Rheumatrex

ADVARSEL

Methotrexat skal kun bruges af læger, hvis viden og erfaring inkluderer brugen af ​​antimetabolitterapi på grund af muligheden for alvorlige toksiske reaktioner (som kan være dødelig):

Methotrexat skal kun anvendes i livstruende neoplastiske sygdomme eller hos patienter med psoriasis eller reumatoid arthritis med alvorlig tilbagevendende deaktivering af sygdomme, som ikke er tilstrækkeligt lydhør over for andre terapiformer.

Der er rapporteret om dødsfald ved anvendelse af methotrexat til behandling af malignitet psoriasis og reumatoid arthritis. Patienter skal overvåges nøje for knoglemarvelever lunge- og nyretoksiciteter. (Se FORHOLDSREGLER .)

Patienter skal informeres af deres læge om de involverede risici og være under en læges pleje under hele terapi.

1. Det er rapporteret, at methotrexat forårsager føtal død og/eller medfødte anomalier. Derfor anbefales det ikke til kvinder med fødedygtige potentiale, medmindre der er klare medicinske beviser for, at fordelene kan forventes at opveje de betragtede risici. Gravide kvinder med psoriasis eller reumatoid arthritis bør ikke modtage methotrexat. (Se Kontraindikationer .)
2. Methotrexat eliminering reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktions ascites eller pleurale effusioner. Sådanne patienter kræver særlig omhyggelig overvågning af toksicitet og kræver dosisreduktion eller i nogle tilfælde seponering af methotrexatadministration.
3. Uventet alvorlig (til tider dødelig) knoglemarvsundertrykkelse aplastisk anæmi og gastrointestinal toksicitet er rapporteret med samtidig indgivelse af methotrexat (normalt i høj dosering) sammen med nogle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). (Se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner .)
4. Methotrexat forårsager hepatotoksicitetsfibrose og cirrhose, men generelt først efter langvarig brug. Akut leverenzymhøjde ses ofte. Disse er normalt kortvarige og asymptomatiske og synes heller ikke forudsigelig for efterfølgende lever sygdom. Leverbiopsi efter vedvarende anvendelse viser ofte histologiske ændringer, og fibrose og cirrhose er rapporteret; Disse sidstnævnte læsioner er muligvis ikke forudgående med symptomer eller unormale leverfunktionstest i psoriasispopulationen. Af denne grund anbefales periodiske leverbiopsier normalt til psoriasispatienter, der er under langvarig behandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for udseendet af fibrose eller cirrhose i den reumatoid arthritispopulation. (Se FORHOLDSREGLER Organsystemets toksicitet Lever .)
5. Methotrexat-induceret lungesygdom er en potentielt farlig læsion, der kan forekomme akut til enhver tid under terapi, og som er rapporteret i doser så lave som 7,5 mg/uge. Det er ikke altid fuldt reversibelt. Lungesymptomer (især en tør ikke -produktiv hoste) kan kræve afbrydelse af behandlingen og omhyggelig undersøgelse.
6. Diarré og ulcerøs stomatitis kræver afbrydelse af terapi; Ellers kan der forekomme hæmoragisk enteritis og død fra tarmperforering.
7. Maligne lymfomer, der kan regressere efter tilbagetrækning af methotrexat, kan forekomme hos patienter, der får lavdosis methotrexat og dermed muligvis ikke kræver cytotoksisk behandling. Afbryd Metho -trexat først, og hvis lymfomet ikke regresserer, skal der indføres passende behandling.
8. Som andre cytotoksiske lægemidler kan methotrexat inducere tumorlysisyndrom hos patienter med hurtigt voksende tumorer. Passende støttende og farmakologiske foranstaltninger kan forhindre eller lindre denne komplikation.
9. Der er rapporteret om alvorlige lejlighedsvis dødelige hudreaktioner efter enkelt- eller flere doser af methotrexat. Reaktioner har forekommet inden for dage efter oral intramuskulær intravenøs eller intrathecal methotrexatadministration. Der er rapporteret om opsving med seponering af terapi. (Se FORHOLDSREGLER Organsystemets toksicitet Hud .)
10. Potentielt dødelige opportunistiske infektioner, især pneumocystis carinii -lungebetændelse, kan forekomme med methotrexatbehandling.
11. Methotrexat givet samtidig med strålebehandling kan øge risikoen for bløddelsnekrose og osteonecrose.

Beskrivelse for Rheumatrex

Methotrexat (tidligere amethopterin) er en antimetabolit, der anvendes til behandling af visse neoplastiske sygdomme alvorlig psoriasis og voksen reumatoid arthritis.

Kemisk methotrexat er N- [4-[[(24-diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -l-glutaminsyre. Den strukturelle formel er:

Molekylvægt: 454.45 ₂₀ H ₂₂ N ₈ O ₅

Methotrexattabletter USP til oral administration fås i et emballagesystem, der er betegnet som Rheumatrex® methotrexattabletter USP -dosispakke til terapi med en ugentlig doseringsplan på 5 mg 7,5 mg 10 mg 12,5 mg 15 mg 17,5 mg og 20 mg. Methotrexattabletter USP indeholder en mængde methotrexatnatrium svarende til 2,5 mg methotrexat og følgende inaktive ingredienser: lactose -magnesiumstearat og pregelatiniseret stivelse.

Kan du injicere vyvanse 30 mg

Bruger til Rheumatrex

Neoplastiske sygdomme

Methotrexat er indikeret i behandlingen af ​​svangerskabschoriocarcinoma chorioadenoma destruens og hydatidiform mol.

Methotrexat bruges i vedligeholdelsesbehandling i kombination med andre kemoterapeutiske midler.

Methotrexat bruges alene eller i kombination med andre anticancermidler i behandlingen af ​​brystkræftepidermoidkræft i hovedet og nakken avancerede mycosis -fungoides (kutan T -cellelymfom) og lungekræft især pladecelle- og småcelletyper. Methotrexat bruges også i kombination med andre kemoterapeutiske midler til behandling af avancerede fase ikke-Hodgkins lymfomer.

Psoriasis

Methotrexat er angivet i den symptomatiske kontrol af svær tilbagevendende deaktivering af psoriasis, der ikke er tilstrækkelig lydhør over for andre terapi former Men kun når diagnosen er blevet fastlagt som ved biopsi og/eller efter dermatologisk konsultation . Det er vigtigt at sikre, at en psoriasis -opblussen ikke skyldes en udiagnostiseret samtidig sygdom, der påvirker immunresponserne.

Rheumatoid arthritis inklusive polyartikulær-kursus juvenil reumatoid arthritis

Methotrexat er indikeret i håndteringen af ​​udvalgte voksne med svær aktiv reumatoid arthritis (ACR-kriterier) eller børn med aktivt polyartikulært kursugerisk reumatoid arthritis, der har haft en utilstrækkelig terapeutisk respons på eller er intolerant over for en tilstrækkelig undersøgelse af førstelinjeterapi, herunder fuld dosis ikke-højere antiinflammatoriske agenter (nsaider).

