Bliv fed

ADVARSEL

Cardiomyopathy embryo-føtal toksicitet og lungetoksicitet

Kardiomyopati

Phesgo -administration kan resultere i subklinisk og klinisk hjertefejl. Forekomsten og sværhedsgraden var højest hos patienter, der fik phesgo med anthracyclin-holdige kemoterapiregimer.

Evaluer hjertefunktion før og under behandling med Phesgo. Afbryd PHESGO -behandling hos patienter, der får adjuvansbehandling og tilbageholdt Phesgo hos patienter med metastatisk sygdom for klinisk signifikant fald i venstre ventrikulær funktion [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER .

Embryo-føtal toksicitet

Eksponering for phesgo kan resultere i embryo-føtal død og fødselsdefekter, herunder oligohydramnios og oligohydramnios-sekvens, der manifesterer sig som lungehypoplasi-skelet-abnormiteter og neonatal død. Rådgive patienter om disse risici og behovet for effektiv prævention [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Pulmonal toksicitet

Phesgo -administration kan resultere i alvorlig og dødelig lungetoksicitet. Afbryd Phesgo for anafylaksi angioødem interstitiel pneumonitis eller akut Luftvejssyndrom . Overvåge patienter, indtil symptomerne helt opløses [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Phesgo

Phesgo er en kombination af pertuzumab trastuzumab og hyaluronidase.

Pertuzumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, der er målrettet mod det ekstracellulære dimeriseringsdomæne (underdomæne II) af den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2 -protein (HER2). Pertuzumab produceres ved rekombinant DNA -teknologi i en pattedyrcelle (kinesisk hamster æggestokkekultur. Pertuzumab har en omtrentlig molekylvægt på 148 kDa.

Trastuzumab er et humaniseret IgG1 Kappa monoklonalt antistof, der selektivt binder med høj affinitet til det ekstracellulære domæne af den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2 protein HER2. Trastuzumab produceres ved rekombinant DNA -teknologi i en pattedyrcelle (kinesisk hamster æggestokkekultur. Trastuzumab har en molekylvægt på ca. 148 kDa.

Hyaluronidase (rekombinant humant) er en endoglycosidase, der bruges til at øge spredningen og absorptionen af ​​co-administrerede lægemidler, når de administreres subkutant. Det er et glycosyleret enkeltkædede protein produceret af pattedyr (kinesiske hamster-æggestokkceller indeholdende et DNA-plasmid, der koder for et opløseligt fragment af human hyaluronidase (PH20). Hyaluronidase (rekombinant human) har en molekylvægt på ca. 61 kDa.

Phesgo (pertuzumab trastuzumab og hyaluronidase-zzxf) injektion er en steril konserveringsmæssigt fri for opalescent og farveløs til lidt brunlig opløsning leveret i enkeltdosis hætteglas til subkutan administration.

Phesgo -injektion leveres som to forskellige konfigurationer:

• Phesgo leveres i et 15 ml hætteglas med en enkelt dosis indeholdende 1200 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab og 30000 enheder hyaluronidase og αα-Trehalose (397 mg) l-histidin (NULL,75 mg) l-HiStidin hydrochlor Monohydrat (NULL,7 mg) l-methion (22.4.4 mg) polysorbat 20 (6 mg) og saccharose (685 mg) med en pH på 5,5.
• Phesgo leveres i et 10 ml enkeltdosis hætteglas indeholdende 600 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab og 20000 enheder af hyaluronidase og αa-Trehalose (397 mg) l-histidin (NULL,4 mg) L-Histidinhydrochlorisk monohydrat (NULL,1 mg) l-methion (14.9 Mg) Polysorbat 20 (4 mg) og saccharose (342 mg) med en pH på 5,5.

Anvendelser til PhesGo

Tidlig brystkræft (EBC)

Phesgo er indikeret til brug i kombination med Kemoterapi for

• Den neoadjuvansbehandling af voksne patienter med HER2-positive lokalt avancerede inflammatoriske eller tidlige fase brystkræft (enten større end 2 cm i diameter eller knudepositiv) som en del af et komplet behandlingsregime for tidlig brystkræft [se Dosering og administration og Kliniske studier ].  
• Adjuvansbehandlingen af ​​voksne patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft med høj risiko for â Dosering og administration og Kliniske studier ].

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostisk test [se Dosering og administration ].

Metastatisk brystkræft (MBC)

Phesgo er indikeret til brug i kombination med docetaxel for the treatment of adult patients with Her2-positive metastatic breast cancer who have not received prior anti-Her2 therapy or Kemoterapi for metastatic disease [se Dosering og administration og Kliniske studier ].

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostisk test [se Dosering og administration ].

Dosering til Phesgo

Patientudvælgelse

Vælg patienter baseret på HER2 -proteinoverekspression eller HER2 -genforstærkning i tumorprøver [se Indikationer og brug og Kliniske studier ]. Assessment of Her2 protein overexpression og Her2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast cancer by laboratories with demonstsatsd proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of Her2 protein overexpression og Her2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Forkert assay -ydeevne inklusive anvendelse af suboptimalt fast vævssvigt til at anvende specificerede reagensafvigelse fra specifikke assayinstruktioner og manglende inkludering af passende kontroller til assayvalidering kan føre til upålidelige resultater.

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

Phesgo er kun til subkutan brug i låret. Administrer ikke intravenøst.

Phesgo har forskellige doserings- og administrationsinstruktioner end intravenøs pertuzumab intravenøs trastuzumab og subkutan trastuzumab, når de administreres alene.

Udskift ikke phesgo med eller med pertuzumab trastuzumab ado-trastuzumab eMtansine eller FAM-trastuzumab deruxtecan.

Phesgo skal altid administreres af en sundhedsperson.

Hos patienter, der modtager et anthracyclin-baseret regime for tidlig brystkræftadministrator phesgo efter afslutningen af ​​anthracyclin.

Hos patienter, der modtager phesgo for tidlig brystkræft med docetaxel eller paclitaxel, administrerer docetaxel eller paclitaxel efter phesgo.

Hos patienter, der modtager phesgo for metastatisk brystkræft med docetaxel, administrerer docetaxel efter Phesgo.

