Ustruzant

ADVARSEL

Cardiomyopathy-infusionsreaktioner Embryo-føtal toksicitet og lungetoksicitet

Kardiomyopati

Administration af trastuzumab-produkter kan resultere i subklinisk og klinisk hjertefejl. Forekomsten og sværhedsgraden var højest hos patienter, der fik trastuzumab med anthracyclin-holdige kemoterapiregimer.

Evaluer venstre ventrikulær funktion hos alle patienter før og under behandling med ontruzant. Afbryd Ontruzant -behandling hos patienter, der får adjuvansbehandling og tilbageholdt ontruzant hos patienter med metastatisk sygdom for klinisk signifikant fald i venstre ventrikelfunktion [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Infusionsreaktioner; Pulmonal toksicitet

Administration af trastuzumab -produkter kan resultere i alvorlige og dødelige infusionsreaktioner og lungetoksicitet. Symptomer forekommer normalt i eller inden for 24 timer efter administrationen. Afbryd ontruzant infusion for dyspnø eller klinisk signifikant hypotension. Overvåg patienter, indtil symptomerne løser helt. Afbryd Ontruzant for anafylaksisk angioødem interstitiel pneumonitis eller akut respiratorisk nødsyndrom [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

Eksponering for trastuzumab -produkter under graviditet kan resultere i oligohydramnios og oligohydramnios -sekvens, der manifesterer sig som lungehypoplasi -skelet -abnormiteter og neonatal død. Rådgive patienter om disse risici og behovet for effektiv prævention [se advarsler og FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Beskrivelse til ontruzant

Ontruzant (trastuzumab-dttb) er en humanized IgG1 kappa monoclonal antibody that selectively binds with high affinity to the extracellular domain of the human epidermal growth factor receptor 2 protingenn Her2. Trastuzumab-dttb is produced by recombinant DNA technology in a mammalian cell (Chinese Hamster Ovary) culture.

Ontruzant (trastuzumab-dttb) til injektion er en steril hvid til lysegul konserveringsfrit lyofiliseret pulver med et kage-lignende udseende til intravenøs administration.

Hvert enkeltdosis hætteglas med ontruzant leverer 150 mg trastuzumab-dttb 136,2 mg α-trehalose dihydrat 3,4 mg l-histidin HCI-monohydrat 2,2 mg l-histidin og 0,6 mg polysorbat 20. genkonstitution med 7,4 ml sterilt vand til undersprøjtning (swfi) giver en opløsning 21 Mg/ml trastuzumab-dttb, der leverer 7,15 ml (150 mg trastuzumab-dttb) ved en pH på ca. 6.

Anvendelser til ontruzant

Adjuvans brystkræft

Ontruzant er angivet hos voksne til adjuvansbehandling af HER2 overudtrykkende knudepositiv eller node -negativ (ER/PR -negativ eller med en høj risikofunktion [se Kliniske studier ]) brystkræft

• Som en del af et behandlingsregime bestående af doxorubicin cyclophosphamid og enten paclitaxel eller docetaxel
• Som en del af et behandlingsregime med docetaxel og carboplatin
• som et enkelt middel efter multimodalitetsanthracyclin-baseret terapi.

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostik for et trastuzumab-produkt [se Dosering og administration ].

Metastatisk brystkræft

Ontruzant er angivet hos voksne:

• I kombination med paclitaxel til førstelinjebehandling af HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft
• Som et enkelt middel til behandling af HER2-overudtrykkende brystkræft hos patienter, der har modtaget en eller flere Kemoterapi Regimer til metastatisk sygdom.

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostik for et trastuzumab-produkt [se Dosering og administration ].

Metastatisk gastrisk kræft

Ontruzant er indikeret hos voksne i kombination med cisplatin og capecitabin eller 5-fluorouracil til behandling af patienter med HER2-overudtrykkende metastatisk gastrisk eller gastroøsofagealt forbindelses adenocarcinom, som ikke har modtaget forudgående behandling af metastatisk sygdom.

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostik for et trastuzumab-produkt [se Dosering og administration ].

Dosering til ontruzant

Evaluering og test inden påbegyndelse af ontruzant

Vurder venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden påbegyndelse af ontruzant og med regelmæssige intervaller under behandlingen. [se Bokset advarsel Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kontrol ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer ].

Patientudvælgelse

Vælg patienter baseret på HER2 -proteinoverekspression eller HER2 -genforstærkning i tumorprøver [se Indikationer og brug og Kliniske studier ]. Assessment of Her2 protingenn overexpression og Her2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancers by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of Her2 protingenn overexpression og Her2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Evaluering af HER2-proteinoverekspression og HER2-genamplifikation i metastatisk gastrisk kræft skal udføres ved hjælp af FDA-godkendte tests specifikt til gastrisk kræft på grund af forskelle i gastriske vs. brysthistopatologi, herunder ufuldstændig membranfarvning og hyppigere heterogene ekspression af HER2 set i gastriske kræft.

Forkert assay -ydeevne inklusive anvendelse af suboptimalt fast vævssvigt til at anvende specificerede reagensafvigelse fra specifikke assayinstruktioner og manglende inkludering af passende kontroller til assayvalidering kan føre til upålidelige resultater.

Anbefalet dosering

• Ontruzant er kun til intravenøs infusion. Administrer ikke som et intravenøst ​​skub eller bolus.
• Ontruzant har forskellige doserings- og administrationsinstruktioner end subkutane trastuzumab -produkter.
• Bland ikke ontruzant med andre lægemidler.
• Udskift ikke ontruzant (trastuzumab-dttb) med eller med ado-trastuzumab eMtansine eller fam-trastuzumab deruxtecan.

Adjuvansbehandling af brystkræft

Administrer i henhold til en af ​​følgende doser og tidsplaner i alt 52 ugers ontruzantbehandling: under og efter paclitaxel docetaxel eller docetaxel og carboplatin:

• Den oprindelige dosis på 4 mg/kg som en intravenøs infusion over 90 minutter derefter ved 2 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 minutter ugentligt under kemoterapi i de første 12 uger (paclitaxel eller docetaxel) eller 18 uger (docetaxel og carboplatin).
• En uge efter den sidste ugentlige dosis af ontruzant administrerer ontruzant ved 6 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter hver tredje uge.

Som et enkelt middel inden for tre uger efter afslutningen af ​​multimodalitetsanthracyclin-baserede kemoterapiregimer:

• Indledende dosis ved 8 mg/kg som en intravenøs infusion over 90 minutter
• Efterfølgende doser ved 6 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter hver tredje uge
• Udvidelse af adjuvansbehandling ud over et år anbefales ikke [se Bivirkninger ].

Metastatisk brystkræft

• Administrer ontruzant alene eller i kombination med paclitaxel i en indledende dosis på 4 mg/kg som en 90-minutters intravenøs infusion efterfulgt af efterfølgende en gang ugentlige doser på 2 mg/kg som 30 minutters intravenøs infusion indtil sygdomsprogression.

Metastatisk gastrisk kræft

• Administrer ontruzant ved en indledende dosis på 8 mg/kg som en 90-minutters intravenøs infusion efterfulgt af efterfølgende doser på 6 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter hver tredje uge, indtil sygdomsprogression.

Vigtige doseringsovervejelser

Savnet dosis

Hvis patienten har gået glip af en dosis ontruzant med en uge eller mindre, skal den sædvanlige vedligeholdelsesdosis (ugentlig skema: 2 mg/kg; en gang hver tredje uge tidsplan: 6 mg/kg) skal administreres så hurtigt som muligt. Vent ikke til den næste planlagte cyklus. Efterfølgende vedligeholdelsesdoser på ontruzant skal administreres 7 dage eller 21 dage senere i henhold til henholdsvis de ugentlige eller en gang hver tredje uges tidsplaner.

Hvis patienten har gået glip af en dosis ontruzant med mere end en uge, skal en genindlæst dosis af ontruzant administreres i løbet af ca. 90 minutter (ugentlig skema: 4 mg/kg; en gang hver tredje uges tidsplan: 8 mg/kg) så hurtigt som muligt. Efterfølgende ontruzantvedligeholdelsesdoser (ugentlig tidsplan: 2 mg/kg; tre ugers skema 6 mg/kg) skal administreres 7 dage eller 21 dage senere i henhold til de ugentlige eller en gang hver tredje uges tidsplaner.

Dosering Modifications For Bivirkninger

Infusionsreaktioner

[se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

• Reducer infusionshastigheden for milde eller moderate infusionsreaktioner
• Afbryde infusionen hos patienter med dyspnø eller klinisk signifikant Hypotension
• Afbryd Ontruzant for alvorlige eller livstruende infusionsreaktioner.

Kardiomyopati

[se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Vurder venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden påbegyndelse af ontruzant og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Tilbageholde ontruzant dosering i mindst 4 uger for et af følgende:

• ≥ 16% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier
• LVEF nedenfor institutionelle grænser for normale og ≥ 10% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier.

Ontruzant kan genoptages, hvis LVEF inden for 4 til 8 uger vender tilbage til normale grænser, og det absolutte fald fra baseline er ≤15%.