Aspirin NSAID'er og/eller steroider med lav dosis kan fortsættes, selvom muligheden for øget toksicitet med samtidig brug af NSAID'er inklusive salicylater ikke er blevet undersøgt fuldt ud. (Se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner .) Steroids may be reduced gradually in patients who respond to methotrexate. Combined use of methotrexate with gold penicillamine hydroxychloroquine sulfasalazine or cytotoxic agents has not been studied og may increase the incidence of adverse effects. Rest og physiotherapy as indicated should be continued.

Dosering til Rheumatrex

Neoplastiske sygdomme

Oral administration i tabletform foretrækkes ofte, når lave doser administreres, da absorption er hurtige og effektive serumniveauer opnås.

Choriocarcinoma og lignende trophoblastiske sygdomme

Methotrexat administreres oralt eller intramuskulært i doser på 15 til 30 mg dagligt for et fem-dages kursus. Sådanne kurser gentages normalt i 3 til 5 gange som krævet med hvileperioder på en eller flere uger, der er samlet mellem kurser, indtil ethvert manifesterende giftige symptomer falder ned. Effektiviteten af ​​terapi evalueres normalt ved 24 timers kvantitativ analyse af urinchorionisk gonadotropin (HCG), som skal vende tilbage til normal eller mindre end 50 IE/24 timer normalt efter tredje eller fjerde kursus og normalt følges af en komplet opløsning af målbare læsioner i 4 til 6 uger. En til to kurser med methotrexat efter normalisering af HCG anbefales normalt. Før hvert forløb af den omhyggelige kliniske vurdering af lægemidlet er det vigtigt. Cyklisk kombinationsterapi af methotrexat med andre antitumorlægemidler er blevet rapporteret som værende nyttigt.

Da hydatidiform mol kan gå foran choriocarcinoma profylaktisk Kemoterapi med methotrexat er blevet anbefalet.

Chorioadenoma destruens anses for at være en invasiv form for hydatidiform mol. Methotrexat administreres i disse sygdomstilstande i doser, der ligner dem, der er anbefalet til choriocarcinom.

Leukæmi

Akut lymfoblastisk leukæmi hos pædiatriske patienter og unge unge er den mest lydhøre på nutidens kemoterapi. Hos unge voksne og ældre patienter er klinisk remission vanskeligere at få, og det er mere almindeligt. Methotrexat alene eller i kombination med steroider blev oprindeligt anvendt til induktion af remission i akut lymfoblastiske leukæmier. For nylig har kortikosteroidbehandling i kombination med andre antileukæmiske lægemidler eller i cykliske kombinationer med methotrexat inkluderet at producere hurtige og effektive remissioner. Når det anvendes til induktionsmethotrexat i doser på 3,3 mg/m² i kombination med 60 mg/m² prednison, fik daglige producerede remissioner hos 50% af patienterne, der normalt behandles inden for en periode på 4 til 6 uger. Methotrexat i kombination med andre midler ser ud til at være det valgte lægemiddel til at sikre vedligeholdelse af medikamentinducerede remissioner. Når remission opnås, og understøttende pleje har produceret generel vedligeholdelse af klinisk forbedring, initieres som følger: Methotrexat administreres 2 gange ugentligt enten ved munden eller intramuskulært i samlede ugentlige doser på 30 mg/m². Det er også givet i doser på 2,5 mg/kg intravenøst ​​hver 14. dag. Hvis og når tilbagefald forekommer omdrejning af remission, kan det normalt opnås ved at gentage det indledende induktionsregime.

En række kombinationskemoterapiregimer er blevet anvendt til både induktions- og vedligeholdelsesbehandling ved akut lymfoblastisk leukæmi. Lægen skal være bekendt med de nye fremskridt inden for antileukemisk terapi.

Lymfomer

I Burkitt's tumorstadier har I-II methotrexat produceret langvarige remissioner i nogle tilfælde. Anbefalet dosering er 10 til 25 mg/dag oralt i 4 til 8 dage. I trin III gives methotrexat ofte samtidig med andre antitumormidler. Behandling i alle faser består normalt af flere kurser i lægemidlet, der er interponeret med 7 til 10 dages hvileperioder. Lymfosarkomer i trin III kan reagere på kombineret lægemiddelterapi med methotrexat angivet i doser på 0,625 til 2,5 mg/kg dagligt.

Mycosis fungoides (kutan T -cellelymfom)

Terapi med methotrexat som et enkelt middel ser ud til at producere kliniske responser hos op til 50% af de behandlede patienter. Dosering i tidlige stadier er usually 5 til 50 mg en gang ugentligt. Dosisreduktion eller ophør styres af patientens respons og hæmatologisk overvågning. Methotrexat er også blevet administreret to gange ugentligt i doser fra 15 til 37,5 mg hos patienter, der har reageret dårligt på ugentlig terapi.

Psoriasis Rheumatoid Arthritis og Juvenile Rheumatoid Arthritis

Voksen reumatoid arthritis

Anbefalede startdoseringsplaner

1. Enkelt orale doser på 7,5 mg en gang ugentligt.
2. Opdelte orale doser på 2,5 mg med 12 timers intervaller for 3 doser, der er givet som et kursus en gang ugentligt

Polyartikulær-kursus Juvenil Rheumatoid Arthritis

Den anbefalede startdosis er 10 mg/m² givet en gang ugentligt.

For enten voksen RA- eller polyartikulær-kursus JRA-doseringer kan justeres gradvist for at opnå en optimal respons. Begrænset erfaring viser en signifikant stigning i forekomsten og sværhedsgraden af ​​alvorlige toksiske reaktioner, især knoglemarvsundertrykkelse ved doser større end 20 mg/vægt hos voksne. Selvom der er erfaring med doser op til 30 mg/m²/wk hos børn, er der for få offentliggjorte data til at vurdere, hvordan doser over 20 mg/m²/wk kan påvirke risikoen for alvorlig toksicitet hos børn. Erfaring antyder imidlertid, at børn, der får 20 til 30 mg/m²/wk (NULL,65 til 1,0 mg/kg/wk), kan have bedre absorption og færre gastrointestinale bivirkninger, hvis methotrexat administreres enten intramuskulært eller subkutant.

Terapeutisk respons begynder normalt inden for 3 til 6 uger, og patienten kan fortsætte med at forbedre sig i yderligere 12 uger eller mere.

Den optimale terapi er ukendt. Begrænsede data tilgængelige fra langtidsundersøgelser hos voksne indikerer, at den oprindelige kliniske forbedring opretholdes i mindst to år med fortsat terapi. Når methotrexat afbrydes, forværres arthritis normalt inden for 3 til 6 uger.

Patienten skal være fuldt informeret om de involverede risici og bør være under konstant tilsyn af lægen. (Se Patientinformation .) Assessment of hematologic hepatic renal og pulmonary function should be made by history physical examination og laboratory tests before beginning periodically during og before reinstituting methotrexate therapy. (Se FORHOLDSREGLER .) Appropriate steps should be taken to avoid conception during methotrexate therapy. (Se FORHOLDSREGLER og Kontraindikationer .)