Observer patienter i mindst 30 minutter efter den første dosis phesgo og 15 minutter efter hver vedligeholdelsesdosis af phesgo for tegn eller overfølsomhedssymptomer eller administrationsrelaterede reaktioner. Medicin til behandling af sådanne reaktioner såvel som nødudstyr skal være tilgængeligt til øjeblikkelig brug [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalede doser og tidsplaner

Den anbefalede doserings- og administrationsplan for PhesGO er vist i tabel 1.

Tabel 1: Anbefalet doserings- og administrationsplan

Der kræves ingen dosisjusteringer for phesgo til patientens kropsvægt eller til samtidig kemoterapi.

Patienter, der i øjeblikket modtager intravenøs pertuzumab og trastuzumab, kan overgå til Phesgo. Hos patienter, der modtager intravenøs pertuzumab og trastuzumab med <6 weeks since their last dose administer Bliv fed as a maintenance dose of 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab og every 3 weeks for subsequent administrations. In patients receiving intravenous pertuzumab og trastuzumab with ≥6 weeks since their last dose administer Bliv fed as an initial dose of 1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab follaved by a maintenance dose of 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab every 3 weeks for subsequent administrations.

Neoadjuvant behandling af brystkræft

Administrer Phesgo hver 3. uge i 3 til 6 cyklusser som en del af et behandlingsregime for tidlig brystkræft [se Kliniske studier ].

Se de ordineringsoplysninger for pertuzumab administreret i kombination med trastuzumab og kemoterapi for anbefalet dosis og doseringsændringer.

Efter operation bør patienter fortsat modtage phesgo til at gennemføre 1 års behandling (op til 18 cykler) eller indtil sygdomsgendannelse eller uhåndterlig toksicitet, alt efter hvad der forekommer først som en del af et komplet regime for tidlig brystkræft.

Adjuvansbehandling af brystkræft

Administrer phesgo hver 3. uge i alt 1 år (op til 18 cykler) eller indtil sygdomsgendannelse eller uhåndterlig toksicitet, alt efter hvad der forekommer først som en del af et komplet regime for tidlig brystkræft, herunder standard anthracycline- og/eller taxanbaseret kemoterapi. Start Phesgo på dag 1 i den første taxanholdige cyklus [se Kliniske studier ].

Metastatisk brystkræft (MBC)

Når den administreres med phesgo, er den anbefalede indledende dosis af docetaxel 75 mg/m² administreret som en intravenøs infusion. Dosis kan eskaleres til 100 mg/m², der administreres hver 3. uge, hvis den indledende dosis tolereres godt. Administrer phesgo, indtil sygdomsprogression eller uhåndterbar toksicitet, alt efter hvad der sker først.

Dosis Modification

Dosis Modification For Delayed Or Missed Dosiss

For forsinkede eller ubesvarede doser af phesgo, hvis tiden mellem to sekventielle injektioner er mindre end 6 uger, administrerer vedligeholdelsesdosis på 600 mg 600 mg og 20000 enheder/10 ml. Vent ikke til den næste planlagte dosis.

Hvis tiden mellem to sekventielle injektioner er 6 uger eller mere til at administrere den indledende dosis på 1200 mg 600 mg og 30000 enheder/15 ml efter hver tredje uge derefter med en vedligeholdelsesdosis på 600 mg 600 mg og 20000 enheder/10 ml.

For ændringer i kemoterapi -dosis se relevante ordinerende oplysninger.

Kardiomyopati [See Boksede advarselsadvarsler og forholdsregler]

Vurder venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden påbegyndelse af phesgo og med regelmæssige intervaller under behandlingen som angivet i tabel 2.

Anbefalingerne om dosisændringer i tilfælde af LVEF -dysfunktion er angivet i tabel 2 [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 2: Dosismodifikationer til dysfunktion

Hvis efter en gentagelsesvurdering inden for cirka 3 uger, er LVEF ikke forbedret, er faldet yderligere, og/eller patienten er symptomatisk permanent at afbryde phesgo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhed og administrationsrelaterede reaktioner

Afbryd injektionen med det samme, hvis patienten oplever en alvorlig overfølsomhedsreaktion (f.eks. Anafylaksi) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Forberedelse til administration

For at forhindre medicinfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketterne for at sikre, at lægemidlet, der fremstilles og administreres, er phesgo og ikke intravenøs pertuzumab eller intravenøs trastuzumab eller subkutan trastuzumab.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Brug ikke hætteglas, hvis partikler eller misfarvning er til stede. Ryst ikke. Kasser enhver ubrugt del, der er tilbage i hætteglasset.

For både den indledende og vedligeholdelsesdosis er hver tilsvarende phesgo-hætteglas klar til brug til en subkutan injektion og bør ikke fortyndes.

En sprøjte En overførselsnål og en injektionsnål er nødvendig for at trække phesgo -opløsning fra hætteglasset og injicere den subkutant. Phesgo kan injiceres ved hjælp af 25G-27G (3/8-5/8) hypodermiske injektions nåle.

For at undgå tilstopning af nåle skal du fastgøre den hypodermiske injektionsnål til sprøjten umiddelbart før administration efterfulgt af volumenjustering til 15 ml (initial dosis) og 10 ml (vedligeholdelsesdosis). Hvis dosis ikke skal administreres med det samme, og løsningen af ​​Phesgo er trukket tilbage fra hætteglasset i sprøjten, skal du erstatte overførselsnålen med en sprøjtelukningshætte. Mærk sprøjten med skræl-off-klistermærket, og opbevar sprøjten i køleskabet [2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F)] i op til 24 timer og ved stuetemperatur [20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F)] i op til 4 timer og undgår unødvendig opbevaring.

Phesgo er kompatibel med polypropylenpolycarbonatpolyethylenpolyurethanpolyvinylchlorid og fluoreret ethylenpolypropylen.

Administration

• Administrer Phesgo 1200 mg 600 mg 30000 enheder/15 ml subkutant over ca. 8 minutter
• Administrer phesgo 600 mg 600 mg 20000 enheder/10 ml subkutant over ca. 5 minutter

Det subkutane injektionssted skal skiftes mellem venstre og højre lår. Nye injektioner skal gives mindst 1 tomme (NULL,5 cm) fra det forrige sted på sund hud og aldrig ind i områder, hvor huden er rødt mærket mørt eller hårdt. Opdel ikke dosis mellem to sprøjter eller mellem to administrationssteder. Under behandlingsforløbet med phesgo bør andre medicin til subkutan administration fortrinsvis injiceres på forskellige steder.

