sig til modstandsanalyse (resistensanalysepersoner) i RPV FTC/TDF-armen, havde virus med genotypiske og/eller fænotypiske resistens over for RPV sammenlignet med 42% (18/43) af resistensanalysens personer i Efavirenz FTC/TDF-armen, der havde gener Efavirenz. Derudover opstod genotypisk og/eller fænotypisk resistens over for emtricitabin eller tenofovir i vira fra 57% (44/77) af resistensanalysepersonerne i RPV-armen sammenlignet med 26% (11/43) i Efavirenz-armen.

Emerging NNRTI -substitutioner i RPV -resistensanalysen af ​​forsøgspersoners vira inkluderede V90i K101E/P/T E138K/A/Q/G V179I/L Y181C/I V189i H221Y F227C/L og M230L, som var forbundet med en RPV -phenotypisk foldning af 2.6 € 621. E138K -substitutionen opstod hyppigst under RPV -behandling, der ofte var i kombination med M184I -substitutionen. Emtricitabin- og lamivudinresistensassocierede substitutioner M184I eller V- og NRTI-resistensassocierede substitutioner (K65R/N A62V D67N/G K70E Y115F K219E/R) fremkom hyppigere i RPV-resistens-analysispersonerne end i efavirenz-resistens-analysepersoner.

Nnrti-og nrti-resistensstitutioner fremkom mindre ofte i modstandsanalysen af ​​vira fra personer med baseline virale belastninger på mindre end eller lig med 100000 kopier/ml sammenlignet med vira fra personer med baseline virale belastninger på større end 100000 kopier/ml: 23% (10/44) sammenlignet med 77% (34/44) på ​​nnrti-reser (9/44) sammenlignet med 80% (35/44) af NRTI-resistenssubstitutioner. Denne forskel blev også observeret for de individuelle emtricitabin/lamivudin- og tenofovir -resistensstitutioner: 22% (9/41) sammenlignet med 78% (32/41) for M184I/V og 0% (0/8) sammenlignet med 100% (8/8) for K65R/N. Derudover opstod Nnrti og/eller NRTI-resistenssubstitutioner sjældnere i modstandsanalysen af ​​viraerne fra personer med baseline CD4-celletællinger større end eller lig med 200 celler/mm ³ Sammenlignet med viraerne fra forsøgspersoner med baseline CD4 -celletællinger mindre end 200 celler/mm ³ : 32% (14/44) sammenlignet med 68% (30/44) af NNRTI-resistenssubstitutioner og 27% (12/44) sammenlignet med 73% (32/44) af NRTI-resistenssubstitutioner.

Hos virologisk undertrykkede emner

Emtricitabin og Tenofovir kl: Et individ blev identificeret med fremvoksende resistens over for FTC eller TAF (M184M/I) ud af 4 virologiske svigtemidler i en klinisk undersøgelse af virologisk undertrykkede personer, der skiftede fra et regime indeholdende FTC TDF til FTC TAF med EVG COBI (n = 799).

Rilpivirine: Gennem uge 48 4 forsøgspersoner, der skiftede deres proteaseinhibitorbaseret regime til FTC/RPV/TDF (4 af 469 personer 0,9%) og 1 emne, der opretholdt deres regime (1 af 159 individer 0,6%) udviklede genotypisk og/eller fænotypisk resistens over for et undersøgelsesmedicin. Alle 4 af de forsøgspersoner, der havde resistensforekomst på FTC/RPV/TDF, havde bevis for FTC -resistens, og 3 af forsøgspersoner havde bevis for RPV -resistens.

Odefsey: Through Week 48 in subjects who switched to ODEFSEY from FTC/RPV/TDF or EFV/FTC/TDF (Trials 1216 (N=316) and 1160 (N=438) respectively) of seven subjects who developed virologic failure three subjects had detectable NNRTI and/or NRTI resistance substitutions at virologic failure that were pre-existing in the baseline sample ved proviral DNA -sekventering; Et af disse emner, der blev resupperet, mens han opretholdt Odefsey.