Ugentlig terapi kan indføres med Rheumatrex® Methotrexat -tabletterne USP 2,5 mg dosispakker, der er designet til at tilvejebringe doser over en rækkevidde på 5 mg til 20 mg administreret som en enkelt ugentlig dosis. Dosispakkerne anbefales ikke til administration af methotrexat i ugentlige doser større end 20 mg. Alle tidsplaner skal kontinuerligt skræddersyes til den enkelte patient. En indledende testdosis kan gives inden den almindelige doseringsplan for at detektere enhver ekstrem følsomhed over for bivirkninger. (Se Bivirkninger .) Maximal myelosuppression usually occurs in seven to ten days.

Psoriasis : Anbefalede startdosisplaner

1. Ugentlig enkelt oral IM- eller IV -dosisplan : 10 til 25 mg om ugen, indtil der opnås tilstrækkelig respons.
2. Opdelt mundtlig dosisplan : 2,5 mg med 12-timers intervaller i tre doser.

Doserings in each schedule may be gradually adjusted to achieve optimal clinical response; 30 mg/week should not ordinarily be exceeded.

Når der er opnået optimal klinisk respons, skal hver doseringsplan reduceres til den lavest mulige mængde lægemiddel og til den længst mulige hvileperiode.

Brugen af ​​methotrexat kan tillade tilbagevenden til konventionel topisk terapi, som bør tilskyndes.

Håndtering og bortskaffelse

Procedurer til korrekt håndtering og bortskaffelse af anticancer -lægemidler bør overvejes. Flere retningslinjer for dette emne er blevet offentliggjort. ^1-5 Der er ingen generel aftale om, at alle de procedurer, der anbefales i retningslinjerne, er nødvendige eller passende.

Hvor leveret

Oral

Beskrivelse

Methotrexattabletter USP indeholder en mængde methotrexatnatriumækvivalent til 2,5 mg methotrexat og er runde konveks gule tabletter scoret i halvdelen på den ene side indgraveret med M over scoringen og 1 nedenfor.

Rheumatrex® methotrexat tabletter USP 2,5 mg dosispakker - (hver tablet svarende til 2,5 mg methotrexat)

NDC 67253-580-42-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder to 2,5 mg tabletter, dvs. 5 mg pr. Uge.

NDC 67253-580-43-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder tre 2,5 mg tabletter, dvs. 7,5 mg pr. Uge.

NDC 67253-580-44-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder fire 2,5 mg tabletter, dvs. 10 mg pr. Uge.

NDC 67253-580-45-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder fem 2,5 mg tabletter, dvs. 12,5 mg om ugen.

NDC 67253-580-46-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder seks 2,5 mg tabletter, dvs. 15 mg pr. Uge.

NDC 67253-580-47-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder syv 2,5 mg tabletter, dvs. 17,5 mg om ugen.

NDC 67253-580-48-Rheumatrex® methotrexat tabletter USP dosispakke-4 kort, der hver indeholder otte 2,5 mg tabletter, dvs. 20 mg pr. Uge.

Har makrobid penicillin i det

Opbevares ved 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Beskyt mod lys.

Referencer

1. kontrol af erhvervsmæssig eksponering for farlige lægemidler (OSHA-arbejdspraksis retningslinjer). Am J Health Syst Pharm 1996: 53: 1669-1685.

2. National Study Commission on Cytotoxic Exposure - Anbefalinger til håndtering af cytotoksiske midler. Tilgængelig fra Louis P. Jeffrey SC D Formand National Study Commission on Cytotoxic Exposure Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston Massachusetts 02115.

3. Clinical Oncological Society of Australia: Retningslinjer og anbefalinger til sikker håndtering af antineoplastiske midler. Med J Australien 1983; 1: 426-428.

4. Jones RB et al. Sikker håndtering af kemoterapeutiske midler: En rapport fra Mount Sinai Medical Center. CA - A Cancer Journal for klinikere september/oktober 1983; 258-263.

5. American Society of Hospital Pharmacists Teknisk assistance Bulletin til håndtering af cytotoksiske og farlige stoffer. Am J Hosp Pharm 1990; 47: 1033-1049.

Fremstillet til: Dava Pharmaceuticals Inc. Fort Lee NJ 07024 USA. Af: Excella Gmbh Feucht Tyskland. Rev. 09/10

Bivirkninger for Rheumatrex

Generelt er forekomsten og sværhedsgraden af ​​akutte bivirkninger relateret til dosis og frekvens af administration. De mest alvorlige reaktioner diskuteres ovenfor under organsystemets toksicitet i forsigtighedsafsnittet. Dette afsnit bør også konsulteres, når man leder efter information om bivirkninger med methotrexat.

De hyppigst rapporterede bivirkninger inkluderer ulcerøs stomatitis leukopeni kvalme og abdominal nød. Andre ofte rapporterede bivirkninger er ubehagelige unødige træthed kulderystelser og feber svimmelhed og nedsat modstand mod infektion. Andre bivirkninger, der er rapporteret med methotrexat, er anført nedenfor af organsystemet. I onkologiindstillingen gør samtidig behandling og den underliggende sygdom specifik tilskrivning af en reaktion på methotrexat vanskelig.

Alimentært system: Gingivitis pharyngitis stomatitis anorexia kvalme opkast diarré hæmatemese melena gastrointestinal ulceration og blødning enteritis pancreatitis.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Undertrykt hæmatopoiesis forårsager anæmi aplastisk anæmi pancytopenia leukopeni Neutropeni og/or thrombocytopenia lymphadenopathy og lymphoproliferative disorders (including reversible). Hypogammaglobulinæmi er sjældent rapporteret.

Kardiovaskulær: Pericarditis perikardial effusion hypotension og tromboemboliske begivenheder (inklusive arteriel trombose cerebral trombose dyb venetrombose retinal venetrombose thrombophlebitis og pulmonal embolus).

Centralnervesystem: hovedpines drowsiness blurred vision transient blindness speech impairment including dysarthria og aphasia hemiparesis paresis og convulsions have also occurred following administration of methotrexate. Following low doses there have been occasional reports of transient subtle cognitive dysfunction mood alteration unusual cranial sensations leukoencephalopathy or encephalopathy.

Hepatobiliary: Forstyrrelser Hepatotoksicitet Akut hepatitis Kronisk fibrose og cirrhose falder i serumalbuminleverenzymhøjder.

Infektion: Der har været sagsrapporter om til tider dødelige opportunistiske infektioner hos patienter, der får methotrexatbehandling for neoplastiske og ikke-neoplastiske sygdomme. Pneumocystis carinii lungebetændelse var den mest almindelige opportunistiske infektion. Der har også været rapporter om infektioner lungebetændelse sepsis nocardiosis histoplasmosis cryptococcosis herpes zoster H. simplex hepatitis og formidlet H. simplex.