Hvor leveret

Dosering Forms And Styrkes

Indsprøjtning : Phesgo er en klar til opalescent og farveløs til lidt brunlig opløsning, der leveres som:

• 1200 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab og 30000 enheder hyaluronidase/15 ml (80 mg 40 mg og 2000 enheder/ml) opløsning i et enkeltdosis hætteglas
• 600 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab og 20000 enheder hyaluronidase/10 ml (60 mg 60 mg og 2000 enheder/ml) opløsning i et enkeltdosis hætteglas

Bliv fed (pertuzumab trastuzumab og hyaluronidase-zzxf) injektion er en steril konserveringsmæssigt fri for opalescent og farveløs til lidt brunlig opløsning i enkeltdosis hætteglas til subkutan administration leveret som hver carton, der indeholder et enkelt dosis vial:

1200 mg Pertuzumab 600 mg trastuzumab og 30000 enheder hyaluronidase/15 ml (80 mg 40 mg og 2000 enheder/ml) ( NDC 50242-245-01).
600 mg Pertuzumab 600 mg trastuzumab og 20000 enheder hyaluronidase/10 ml (60 mg 60 mg 2000 enheder/ml) ( NDC 50242-260-01).

Opbevaring og håndtering

Opbevar phesgo hætteglas i køleskabet ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i den originale karton for at beskytte mod lys.

Frys ikke. Ryst ikke.

Fremstillet af: Genentech Inc. Et medlem af Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Revideret: Nov 2024

Bivirkninger for phesgo

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Kardiomyopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Embryo-føtal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pulmonal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Forværring af kemoterapi-induceret Neutropeni [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhed og administrationsrelaterede reaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Neoadjuvant og adjuvansbehandling af brystkræft

Phesgo's sikkerhed blev evalueret i et åbent multicenter-randomiseret forsøg (Federica) udført hos 500 patienter med HER2, der overudtrykker tidlig brystkræft [se Kliniske studier ].

Patients were randomized to receive either PHESGO (1200 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab and 30000 units hyaluronidase/15 mL) followed every 3 weeks by a maintenance dose of 600 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab and 20000 units hyaluronidase/10 mL or the recommended dosages for intravenous pertuzumab and intravenous Trastuzumab. Patienter blev randomiseret til at modtage 8 cyklusser af neoadjuvant kemoterapi med samtidig administration af 4 cyklusser af enten phesgo eller intravenøs pertuzumab og trastuzumab under cykler 5-8 efterfulgt af operation. Efter operation fortsatte patienter med terapi med Phesgo alene eller intravenøs pertuzumab og trastuzumab (intravenøs eller subkutant administreret) som behandlet før operation i yderligere 14 cykler til at gennemføre 18 cykler. Den median varighed af behandlingen af ​​Phesgo var 24 uger (rækkevidde: 0-42 uger).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 16% af patienterne, der modtog Phesgo. Alvorlige bivirkninger hos> 1%af patienterne inkluderede feberneutropeni (4%) neutropenisk sepsis (1%) og neutrofiltælling faldt (1%). En dødelig bivirkning forekom i 1/248 (NULL,4%) af patienterne, hvilket skyldtes akut myokardieinfarkt og forekom inden starten af ​​HER2 -målrettet behandling med PhesGO.

Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af ethvert undersøgelsesmedicin, forekom hos 8% af patienterne på Phesgo -armen. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af phesgo, blev udstødningsfraktionen faldet (NULL,2%) hjertesvigt (NULL,8%) og pneumonitis/lungefibrose (NULL,8%).

Doseringsafbrydelser på grund af en bivirkning forekom hos 40% af patienterne, der modtog Phesgo. Bivirkninger, der krævede doseringsafbrydelse hos> 1%af patienterne, der modtog phesgo, inkluderede neutropeni (8%) neutrofiltælling faldt (4%) og diarré (7%).

Tabel 3 opsummerer de bivirkninger i Federica.

Tabel 3: Bivirkninger (≥5%) hos patienter, der modtog Phesgo i Federica

Klinisk relevante bivirkninger i <5% of patients who received Bliv fed include ejection fraction decreased (3.6%) og pruritus (3.2%).

I Federica -retssagen, da Phesgo blev administreret alene bivirkninger <10% of patients with the exception of radiation skin injury (20%) arthralgia (19%) diarre (17%) injection site reaction (13%) dyspepsia (12%) asthenia (11%) hot flush (11%) og pruritus (10%).

Tabel 4 opsummerer laboratorie abnormiteter i Federica.

Tabel 4: Vælg laboratorie abnormiteter (≥5%), der forværres fra baseline hos patienter, der modtog Phesgo i Federica ¹

Andre kliniske forsøg oplever

Sikkerheden ved tilsætning af intravenøs pertuzumab til trastuzumab i kombination med kemoterapi er blevet etableret i undersøgelser udført hos patienter med HER2, der overudtrykker tidlig brystkræft. Følgende bivirkninger er rapporteret efter administration af intravenøs pertuzumab og trastuzumab: diarré alopecia kvalme træthed neutropeni opkast perifer neuropati forstoppelsesanæmi asthenia slimhindebetændelsesmyalgi og thrombocytopeni. Se de ordinerende oplysninger til pertuzumab for mere information.

Sikkerheden ved intravenøs pertuzumab trastuzumab og docetaxel er blevet etableret hos patienter med HER2 overudtrykket metastatisk brystkræft. Følgende bivirkninger er rapporteret efter administration af intravenøs pertuzumab og trastuzumab: diarré alopecia neutropenia kvalme træthedsudslæt og perifer neuropati. Se de ordinerende oplysninger til pertuzumab for mere information.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret ved anvendelse af intravenøs pertuzumab og trastuzumab. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Glomerulopati
• Immuntrombocytopeni
• Tumor Lysis Syndrome (TLS): Patienter med signifikant tumorbelastning (f.eks. Voluminøse metastaser) kan have en højere risiko. Patienter kunne have hyperuricæmi hyperphosphatemia og akut nyresvigt som kan repræsentere mulige TLS. Udbydere bør overveje yderligere overvågning og/eller behandling som klinisk angivet.