Afbryder permanent ontruzant for en vedvarende (> 8 uger) LVEF -tilbagegang eller for suspension af ontruzant -dosering ved mere end 3 lejligheder til kardiomyopati.

Forberedelsesinstruktioner

For at forhindre medicinfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketterne for at sikre, at lægemidlet, der fremstilles og administreres, er ontruzant (trastuzumab-dttb) og ikke ado-trastuzumab Emtansine eller FAM-trastuzumab-deruxtecan.

420 mg hætteglas med flere doser

Rekonstitution

Rekonstituerer hvert 420 mg hætteglas med ontruzant med 20 ml bakteriostatisk vand til injektion (BWFI) USP indeholdende 1,1% benzylalkohol som konserveringsmiddel til at give en multiple-dosis opløsning indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-dttb, der leverer 20 ml (420 mg trastuzumabab-dtttb). Hos patienter med kendt overfølsomhed over for benzylalkoholrekonstitueret med 20 ml sterilt vand til injektion (SWFI) uden konserveringsmiddel for at give en engangsanvendelsesopløsning.

Brug passende aseptisk teknik, når du udfører følgende rekonstitutionstrin:

• Brug af en steril sprøjte indsprøjt langsomt 20 ml fortyndingsmiddel i hætteglasset, der indeholder det lyofiliserede pulver af ontruzant, der har et kage-lignende udseende. Strømmen af ​​fortyndingsmiddel skal ledes ind i kagen. Den rekonstituerede hætteglas giver en opløsning til anvendelse af multiple dosis indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-dttb.
• Virvler hætteglasset forsigtigt for at hjælpe rekonstitutionen. Ryst ikke.
• Let skum af produktet kan være til stede ved rekonstitution. Lad hætteglasset stå uforstyrret i cirka 5 minutter.
• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Undersøg visuelt for partikler og misfarvning. Opløsningen skal være fri for synlige partikler, der er klare til lidt opalescent og farveløs til lysegul.
• Butik rekonstitueret ontruzant i køleskabet ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F); Kasser ubrugt ontruzant efter 28 dage. Hvis Ontruzant rekonstitueres med SWFI uden konserveringsmiddel med det samme og kasserer enhver ubrugt del. Frys ikke.

Fortynding

• Bestem dosis (mg) af ontruzant [se Dosering og administration ].
• Beregn volumenet af den 21 mg/ml rekonstitueret ontruzantopløsning, der kræves, trækker dette beløb tilbage fra hætteglasset og tilsættes den til en infusionspose indeholdende 250 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP. Brug ikke dextrose (5%) løsning.
• Inverter forsigtigt posen for at blande opløsningen.
• Ontruzantens opløsning til infusion fortyndet i polyvinylchlorid- eller polyethylenposer indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion bør opbevares ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F) uden mere end 24 timer inden brug. Denne opbevaringstid er yderligere til den tid, der er tilladt for de rekonstituerede hætteglas. Frys ikke.

150 mg enkeltdosis hætteglas

Rekonstitution

Rekonstituerer hver 150 mg hætteglas med ontruzant med 7,4 ml sterilt vand til injektion (SWFI) (ikke leveret) for at give en enkelt-dosis opløsning indeholdende 21 mg/ml trastuzumabâdttb, der leverer 7,15 ml (150 mg trastuzumab-dttb).

Brug passende aseptisk teknik, når du udfører følgende rekonstitutionstrin:

• Brug af en steril sprøjte indsprøjt langsomt 7,4 ml SWFI (ikke leveret) i hætteglasset, der indeholder det lyofiliserede pulver af ontruzant, der har et kage-lignende udseende. Strømmen af ​​fortyndingsmiddel skal ledes ind i kagen. Den rekonstituerede hætteglas giver en opløsning indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-dttb.
• Svirl forsigtigt og invert hætteglasset for at hjælpe rekonstitutionen. Ryst ikke.
• Let skum af produktet kan være til stede ved rekonstitution. Lad hætteglasset stå uforstyrret i cirka 5 minutter.
• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Undersøg visuelt for partikler og misfarvning. Opløsningen skal være fri for synlige partikler, der er klare til lidt opalescent og farveløs til lysegul.
• Brug ontruzant-løsningen umiddelbart efter rekonstitution med SWFI, da den ikke indeholder konserveringsmiddel og er kun beregnet til engangsbrug. Hvis det ikke bruges med det samme, skal du opbevare den rekonstituerede ontruzantopløsning i op til 24 timer ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F); Kasser enhver ubrugt ontruzant efter 24 timer. Frys ikke.

Fortynding

• Bestem dosis (mg) af ontruzant [se Dosering og administration ].
• Beregn volumenet på den 21 mg/ml rekonstitueret ontruzant opløsning nødvendig
• Træk dette beløb tilbage fra hætteglasset og tilsæt den til en infusionspose, der indeholder 250 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP. Brug ikke dextrose (5%) løsning.
• Inverter forsigtigt posen for at blande opløsningen.
• Ontruzantens opløsning til infusion fortyndet i polyvinylchlorid- eller polyethylenposer indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion bør opbevares ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F) uden mere end 24 timer inden brug. Kasser efter 24 timer. Denne opbevaringstid er yderligere til den tid, der er tilladt for de rekonstituerede hætteglas. Frys ikke.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• Til injektion: 150 mg ontruzant som en hvid til lysegul konserveringsfrit lyofiliseret pulver i et enkeltdosis hætteglas.
• Til injektion: 420 mg ontruzant som en hvid til lysegul konserveringsfrit lyofiliseret pulver i et hætteglas med flere dosis.

Opbevaring og håndtering

420 mg hætteglas med flere doser

Ontruzant (trastuzumab-dttb) til injektion 420 mg/hætteglas leveres i et hætteglas med flere dosis som en hvid til lysegul lyofiliseret sterilt pulver under vakuum. Hver karton indeholder et multiple-dosis hætteglas med ontruzant og et hætteglas (20 ml) bakteriostatisk vand til injektion (BWFI) USP indeholdende 1,1% benzylalkohol som konserveringsmiddel.

NDC 78206-148-01.

150 mg enkeltdosis hætteglas

Ontruzant (trastuzumab-dttb) til injektion 150 mg/hætteglas leveres i et enkeltdosis hætteglas som en hvid til lysegul lyofiliseret sterilt pulver under vakuum. Hver karton indeholder et enkelt dosis hætteglas med ontruzant.

NDC 78206-147-01.

Opbevares ontruzanthætteglas i køleskabet ved 2 ° til 8 ° C (36 ° til 46 ° F) indtil rekonstitutionstidspunktet.

Fremstillet af: Samsung Bioepis Co. Ltd. 76 Songdogyoyuk-Ro Yeonsu-Gu Incheon 21987 Republic of Korea. Fremstillet til: Organon LLC Et datterselskab af Organon

Bivirkninger for ontruzant

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Kardiomyopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Infusionsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Embryo-føtal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pulmonal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Forværring af kemoterapi-induceret Neutropeni [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De mest almindelige bivirkninger hos patienter, der modtager trastuzumab -produkter i adjuvans og metastatisk brystkræftindstilling, er feber kvalme opkastningsinfusionsreaktioner diarréinfektioner øgede hoste hovedpine træthed dyspnea udslæt neutropenia anæmi og myalgi. Bivirkninger, der kræver afbrydelse eller seponering af trastuzumab -produktbehandling, inkluderer CHF -signifikant nedgang i venstre ventrikulær hjertefunktion alvorlige infusionsreaktioner og lungetoksicitet [Se Dosering og administration ].

I den metastatiske gastriske kræftindstilling, der indstiller de mest almindelige bivirkninger (≥ 10%), der blev forøget (≥ 5% forskel) i trastuzumab -armen sammenlignet med kemoterapi -armen, var neutropeni diarré træthed anæmi stomatitis vægttab øvre åndedrætsinfektioner Fever Thrombocytopenia Mucosal inflammation nasopharynnis og dysge og dysge og dysge. De mest almindelige bivirkninger, der resulterede i seponering af behandlingen af ​​den trastuzumab-holdige arm i fravær af sygdomsprogression, var infektionsdiarré og febrileutropeni.

Adjuvans brystkræft

Oplysningerne nedenfor afspejler eksponering for et års trastuzumab-terapi på tværs af tre randomiserede open-label-undersøgelser NSABP B31 NCCTG N9831 og HERA med (n = 3678) eller uden (n = 3363) trastuzumab i adjuvansbehandlingen af ​​brystkræft.

Hera

Tabel 3 afspejler eksponering for trastuzumab hos 1678 patienter i Hera; Medianbehandlingsvarigheden var 51 uger, og median antal infusioner var 18 [se Kliniske studier ].

Tabel 3: Bivirkninger (≥1%) i Hera (alle kvaliteter) ^a

Holder mucinex d dig vågen

Klinisk relevante bivirkninger i <1% of patients who recingenved trastuzumab in Hera included hypersensitivity (0.6%) cardiac failure (0.5%) cardiac disorder (0.3%) interstitial pneumonitis (0.2%) pulmonary hypertension (0.2%) ventricular disorder (0.2%) autoimmune thyroiditis (0.3%) og sudden death (0.06%).