Muskuloskeletalsystem: Stressfraktur.

Oftalmisk: Konjunktivitis alvorlige visuelle ændringer af ukendt etiologi.

Pulmonalt system: Respiratorisk fibrose respiratorisk svigt i interstitiel pneumonitis; Der er rapporteret om dødsfald, og kronisk interstitiel obstruktiv lungesygdom er lejlighedsvis forekommet.

Hud: erythematous udslæt kløe urticaria fotosensitivitet pigmentære ændrer alopecia ecchymosis telangiectasia acne furunculosis erythema multiforme giftig epidermal necrolysis stevens-johnson syndrom hud nekrose hud ulceration og exfoliative dermatititis.

Urogenitalt system: alvorlig nefropati eller nyresvigt azotæmi cystitis hæmaturi; Defekt oogenese eller spermatogenese forbigående oligospermia Menstrual dysfunktion vaginal udladning og gynecomastia; infertilitet abort føtal defekter.

Andre sjældnere reaktioner relateret til eller tilskrives brugen af ​​methotrexat, såsom nodulose vasculitis arthralgia/myalgia tab af libido/ impotens Diabetes osteoporose pludselig død reversible lymfomer tumorlysis syndrom blødt væv nekrose og osteonecrosis. Der er rapporteret om anafylactoidreaktioner.

Bivirkninger i dobbeltblinde reumatoid arthritisundersøgelser

De omtrentlige forekomster af methotrexat tilskrives (dvs. placebo-hastighed subtraherede) bivirkninger i 12 til 18 ugers dobbeltblinde undersøgelser af patienter (n = 128) med reumatoid arthritis behandlet med lavdosis oral (NULL,5 til 15 mg/uge) puls methotrexat er anført nedenfor. Næsten alle disse patienter var på samtidige ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, og nogle tog også lave doser af kortikosteroider. Hepatisk histologi blev ikke undersøgt i disse kortvarige undersøgelser. (Se FORHOLDSREGLER .)

Forekomst større end 10%: Forhøjede leverfunktionstest 15% kvalme/opkast 10%.

Forekomst 3% til 10%: Stomatitis -thrombocytopeni (blodpladetælling mindre end 100000/mm³).

Forekomst 1% til 3%: Udslæt/kløe/dermatitis diarré alopecia leucopenia (WBC mindre end 3000/mm³) pancytopenia svimmelhed.

To andre kontrollerede forsøg med patienter (n = 680) med reumatoid arthritis på 7,5 mg - 15 mg/wk orale doser viste en forekomst af interstitiel pneumonitis på 1%. (Se FORHOLDSREGLER .)

Andre mindre almindelige reaktioner inkluderede nedsat hæmatokrit hovedpine øvre luftvejsinfektion anoreksi arthralgias brystsmerter hoste dysuria øje ubehag epistaxis feber infektion svedende tinnitus og vaginal udladning.

Bivirkninger i psoriasis

Der er ingen nylige placebokontrollerede forsøg hos patienter med psoriasis. Der er to litteraturrapporter (Roenigk 1969 og NYFORS 1978), der beskriver store serier (n = 204 248) af psoriasis -patienter behandlet med methotrexat. Doseringer varierede op til 25 mg om ugen, og behandlingen blev administreret i op til fire år. Med undtagelse af alopecia -fotosensitivitet og forbrænding af hudlæsioner (hver 3% til 10%) var de bivirkningsrater i disse rapporter meget lig dem i rheumatoid arthritis -studier. Sjældent smertefulde plaque -erosioner kan forekomme.

Bivirkninger i JRA -studier

De omtrentlige forekomster af bivirkninger rapporteret hos pædiatriske patienter med JRA behandlet med mundtlige ugentlige doser af methotrexat (5 til 20 mg/m²/wk eller 0,1 til 0,65 mg/kg/wk) var som følger (praktisk talt alle patienter modtog contromitant ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter, og nogle også tog lav doser af corticoster): Elevede Leder-test. 14%; Gastrointestinale reaktioner (f.eks. Kvalme opkast diarré) 11%; stomatitis 2%; Leukopenia 2%; hovedpine 1,2%; alopecia 0,5%; svimmelhed 0,2%; og udslæt 0,2%. Selvom der er erfaring med dosering op til 30 mg/m²/wk i JRA, er de offentliggjorte data for doser over 20 mg/m²/wk for begrænset til at tilvejebringe pålidelige estimater af bivirkningsrater.

Lægemiddelinteraktioner for Rheumatrex

Samtidig administration af nogle NSAID'er med høj dosis methotrexatbehandling er rapporteret at forhøje og forlænge serummethotrexatniveauer, hvilket resulterer i dødsfald som følge af svær hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet.

Der skal anvendes forsigtighed, når NSAID'er og salicylater administreres samtidig med lavere doser af methotrexat. Det er rapporteret, at disse lægemidler reducerer den rørformede sekretion af methotrexat i en dyremodel og kan forbedre dens toksicitet.

På trods af de potentielle interaktioner af methotrexat hos patienter med reumatoid arthritis har normalt inkluderet samtidig brug af konstante doseringsregimer af NSAID'er uden tilsyneladende problemer. Det skal dog værdsættes, at de doser, der anvendes i reumatoid arthritis (NULL,5 til 20 mg/uge), er noget lavere end dem, der bruges i psoriasis, og at større doser kunne føre til uventet toksicitet.

Methotrexat er delvist bundet til serumalbumin, og toksicitet kan øges på grund af forskydning af visse lægemidler, såsom salicylater phenylbutazon -phenytoin og sulfonamider. Nyrenrørstransport formindskes også af probenecid; Brug af methotrexat med dette lægemiddel skal overvåges omhyggeligt.

Oral antibiotics such as tetracycline chloramphenicol og nonabsorbable broad spectrum antibiotics may decrease intestinal absorption of methotrexate or interfere with the enterohepatic circulation by inhibiting bowel flora og suppressing metabolism of the drug by bacteria.

Penicilliner kan reducere nyreklarering af methotrexat; Forøgede serumkoncentrationer af methotrexat med samtidig hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet er blevet observeret med methotrexat. Brug af methotrexat med penicilliner skal overvåges omhyggeligt.

Potentialet for øget hepatotoksicitet, når methotrexat administreres med andre hepatotoksiske midler, er ikke blevet evalueret. Imidlertid er der rapporteret om hepatotoksicitet i sådanne tilfælde. Derfor bør patienter, der får samtidig terapi med methotrexat og andre potentielle hepatotoksiner (f.eks. Azathioprine retinoider sulfasalazin), overvåges nøje for mulig øget risiko for hepatotoksicitet.

Methotrexat kan reducere clearance af teofyllin; Teofyllinniveauer skal overvåges, når de bruges samtidig med methotrexat.

Visse bivirkninger, såsom mundstår, kan reduceres ved folattilskud med methotrexat.