Lægemiddelinteraktioner for Phesgo

Patienter, der modtager anthracyclin efter stop af phesgo, kan have en øget risiko for hjerte -dysfunktion på grund af Phesgos lange udvaskningsperiode [se Klinisk farmakologi ]. If possible avoid Anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping Bliv fed. If Anthracyclines are used carefully monitor the patient’s cardiac function.

Advarsler for Phesgo

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Phesgo

Kardiomyopati

Bliv fed can cause hypertension arrhythmias left ventricular cardiac dysfunction disabling cardiac failure cardiomyopathy og cardiac death [se Bokset advarsel : Kardiomyopati ]. Bliv fed can cause asymptomatic decline in LVEF.

Der er observeret en øget forekomst af LVEF -tilbagegang hos patienter behandlet med intravenøs pertuzumab intravenøs trastuzumab og docetaxel. Der er rapporteret om en 4-6 gange stigning i forekomsten af ​​symptomatisk myokardial dysfunktion blandt patienter, der fik trastuzumab med den højeste absolutte forekomst, der forekommer, når trastuzumab blev administreret med en anthracyclin.

Patienter, der modtager anthracyclin efter stop af phesgo, kan også have en øget risiko for hjerte -dysfunktion [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hjerteovervågning

Før påbegyndelse af phesgo gennemfører en grundig hjertevurdering inklusive historie fysisk undersøgelse og bestemmelse af LVEF med ekkokardiogram eller muga -scanning.

Under behandling med Phesgo vurderer LVEF med regelmæssige intervaller [se Dosering og administration ].

Hvis efter en gentagelsesvurdering inden for cirka 3 uger, er LVEF ikke forbedret, er faldet yderligere, og/eller patienten er symptomatisk permanent at afbryde phesgo.

Efter afslutningen af ​​Phesgo fortsætter med at overvåge for kardiomyopati og vurdere LVEF -målinger hver 6. måned i mindst 2 år som en komponent i adjuvansbehandling.

Bliv fed

I Federica -forsøget var procentdelen af ​​patienter med mindst en hjerteforstyrrelse 22% i Phesgo -armen. Den hyppigste hjertemæssige bivirkning i phesgo -armen blev udstødningsfraktionen faldet.

Forekomsten af ​​hjertesvigt (NYHA klasse III/IV) med en LVEF -fald ≥10% og et fald til mindre end 50% var 0,8% i phesgo -armen. Bekræftet asymptomatisk eller mildt symptomatisk (NYHA klasse II) fald i LVEF ≥10% og et fald til mindre end 50% var 1,2% i phesgo -armen [se Bivirkninger ].

Bliv fed og/or intravenous pertuzumab og trastuzumab have not been studied in patients with a pretreatment LVEF value of <55% (EBC) or <50% (MBC); a prior history of CHF conditions that could impair left ventricular function such as uncontrolled hypertension recent myocardial infarction serious cardiac arrhythmia requiring treatment or a cumulative prior anthracycline exposure to> 360 mg/m² doxorubicin eller dets tilsvarende.

Embryo-føtal toksicitet

Bliv fed can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of intravenous trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios og oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities og neonatal death. In an animal reproduction study administration of intravenous pertuzumab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis resulted in oligohydramnios delayed fetal kidney development og embryo-fetal death at exposures 2.5 to 20 times the exposure in humans at the recommended dose based on Cmax.

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktionspotentiale inden indledningen af ​​Phesgo. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om, at eksponering for Phesgo under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af Phesgo [se Brug i specifikke populationer EN Klinisk farmakologi ].

Pulmonal toksicitet

Bliv fed can cause serious og fatal pulmonary toxicity. These adverse reactions have been reported with intravenous trastuzumab. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltsatss pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency og hypoxia acute Luftvejssyndrom og pulmonary fibrosis. Patients with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Forværring af kemoterapi-induceret neutropeni

Bliv fed may exacerbate Kemoterapi-induced Neutropeni. In rogomized controlled clinical trials with intravenous trastuzumab Grade 3-4 Neutropeni og febrile Neutropeni were higher in patients receiving trastuzumab in combination with myelosuppressive Kemoterapi as compared to those who received Kemoterapi alone. The incidence of septic death was similar among patients who received trastuzumab og those who did not.

Overfølsomhed og administrationsrelaterede reaktioner

Alvorlige administrationsrelaterede reaktioner (ARR'er), herunder overfølsomhedsanafylaksi og begivenheder med dødelige resultater, har været forbundet med intravenøs pertuzumab og trastuzumab. Patienter, der oplever dyspnø i hvile på grund af komplikationer af avanceret malignitet og komorbiditeter, kan have en øget risiko for en alvorlig eller en dødelig Arr.

I den fødericatriale var forekomsten af ​​overfølsomhed 1,2% i phesgo -armen. Administrationsrelaterede reaktioner forekom hos 21% af patienterne, der modtog Phesgo. I phesgo-armen var de mest almindelige administrationsrelaterede reaktioner injektionsstedets reaktion (15%) og injektionsstedssmerter (2%).

Overvåg nøje patienter i løbet af og i 30 minutter efter injektion af initial dosis og i løbet af og i 15 minutter efter efterfølgende injektioner af vedligeholdelsesdosis af phesgo. Hvis der opstår en signifikant injektionsrelateret reaktion, der langsomt er langsomt eller sætter indsprøjtning og administrerer passende medicinske terapier. Evaluer og overvåger omhyggeligt patienter, indtil de er fuldstændig opløsning af tegn og symptomer.

Afbryd permanent med phesgo hos patienter, der oplever anafylaksi eller alvorlige injektionsrelaterede reaktioner. Medicin til behandling af sådanne reaktioner såvel som nødudstyr skal være tilgængeligt til øjeblikkelig brug. For patienter, der oplever reversibel grad 1 eller 2 overfølsomhedsreaktioner, skal du overveje preMedication med en smertestillende antipyretisk eller en antihistamin inden genvæsen af ​​Phesgo [Se Bivirkninger ].

Bliv fed is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab trastuzumab hyaluronidase or to any of its excipients [se Kontraindikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Bliv fed contains pertuzumab trastuzumab og hyaluronidase.