Adjuvansbehandling af brystkræft med trastuzumab ud over et år

Udvidelse af adjuvansbehandling ud over et år anbefales ikke [se Dosering og administration ]. In Hera a comparison of trastuzumab administered once every 3 weeks for two years versus one year was performed. The rate of asymptomatic cardiac dysfunction was increased in the 2-year trastuzumab compared to the 1-year trastuzumab treatment arm (8.1% versus 4.6% respectively). More patients experienced at least one adverse reaction of Grade 3 or higher in the 2-year trastuzumab treatment arm (20.4%) compared with the one-year trastuzumab treatment arm (NULL,3%).

NSABP B31 og NCCTG N9831

Sikkerhedsdataene fra NSABP B31 og NCCTG N9831 blev opnået fra 3655 patienter, hvoraf 2000 modtog trastuzumab; Medianbehandlingsvarigheden var 51 uger [se Kliniske studier ].

I NSABPB31 blev kun klasse 3 til 5 bivirkninger behandlingsrelaterede klasse 2-begivenheder og grad 2-5 dyspnø samlet i og op til 3 måneder efter protokolspecificeret behandling. Følgende ikke-kardiske bivirkninger af grad 2 til 5 forekom ved en forekomst på mindst 2% større blandt patienter, der fik trastuzumab plus kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene: træthed (NULL,5% mod 22,4%) infektion (NULL,0% mod 12,8%) Het blink (NULL,1% mod 15,0%) Anæmi (NULL,3% mod 6,7%) Dyspnø (NULL,8% mod 4,6%) Udslæt/desquamation (NULL,9% mod 7,6%) Leukopeni (NULL,5% mod 8,4%) Neutropeni (NULL,4% mod 4,3%) Hovedache (NULL,2% Vs. 3,8%) ødem (NULL,7% mod 2,7%) og søvnløshed (NULL,3% mod 1,5%). Størstedelen af ​​disse begivenheder var grad 2 i sværhedsgrad.

I NCCTG N9831 var dataindsamling begrænset til følgende efterforsker-attribuerede behandlingsrelaterede bivirkninger: NCI-CTC grad 4 og 5 hæmatologiske toksiciteter Grad 3 til 5 ikke-hæmatologiske toksiciteter valgt grad 2 til 5 toksiciteter forbundet med taxaner (myalgia Arthralgias negle skifter motor Neuropathyyyy og sensory neuropati) og klassificering 1 To 5 To 5 To 5 To 5 Cardiacities (Myalgia Toxititeter forekommer under kemoterapi og/eller trastuzumab -behandling. Følgende ikke-kardiske bivirkninger af grad 2 til 5 forekom ved en forekomst på mindst 2% større blandt patienter, der fik trastuzumab plus kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene: Arthralgia (NULL,2% mod 9,1%) negleændringer (NULL,5% mod 6,8%) Dyspnea (NULL,4% mod 0,2%) og diarrhea (NULL,2% vs. 0%). Størstedelen af ​​disse begivenheder var grad 2 i sværhedsgrad.

BCIRG006

Sikkerhedsdata fra BCIRG006 afspejler eksponering for trastuzumab som en del af et adjuvansbehandlingsregime fra 2124 patienter, der får mindst en dosis af studiebehandling [AC-TH: N = 1068; TCH: N = 1056]. Den samlede medianbehandlingsvarighed var 54 uger i både AC-TH- og TCH-armene. Det median antal infusioner var 26 i den ac-th-arm og 30 i TCH-armen inklusive ugentlige infusioner i kemoterapipasen og hver tredje uge dosering i monoterapiperioden [se Kliniske studier ]. In BCIRG006 the toxicity profile was similar to that reported in NSABP B31 NCCTG N9831 og Hera with the exception of a laver incidence of CHF in the Tch arm.

Metastatisk brystkræft Studies

Sikkerheden af ​​trastuzumab blev evalueret i en randomiseret open-label-undersøgelse (H0648G) kemoterapi med (n = 235) eller uden (n = 234) intravenøs trastuzumab hos patienter med metastatisk brystkræft i en enkeltarm (H0649G); Hos patienter med metastatisk brystkræft (n = 222) [se Kliniske studier ]. Patients recingenved 4 mg/kg initial dose of trastuzumab follaved by 2 mg/kg weekly. In H0648g 58% of patients recingenved trastuzumab for ≥ 6 months og 9% recingenved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. In H0649G 31% of patients recingenved trastuzumab for ≥ 6 months og 16% recingenved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. Table 4 shows the adverse reactions (≥ 5%) in patients from H0648g og H0649G.

Tabel 4: Bivirkninger³ (5%) i trastuzumab -armene i H0648G og H0649G

Metastatisk gastrisk kræft

Sikkerheden af ​​trastuzumab blev evalueret hos patienter med tidligere ubehandlet for metastatisk gastrisk eller gastroøsofageal forbindelsesadenocarcinom i et åbent etiket multi-center forsøg (Toga) [se Kliniske studier ]. Patients were rogomized (1:1) to recingenve trastuzumab in combination with cisplatin og a fluoropyrimidine (Fc+H) (n=294) or Kemoterapi alone (Fc) (n=290) Patients in the trastuzumab plus Kemoterapi arm recingenved trastuzumab 8 mg/kg administered on Day 1 (prior to Kemoterapi) follaved by 6 mg/kg every 21 days until disease progression. Cisplatin was administered at 80 mg/m² on Day 1 og the fluoropyrimidine was administered as ingenther capecitabine 1000 mg/m² orally twice a day on Days 1 to 14 or 5-fluorouracil 800 mg/m²/day as a continuous intravenous infusion Days 1 through 5. Chemotherapy was administered for six 21-day cycles. Median duration of trastuzumab treatment was 21 weeks og the median number of trastuzumab infusions administered was ingenght.

Tabel 5: Bivirkninger (alle kvaliteter ≥ 5% eller grad 3-4 ≥ 1% mellem armene) i Toga

De følgende underafsnit giver yderligere detaljer vedrørende bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med adjuvans brystkræft, metastatisk brystkræftmetastatisk gastrisk kræft eller efter markedsføringserfaring.

Kardiomyopati

Seriel måling af hjertefunktion (LVEF) blev opnået i kliniske forsøg i adjuvansbehandlingen af ​​brystkræft. I Hera var medianvarigheden af ​​opfølgningen 12,6 måneder (NULL,4 måneder i observationsarmen; 12,6 måneder i den 1-årige trastuzumab-arm); og i NSABP B31 og NCCTG N9831 7,9 år i AC-T-armen 8,3 år i den AC-th-arm. Efter påbegyndelse af trastuzumab-terapi var forekomsten af ​​nybaseret dosisbegrænsende myokardie-dysfunktion højere blandt patienter, der fik trastuzumab og paclitaxel sammenlignet med dem, der modtog paclitaxel alene i NSABP B31 og NCCTG N9831 og i patienter, der fik et-årig trastuzumab monoteret til observation i Hera (ser 6 2). Forekomsten af ​​nybegyndt hjerte-dysfunktion målt ved LVEF forblev ens sammenlignet med den analyse, der blev udført ved en median opfølgning på 2,0 år i den AC-TH-arm. Denne analyse viste bevis for, at reversibilitet af venstre ventrikulær dysfunktion med 64,5% af patienterne, der oplevede symptomatisk CHF i den AC-TH-gruppe, var asymptomatisk ved den seneste opfølgning og 90,3% havde fuld eller delvis LVEF-opsving.

Tabel 6: Myocardial dysfunktion (af LVEF) i NSABP B31 NCCTG N9831 Hera og BCIRG006 ^a

Figur 1: NSABP B31 og NCCTG N9831: Kumulativ forekomst af tid til første LVEF -tilbagegang på ≥ 10 procentpoint fra baseline og til under 50% med døden som en konkurrerende risikobegivenhed

Figur 2: Hera: Kumulativ forekomst af tid til første LVEF -tilbagegang på ≥ 10 procentpoint fra baseline og til under 50% med døden som en konkurrerende risikobegivenhed

Figur 3: BCIRG006: Kumulativ forekomst af tid til første LVEF -tilbagegang på ≥ 10 procentpoint fra baseline og til under 50% med døden som en konkurrerende risikobegivenhed

Forekomsten af ​​kongestiv hjertesvigt blandt patienter i de metastatiske brystkræftforsøg blev klassificeret for sværhedsgrad ved anvendelse af New York Heart Association Classification System (I-IV, hvor IV er det mest alvorlige niveau af hjertesvigt) (se tabel 2). I de metastatiske brystkræftforsøg var sandsynligheden for hjertedysfunktion højest hos patienter, der modtog trastuzumab samtidigt med anthracycliner.

Hos TOGA 5,0% af patienterne i trastuzumab plus kemoterapiarm sammenlignet med 1,1% af patienterne i kemoterapi alene havde ARM LVEF -værdi under 50% med et ≥ 10% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier.