Trimethoprim/sulfa-methoxazol er sjældent rapporteret for at øge knoglemarvsundertrykkelse hos patienter, der får methotrexat sandsynligvis af en additiv antifolateffekt.

Advarsler for Rheumatrex

Se Boksede advarsler .

Methotrexatformuleringer og fortyndingsmidler, der indeholder konserveringsmidler, må ikke anvendes til intratekal eller høj dosis methotrexatbehandling.

Forholdsregler for Rheumatrex

Generel

Methotrexat har potentialet for alvorlig toksicitet. (Se Boksede advarsler .) Toxic effects may be related in frequency og severity to dose or frequency of administration but have been seen at all doses. Because they can occur at any time during therapy it is necessary to follow patients on methotrexate closely. Most adverse reactions are reversible if detected early. When such reactions do occur the drug should be reduced in dosage or discontinued og appropriate corrective measures should be taken. If necessary this could include the use of leucovorin calcium og/or acute intermittent hemodialysis with a high-flux dialyzer. (Se Overdosering .) If methotrexate therapy is reinstituted it should be carried out with caution with adequate consideration of further need for the drug og with increased alertness as to possible recurrence of toxicity.

Den kliniske farmakologi af methotrexat er ikke blevet undersøgt godt hos ældre individer. På grund af formindsket lever- og nyrefunktion såvel som nedsatte folatlagre i denne population bør relativt lave doser overvejes, og disse patienter skal overvåges nøje for tidlige tegn på toksicitet.

Laboratorieundersøgelser

Patienter, der gennemgår methotrexatbehandling, skal overvåges nøje, så toksiske virkninger påvises straks. Baselinevurdering bør omfatte en Komplet blodantal Med differentielle og blodpladetællinger tæller leverenzymer nyrefunktionstest og et røntgenbillede af brystet. Under terapi af reumatoid arthritis og psoriasis -overvågning af disse parametre anbefales: hæmatologi mindst månedlig nyrefunktion og leverfunktion hver 1 til 2 måned. Hyppigere overvågning er normalt indikeret under antineoplastisk terapi. Under indledende eller skiftende doser eller i perioder med øget risiko for forhøjet methotrexat blodniveauer (f.eks. Dehydrering) kan hyppigere overvågning også indikeres.

Forbigående leverfunktionstest abnormiteter observeres ofte efter methotrexatadministration og er normalt ikke årsag til modifikation af methotrexatbehandling. Vedvarende leverfunktionstest abnormiteter og/eller depression af serumalbumin kan være indikatorer for alvorlig levertoksicitet og kræve evaluering. (Se FORHOLDSREGLER Organsystemets toksicitet Lever .)

Et forhold mellem unormale leverfunktionstest og fibrose eller cirrhose i leveren er ikke blevet etableret for patienter med psoriasis. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for udseendet af fibrose eller cirrhose i den reumatoid arthritispopulation.

Lungefunktionstest kan være nyttige, hvis methotrexat-induceret lungesygdom mistænkes, især hvis der er baseline-målinger.

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Der findes ingen kontrollerede humane data om risikoen for neoplasi med methotrexat. Methotrexat er blevet evalueret i en række dyreforsøg for kræftfremkaldende potentiale med uomgængelige resultater. Selvom der er bevis for, at methotrexat forårsager kromosomal skade på dyre somatiske celler og humane knoglemarvsceller er den kliniske betydning stadig usikker. Ikke-Hodgkins lymfom og andre tumorer er rapporteret hos patienter, der får lavdosis oral methotrexat. Der har imidlertid været tilfælde af ondartet lymfom, der opstår under behandling med lavdosis oral methotrexat, som har regresseret fuldstændigt efter tilbagetrækning af methotrexat uden at kræve aktiv anti-lymfombehandling. Fordelene bør vejes mod de potentielle risici, før de bruger methotrexat alene eller i kombination med andre lægemidler, især hos pædiatriske patienter eller unge voksne. Methotrexat forårsager abort af embryotoksicitet og føtal defekter hos mennesker. Det er også rapporteret, at det forårsager forringelse af fertilitetsoligospermia og menstruationsdysfunktion hos mennesker i og i en kort periode efter ophør af terapi.

Graviditet

Psoriasis og rheumatoid artritis: Methotrexate is in Graviditet Category X. Se Kontraindikationer .

Sygeplejerske mødre

Se Kontraindikationer .

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er kun blevet etableret i kræftkemoterapi og i polyartikulært-kursus-rheumatoid arthritis.

Offentliglagte kliniske undersøgelser, der evaluerede brugen af ​​methotrexat hos børn og unge (dvs. patienter 2 til 16 år) med JRA demonstreret sikkerhed, der kan sammenlignes med det, der blev observeret hos voksne med reumatoid arthritis. (Se Klinisk farmakologi Bivirkninger og Dosering og administration .)

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af methotrexat inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig med at afspejle den større hyppighed af nedsat lever- og nyrefunktion faldt folatbutikker samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi (dvs. der forstyrrer nyrefunktionen methotrexat eller folatmetabolisme) i denne population (se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ). Da nedgang i nyrefunktion kan være forbundet med stigninger i bivirkninger, og serumkreatininmålinger kan over estimere nyrefunktion hos ældre mere nøjagtige metoder (dvs. kreatinafstand) bør overvejes. Serummethotrexatniveauer kan også være nyttige. Ældre patienter skal overvåges nøje for tidlige tegn på leverbenmarv og nyretoksicitet. I kroniske brugssituationer kan visse toksiciteter reduceres ved folattilskud. Erfaring efter markedsføring antyder, at forekomsten af ​​knoglemarvsundertrykkelse trombocytopeni og pneumonitis kan stige med alderen. Se Boksede advarsler og Bivirkninger .

Organsystemets toksicitet

Gastrointestinal

Hvis opkastning af diarré eller stomatitis forekommer, hvilket kan resultere i dehydreringsmethotrexat, skal der afbrydes, indtil bedring opstår. Methotrexat skal anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af mavesårssygdom eller ulcerøs colitis.

Hæmatologisk

Methotrexat kan undertrykke hæmatopoiesis og forårsage anæmi aplastisk anæmi pancytopenia leukopenia neutropeni og/eller thrombocytopeni. Hos patienter med malignitet og forudgående eksisterende hæmatopoietisk svækkelse skal lægemidlet bruges med forsigtighed, hvis overhovedet. I kontrollerede kliniske forsøg med reumatoid arthritis (n = 128) leucopeni (WBC <3000/mm³) was seen in 2 patients thrombocytopenia (platelets < 100000/mm³) in 6 patients og pancytopenia in 2 patients.

Ved psoriasis og reumatoid arthritis skal methotrexat straks stoppes, hvis der er et markant fald i blodtællinger. Ved behandling af neoplastiske sygdomme bør methotrexat kun fortsættes, hvis den potentielle fordel garanterer risikoen for svær myelosuppression. Patienter med dybtgående granulocytopeni og feber skal evalueres øjeblikkeligt og kræver normalt parenteral bredspektret antibiotikabehandling.