Pertuzumab

Undersøgelser er ikke blevet udført for at evaluere carcinogeniciteten eller mutagenet potentiale af pertuzumab. Der er ikke udført nogen specifikke fertilitetsundersøgelser hos dyr for at evaluere effekten af ​​pertuzumab.

Ingen bivirkninger på mandlige og kvindelige reproduktionsorganer blev observeret i gentagelsesdosis toksicitetsundersøgelser på op til seks måneders varighed i Cynomolgus-aber.

Trastuzumab

Trastuzumab has not been tested for carcinogenicity potential.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagen aktivitet, når trastuzumab blev testet i standard Ames -bakterielle og humane perifere blodlymfocytmutagenicitetsassays i koncentrationer på op til 5000 mcg/ml. I et in vivo micronucleus -assay blev der ikke observeret tegn på kromosomal skade på museknoglemarvceller efter bolus intravenøse doser på op til 118 mg/kg trastuzumab.

En fertilitetsundersøgelse blev udført i kvindelige cynomolgus -aber i doser op til 25 gange den ugentlige anbefalede humane dosis på 2 mg/kg intravenøs trastuzumab og har ikke afsløret noget bevis for nedsat fertilitet som målt ved menstruationscyklusvarighed og kvindelige kønshormonniveauer.

Hyaluronidase

Hyaluronidaser findes i de fleste væv i kroppen. Langvarige dyreforsøg er ikke blevet udført for at vurdere det kræftfremkaldende eller mutagene potentiale af hyaluronidase. Derudover, når subkutan hyaluronidase (rekombinant humant) blev administreret til Cynomolgus-aber i 39 uger på dosisniveauer op til 220000 U/kg, hvilket er> 223 og 335 baseret på belastning og vedligeholdelsesdoser, der er højere end den menneskelige dosis, der ikke er bevis for toksicitet for det mandlige eller kvindelige reproduktive system, blev fundet ved periodisk overvågning af i-life-parameters e.g. Sæd analyserer hormonniveauer menstruationscyklusser og også fra bruttopatologihistopatologi og organvægtdata.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Pharmacovigilance Program

Der er et farmakovigilance -program for graviditet for Phesgo. Hvis phesgo administreres under graviditet, eller hvis en patient bliver gravid, mens den modtager Phesgo eller inden for 7 måneder efter den sidste dosis af phesgo-sundhedsudbydere, og patienter skal straks rapportere phesgo-eksponering for Genentech på 1-888-835-2555.

Risikooversigt

Bliv fed can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of intravenous trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios og oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities og neonatal death (see Data ). I en dyrs reproduktionsundersøgelse af pertuzumab til gravide cynomolgus-aber i perioden med organogenese resulterede i oligohydramnios forsinket føtal nyreudvikling og embryo-fetal død ved klinisk relevante eksponeringer, der var 2,5 til 20 gange større end eksponeringer hos mennesker, der modtog den anbefalede dosis baseret på CMAX (se Data ). Apprise patienten for de potentielle risici for et foster. Der er kliniske overvejelser, hvis phesgo bruges under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen (se Kliniske overvejelser ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Overvåg kvinder, der modtog Phesgo under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen for oligohydramnios. Hvis oligohydramnios forekommer, skal du udføre føtaltest, der er passende til svangerskabsalder og i overensstemmelse med samfundets standarder for pleje.

Data

Menneskelige data

I efter markedsføringsrapporter resulterede brugen af ​​trastuzumab under graviditet i tilfælde af oligohydramnios og oligohydramnios-sekvens, der manifesterer sig i fosteret som lungehypoplasi-skelet-abnormiteter og neonatal død. Disse sagsrapporter beskrev oligohydramnios hos gravide kvinder, der modtog trastuzumab enten alene eller i kombination med kemoterapi. I nogle tilfælde steg, at amniotisk væskeindeks steg, efter at trastuzumab blev stoppet. I et tilfælde blev trastuzumab -terapi genoptaget, efter at fostervandsindeks blev forbedret, og oligohydramnios gentog sig.

Dyredata

Bliv fed for subcutaneous injection contains pertuzumab trastuzumab og hyaluronidase [se BESKRIVELSE ].

Pertuzumab

Gravide cynomolgus-aber blev behandlet på svangerskabsdag (GD) 19 med belastningsdoser på 30 til 150 mg/kg pertuzumab efterfulgt af to-ugentlige doser på 10 til 100 mg/kg. Disse dosisniveauer resulterede i klinisk relevante eksponeringer på 2,5 til 20 gange større end eksponeringer hos mennesker, der fik den anbefalede dosis baseret på Cmax. Intravenøs administration af pertuzumab fra GD19 til GD50 (periode med organogenese) var embryotoksisk med dosisafhængige stigninger i embryo-føtal død mellem GD25 til GD70. Forekomsterne af embryo-fetaltab var 33 50 og 85%. Ved kejsersnit om GD100 oligohydramnios faldt relativ lunge- og nyrevægte og mikroskopiske bevis for nyrehypoplasi, der var i overensstemmelse med forsinket nyreudvikling, blev identificeret i alle pertuzumab -dosisgrupper. Pertuzumab -eksponering blev rapporteret hos afkom fra alle behandlede grupper på niveauer på 29% til 40% af moderens serumniveauer ved GD100.

Trastuzumab

I undersøgelser, hvor intravenøs trastuzumab blev administreret til gravide cynomolgus -aber i perioden med organogenese i doser op til 25 mg/kg givet to gange ugentligt (op til 25 gange den anbefalede ugentlige menneskelige dosis på 2 mg/kg) trastuzumab krydsede placenta -barrieren i den tidlige (gavation dage 20 til 50) og sent (modstationsdage 120 til 150) phas af Gestation. De resulterende koncentrationer af trastuzumab i føtal serum og fostervandsvæske var henholdsvis ca. 33% og 25% af dem, der var til stede i moderens serum, men var ikke forbundet med ugunstige udviklingseffekter.