Krydsresistens

Emtricitabin: FTC-resistente vira med M184V/I-substitutionen var krydsresistent for lamivudin, men bevarede følsomhed over for didanosin stavudine tenofovir og zidovudin.

Viraer, der har substitutioner, der giver reduceret følsomhed over for stavudin og zidovudinâ € thymidin analoge substitutioner (M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219Q/E) eller didanosin (L74V) forblev følsomme over for FTC. HIV - 1 indeholdende K103N -substitution eller andre substitutioner forbundet med resistens over for NNRTIS var modtagelig for FTC.

Rilpivirine: I betragtning af alle de tilgængelige cellekulturer og kliniske data, vil en af ​​følgende aminosyresubstitutioner, når de er til stede ved baseline, sandsynligvis reducere den antivirale aktivitet af RPV: K101E K101p E138A E138G E138K E138R E138Q V179L Y181C Y181I Y181V Y18L H221Y F2727230I M230L og kombinationen af ​​L100i K103N.

Krydsresistens i stedstyret mutantvirus er blevet observeret blandt NNRTI'er. De enkelte NNRTI -substitutioner K101p Y181I og Y181V tildelte henholdsvis 52 gange 15 gange og 12 gange nedsat følsomhed over for RPV. Kombinationen af ​​E138K og M184I viste 6,7 gange reduceret følsomhed over for RPV sammenlignet med 2,8 gange for E138K alene. K103N -substitutionen viste ikke reduceret modtagelighed for RPV af sig selv. Kombinationen af ​​K103N og L100i resulterede imidlertid i en 7 gange reduceret følsomhed over for RPV. I en anden undersøgelse resulterede Y188L-substitutionen i en reduceret følsomhed over for RPV på 9 gange for kliniske isolater og 6 gange for stedstyrede mutanter. Kombinationer af 2 eller 3 NNRTI-resistensassocierede substitutioner gav nedsat følsomhed over for RPV (fold ændringsområde på 3,7 € 554) i henholdsvis 38% og 66% af mutanterne.

Krydsresistens for efavirenz-etravirin og/eller nevirapin er sandsynligvis efter virologisk svigt og udvikling af RPV-resistens.

Tenofovir kl: Tenofovir resistance substitutions K65R og K70E result in reduced susceptibility to abacavir didanosine emtricitabine lamivudine og tenofovir.

Hiv–1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L D67N K70R L210W T215F/Y K219Q/E/N/R) eller multinucleoside resistant Hiv–1 with a T69S double insertion mutation eller with a Q151M substitution complex including K65R showed reduced susceptibility to TAF in cell culture.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Minimal til let infiltration af mononukleære celler i den bageste UVEA blev observeret hos hunde med lignende sværhedsgrad efter tre og ni-måneders administration af TAF; Reversibilitet blev set efter en tre-måneders genopretningsperiode. Der blev ikke observeret nogen øjetoksicitet hos hunden ved systemisk eksponering af 5 (TAF) og 15 (tenofovir) gange eksponeringen, der blev set hos mennesker ved den anbefalede daglige TAF -dosis i Odefsey.

Kliniske studier

Klinisk forsøg resulterer i HIV-1 virologisk undertrykte forsøgspersoner, der skiftede til Odefsey

I forsøg 1216 effektiviteten og sikkerheden ved at skifte fra emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil fumarat (FTC/RPV/TDF) til ODEFSEY blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind undersøgelse af virologisk undertrykket HIV-1 inficerede voksne. Personer blev undertrykt (HIV - 1 RNA <50 copies/mL) on their baseline regimen of FTC/RPV/TDF feller at least 6 months og have no documented resistance mutations to FTC TAF eller RPV prieller to study entry. Subjects were rogomized in a 1:1 ratio to either switch to Odefsey (N = 316) en gang dagligt eller stay on FTC/RPV/TDF (N = 314) en gang dagligt. Subjects had a mean age of 45 years (range: 23-72) 90% were male 75% were White og 19% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 709 cells/mm ³ (Område: 104-2527).