For meget pepto bismol bivirkninger

Lever

Methotrexat har potentialet for akut (forhøjede transaminaser) og kronisk (fibrose og cirrhose) hepatotoksicitet. Kronisk toksicitet er potentielt dødelig; Det er generelt sket efter langvarig brug (generelt to år eller mere) og efter en samlet dosis på mindst 1,5 gram. I undersøgelser hos psoriasispatienter syntes hepatotoksicitet at være en funktion af den samlede kumulative dosis og syntes at være forbedret af alkoholisme Fedme Diabetes og avanceret alder. En nøjagtig forekomst er ikke bestemt; Progressionens hastighed og reversibilitet er ikke kendt. Særlig forsigtighed er angivet i nærvær af forudgående eksisterende leverskade eller nedsat leverfunktion.

I psoriasis -leverfunktionstest, inklusive serumalbumin, skal udføres med jævne mellemrum inden dosering, men er ofte normale i lyset af at udvikle fibrose eller cirrhose. Disse læsioner kan kun kan påvises ved biopsi. Den sædvanlige anbefaling er at opnå en leverbiopsi ved 1) pretherapy eller kort efter påbegyndelse af terapi (2 - 4 måneder) 2) en total kumulativ dosis på 1,5 gram og 3) efter hver yderligere 1,0 til 1,5 gram. Moderat fibrose eller enhver cirrhose fører normalt til seponering af lægemidlet; Mild fibrose antyder normalt en gentagen biopsi på 6 måneder. Mildere histologiske fund, såsom fedtændring og portalbetændelse i lav kvalitet, er relativt almindelig pretherapi. Selvom disse milde ændringer normalt ikke er en grund til at undgå eller afbryde methotrexatbehandling, skal lægemidlet bruges med forsigtighed.

I reumatoid arthritis alder ved første anvendelse af methotrexat og behandlingsvarighed er rapporteret som risikofaktorer for hepatotoksicitet; Andre risikofaktorer, der ligner dem, der er observeret i psoriasis, kan være til stede i reumatoid arthritis, men er ikke blevet bekræftet til dato. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for udseendet af fibrose eller cirrhose i denne population. Der er en kombineret rapporteret erfaring hos 217 reumatoid arthritis -patienter med leverbiopsier både før og under behandlingen (efter en kumulativ dosis på mindst 1,5 g) og hos 714 patienter med en biopsi kun under behandlingen. Der er 64 (7%) tilfælde af fibrose og 1 (NULL,1%) tilfælde af cirrhose. Af de 64 tilfælde af fibrose 60 blev betragtet som milde. Reticulin -pletten er mere følsom for tidlig fibrose, og dens anvendelse kan øge disse tal. Det er ukendt, om endnu længere anvendelse vil øge disse risici.

Leverfunktionstest skal udføres med baseline og med 4-8 ugers intervaller hos patienter, der får methotrexat til reumatoid arthritis. Forbehandling Leverbiopsi skal udføres for patienter med en historie med overdreven alkoholforbrug vedvarende unormal baseline leverfunktionstestværdier eller kronisk hepatitis B- eller C -infektion. Under terapi skal leverbiopsi udføres, hvis der er vedvarende leverfunktionstest abnormaliteter, eller der er et fald i serumalbumin under det normale interval (i indstillingen af ​​godt kontrolleret reumatoid arthritis).

Hvis resultaterne af en leverbiopsi viser, kan milde ændringer (Roenigk -karakterer I II IIIA) methotrexat fortsættes, og patienten overvåges som pr. Anbefalinger, der er anført ovenfor. Methotrexat skal afbrydes hos enhver patient, der viser vedvarende unormale leverfunktionstest og nægter leverbiopsi eller hos enhver patient, hvis leverbiopsi viser moderat til alvorlige ændringer (Roenigk grad IIIB eller IV).

Infektion eller immunologiske tilstande

Methotrexat skal anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af aktiv infektion og er normalt kontraindiceret hos patienter med åbenlyst eller laboratoriebevis for immundefektsyndromer. Immunisering kan være ineffektiv, når det gives under methotrexatbehandling. Immunisering med levende virusvacciner anbefales generelt ikke. Der har været rapporter om spredte vacciniinfektioner efter kopperimmunisering hos patienter, der fik methotrexatbehandling.

Hypogammaglobulinæmi er sjældent rapporteret.

Potentielt dødelige opportunistiske infektioner, især pneumocystis carinii -lungebetændelse, kan forekomme med methotrexatbehandling. Når en patient præsenterer med lungesymptomer, skal muligheden for pneumocystis carinii lungebetændelse overvejes.

Lunge

Lunge symptoms (especially a dry nonproductive cough) or a nonspecific pneumonitis occurring during methotrexate therapy may be indicative of a potentially dangerous lesion og require interruption of treatment og careful investigation. Although clinically variable the typical patient with methotrexate induced lung disease presents with fever cough dyspnea hypoxemia og an infiltrate on chest Xray; infection (including pneumonia) needs to be excluded. This lesion can occur at all dosages.

Nyre

Methotrexat kan forårsage nyreskade, der kan føre til akut nyresvigt . Nefrotoksicitet skyldes primært nedbør af methotrexat og 7-hydroxymethotrexat i nyre tubuli. Luk opmærksomhed på nyrefunktion inklusive tilstrækkelig hydrationsurinalkalinisering og måling af serummethotrexat- og kreatininniveauer er vigtige for sikker administration.

Hud

Alvorlige lejlighedsvis dødelige dermatologiske reaktioner inklusive toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnson syndrom exfoliativ dermatitis hudnekrose og erythema multiforme er rapporteret hos børn og voksne inden for dage efter oral intramuskulær intravenøs eller intratecal methotrerexatadministration. Reaktioner blev bemærket efter enkelt eller flere lave mellemliggende eller høje doser af methotrexat hos patienter med neoplastiske og ikke-neoplastiske sygdomme.

Andre forholdsregler

Methotrexat skal bruges med ekstrem forsigtighed i nærvær af svaghed.

Methotrexat udgår langsomt fra tredje rumrum (f.eks. Pleurale effusioner eller ascites). Dette resulterer i en langvarig terminal plasma-halveringstid og uventet toksicitet. Hos patienter med signifikante tredjepladsopsamling anbefales det at evakuere væsken før behandling og overvåge plasma -methotrexatniveauer.

Læsioner af psoriasis kan forværres ved samtidig eksponering for ultraviolet stråling. Stråling dermatitis og solskoldning kan huskes ved anvendelse af methotrexat.

Overdosis Information for Rheumatrex

Leucovorin er indikeret for at formindske toksiciteten og modvirke virkningen af ​​utilsigtet indgivne overdoseringer af methotrexat. Leucovorin -administration bør begynde så hurtigt som muligt. Efterhånden som tidsintervallet mellem methotrexatadministration og leucovorin -initiering øger effektiviteten af ​​leucovorin i modvirkning af toksicitet falder. Overvågning af serummethotrexatkoncentrationen er afgørende for at bestemme den optimale dosis og varighed af behandlingen med leucovorin.