Infusionsreaktioner

Under den første infusion med trastuzumab var de symptomer, der oftest blev rapporteret, kulderystelser og feber, der forekom hos ca. 40% af patienterne i kliniske forsøg. Symptomer blev behandlet med acetaminophen diphenhydramin og meperidin (med eller uden reduktion i hastigheden af ​​trastuzumab -infusion); Permanent seponering af trastuzumab til infusionsreaktioner var påkrævet i <1% of patients. Other signs og/or symptoms may include kvalme vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors hovedpine dizziness dyspnea Hypotension elevated blood pressure udslæt og asthenia. Infusion reactions occurred in 21% og 35% of patients og were severe in 1.4% og 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monotherapy or in combination with Kemoterapi respectively. In the post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis og angioedema have been reported.

Anæmi

I randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med den samlede forekomst af anæmi (30% mod 21% [H0648G]) af udvalgte NCI-CTC grad 2 til 5 anæmi (NULL,3% 6,7% [NSABPB31]) og af anæmi, der krævede transfusioner (NULL,1% mod 0 patienter [NCCTG N9831]) og steg i patienter, der krævede trastuMAB og kemothunder og kemothænder sammenlignet med dem, der modtager kemoterapi alene. Efter administration af trastuzumab som et enkelt middel (H0649G) var forekomsten af ​​NCI-CTC grad 3 anæmi <1%. In ToGA (metastatic gastric cancer) on the trastuzumab containing arm as compared to the Kemoterapi alone arm the overall incidence of Anæmi was 28% compared to 21% og of NCI-CTC Grade 3/4 Anæmi was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropeni

I randomiserede kontrollerede kliniske forsøg i adjuvansen indstiller forekomsten af ​​udvalgte NCI-CTC grad 4 til 5 neutropeni (NULL,7% mod 0,8% [NCCTG N9831]) og af udvalgt grad 2 til 5 neutropeni (NULL,4% mod 4,3% [NSABPB31]) blev forøget hos patienter, der modtog trastuzumab og kemoterapi, sammenlignet med de tilknyttede kemiske alene. I et randomiseret kontrolleret forsøg hos patienter med metastatisk brystkræft blev forekomsten af ​​NCI-CTC-grad 3/4 neutropeni (32% mod 22%) og af feberneutropeni (23% mod 17%) også forøget hos patienter, der blev randomiseret til trastuzumab i kombination med myelosuppressiv kemoterapi som sammenlignet med kemoterapi alene. I TOGA (metastatisk gastrisk kræft) på trastuzumab indeholdende ARM sammenlignet med kemoterapi alene Arm forekomsten af ​​NCI-CTC grad 3/4 neutropeni var 36,8% sammenlignet med 28,9%; Febrile neutropeni 5,1% sammenlignet med 2,8%.

Infektion

De overordnede infektionshændelser (46% mod 30% [H0648G]) af udvalgte NCI-CTC grad 2 til 5 infektion/febrileutropeni (NULL,3% mod 13,4% [NSABPB31] og af valgt grad 3 til 5 infektion/febrile neutropeni (NULL,9% vs. 1,4%) [NCCTG N981]) var højere hos patienter, der modtog trastuh og kemoterapi sammenlignet med dem, der modtager kemoterapi alene. Det mest almindelige infektionssted i adjuvansindstillingen involverede den øvre luftvejshud og urinvej.

I BCIRG006 var den samlede forekomst af infektion højere med tilsætning af trastuzumab til AC-T, men ikke til TCH [44% (AC-TH) 37% (TCH) 38% (AC-T)]. Forekomsterne af NCI-CTC grad 3 til 4 infektion var ens [25% (AC-TH) 21% (TCH) 23% (AC-T)] på tværs af de tre arme.

I et randomiseret kontrolleret forsøg i behandling af metastatisk brystkræft var den rapporterede forekomst af febrileutropeni højere (23% mod 17%) hos patienter, der fik trastuzumab i kombination med myelosuppressiv kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene.

Pulmonal toksicitet

Adjuvans brystkræft

Blandt kvinder, der modtager adjuvansbehandling for brystkræft, forekommer forekomsten af ​​udvalgt NCI-CTC grad 2 til 5 lungetoksicitet (NULL,3% mod 5,4% [NSABPB31]) og af valgte NCI-CTC grad 3 til 5 lunge-toksicitet og spontan rapporterede grad 2 dyspnea (NULL,4% vs. 0,9% [NCCTG N9831]) var højere i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog inpatienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der modtog i patienter, der fik modtagelse Trastuzumab og kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene. Den mest almindelige lungetoksicitet var dyspnø (NCI-CTC grad 2 til 5: 11,8% mod 4,6% [NSABPB31]; NCI-CTC grad 2 til 5: 2,4% mod 0,2% [NCCTG N9831]). Pneumonitis/lungeinfiltrater forekom hos 0,7% af patienterne, der fik trastuzumab sammenlignet med 0,3% af dem, der modtog kemoterapi alene. Fatal respirationssvigt forekom hos 3 patienter, der fik trastuzumab en som en komponent i flerorgan-systemfejl sammenlignet med 1 patient, der modtog kemoterapi alene.

I Hera var der 4 tilfælde af interstitiel pneumonitis i det etårige trastuzumab-behandlingsarm sammenlignet med ingen i observationsarmen ved en median opfølgningsvarighed på 12,6 måneder.

Metastatisk brystkræft

Blandt kvinder, der modtog trastuzumab til behandling af metastatisk brystkræft, blev forekomsten af ​​lungetoksicitet også forøget. Der er rapporteret om pulmonale bivirkninger i oplevelsen efter markedsføring som en del af symptomkomplekset for infusionsreaktioner. Pulmonale begivenheder inkluderer bronchospasme hypoxia dyspnø Pulmonal infiltrerer pleurale effusioner Ikke-kardiogene lungeødem og akut respiratorisk nød syndrom. For en detaljeret beskrivelse se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER .]

Trombose/emboli

I 4 randomiserede kontrollerede kliniske forsøg var forekomsten af ​​trombotiske bivirkninger højere hos patienter, der fik trastuzumab og kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene i tre undersøgelser (NULL,6% mod 1,5% [NSABPB31] 2,5% og 3,7% mod 2,2% [BCIRG006] og 2,1% mod 0% [H0648G].

Diarre

Blandt kvinder, der får adjuvansbehandling for brystkræft, forekommer forekomsten af ​​NCI-CTC grad 2 til 5 diarré (NULL,7% mod 5,4% [NSABPB31]) og af NCI-CTC grad 3 til 5 diarré (NULL,2% mod 0% [NCCTG N9831]) og af grad 1 til 4 Diarrhea (7% Vs. 1% [Hendesa; Trastuzumab-behandling ved 12,6 måneders median varighed af opfølgning]) var højere hos patienter, der fik trastuzumab sammenlignet med kontroller. I BCIRG006 var forekomsten af ​​grad 3 til 4 diarré højere [5,7% AC-TH 5,5% TCH mod 3,0% AC-T] og af grad 1 til 4 var højere [51% AC-TH 63% TCH mod 43% AC-T] blandt kvinder, der modtog trastuzumab. Af patienter, der modtager trastuzumab som et enkelt middel til behandling af metastatisk brystkræft 25% oplevet diarré. En øget forekomst af diarré blev observeret hos patienter, der fik trastuzumab i kombination med kemoterapi til behandling af metastatisk brystkræft.

Nyretoksicitet

I TOGA (metastatisk gastrisk kræft) på trastuzumab-holdig arm sammenlignet med kemoterapi alene bevilg forekomsten af ​​nedsat nyrefunktion var 18% sammenlignet med 14,5%. Alvorlig (grad 3/4) nyresvigt var 2,7% på den trastuzumabholdige arm sammenlignet med 1,7% på kun kemoterapi-armen. Brugerskonkurrence for nyreinsufficiens/fiasko var 2% på den trastuzumabholdige arm og 0,3% på kun kemoterapi-armen.

I post-markedsføringsindstillingen er sjældne tilfælde af nefrotisk syndrom med patologisk bevis for glomerulopati rapporteret. Tiden til begyndelse varierede fra 4 måneder til cirka 18 måneder fra påbegyndelse af trastuzumab -terapi. Patologiske fund inkluderede membranøs glomerulonephritis fokal glomerulosklerose og fibrillær glomerulonephritis. Komplikationer inkluderede volumenoverbelastning og kongestiv hjertesvigt.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af trastuzumab-produkter efter godkendelse af trastuzumab-produkter. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Infusionsreaktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Oligohydramnios eller oligohydramnios -sekvens inklusive lungehypoplasi -skelettet abnormiteter og neonatal død [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Glomerulopati [se Bivirkninger ]
• Immuntrombocytopeni
• Tumorlysissyndrom (TLS): Tilfælde af mulige TLS er rapporteret hos patienter behandlet med trastuzumab -produkter. Patienter med signifikant tumorbelastning (f.eks. Voluminøse metastaser) kan have en højere risiko. Patienter kunne præsentere med hyperuricæmi hyperphosphatemia og akut nyresvigt, hvilket kan repræsentere mulige TLS. Udbydere bør overveje yderligere overvågning og/eller behandling som klinisk angivet.

Lægemiddelinteraktioner for ontruzant

Anthracycliner

Patienter, der modtager anthracyclin efter at have stoppet trastuzumab -produkter, kan have en øget risiko for hjerte -dysfunktion på grund af trastuzumab -produkters estimerede langvaskningsperiode [se Klinisk farmakologi ]. If possible avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab products. If anthracyclines are used closely monitor the patient’s cardiac function.