Hyaluronidase

I en embryo-føtalundersøgelsesmus er der blevet doseret dagligt ved subkutan injektion i perioden med organogenese med hyaluronidase (rekombinant humant) ved dosisniveauer op til 2200000 U/kg, hvilket er> 2400 og 3600 baseret på belastnings- og vedligeholdelsesdoser henholdsvis gange højere end den humane dosis. Undersøgelsen fandt ingen bevis for teratogenicitet. Nedsat føtalvægt og øget antal føtalresorptioner blev observeret uden effekter fundet i en daglig dosis på 360000 U/kg, hvilket er> 400 og 600 baseret på henholdsvis belastnings- og vedligeholdelsesdoser gange højere end den humane dosis.

I en peri-og post-fødsel reproduktionsundersøgelsesmus er der blevet doseret dagligt ved subkutan injektion med hyaluronidase (rekombinant menneske) fra implantation gennem amning og fravænning i dosisniveauer op til 1100000 U/kg, hvilket er> 1200 og 1800 baseret på henholdsvis belastning og vedligeholdelsesdoser, der er højere end den humane dosis. Undersøgelsen fandt ingen bivirkninger på afkommet af seksuel modning og hukommelse eller fertilitet.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​pertuzumab trastuzumab eller hyaluronidase i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Publicerede data antyder, at human IgG er til stede i human mælk, men ikke kommer ind i den nyfødte og spædbarnscirkulation i betydelige mængder. Trastuzumab var til stede i mælken med ammende cynomolgus -aber, men ikke forbundet med neonatal toksicitet (se Data ). Consider the developmental og health benefits of breast feeding along with the mother’s clinical need for Bliv fed treatment og any potential adverse effects on the breastfed child from Bliv fed or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the elimination half-life of pertuzumab og the trastuzumab wash out period of 7 months [se Klinisk farmakologi ].

Data

I amning af cynomolgus-aber var trastuzumab til stede i modermælk med ca. 0,3% af moderens serumkoncentrationer efter præ- (begyndende drægtighed dag 120) og post-partum (gennem postpartum dag 28) doser af 25 mg/kg administreret to gange ugentligt (25 gange den anbefalede ugentlige menneskelige dosis på 2 mg/kg af intravenousousousuzumab). Spædbarnsaber med detekterbare serumniveauer af trastuzumab udviste ingen bivirkninger på vækst eller udvikling fra fødslen til 1 måned.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Bliv fed can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy.

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktionspotentiale inden indledningen af ​​Phesgo.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af Phesgo [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​phesgo hos pædiatriske patienter er ikke fastlagt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter i Federica -forsøget (n = 500), der blev behandlet med Phesgo 11%, var 65 år og derover, mens 1,6% var 75 år og derover. Kliniske undersøgelser af Phesgo inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

I de intravenøse trastuzumab -forsøg blev risikoen for hjerte -dysfunktion forøget hos geriatriske patienter sammenlignet med yngre patienter i både dem, der fik behandling for adjuvansbehandling eller metastatisk sygdom. Andre forskelle i sikkerhed eller effektivitet blev ikke observeret mellem ældre patienter og yngre patienter. I den intravenøse pertuzumab i kombination med trastuzumab -forsøg faldt risikoen for nedsat appetitanæmivægt astheni dysgeusia neuropati perifer og hypomagnesæmi blev forøget hos patienter 65 år og ældre sammenlignet med patienter mindre end 65 år.

Overdoseringsoplysninger til Phesgo

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Phesgo

Bliv fed is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or trastuzumab or hyaluronidase or to any of its excipients.

Klinisk farmakologi for Phesgo

Handlingsmekanisme

Pertuzumab targets the extracellular dimerization domain (subdomain II) of Her2 og thereby blocks ligog-dependent heterodimerization of Her2 with other HER family members including EGFR HER3 og HER4. Som et resultat inhiberer pertuzumab ligandinitieret intracellulær signalering gennem to vigtige signalveje mitogen-aktiveret protein (MAP) kinase og phosphoinositid 3-kinase (PI3K). Inhibering af disse signalveje kan resultere i henholdsvis cellevækststop og apoptose.

Trastuzumab binds to subdomain IV of the extracellular domain of the Her2 protein to inhibit the ligog-independent Her2 mediated cell proliferation og PI3K signaling pathway in human tumor cells that overexpress Her2.

Både pertuzumab og trastuzumab-medieret antistofafhængig celleformidlet cytotoksicitet (ADCC) har vist sig at fortrinsvis udøves på HER2 overudtrykkende kræftceller sammenlignet med kræftceller, der ikke overudvikler HER2.

Mens pertuzumab alene inhiberede spredning af humane tumorceller kombinationen af ​​pertuzumab og trastuzumab augmented antitumoraktivitet i HER2-overudtrykkende xenograftmodeller.

Hyaluronan er et polysaccharid, der findes i den ekstracellulære matrix af det subkutane væv. Det depolymeriseres af det naturligt forekommende enzymhyaluronidase. I modsætning til de stabile strukturelle komponenter i den interstitielle matrix har hyaluronan en halveringstid på cirka 0,5 dage. Hyaluronidase øger permeabiliteten af ​​det subkutane væv ved at depolymerisere hyaluronan. I de indgivne doser hyaluronidase i phesgo -handlinger forbigående og lokalt.

Virkningerne af hyaluronidase er reversible, og permeabiliteten af ​​det subkutane væv gendannes inden for 24 til 48 timer.

Hvor længe kan et hæmatom vare

Hyaluronidase has been shown to increase the absorption sats of a trastuzumab product into the systemic circulation when given in the subcutis of Göttingen Minipigs.

Farmakodynamik

Eksponeringsrespons-forholdet og tidsforløbet for farmakodynamisk respons for sikkerheden og effektiviteten af ​​pertuzumab og trastuzumab i Phesgo er ikke fuldt ud karakteriseret.

Hjertelektrofysiologi

Virkningen af ​​intravenøs pertuzumab med en initial dosis på 840 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 420 mg hver tredje uge på QTC-intervallet blev evalueret i en undergruppe på 20 patienter med HER2-positiv brystkræft (NCT00567190). Ingen store ændringer i det gennemsnitlige QT -interval (dvs. større end 20 ms) fra placebo baseret på fridericia -korrektionsmetode blev påvist i forsøget. En lille stigning i det gennemsnitlige QTC -interval (dvs. mindre end 10 ms) kan ikke udelukkes på grund af begrænsningerne i forsøgsdesignet.