I tilfælde af massiv overdoseringshydrering og urinalkalinisering kan det være nødvendigt for at forhindre udfældning af methotrexat og/eller dets metabolitter i nyretubulierne. Generelt har hverken hæmodialyse eller peritoneal dialyse vist sig at forbedre methotrexat eliminering. Imidlertid er der rapporteret om effektiv clearance af methotrexat med akut intermitterende hæmodialyse ved anvendelse af en højflux-dialyser (Wall SM et al: Am J Kidney Dis 28 (6): 846-854 1996).

I postmarketingoplevelse er overdosis med methotrexat generelt forekommet med oral og intratekal administration, selvom intravenøs og intramuskulær overdosis også er rapporteret.

Rapporter om oral overdosis indikerer ofte utilsigtet daglig administration i stedet for ugentligt (enkelt eller opdelte doser). Symptomer, der ofte er rapporteret efter oral overdosis, inkluderer de symptomer og tegn rapporteret ved farmakologiske doser, især hæmatologisk og gastrointestinal reaktion. For eksempel leukopeni -thrombocytopenia anæmi pancytopenia knoglemarvsundertrykkelse slimhinde stomatitis oral ulceration kvalme opkast mave -tarm ulceration mave -tarmblødning. I nogle tilfælde blev der ikke rapporteret om symptomer. Der har været rapporter om død efter overdosering. I disse tilfælde blev der også rapporteret om begivenheder som sepsis eller septisk chok nyresvigt og aplastisk anæmi.

Kontraindikationer for Rheumatrex

Methotrexat kan forårsage føtal død eller teratogene virkninger, når de administreres til en gravid kvinde. Methotrexat er kontraindiceret hos gravide kvinder med psoriasis eller reumatoid arthritis og bør kun bruges til behandling af neoplastiske sygdomme, når den potentielle fordel opvejer risikoen for fosteret. Kvinder af fødedygtige potentiale bør ikke startes på methotrexat, før graviditet er udelukket og bør rådes fuldt ud om den alvorlige risiko for fosteret (se FORHOLDSREGLER ) skulle de blive gravide, mens de gennemgår behandling. Graviditet bør undgås, hvis begge partner modtager methotrexat; under og i mindst tre måneder efter terapi for mandlige patienter og under og for mindst en ægløsningscyklus efter terapi for kvindelige patienter. (Se Boksede advarsler .)

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger fra methotrexat hos brystfødte spædbørn er det kontraindiceret hos ammende mødre.

Patienter med psoriasis eller reumatoid arthritis med alkoholisme alkoholisk leversygdom eller anden kronisk leversygdom bør ikke modtage methotrexat.

Patienter med psoriasis eller reumatoid arthritis, der har åbenlyst eller laboratoriebevis for immundefektsyndromer, bør ikke modtage methotrexat.

Patienter med psoriasis eller reumatoid arthritis, der har forudgående eksisterende bloddycrasias, såsom knoglemarvshypoplasia leukopeni -thrombocytopeni eller signifikant anæmi, bør ikke modtage methotrexat.

Patienter med en kendt overfølsomhed over for methotrexat bør ikke modtage lægemidlet.

Klinisk farmakologi for Rheumatrex

Methotrexat inhiberer dihydrofolic syrereduktase. Dihydrofolater skal reduceres til tetrahydrofolater af dette enzym, før de kan anvendes som bærere af en-carbongrupper i syntesen af ​​purine nukleotider og thymidylat. Derfor interfererer methotrexat med DNA -syntese -reparation og cellulær replikation. Aktivt prolifererende væv, såsom maligne celler knoglemarvsføtalceller bukkale og tarmslimhinde og celler i urinblæren er generelt mere følsomme over for denne virkning af methotrexat. Når cellulær spredning i ondartet væv er større end i de fleste normale væv, kan methotrexat forringe ondartet vækst uden irreversibel skade på normale væv.

Mekanismen for virkning ved reumatoid arthritis er ukendt; Det kan påvirke immunfunktionen. To rapporter beskriver In vitro Methotrexatinhibering af DNA -precursoroptagelse af stimulerede mononukleære celler og en anden beskriver i delvis korrektion af dyrepolyarthritis ved methotrexat af miltcelle -hyporesponsivitet og undertrykt IL 2 -produktion. Andre laboratorier har imidlertid ikke været i stand til at demonstrere lignende effekter. Afklaring af Methotrexats virkning på immunaktivitet og dets forhold til reumatoid immunopatogenese afventer yderligere undersøgelser.

Hos patienter med reumatoid arthritiseffekter af methotrexat på artikulær hævelse og ømhed kan ses så tidligt som 3 til 6 uger. Selvom methotrexat tydeligt forbedrer symptomer på betændelse (smertestivhed i smerter) er der ingen bevis for, at det inducerer remission af reumatoid arthritis, og heller ikke er blevet påvist en fordelagtig virkning på knoglerosioner og andre radiologiske ændringer, der resulterer i nedsat fælles brug af funktionel handicap og deformitet.

De fleste undersøgelser af methotrexat hos patienter med reumatoid arthritis er relativt kort sigt (3 til 6 måneder). Begrænsede data fra langtidsundersøgelser indikerer, at en indledende klinisk forbedring opretholdes i mindst to år med fortsat terapi.

I psoriasis øges produktionshastigheden for epitelceller i huden meget over normal hud. Denne forskel i proliferationshastigheder er grundlaget for brugen af ​​methotrexat til at kontrollere psoriasisprocessen.

In a 6-month double-blind placebo-controlled trial of 127 pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) (mean age 10.1 years; age range 2.5 to 18 years mean duration of disease 5.1 years) on background non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/or prednisone methotrexate given weekly at an oral dose of 10 mg/m² provided significant Klinisk forbedring sammenlignet med placebo målt ved enten lægens globale vurdering eller af en patientkomposit (25% reduktion i den artikulære sværheds score plus forbedring af forælder og læge Global vurderinger af sygdomsaktivitet.) Over to tredjedele af patienterne i denne undersøgelse havde polyartikulær JRA og den numerisk største respons i denne undergruppe behandlet med 10 MG/mos/wk methotrex. Det overvældende flertal af de resterende patienter havde JRA for systemisk kursus. Alle patienter reagerede ikke på NSAID'er; Cirka onethird brugte kortikosteroider med lav dosis. Ugentlig methotrexat i en dosis på 5 mg/m² var ikke signifikant mere effektiv end placebo i dette forsøg.

Farmakokinetik

Absorption

Hos voksne ser oral absorption ud til at være dosisafhængig. Maksimale serumniveauer nås inden for en til to timer. Ved doser på 30 mg/m² eller mindre methotrexat absorberes generelt godt med en gennemsnitlig biotilgængelighed på ca. 60%. Absorptionen af ​​doser over 80 mg/m² er signifikant mindre muligvis på grund af en mætningseffekt.