Advarsler for Ontruzant

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for ontruzant

Kardiomyopati

Trastuzumab products can cause left ventricular cardiac dysfunction arrhythmias hypertension disabling cardiac failure cardiomyopathy og cardiac death [se Bokset advarsel : Kardiomyopati ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular EJection fraction (Lvef).

Der er en stigning på 4 til 6 gange i forekomsten af ​​symptomatisk myokardial dysfunktion blandt patienter, der får trastuzumab -produkter som et enkelt middel eller i kombinationsterapi sammenlignet med dem, der ikke modtager trastuzumab -produkter. Den højeste absolutte forekomst opstår, når et trastuzumab -produkt administreres med en anthracyclin.

Tilbageholde ontruzant for ≥ 16% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier eller en LVEF-værdi under institutionelle grænser for normale og ≥ 10% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier [se Dosering og administration ]. The safety of continuation or resumption of trastuzumab products in patients with trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

Patienter, der modtager anthracyclin efter at have stoppet trastuzumab -produkter, kan også have en øget risiko for hjerte -dysfunktion [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hjerte Monitoring

Foretag grundig hjertevurdering inklusive historie fysisk undersøgelse og bestemmelse af LVEF med ekkokardiogram eller muga -scanning. Følgende tidsplan anbefales:

• Baseline LVEF -måling umiddelbart før påbegyndelse af ontruzant
• Lvef measurements every 3 months during og upon completion of Ontruzant
• Gentag LVEF -måling med 4 ugers intervaller Hvis Ontruzant tilbageholdes for betydelig venstre ventrikulær hjerte -dysfunktion [se Dosering og administration ]
• Lvef measurements every 6 months for at least 2 years follaving completion of Ontruzant as a component of adjuvant therapy.

Hos NSABPB31 stoppede 15% (158/1031) af patienter trastuzumab på grund af klinisk bevis for myokardial dysfunktion eller signifikant fald i LVEF efter en median opfølgningsvarighed på 8,7 år i AC-TH (anthracycline cyclophosphamid paclitaxel og trastuzumab) arm. I HERA (et års trastuzumab-behandling)) antallet af patienter, der afbrød trastuzumab på grund af hjerte-toksicitet ved 12,6 måneders median varighed af opfølgningen, var 2,6% (44/1678). In BCIRG006 a total of 2.9% (31/1056) of patients in the TCH (docetaxel carboplatin trastuzumab) arm (1.5% during the chemotherapy phase and 1.4% during the monotherapy phase) and 5.7% (61/1068) of patients in the AC-TH arm (1.5% during the chemotherapy phase and 4.2% during the monotherapy phase) discontinued Trastuzumab på grund af hjerte -toksicitet.

Blandt 64 patienter, der modtog adjuvans kemoterapi (NSABP B31 og NCCTG N9831), som udviklede kongestiv hjertesvigt, døde en patient af kardiomyopati, en patient døde pludselig uden dokumenteret etiologi, og 33 patienter modtog hjertets medicin ved sidst opfølgning. Cirka 24% af de overlevende patienter havde bedring til en normal LVEF (defineret som ≥ 50%) og ingen symptomer på fortsat medicinsk behandling på tidspunktet for den sidste opfølgning. Forekomst af kongestiv hjertesvigt (CHF) er præsenteret i tabel 1. Sikkerheden ved fortsættelse eller genoptagelse af trastuzumab-produkter hos patienter med trastuzumab-produktinduceret venstre ventrikulær hjertedysfunktion er ikke undersøgt.

Tabel 1: Forekomst af kongestiv hjertesvigt i adjuvans brystkræftundersøgelser

I Hera (et års trastuzumab-behandling) ved en median opfølgningsvarighed på 8 år forekomsten af ​​svær CHF (NYHA III

Tabel 2: Forekomst af hjertedysfunktion ^a I metastatiske undersøgelser af brystkræft

I BCIRG006 var forekomsten af ​​NCI-CTC grad 3/4 hjerte iskæmi/infarkt højere i trastuzumab indeholdende regimer (AC-TH: 0,3% (3/1068) og TCH: 0,2% (2/1056)) sammenlignet med ingen i AC-T.

Infusionsreaktioner

Infusionsreaktioner består af et symptomkompleks, der er kendetegnet ved feber og kulderystelser, og lejlighedsvis omfattede kvalme opkastning af smerter (i nogle tilfælde på tumorsteder) Hovedpine svimmelhed Dyspnø Hypotension udslæt og astheni [se Bivirkninger ].

I efter markedsføringsrapporter er der rapporteret om alvorlige og dødelige infusionsreaktioner. Alvorlige reaktioner, der inkluderer bronchospasme -anafylakse angioødemhypoxi og alvorlig hypotension, blev normalt rapporteret under eller umiddelbart efter den indledende infusion. Imidlertid var indtræden og klinisk forløb variabel inklusive progressiv forværring af den første forbedring efterfulgt af klinisk forringelse eller forsinkede begivenheder efter infusion med hurtig klinisk forringelse. For dødelige begivenheder forekom død inden for få timer til dage efter en alvorlig infusionsreaktion.

Interrupt Ontruzant -infusion hos alle patienter, der oplever dyspnø, klinisk signifikant hypotension og indgriben af ​​medicinsk terapi indgivet (som kan omfatte epinephrin kortikosteroider diphenhydramin bronchodilatorer og ilt). Patienter skal evalueres og overvåges omhyggeligt, indtil de er fuldstændig opløsning af tegn og symptomer. Permanent seponering bør overvejes stærkt hos alle patienter med alvorlige infusionsreaktioner.

Der er ingen data om den mest passende metode til identifikation af patienter, der sikkert kan trækkes tilbage med trastuzumab -produkter efter at have oplevet en alvorlig infusionsreaktion. Før genoptagelse af trastuzumab-infusion blev størstedelen af ​​patienterne, der oplevede en alvorlig infusionsreaktion, førmedikeret med antihistaminer og/eller kortikosteroider. Mens nogle patienter tolererede trastuzumab-infusioner, havde andre tilbagevendende alvorlige infusionsreaktioner på trods af pre-medicin.

Embryo-føtal toksicitet

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios og oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities og neonatal death.

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden påbegyndelse af ontruzant. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om, at eksponering for ontruzant under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af ontruzant [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Pulmonal toksicitet

Trastuzumab product use can result in serious og fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency og hypoxia acute respiratory distress syndrome og pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Patients with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Forværring af kemoterapi-induceret neutropeni

I randomiserede kontrollerede kliniske forsøg var de per-patient-forekomster af NCI-CTC grad 3 til 4 neutropeni og af feberneutropeni højere hos patienter, der fik trastuzumab i kombination med myelosuppressiv kemoterapi sammenlignet med dem, der modtog kemoterapi alene. Forekomsten af ​​septisk død var den samme blandt patienter, der modtog trastuzumab og dem, der ikke [ser Bivirkninger ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagen aktivitet, når trastuzumab blev testet i standard Ames -bakterielle og humane perifere blodlymfocytmutagenicitetsassays i koncentrationer på op til 5000 mcg/ml. I et in vivo micronucleus -assay blev der ikke observeret tegn på kromosomal skade på museknoglemarvceller efter bolus intravenøse doser på op til 118 mg/kg trastuzumab.

En fertilitetsundersøgelse blev udført i kvindelig cynomolgus -aber i doser op til 25 gange den ugentlige anbefalede humane dosis på 2 mg/kg trastuzumab og har ikke afsløret noget bevis for nedsat fertilitet som målt ved menstruationscyklusvarighed og kvindelige kønshormonniveauer.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports og published literature use of trastuzumab products during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios og of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities og neonatal death (see Data ). Apprise patienten for de potentielle risici for et foster. Der er kliniske overvejelser, hvis et trastuzumab -produkt bruges i en gravid kvinde, eller hvis en patient bliver gravid inden for 7 måneder efter den sidste dosis af et trastuzumab -produkt (se Kliniske overvejelser ).

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Overvåg kvinder, der modtog ontruzant under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen for oligohydramnios. Hvis oligohydramnios forekommer, udfør føtal/neonatal test, der er passende til svangerskabsalder og er i overensstemmelse med samfundets standarder for pleje.

Data

Menneskelige data

I efter markedsføringsrapporter og offentliggjort litteratur brugte brugen af ​​trastuzumab-produkter under graviditet i tilfælde af oligohydramnios og Oligohydramnios-sekvens. Føtale manifestationer inkluderede lungehypoplasi -skelet abnormaliteter og neonatal død. Disse sagsrapporter beskrev oligohydramnios hos gravide kvinder, der modtog trastuzumab enten alene eller i kombination med kemoterapi. I de fleste rapporterede tilfælde steg fostervandsindekset, efter at trastuzumab blev stoppet. I rapporterede tilfælde, hvor trastuzumab -terapi blev genoptaget, efter at fostervandsindekset forbedrede oligohydramnios gentog sig.