hvor meget l lysin skal tage

I forsøget 1160 blev effektiviteten og sikkerheden ved at skifte fra efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil fumarat (EFV/FTC/TDF) til ODEFSEY evalueret i en randomiseret dobbeltblind undersøgelse af virologisk undertrykket HIV-1 inficerede voksne. Personer skal have været stabilt undertrykt (HIV - 1 RNA <50 copies/mL) on their baseline regimen of EFV/FTC/TDF feller at least 6 months og have no documented resistance mutations to FTC TAF eller RPV prieller to study entry. Subjects were rogomized in a 1:1 ratio to either switch to Odefsey (N = 438) en gang dagligt eller stay on EFV/FTC/TDF (N = 437) en gang dagligt. Subjects had a mean age of 48 years (range: 19-76) 87% were male 67% were White og 27% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 700 cells/mm ³ (rækkevidde: 140-1862).

Behandlingsresultater af forsøg 1216 og 1160 er vist i tabel 12.

Tabel 12 Virologiske resultater af forsøg 1216 og 1160 i uge 48 ^a I virologisk undertrykkede emner, der skiftede til Odefsey

Resultater af kliniske forsøg for voksne personer uden antiretroviral behandlingshistorie og voksne med nedsat nyrefunktion for komponenter i Odefsey

Effektiviteten af ​​RPV FTC og TAF i behandlingen af ​​HIV - 1 -infektion hos voksne som indledende terapi hos dem uden antiretroviral behandlingshistorie [se Indikationer ] blev etableret i forsøg med:

• RPV FTC/TDF i HIV - 1 inficerede voksne som indledende terapi hos dem uden antiretroviral behandlingshistorie (N = 550). Den virologiske responsrate (dvs. HIV - 1 RNA mindre end 50 eksemplarer pr. Ml) var 77% i uge 96. Den virologiske responsrate ved 96 uger var 83% i personer med baseline HIV - 1 RNA mindre end eller lig med 100000 kopier pr. Ml og 71% i personer med baseline hiv - 1 RNA større end 100000 kopier pr. ML. Yderligere den virologiske responsrate på 96 uger blandt personer med baseline CD4 -celletællinger mindre end 200 og større end eller lig med 200 celler/mm ³ var henholdsvis 68% og 82%.
• FTC TAF med EVG COBI i HIV - 1 inficerede voksne som indledende terapi hos dem uden antiretroviral behandlingshistorie (N = 866). Den virologiske responsrate (dvs. HIV - 1 RNA mindre end 50 kopier pr. Ml) var 92% i uge 48.
• In the clinical trial of 248 HIV–1 infected adults with estimated creatinine clearance greater than 30 mL per minute but less than 70 mL per minute 95% (235/248) of the combined populations of treatment-naïve (N=6) begun on FTC TAF with EVG COBI and those previously virologically-suppressed on other regimens (N=242) and switched to FTC TAF with EVG Cobi havde HIV - 1 RNA -niveauer mindre end 50 eksemplarer pr. Ml i uge 24.

Resultater for kliniske forsøg for pædiatriske personer i alderen 12 til mindre end 18 år uden antiretroviral behandlingshistorie for komponenter i Odefsey

Effektiviteten af ​​RPV FTC og TAF til behandling af HIV-1-infektion hos pædiatriske patienter i alderen 12 til mindre end 18 år og større end 32-35 kg som indledende terapi hos dem, der ikke er antiretroviral behandlingshistorie og til at erstatte et stabilt antiretroviralt regime hos dem, der er virologisk-undertrykt [se Indikationer ] blev etableret i forsøg med antiretroviral behandling-naã¯ve hiv-1 inficerede pædiatriske personer 12 til mindre end 18 år gamle med:

• RPV i kombination med andre antiretrovirale midler i 36 Treatment-naã¯ve HIV-1 inficerede unge, der vejer mindst 32 kg. Størstedelen af ​​forsøgspersoner (24/36) modtog RPV i kombination med FTC og TDF. Af disse 24 forsøgspersoner havde 20 en baseline HIV - 1 RNA mindre end eller lig med 100000 eksemplarer pr. Ml. Den virologiske responsrate hos disse 20 individer (dvs. HIV - 1 RNA mindre end 50 kopier pr. Ml) var 80% (16/20) ved 48 uger.
• FTC TAF med EVG Cobi hos 23 unge, der vejer mindst 35 kg. Den virologiske responsrate (dvs. HIV - 1 RNA mindre end 50 kopier pr. Ml) var 91% efter 24 uger.