Virkningerne af trastuzumab på elektrokardiografiske (EKG) endepunkter inklusive QTC -intervalvarighed blev evalueret hos patienter med HER2 -positive faste tumorer. Trastuzumab havde ingen klinisk relevant effekt på QTC -intervallens varighed, og der var ingen åbenbar sammenhæng mellem serum trastuzumab -koncentrationer og ændring i QTCF -intervallens varighed hos patienter med HER2 -positive faste tumorer.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken (PK) fra pertuzumab og trastuzumab var karakteriseret i Federica -forsøget efter subkutan administration af phesgo (1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab indledende dosis efterfulgt af 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab hver 3 uger) og intravenous administration af pertuzumab og trastuzumab (840 mg pertuzumab/8 mg/kg trastuzumab initial dosis efterfulgt af 420 mg pertuzumab/6 mg/kg trastuzumab hver 3. uge). Trastuzumab anslås at nå koncentrationer <1 mcg/mL by 7 months in at least 95% patients.

Pertuzumab Cycle 7 Ctrough was 88.7 mcg/mL for Bliv fed og 72.4 mcg/mL for intravenous pertuzumab with a geometric mean ratio (GMR) of 1.22 (90% CI: 1.14â€1.31). Trastuzumab Cycle 7 Ctrough was 57.5 mcg/mL for Bliv fed og 43.2 mcg/mL for intravenous trastuzumab with a GMR of 1.33 (90% CI: 1.24â€1.43) [se Kliniske studier ].

Efter subkutan administration af phesgo var pertuzumab mediancyklus 7 cmax 34% lavere, og AUC0-21Days var 5% højere end den efter intravenøs administration af pertuzumab. Median trastuzumab-cyklus 7 cmax var 31% lavere, og AUC0-21Days var 10% højere end den efter intravenøs administration af trastuzumab.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed (CV%) var 0,71 (18%) for pertuzumab og 0,77 (13%) for trastuzumab efter subkutan administration af den godkendte anbefalede dosering af Phesgo. Mediantiden til at nå Cmax var 3,8 dage for både pertuzumab og trastuzumab.

Fordeling

Mængden af ​​fordeling af pertuzumab og trastuzumab i stabil tilstand var henholdsvis 2,8 l og 2,9 l.

Eliminering

For pertuzumab var clearance (CV%) 0,2 L/dag (24%). For trastuzumab var den lineære clearance 0,1 l/dag (30%); Den ikke-lineære eliminering Vmax (CV%) var 12 mg/dag (20%) og KM (CV%) var 34 mg/L (39%). Den terminale halveringstid for pertuzumab og trastuzumab var henholdsvis 24 dage og 22 dage. Stabil tilstandskoncentration blev opnået ved cyklus 7 for pertuzumab og ved cyklus 11 for trastuzumab.

Specifikke populationer

Ingen dosisjusteringer baseret på kropsvægt eller baselinealbuminniveau er nødvendige, da eksponeringsændringerne ikke betragtes som klinisk relevante.

Hos patienter med kropsvægt <58 kg mean Cycle 7 AUC0-21days of trastuzumab was about 33% higher after PHESGO than after intravenous trastuzumab treatment whereas in the highest BW group (> 77 kg) cyklus 7 AUC0-21Days var 24% lavere efter phesgo end efter intravenøs trastuzumab-behandling. Imidlertid er der ikke behov for nogen kropsvægtbaserede dosisjusteringer, da eksponeringsændringerne ikke betragtes som klinisk relevante.

Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i pertuzumab og trastuzumab baseret på alder (25 til 80 år) løb (asiatisk og ikke-asiatisk) og nyren for nedsat nyrefunktion (creatinine clearance 30 ml/min eller større bestemt af Cockcroft-gault). Virkningerne af leverindtægter på farmakokinetikken af ​​pertuzumab og trastuzumab er ukendte.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Der har ikke været nogen formelle kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med Phesgo.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistoffer (ADA) er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​ADA i forsøget beskrevet nedenfor inklusive phesgo eller af andre pertuzumab- eller trastuzumab -produkter.

Under behandling og efterbehandling med subkutan administration af phesgo og samtidig administration med neoadjuvant kemoterapi i Federica-forsøget [Se Kliniske studier ] Forekomsten af ​​anti-pertuzumab og anti-trastuzumab antistoffer var henholdsvis 12,9% (31/241) og 2,1% (5/241). Under behandling og efterbehandling med intravenøs pertuzumab og trastuzumab og samtidig administration med neoadjuvant kemoterapi var forekomsten af ​​anti-pertuzumab og anti-trastuzumab antistoffer henholdsvis 10,6 % (26/245) og 0,4 % (1/245). Forekomsten af ​​neutraliserende antistoffer (NAB) til pertuzumab og til trastuzumab var henholdsvis 6% (2/31) og 20% ​​(1/5) hos patienter, der blev behandlet med Phesgo. De tilsvarende forekomster af NAB var henholdsvis 11,5% (3/26) og 0% (0/1) hos patienter behandlet med intravenøs pertuzumab og trastuzumab. På grund af begrænsede immunogenicitetsdata er effekten af ​​anti-pertuzumab og anti-trastuzumab antistoffer på farmakokinetikken og effektiviteten af ​​Phesgo ukendt. Der var ingen identificeret klinisk signifikant virkning af anti-pertuzumab og anti-trastuzumab-antistoffer på phesgo's sikkerhed.

I Federica-forsøget var forekomsten af ​​anti-RHUPH20-antistoffer 6,3% (15/238), og forekomsten af ​​NAB var 0% (0/15) hos patienter behandlet med Phesgo. På grund af begrænsede immunogenicitetsdata er den kliniske virkning af anti-RHUPH20 antistoffer ukendt.