Dyredata

I undersøgelser, hvor trastuzumab blev administreret til gravide cynomolgus -aber i perioden med organogenese ved doser op til 25 mg/kg givet to gange ugentligt (op til 25 gange de anbefalede ugentlige humane dosis på 2 mg/kg) trastuzumab krydsede placenten barriere i løbet af de tidlige (bevægerdage 20 til 50) og sene (GESTATION DAYS 120 til 150) PHASE PHASES PLACATALE HARRIER. De resulterende koncentrationer af trastuzumab i føtal serum og fostervandsvæske var henholdsvis ca. 33% og 25% af dem, der var til stede i moderens serum, men var ikke forbundet med ugunstige udviklingseffekter.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​trastuzumab -produkter i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Publicerede data antyder, at human IgG er til stede i human mælk, men kommer ikke ind i den nyfødte og spædbarnscirkulation i betydelige mængder. Trastuzumab var til stede i mælken med ammende cynomolgus -aber, men ikke forbundet med neonatal toksicitet (se Data ). Consider the developmental og health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for Ontruzant treatment og any potential adverse effects on the breastfed child from Ontruzant or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [se Klinisk farmakologi ].

Data In lactating cynomolgus monkeys trastuzumab was present in breast milk at about 0.3% of maternal serum concentrations after pre-(beginning Gestation Day 120) og post-partum (through Post-partum Day 28) doses of 25 mg/kg administered twice weekly (25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg of trastuzumab products). Infant monkeys with detectable serum levels of trastuzumab did not exhibit any adverse effects on growth or development from birth to 1 month of age.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden påbegyndelse af ontruzant.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ontruzant og for 7 months follaving the last dose of Ontruzant [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ontruzant hos pædiatriske patienter er ikke fastlagt.

Geriatrisk brug

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment og 133 in metastatic breast cancer treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those recingenving treatment for metastatic disease in H0648g og H0649G or adjuvant therapy in NSABP B31 og NCCTG N9831. Limitations in data collection og differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancer preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients <65 years of age for metastatic disease og adjuvant treatment.

I TOGA (metastatisk gastrisk kræft) af de 294 patienter, der blev behandlet med trastuzumab 108 (37%), var 65 år eller ældre, mens 13 (NULL,4%) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet.

Overdoseringsoplysninger til ontruzant

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for ontruzant

Ingen.

Klinisk farmakologi for Ontruzant

Handlingsmekanisme

HER2 (eller C-ERBB2) proto-oncogen koder for et transmembranreceptorprotein på 185 kDa, hvilket er strukturelt relateret til den epidermale vækstfaktorreceptor. Trastuzumab -produkter er vist i både in vitro -assays og hos dyr for at hæmme spredning af humane tumorceller, der overudtrykker HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro trastuzumab product-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on Her2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress Her2.

Farmakodynamik

Trastuzumab product exposure-response relationships og the time course of pharmacodynamic responses are not fully characterized.

Hjerte Electrophysiology

Virkningerne af trastuzumab på elektrokardiografiske (EKG) endepunkter inklusive QTC -intervalvarighed blev evalueret hos patienter med HER2 -positive faste tumorer. Trastuzumab havde ingen klinisk relevant effekt på QTC -intervallens varighed, og der var ingen åbenbar sammenhæng mellem serum trastuzumab -koncentrationer og ændring i QTCF -intervallens varighed hos patienter med HER2 -positive faste tumorer.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​trastuzumab blev evalueret i en samlet population af farmakokinetisk (PK) modelanalyse af 1582 personer med primært brystkræft og metastatisk gastrisk kræft (MGC), der modtog intravenøs trastuzumab. Den samlede trastuzumab-afstand øges med faldende koncentrationer på grund af parallelle lineære og ikke-lineære eliminationsveje.

Selvom den gennemsnitlige eksponering for trastuzumab var højere efter den første cyklus hos brystkræftpatienter, der modtog en gang hver tredje uges tidsplan sammenlignet med den ugentlige tidsplan for trastuzumab, var den gennemsnitlige eksponering for stabil tilstand i det væsentlige den samme ved begge doseringer. Den gennemsnitlige eksponering for trastuzumab efter den første cyklus og i stabil tilstand såvel som tiden til stabil tilstand var højere hos brystkræftpatienter sammenlignet med MGC -patienter i den samme dosering; Årsagen til denne eksponeringsforskel er imidlertid ukendt. Yderligere forudsagte trastuzumab -eksponering og PK -parametre efter den første trastuzumab -cyklus og ved stabil eksponering er beskrevet i henholdsvis tabel 7 og 8.

Befolkning PK-baserede simuleringer indikerer, at efter seponering af trastuzumab-koncentrationer i mindst 95% af brystkræft og MGC-patienter vil falde til ca. 3% af befolkningen forudsagde stabilitetsgrødets serumkoncentration (ca. 97% udvaskning) med 7 måneder [se [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Tabel 7: Befolkning forudsagde cyklus 1 PK -eksponeringer (median med 5. til 95. percentiler) i brystkræft og MGC -patienter

Tabel 8: Befolkning forudsagde stabil tilstand PK -eksponeringer (median med 5. til 95. percentiler) i brystkræft og MGC -patienter

Specifikke populationer

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse blev der ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​trastuzumab baseret på alder ( <65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) og renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment end-stage renal disease with or without hemodialysis or hepatic impairment is unknown.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Der har ikke været nogen formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med trastuzumab -produkter hos mennesker. Klinisk signifikante interaktioner mellem trastuzumab og samtidig medicin anvendt i kliniske forsøg er ikke observeret.

Paclitaxel And Doxorubicin

Koncentrationer af paclitaxel og doxorubicin og deres vigtigste metabolitter (dvs. 6-a hydroxyl-paclitaxel [POH] og doxorubicinol [DOL] blev ikke ændret i nærvær af trastuzumab, når de blev anvendt som kombinationsterapi i kliniske forsøg. Trastuzumab -koncentrationer blev ikke ændret som en del af denne kombinationsterapi.

Docetaxel og carboplatin

Når trastuzumab blev administreret i kombination med docetaxel eller carboplatin, blev hverken plasmakoncentrationerne af docetaxel eller carboplatin eller plasmakoncentrationerne af trastuzumab ændret.

Cisplatin og CAPECITABINE

I et lægemiddelinteraktion, der blev udført hos patienter i TOGA Farmakokinetikken af ​​cisplatin capecitabin, og deres metabolitter blev ikke ændret, når de blev administreret i kombination med trastuzumab.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistoffer er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​anti-drug-antistoffer i undersøgelserne beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​anti-drug-antistoffer i andre undersøgelser, herunder trastuzumab eller af andre trastuzumab-produkter.

Blandt 903 kvinder med metastatisk brystkræft humant anti -antistof (haha) til trastuzumab blev påvist hos en patient under anvendelse af et enzymbundet immunosorbentassay (ELISA). Denne patient oplevede ikke en allergisk reaktion. Prøver til vurdering af haha ​​blev ikke indsamlet i undersøgelser af adjuvans brystkræft.

Den kliniske relevans af udviklingen af ​​anti-trastuzumab-antistoffer efter behandling med trastuzumab er ikke kendt.

Kliniske studier

Adjuvans brystkræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​trastuzumab hos kvinder, der modtog adjuvans kemoterapi for HER2 overudtrykket brystkræft, blev evalueret i en integreret analyse af to randomiserede open-label kliniske forsøg (NSABP B31 og NCCTG N9831) med i alt 4063 kvinder ved den protokol-specificerede endelige overordnede overlevelsesanalyse En tredje randomiseret åben-LABEL-klinisk klinisk (HERA) med en samlet samlet af de samlede samlede overordnede overlevelsesanalyse En tredje randomiseret åben åben-LABEL-klinik) 3386 kvinder ved definitiv sygdomsfri overlevelsesanalyse for et års trastuzumab-behandling versus observation og et fjerde randomiseret åbent klinisk forsøg med i alt 3222 patienter (BCIRG006).

NSABP B31 og NCCTG N9831

I NSABP B31 og NCCTG N9831 blev brysttumorprøver påkrævet for at vise HER2 -overekspression (3 ved IHC) eller genamplifikation (ved fisk). HER2 -test blev verificeret af et centralt laboratorium forud for randomisering (NCCTG N9831) eller blev påkrævet at blive udført på et referencelaboratorium (NSABPB31). Patienter med en historie med aktiv hjertesygdom baseret på symptomer unormale elektrokardiografiske radiologiske eller venstre ventrikulære ejektionsfraktionsfund eller ukontrolleret hypertension (diastolisk> 100 mm Hg eller systolisk> 200 mm Hg) var ikke berettigede. Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af paclitaxel (AC → paclitaxel) alene eller paclitaxel plus trastuzumab (AC → paclitaxel trastuzumab). I begge forsøg modtog patienter fire 21-dages cyklusser af doxorubicin 60 mg/m² og cyclophosphamid 600 mg/m². Paclitaxel blev administreret enten ugentligt (80 mg/m²) eller hver 3. uge (175 mg/m²) i i alt 12 uger i NSABPB31; Paclitaxel blev kun administreret ved den ugentlige tidsplan i NCCTG N9831. Trastuzumab blev administreret ved 4 mg/kg på dagen for initiering af paclitaxel og derefter i en dosis på 2 mg/kg ugentligt i i alt 52 uger. Trastuzumab -behandling blev permanent afbrudt hos patienter, der udviklede Kongestiv hjertesvigt eller vedvarende/tilbagevendende LVEF -tilbagegang [se Dosering og administration ]. Radiation therapy if administered was initiated after the completion of Kemoterapi. Patients with ER+ og/or PR+ tumors recingenved hormonal therapy. The major efficacy outcome measure of the combined efficacy analysis was Disease-Free Survival (DFS) defined as the time from rogomization to recurrence occurrence of contralateral breast cancer other second primary cancer or death. An additional efficacy outcome measure was overall survival (OS).