Patientinformation til Odefsey

Odefsey ^®
(OH-DEF-See)
(emtricitabin rilpivirin og tenofovir alafenamid) tabletter

Vigtigt: Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om medicin, der ikke bør tages med Odefsey. For mere information se, hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Odefsey?

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Odefsey?

Odefsey can cause serious side effects including:

• Forværring af hepatitis B -virus (HBV) infektion. Din sundhedsudbyder tester dig for hbvinfektion før eller når du starter behandling med Odefsey. Hvis du har HBV-infektion og takeodefsey, kan din HBV blive værre (opblussen), hvis du holder op med at tage Odefsey. En opblussen er, når din HBV-infektion pludselig vender tilbage på en værre måde end før.
  • Kør ikke tør for Odefsey. Genopfyld din recept, eller tal med din sundhedsudbyder, før din Odefsey er væk.
  • Stop ikke med at tage Odefsey uden først at tale med din sundhedsudbyder.
  • Hvis du holder op med at tage Odefsey, skal din sundhedsudbyder ofte tjekke dit helbred og udføre blodprøver regelmæssigt i flere måneder for at kontrollere din lever og muligvis give dig en medicin til behandling af hepatitis B. Fortæl din sundhedsudbyder om eventuelle nye eller usædvanlige symptomer, du måtte have, når du holder op med at tage Odefsey.

For mere information om bivirkninger, se hvad er de mulige bivirkninger af Odefsey?

Hvad er Odefsey?

Odefsey is a prescription medicine that is used to treat human immunodeficiency virus-1 (Hiv–1) infection in adults og children who weigh at least 77 pounds (35 kg):

• der ikke har modtaget HIV - 1 medicin i fortiden, og som har en mængde HIV - 1 i deres blod (dette kaldes viral belastning), der ikke er mere end 100000 eksemplarer/ml eller
• At erstatte deres nuværende HIV -1 -medicin til personer, hvis sundhedsudbyder bestemmer, at de opfylder visse krav.

Hiv–1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Odefsey contains the prescription medicines Emtricitabin rilpivirin og tenofovir alafenamid.

Det vides ikke, om Odefsey er sikker og effektiv hos børn under 12 år, eller som vejer mindre end 77 lb (35 kg).

Hvem skal ikke tage Odefsey?

Tag ikke Odefsey, hvis du også tager en medicin, der indeholder:

• Carbamazepin
• Dexamethason
• Dexlansoprazol
• Esomeprazol
• Lansoprazol
• omeprazol
• oxcarbazepin
• Pantoprazol sodium
• Phenobarbital
• Phable
• Rabeprazol
• Rifampin
• Rifapentine
• St. John's Wort ( Hypericum perforatum ) eller et produkt, der indeholder St. John's Wort

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Odefsey?

Før du tager Odefsey, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Odefsey.

• Har leverproblemer inklusive HBV eller hepatitis C -virusinfektion
• har nyreproblemer
• har en historie med depression eller selvmordstanker
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Odefsey kan skade din ufødte baby. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du bliver gravid under behandling med Odefsey.
  Graviditetsregister: Der er et graviditetsregister for dem, der tager Odefsey under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.
• er amning eller planlægger at amme. Amm ikke, hvis du tager Odefsey.
  • Du bør ikke amme, hvis du har HIV - 1 på grund af risikoen for at videregive HIV - 1 til din baby.
  • Mindst en af ​​lægemidlerne i Odefsey kan videregive til din baby i din modermælk. Det vides ikke, om de andre medicin i Odefsey kan passere ind i din modermælk.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Nogle lægemidler kan interagere med Odefsey. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Odefsey.
• Start ikke en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Odefsey med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Odefsey?