Kliniske studier

Neoadjuvant og adjuvansbehandling af brystkræft

Effektiviteten af ​​phesgo til brug i kombination med kemoterapi er blevet fastlagt til behandling af patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft. Brug af phesgo til denne indikation understøttes af beviser fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser udført med intravenøs pertuzumab og intravenøs trastuzumab administreret i kombination med kemoterapi hos voksne med HER2-overrexpressing af tidlig brystkræft (NCT00545688 NCT00976989 NCT02132949 NCT01355877) og RECALT007) AND SPUNPLEPLE Farmakokinetiske og sikkerhedsdata, der demonstrerede sammenlignelig farmakokinetik og sikkerhedsprofiler mellem Phesgo og intravenøs pertuzumab og intravenøs trastuzumab i Federica [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Federica

Federica-forsøget (NCT03493854) var et åbent multicenter-randomiseret forsøg på 500 patienter med betjening eller lokalt avanceret (inklusive inflammatorisk) HER2-positiv brystkræft med en tumorstørrelse> 2 cm eller knudepositiv. HER2-overekspression blev defineret som IHC 3 i> 10% af immunreaktive celler eller HER2-genamplifikation ved ISH (forholdet mellem HER2-gensignaler til centromere 17 signaler ≥2,0) under anvendelse af en FDA-godkendt test.

Patienter blev randomiseret til at modtage 8 cyklusser af neoadjuvant kemoterapi med samtidig administration af 4 cyklusser af enten phesgo eller intravenøs pertuzumab og trastuzumab under cykler 5-8 efterfulgt af operation. Efterforskere valgte en af ​​to af de følgende neoadjuvant kemoterapiregimer til individuelle patienter:

• 4 cykler med doxorubicin (60 mg/m²) og cyclophosphamid (600 mg/m²) hver 2. uge efterfulgt af paclitaxel (80 mg/m²) ugentligt i 12 uger
• 4 cyklusser af doxorubicin (60 mg/m²) og cyclophosphamid (600 mg/m²) hver 3. uge efterfulgt af 4 cykler med docetaxel (75 mg/m² i løbet af de første cyklus og derefter 100 mg/m² ved efterfølgende cykler ved efterforskerens skøn) hver 3 uger

Efter operation fortsatte patienter med behandling med phesgo eller intravenøs pertuzumab og trastuzumab som behandlet før operation for yderligere 14 cyklusser til at gennemføre 18 cykler med antiâher2 -terapi. Patienter modtog også adjuvans strålebehandling og endokrin terapi efter efterforskerens skøn. I adjuvansperiode blev substitution af intravenøs trastuzumab med subkutan trastuzumab tilladt efter efterforskningsrevision. Patienter modtog HER2âtargeted terapi hver 3. uge i henhold til tabel 5 som følger:

Tabel 5: Dosering og administration af phesgo intravenøs pertuzumab intravenøs trastuzumab og subkutan trastuzumab

Federica was designed to demonstsats non-inferiority of the Cycle 7 (i.e. pre-dose Cycle 8) pertuzumab serum Ctrough from Bliv fed pertuzumab to the intravenous pertuzumab (major efficacy outcome measure) [se Klinisk farmakologi ]. Additional outcome measures included Cycle 7 serum trastuzumab Ctrough efficacy (pathological complete response [pCR] defined as the absence of invasive neoplastic cells in the breast og in the axillary lymph nodes) og safety.

Medianalderen for patienter var 51 år (rækkevidde: 25-81); 99% var kvinder; 66% var hvide 21% var asiatiske 4% var amerikanske indiske eller Alaska indfødte 1,2% var sorte eller afroamerikanske 15% var latinamerikanske eller latino. Størstedelen af ​​patienterne havde hormonreceptor-positiv sygdom (61%) eller knudepositiv sygdom (58%).

Tabel 6: Resumé af patologisk komplet respons (PCR) (Federica)

Metastatisk brystkræft

Effektiviteten af ​​phesgo til brug i kombination med docetaxel er blevet fastlagt til behandling af patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft, som ikke har modtaget tidligere anti-HER2-terapi eller kemoterapi for metastatisk sygdom. Brug af phesgo til denne indikation understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser udført med intravenøs pertuzumab og intravenøs trastuzumab administreret i kombination med kemoterapi hos voksne med HER2-overrexpressiv metastatisk brystkræft (NCT00567190) og yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsdata, der demonstrerede farmakokinering og sikkerhedsprofil og intravenøs pertuzumab og intravenøs trastuzumab i Federica [se Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Patientoplevelse

PHRANCESCA-forsøget (NCT03674112) var en randomiseret multicenter open-label cross-over-forsøg udført hos 160 patienter med HER2-positiv brystkræft, der gennemgik adjuvansbehandling. Alle patienter afsluttede neoadjuvant behandling med pertuzumab trastuzumab og kemoterapi og havde operation før randomisering. Efter randomisering 80 patienter i Arm A modtog 3 cyklusser af intravenøs pertuzumab og trastuzumab efterfulgt af 3 cyklusser af phesgo og 80 patienter i arm B modtog 3 cykler af phesgo efterfulgt af 3 cykler med intravenøs pertuzumab og trastuzumab. Alle patienter modtog 18 samlede cyklusser af HER2-målrettet terapi. Efter cyklus 6 136 ud af 160 patienter (85%) rapporterede at foretrække subkutan administration af phesgo frem for intravenøs pertuzumab og trastuzumab, og den mest almindelige årsag var, at administration krævede mindre tid i klinikken. Efter cyklus 6 22 ud af 160 patienter (14%) rapporterede at foretrække intravenøs pertuzumab og trastuzumab frem for phesgo og den mest almindelige årsag var føles mere komfortabel under administrationen. To ud af 160 patienter (1%) havde ingen præference for administrationsvejen. Alle 160 patienter (100%) udfyldte præferencespørgeskemaet.

Patientinformation til Phesgo

Kardiomyopati

• Rådgive patienter om straks at kontakte en sundhedspersonale for et af følgende: ny begyndelse eller forværring af åndenød hoste hævelse af ankler/ben hævelse i ansigtets hjertebanken vægtøgning på mere end 5 pund i 24 timers svimmelhed eller tab af bevidsthed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

• Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om, at eksponering for Phesgo under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvindelige patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ].
• Rådgiv kvinder, der udsættes for Phesgo under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen af, at der er et graviditets farmakovigilance -program, der overvåger graviditetsresultater. Opmuntr disse patienter til at rapportere deres graviditet til Genentech [se Brug i specifikke populationer ].
• Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af Phesgo [se Brug i specifikke populationer ].

Overfølsomhed og administrationsrelaterede reaktioner

• Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme og rapportere eventuelle symptomer på overfølsomhed og administrationsrelaterede reaktioner, herunder svimmelhed kvalme kulderystelser feber opkast diarré urticaria angioødems åndedrætsproblemer eller brystsmerter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].