Hos leukemiske pædiatriske patienter synes oral absorption af methotrexat også at være dosisafhængig og er rapporteret at variere meget (23% til 95%). En tyve fold forskel mellem højeste og laveste spidsniveauer (Cmax: 0,11 til 2,3 mikromolær efter en 20 mg/m² dosis) er rapporteret. Betydelig interindividuel variabilitet er også blevet bemærket i tide til topkoncentration (Tmax: 0,67 til 4 timer efter en 15 mg/m² dosis) og brøkdel af dosis absorberet. Absorptionen af ​​doser over 40 mg/m² er rapporteret at være signifikant mindre end for lavere doser. Mad har vist sig at forsinke absorptionen og reducere spidskoncentrationen. Methotrexat absorberes generelt fuldstændigt fra parenterale injektionsruter. Efter intramuskulær injektion forekommer spids serumkoncentrationer på 30 til 60 minutter. Som hos leukemiske pædiatriske patienter er der rapporteret om en bred interindividuel variation i plasmakoncentrationerne af methotrexat hos pædiatriske patienter med JRA. Efter oral administration af methotrexat i doser på 6,4 til 11,2 mg/m²/uge hos pædiatriske patienter med JRA -gennemsnitlige serumkoncentrationer var 0,59 mikromolær (område 0,03 til 1,40) ved 1 time 0,44 mikromolær (interval 0,01 til 1,00) ved 2 timer og 0,29 mikromolær (interval 0,06 til 0,58) ved 3 timer. Hos pædiatriske patienter, der modtager methotrexat for akut lymfocytisk leukæmi (NULL,3 til 30 mg/m²) eller for JRA (NULL,75 til 26,2 mg/m²), er det rapporteret, at terminalhalveringstiden varierer fra 0,7 til 5,8 timer eller 0,9 til 2,3 timer.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det indledende distributionsvolumen ca. 0,18 l/kg (18% af kropsvægten) og stabil tilstand af distributionen er ca. 0,4 til 0,8 l/kg (40% til 80% af kropsvægten). Methotrexat konkurrerer med reduceret folater om aktiv transport på tværs af cellemembraner ved hjælp af en enkelt bærer-medieret aktiv transportproces. Ved serumkoncentrationer bliver større end 100 mikromolær passiv diffusion en vigtig vej, hvorved effektive intracellulære koncentrationer kan opnås. Methotrexat i serum er ca. 50% proteinbundet. Laboratorieundersøgelser viser, at det kan forskydes fra plasmaalbumin af forskellige forbindelser, herunder sulfonamider salicylater tetracycliner chloramphenicol og phenytoin.

Methotrexat trænger ikke ind i blod-cerebrospinalvæskbarrieren i terapeutiske mængder, når de gives oralt eller parenteralt. Høje CSF -koncentrationer af lægemidlet kan opnås ved intratekal administration.

Fordele og ulemper ved progesteroncreme

Hos hunde var synovialvæskekoncentrationer efter oral dosering højere i betændt end uinflammede led. Selvom salicylater ikke forstyrrede denne penetration forudgående prednisonbehandling reducerede penetration i betændte led til niveauet for normale led.

Metabolisme

Efter absorption gennemgår methotrexat lever og intracellulær metabolisme til polyglutamerede former, som kan omdannes tilbage til methotrexat med hydrolaseenzymer. Disse polyglutamater fungerer som hæmmere af dihydrofolatreduktase og thymidylatsyntetase. Små mængder methotrexatpolyglutamater kan forblive i væv i længere perioder. Retention og langvarig medikamentvirkning af disse aktive metabolitter varierer mellem forskellige celler væv og tumorer. En lille mængde metabolisme til 7-hydroxymethotrexat kan forekomme ved doser, der ofte er ordineret. Akkumulering af denne metabolit kan blive signifikant ved de høje doser anvendt i osteogen sarkom. Den vandige opløselighed af 7-hydroxymethotrexat er 3 til 5 gange lavere end moderforbindelsen. Methotrexat metaboliseres delvist ved tarmflora efter oral administration.

Half-life

Den terminale halveringstid, der er rapporteret for methotrexat, er cirka tre til ti timer for patienter, der får behandling af psoriasis eller reumatoid arthritis eller lav dosis antineoplastisk terapi (mindre end 30 mg/m²). For patienter, der får høje doser af methotrexat, er den terminale halveringstid otte til 15 timer.

Udskillelse

Nyre excretion is the primary route of elimination og is dependent upon dosage og route of administration. With IV administration 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed.

Nyre excretion occurs by glomerular filtration og active tubular secretion. Nonlinear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 og 30 mg. Impaired renal function as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance og endogenous creatinine clearance.

Methotrexat -clearance -hastighederne varierer meget og reduceres generelt ved højere doser. Forsinket lægemiddelafstand er blevet identificeret som en af ​​de vigtigste faktorer, der er ansvarlige for methotrexat -toksicitet. Det er blevet postuleret, at toksiciteten af ​​methotrexat for normalt væv er mere afhængig af varigheden af ​​eksponering for lægemidlet snarere end det opnåede maksimale niveau. Når en patient har forsinket medikamenteliminering på grund af kompromitteret nyrefunktion, kan en tredje rumstrømning eller andre forårsage methotrexat -serumkoncentrationer forblive forhøjede i længere perioder.

Potentialet for toksicitet fra høje dosisregimer eller forsinket udskillelse reduceres ved indgivelse af leucovorin -calcium i den sidste fase af methotrexatplasma -eliminering. Farmakokinetisk overvågning af methotrexat -serumkoncentrationer kan hjælpe med at identificere de patienter med høj risiko for methotrexat -toksicitet og hjælp til korrekt justering af leucovorindosering. Retningslinjer for overvågning af serummethotrexatniveauer og til justering af leucovorin -dosering for at reducere risikoen for methotrexat -toksicitet er tilvejebragt nedenfor i dosering og administration.

Methotrexat er blevet påvist i human modermælk. Den højeste modermælk til plasmakoncentrationsforhold var 0,08: 1.

Patientinformation til Rheumatrex

Patienter skal informeres om de tidlige tegn og symptomer på toksiciteten af ​​behovet for at se deres læge omgående, hvis de forekommer, og behovet for tæt opfølgning inklusive periodiske laboratorieundersøgelser for at overvåge toksicitet.

Både lægen og apoteket skal understrege for patienten, at den anbefalede dosis tages ugentligt i reumatoid arthritis og psoriasis, og at den forkert brug af den anbefalede dosis har ført til dødelig toksicitet. Patienter bør opfordres til at læse patientinstruktionsark inden for dosispakken. Recepter skal ikke skrives eller genopfyldes på PRN -basis.

Patienter skal informeres om den potentielle fordel og risiko i brugen af ​​methotrexat. Risikoen for effekter på reproduktion bør diskuteres med både mandlige og kvindelige patienter, der tager methotrexat.