• Tag Odefsey nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det. Odefsey er taget af sig selv (ikke med andre HIV - 1 medicin) til behandling af HIV - 1 -infektion.
• Tag Odefsey 1 gang hver dag med et måltid.
• Hvis du er på dialyse, skal du tage din daglige dosis Odefsey efter dialyse.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Odefsey uden først at tale med din sundhedsudbyder. Bliv under en sundhedsudbyders pleje under behandling med Odefsey.
• Gå ikke glip af en dosis Odefsey.
• Når din Odefsey -forsyning begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller Dette er meget vigtigt, fordi mængden af ​​virus i dit blod kan stige, hvis medicinen stoppes i endda kort tid. Virussen kan udvikle modstand mod Odefsey og blive sværere at behandle.
• Hvis du tager for meget Odefsey, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Odefsey?

Odefsey may cause serious side effects including:

Hvis du får udslæt med et af følgende symptomer, skal du stoppe med at tage Odefsey og ringe til din sundhedsudbyder eller få medicinsk hjælp med det samme:

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Odefsey?
• Alvorlig hududslæt og allergiske reaktioner. Skinudslæt er en almindelig bivirkning af Odefsey. Udslæt kan være alvorligt. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får udslæt. I nogle tilfælde kan udslæt og allergisk reaktion muligvis behandles på et hospital.
  • feber
  • Hævelse af ansigtslæbernes mund eller hals
  • Hudblister
  • problemer med at trække vejret eller sluge
  • Mundsår
  • Smerter på højre side af maven (abdominal) område
  • Rødhed eller hævelse i øjnene (konjunktivitis)
  • Mørk te farvet urin
• Forandring in liver enzymes. Mennesker med en historie med hepatitis B- eller C -virusinfektion, eller som har visse leverenzymændringer, kan have en øget risiko for at udvikle nye eller forværrede leverproblemer under behandling med Odefsey. Leverproblemer kan også ske under behandling med Odefsey hos mennesker uden en historie med leversygdom. Din sundhedsudbyder kan muligvis lave test for at kontrollere dine leverenzymer før og under behandling med Odefsey.
• Depression eller humørændringer. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​de efterfølgende symptomer:
  • Føles trist eller håbløs
  • Føl dig ængstelig eller rastløs
  • har tanker om at skade dig selv (selvmord) eller har forsøgt at skade dig selv
• Nye eller værre nyreproblemer inklusive nyresvigt. Din sundhedsudbyder skal udføre blod- og urinforsøg for at kontrollere dine nyrer, før du starter og under behandling med Odefsey. Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Odefsey, hvis du udvikler nye eller værre nyreproblemer.
• For meget mælkesyre i dit blod (mælkesyreasis). For meget mælkesyre er en alvorlig, men sjælden medicinsk nødsituation, der kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får disse symptomer: svaghed eller being mellere tired than usual usædvanlig muskelsmerter being shellert of breath eller fast breathing mavesmerter with kvalme og opkast cold eller blue hogs og feet feel dizzy eller lightheaded eller a fast eller abnellermal heartbeat.
• Alvorlige leverproblemer. I sjældne tilfælde kan der ske alvorlige leverproblemer, der kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får disse symptomer: Hud eller den hvide del af dine øjne bliver gul mørk te-farvet urin lysfarvet afføringstab af appetit i flere dage eller længere kvalme eller maveområde.
• Forandrings in your immune system (Immunrekonstitutionssyndrom) Kan ske, når du begynder at tage HIV - 1 medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du begynder at have nye symptomer efter at have startet din HIV -1 -medicin.

De mest almindelige bivirkninger af Odefsey er hovedpine og problemer med at sove.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Odefsey.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA1088.

Hvordan skal jeg opbevare Odefsey?

• Opbevar Odefsey under 30 ° C (30 ° C).
• Hold Odefsey i sin originale container.
• Hold beholderen tæt lukket.

Hold Odefsey og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af Odefsey.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Odefsey til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Odefsey til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Odefsey, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Odefsey?

Aktive ingredienser: Emtricitabin rilpivirin og tenofovir alafenamid.

Inaktive ingredienser: Croscarmellose natriumlactose monohydratmagnesiumstearatmikrokrystallinsk cellulosepolysorbat 20 og povidon. Tabletfilmbelægningen indeholder jernoxid sort polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.