I alt 3752 patienter blev inkluderet i den fælles effektivitetsanalyse af DFS efter en median opfølgning på 2,0 år i AC → Paclitaxel Trastuzumab-armen. Den forudplanlagte sidste OS-analyse fra den fælles analyse omfattede 4063 patienter og blev udført, når 707 dødsfald var sket efter en median opfølgning på 8,3 år i AC → paclitaxel trastuzumab-armen. Dataene fra begge arme i NSABPB31 og to af de tre undersøgelsesarme i NCCTG N9831 blev samlet til effektivitetsanalyser. Patienterne inkluderet i DFS -analysen havde en medianalder på 49 år (område 22 til 80 år; 6%> 65 år) 84% var hvide 7% sorte 4% latinamerikanske og 4% asiatiske/stillehavsøer. Sygdomskarakteristika inkluderede 90% infiltrerende ductal histologi 38% T1 91% nodal involvering 27% mellemprodukt og 66% høj kvalitet patologi og 53% ER og/eller PR -tumorer.

Hera

I HERA -brysttumorprøver blev der krævet for at vise HER2 -overekspression (3 ved IHC) eller genforstærkning (ved fisk) som bestemt på et centralt laboratorium. Patienter med knude-negativ sygdom blev påkrævet at have ≥ T1C primær tumor. Patienter med en historie med kongestiv hjertesvigt eller LVEF <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg eller diastolisk> 100 mm Hg) var ikke berettigede.

Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) efter afslutningen af ​​en definitiv kirurgi og mindst fire cyklusser af kemoterapi for ikke at modtage nogen yderligere behandling eller et års trastuzumab -behandling eller to års trastuzumab -behandling. Patienter, der gennemgik en lumpektomi, havde også afsluttet standard strålebehandling. Patienter med ER- og/eller PGR -sygdom modtog systemisk adjuvanshormonbehandling efter efterforskningsrevision. Trastuzumab blev administreret med en initial dosis på 8 mg/kg efterfulgt af efterfølgende doser på 6 mg/kg en gang hver tredje uge. Det største mål for effektivitetsresultatet var sygdomsfri overlevelse (DFS) defineret som i NSABP B31 og NCCTG N9831. Hera blev designet til at sammenligne et og to år med en gang hver tredje uge trastuzumab -behandling versus observation hos patienter med HER2 -positiv EBC efter operation etableret kemoterapi og strålebehandling (hvis relevant).

En protokol specificeret interimseffektivitetsanalyse, der sammenlignede et års trastuzumab-behandling med observation, blev udført ved en median opfølgningsvarighed på 12,6 måneder i trastuzumab-armen. Blandt de 3386 patienter, der blev randomiseret til observationen (n = 1693) og trastuzumab et år (n = 1693) behandlingsarme, var medianalderen 49 år (område 21 til 80) 83% var hvide og 13% var asiatiske. Sygdomskarakteristika: 94% infiltrerende ductal carcinoma 50% ER og/eller PGR 57% knudepositiv 32% knudepunkt negativ og hos 11% af patienterne kunne nodal status ikke vurderes på grund af tidligere neo-adjuvans kemoterapi. Seksoghalvfjerds procent (1055/1098) af patienter med knudepunkt-negativ sygdom havde højrisikofunktioner: Blandt de 1098 patienter med knudepunkt-negativ sygdom var 49% (543) ER- og PGR- og 47% (512) var ER og/eller PGR og havde mindst en af ​​følgende højrisikafunktioner: patologiske tumorstørrelse over 2 cm grad 2 til 3 eller alder <35 years. Prior to rogomization 94% of patients had recingenved anthracycline-based Kemoterapi regimens.

Efter at DFS-resultaterne, der sammenlignede observation med et års trastuzumab-behandling, blev afsløret en prospektivt planlagt analyse, der omfattede sammenligning af et år mod to års trastuzumab-behandling ved en median opfølgningsvarighed på 8 år blev udført. Baseret på denne analyse, der udvidede trastuzumab-behandling i en varighed på to år, viste ikke yderligere fordel i forhold til behandling i et år [fareforhold for to år trastuzumab versus et års trastuzumab-behandling i intentionen til behandling (ITT) Population for sygdomsfri overlevelse (DFS) = 0,99 (95% CI: 0,87 1,13) P-VALUE = 0,90 og samlet overlevelse (OS) = 0,9 (NULL,90 (NULL,83 1,15); p-værdi = 0,78].

BCIRG006

I BCIRG006 blev der krævet brysttumorprøver for at vise HER2 -genamplifikation (kun fisk) som bestemt på et centralt laboratorium. Patienter blev forpligtet til at have enten knudepositiv sygdom eller knude-negativ sygdom med mindst en af ​​følgende højrisikofunktioner: ER/PRânegativ tumorstørrelse> 2 cm alder <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Enhver T4 eller N2 eller kendt N3- eller M1 -brystkræft var ikke berettiget.

Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) for at modtage doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel (AC-T) doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel plus trastuzumab (AC-TH) eller docetaxel og carboplatin plus trastuzumab (TCH). I både AC-T og AC-th arme blev doxorubicin 60 mg/m² og cyclophosphamid 600 mg/m² administreret hver 3. uge i fire cykler; Docetaxel 100 mg/m² blev administreret hver 3. uge i fire cykler. I TCH ARM-docetaxel blev 75 mg/m² og carboplatin (ved et mål AUC på 6 mg/ml/min som en 30 til 60 minutters infusion) administreret hver tredje uge i seks cykler. Trastuzumab blev administreret ugentligt (initial dosis på 4 mg/kg efterfulgt af ugentlig dosis på 2 mg/kg) samtidigt med enten T eller TC og derefter hver 3. uge (6 mg/kg) som monoterapi i i alt 52 uger. Strålebehandling, hvis administreret blev indledt efter afslutningen af ​​kemoterapi. Patienter med ER- og/eller PR -tumorer modtog hormonbehandling. Sygdomsfri overlevelse (DFS) var den største mål for effektivitetsresultatet.

Blandt 3222 patienter var medianalderen 49 (område 22 til 74 år; 6% ≥ 65 år). Sygdomskarakteristika inkluderede 54% ER og/eller PR og 71% knudepositive. Før randomisering gennemgik alle patienter primær kirurgi for brystkræft.

The results for DFS for the integrated analysis of NSABP B31 and NCCTG N9831 HERA and BCIRG006 and OS results for the integrated analysis of NSABP B31 and NCCTG N9831 and HERA are presented in Table 9. For NSABP B31 and NCCTG N9831 the duration of DFS following a median follow-up of 2.0 years in the AC → TH arm is Præsenteret i figur 4 og varigheden af ​​OS efter en median opfølgning på 8,3 år i AC → TH-armen er præsenteret i figur 5. Varigheden af ​​DFS for BCIRG006 er vist i figur 6. For NSABP B31 og NCCTG N9831 OS-fareforholdet var 0,64 (95% CI: 0,55 0,74). Ved 8,3 års medianopfølgning [AC → TH] blev overlevelsesraten estimeret til at være 86,9% i AC → TH-armen og 79,4% i AC → T-armen. Den endelige OS -analyse er resultatet af NSABP B31 og NCCTG N9831 indikerer, at OS -fordel ved aldershormonreceptorstatusantal for positive lymfeknuder tumorstørrelse og klasse og kirurgi/strålebehandling var i overensstemmelse med behandlingseffekten i den samlede population. Hos patienter ≤ 50 år (n = 2197) var OS -fareforholdet 0,65 (95% CI: 0,52 0,81) og hos patienter> 50 år (n = 1866) var OS -fareforholdet 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). I undergruppen af ​​patienter med hormonreceptor-positiv sygdom (ER-positiv og/eller PR-positiv) (n = 2223) var fareforholdet for OS 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). I undergruppen af ​​patienter med hormonreceptor-negativ sygdom (ER-negativ og PR-negativ) (n = 1830) var fareforholdet for OS 0,64 (95% CI: 0,52 0,80). I undergruppen af ​​patienter med tumorstørrelse ≤ 2 cm (n = 1604) var fareforholdet for OS 0,52 (95% CI: 0,39 0,71). I undergruppen af ​​patienter med tumorstørrelse> 2 cm (n = 2448) var fareforholdet for OS 0,67 (95% CI: 0,56 0,80).

Tabel 9: Effektivitet er resultatet af adjuvansbehandling af brystkræft (NSABP B31 og NCCTG N9831 Hera og BCIRG006)

Figur 4: Varighed af sygdomsfri overlevelse hos patienter med adjuvansbehandling af brystkræft (NSABP B31 og NCCTG N9831)

Figur 5: Samlet overlevelse hos patienter med adjuvansbehandling af brystkræft (NSABP B31 og NCCTG N9831)

Figur 6: Sygdomsfri overlevelse hos patienter med adjuvansbehandling af brystkræft (BCIRG006)

Undersøgelsesanalyser af DF'er som en funktion af HER2 -overekspression eller genforstærkning blev udført for patienter i NCCTG N9831 og HERA, hvor centrale laboratorietestdata var tilgængelige. Resultaterne er vist i tabel 10. Antallet af begivenheder i NCCTG N9831 var lille med undtagelse af IHC 3 /FISH -undergruppen, der udgjorde 81% af dem med data. Definitive konklusioner kan ikke drages med hensyn til effektivitet inden for andre undergrupper på grund af det lille antal begivenheder. Antallet af begivenheder i Hera var tilstrækkeligt til at demonstrere signifikante effekter på DFS i IHC 3 /FISH ukendt og FISH /IHC ukendte undergrupper.

Tabel 10: DFS i NCCTG N9831 og HERA for patienter med HER2 -overekspression eller forstærkning

Metastatisk brystkræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​trastuzumab til behandling af kvinder med metastatisk brystkræft blev undersøgt i et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg i kombination med kemoterapi (H0648G N = 469 patienter) og et åbent klinisk forsøg med et enkelt middel (H0649G N = 222 patienter). Begge forsøg studerede patienter med metastatisk brystkræft, hvis tumorer overudtrykker HER2 -proteinet. Patienterne var berettigede, hvis de havde 2 eller 3 niveauer af overekspression (baseret på en 0 til 3 skala) ved immunohistokemisk vurdering af tumorvæv udført af et centralt testlaboratorium.

Tidligere ubehandlet metastatisk brystkræft (H0648G)

H0648G var et multicenter randomiseret åbent klinisk forsøg udført hos 469 kvinder med metastatisk brystkræft, som ikke tidligere var blevet behandlet med kemoterapi for metastatisk sygdom. Tumorprøver blev testet ved IHC (klinisk forsøgsassay CTA) og scorede som 0 1 2 eller 3 med 3, der indikerede den stærkeste positivitet. Kun patienter med 2 eller 3 positive tumorer var berettigede (ca. 33% af de screenede). Patienter blev randomiseret til at modtage kemoterapi alene eller i kombination med trastuzumab givet intravenøst ​​som en 4 mg/kg belastningsdosis efterfulgt af ugentlige doser af trastuzumab ved 2 mg/kg. For dem, der havde modtaget forudgående anthracyclinbehandling i adjuvansindstilling af kemoterapi, bestod af paclitaxel (175 mg/m² over 3 timer hver 21. dag i mindst seks cykler); For alle andre patienter bestod kemoterapi af anthracyclin plus cyclophosphamid (AC: doxorubicin 60 mg/m² eller epirubicin 75 mg/m² plus 600 mg/m² cyclophosphamid hver 21 dage i seks cykler). Femogtres procent af patienterne randomiserede til at modtage kemoterapi alene i denne undersøgelse modtog trastuzumab på tidspunktet for sygdomsprogression som led i en separat udvidelsesundersøgelse.

Baseret på bestemmelsen fra et uafhængigt responsevalueringsudvalg oplevede patienterne randomiseret til trastuzumab og kemoterapi en markant længere median tid til sygdomsprogression (TTP) en højere samlet responsrate (ORR) og en længere median varighed af respons (DOR) sammenlignet med patienter, der randomiseres til kemoterapi alene. Patienter, der er randomiseret til trastuzumab og kemoterapi, havde også en længere median samlet overlevelse (OS) (se tabel 11). Disse behandlingseffekter blev observeret både hos patienter, der modtog trastuzumab plus paclitaxel og hos dem, der modtog trastuzumab plus AC; Imidlertid var størrelsen af ​​virkningerne større i paclitaxel -undergruppen.

Tabel 11: H0648G: Effektivitet resulterer i førstelinjebehandling for metastatisk brystkræft

Data from H0648g suggest that the beneficial treatment effects were largely limited to patients with the highest level of Her2 protingenn overexpression (3+) (see Table 12).

Tabel 12: Behandlingseffekter i H0648G som en funktion af HER2 -overekspression eller amplifikation

Tidligere behandlet metastatisk brystkræft (H0649G)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (H0649G) in patients with Her2 overexpressing metastatic breast cancer who had relapsed follaving one or two prior Kemoterapi Regimer til metastatisk sygdom. Of 222 patients enrolled 66% had recingenved prior adjuvant Kemoterapi 68% had recingenved two prior Kemoterapi regimens for metastatic disease og 25% had recingenved prior myeloablative treatment with hematopoietic rescue. Patients were treated with a loading dose of 4 mg/kg IV follaved by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV.

ORR (komplet respons -delvis respons), som bestemt af et uafhængigt responsevalueringsudvalg, var 14% med en 2% komplet svarprocent og en 12% delvis responsrate. Komplette responser blev kun observeret hos patienter med sygdom begrænset til hud- og lymfeknuder. Den samlede responsrate hos patienter, hvis tumorer testede som CTA 3, var 18%, mens det blev testet som CTA 2, var det 6%.

Metastatisk gastrisk kræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​trastuzumab i kombination med cisplatin og en fluoropyrimidin (capecitabin eller 5-fluorouracil) blev undersøgt hos patienter, der tidligere var ubehandlet til metastatisk gastrisk eller gastroofagealt forbindelses adenocarcinom (Toga). I dette open-label multi-center-forsøg blev 594 patienter randomiseret 1: 1 til trastuzumab i kombination med cisplatin og en fluoropyrimidin (FC H) eller kemoterapi alene (FC). Randomisering blev stratificeret af sygdoms omfang (metastatisk vs. lokalt avanceret) primær sted (gastrisk vs. gastroøsofageal kryds) tumormålbarhed (ja vs. nej) økog-ydelsesstatus (01 vs. 2) og fluoropyrimidin (capecitabin vs. 5-fluorouracil). Alle patienter var enten HER2 -genamplificeret (FISH) eller HER2 -overudtryk (IHC 3). Patienter blev også forpligtet til at have tilstrækkelig hjertefunktion (f.eks. LVEF> 50%).

På den trastuzumab-holdige arm blev trastuzumab administreret som en IV-infusion ved en indledende dosis på 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg hver 3. uge, indtil sygdomsprogression. På begge undersøgelsesarme blev cisplatin administreret i en dosis på 80 mg/m² dag 1 hver 3. uge i 6 cyklusser som en 2 timers IV -infusion. På begge undersøgelsesarme blev capecitabin administreret ved 1000 mg/m² dosis oralt to gange dagligt (samlet daglig dosis 2000 mg/m²) i 14 dage af hver 21 dages cyklus i 6 cyklusser. Alternativt kontinuerlig intravenøs infusion (CIV) 5-fluorouracil blev administreret i en dosis på 800 mg/m²/dag fra dag 1 til dag 5 hver tredje uge i 6 cykler.

Medianalderen for undersøgelsespopulationen var 60 år (rækkevidde: 21-83); 76% var mandlige; 53% var asiatiske 38% kaukasiske 5% latinamerikanske 5% andre racemæssige/etniske grupper; 91% havde ECOG PS på 0 eller 1; 82% havde primær gastrisk kræft og 18% havde primær gastroøsofageal adenocarcinom. Af disse patienter havde 23% gennemgået forudgående gastrektomi 7% modtaget tidligere neoadjuvant og/eller adjuvansbehandling, og 2% havde modtaget tidligere strålebehandling.

Det vigtigste resultatmål for TOGA var samlet overlevelse (OS) analyseret ved den ustratificerede log-rank-test. Den sidste OS -analyse baseret på 351 dødsfald var statistisk signifikant (nominelt signifikansniveau på 0,0193). En opdateret OS -analyse blev udført på et år efter den endelige analyse. Effektivitetsresultaterne af både finalen og de opdaterede analyser er sammenfattet i tabel 13 og figur 7.

Tabel 13: Samlet overlevelse i Toga (ITT -befolkning)

Figur 7: Opdateret samlet overlevelse hos patienter med metastatisk gastrisk kræft (Toga)

En sonderende analyse af OS hos patienter baseret på HER2 -genamplifikation (FISH) og proteinoverekspression (IHC) -test er opsummeret i tabel 14.

Tabel 14: Udforskende analyser af HER2 -status ved hjælp af opdaterede samlede overlevelsesresultater

Patientinformation til ontruzant

Kardiomyopati

• Rådgive patienter om straks at kontakte en sundhedspersonale for et af følgende: ny begyndelse eller forværring af åndenød hoste hævelse af ankler/ben hævelse i ansigtets hjertebanken vægtøgning på mere end 5 pund i 24 timers svimmelhed eller tab af bevidsthed [se Bokset advarsel : Kardiomyopati ].

Embryo-føtal toksicitet

• Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale, som eksponering for ontruzant i løbet af graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvindelige patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ].
• Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af ontruzant [se Brug i specifikke populationer ].