Tribenzor

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet opdages, skal du afbryde Tribenzor så hurtigt som muligt.
• Lægemidler, der virker direkte på renin-angiotensinsystemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster.

Beskrivelse af Tribenzor

Tribenzor leveret som en tablet til oral administration er en fast kombination af olmesartan medoxomil (ARB) amlodipin (CCB) og hydrochlorothiazid (thiazid -diuretisk).

Olmesartan medoxomil et prodrug hydrolyseres til Olmesartan under absorption fra mave -tarmkanalen.

Olmesartan medoxomil-komponenten i Tribenzor beskrives kemisk som 23-dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [P- (O-1H-tetrazol-5ylphenyl) benzyl] imidazol-5-carboxylatcyclisk 23-carbonat. Dens empiriske formel er C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

Amlodipinbesylatkomponenten i Tribenzor beskrives kemisk som 3-ethyl-5methyl (±) -2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -14-dihydro-6-methyl-35pyridinedicarboxylat monobenzenesulphonate. Dens empiriske formel er C ₂₀ H ₂₅ Spise ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ S.

Hydrochlorothiazidkomponenten i Tribenzor beskrives kemisk som 6-chlor-34-dihydro-2H-124-Benzo-Thiazidiazine-7-sulfonamid 11-dioxid. Dens ₇ H ₈ Spise ₃ O ₄ S ₂ .

Den strukturelle formel for Olmesartan Medoxomil er:

Den strukturelle formel for amlodipinbesylat er:

Den strukturelle formel for hydrochlorothiazid er:

Tribenzor indeholder olmesartan medoxomil, en hvid til lys gulligt-hvidt pulver eller krystallinsk pulver amlodipin besyler et hvidt til off-white krystallinsk pulver og hydrochlorothiazid et hvidt eller praktisk hvidt krystallinsk pulver. Molekylvægtene af Olmesartan medoxomil amlodipinbesylat og hydrochlorothiazid er henholdsvis 558,6 567,1 og 297,7. Olmesartan medoxomil er praktisk talt uopløselig i vand og sparsomt opløselig i methanol. Amlodipinbesylat er lidt opløselig i vand og sparsomt opløselig i ethanol. Hydrochlorothiazid er lidt opløseligt i vand, men frit opløseligt i natriumhydroxidopløsning.

Hver tablet af Tribenzor indeholder også følgende inaktive ingredienser: silicificeret mikrokrystallinsk cellulose -pregelatiniseret stivelsesmarkedskarme natrium og magnesiumstearat. Farvebelægningen indeholder polyvinylalkohol makrogol /polyethylenglycol 3350 titandioxid talk jernoxid gul (20 /5 /12,5 mg 40/5 /12,5 mg 40/5 /25 mg 40 /10 /12,5 mg og 40 /10 /25 mg tabletter) jern Oxid Rød (20 /5 /12,5 mg 40 /10 /10 /1 /10/25 mg tabletter) og jernoxid sort (20/5 /12,5 mg tabletter).

Anvendelser til Tribenzor

Tribenzor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the riskof fatal and nonfatal cardiovascular (CV) events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating riskreduction with Tribenzor.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end et lægemiddel for at nå blodtryksmål. Forspecifik rådgivning om mål og ledelse ser offentliggjorte retningslinjer som dem i National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committeeon Prevention Detection Evaluering and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg toreduce kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktion af inmyokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så Evenmodest -reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med opvarmning af absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes orhyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Begrænsninger af brug

Dette faste kombinationsmiddel er ikke indikeret til den indledende terapi af hypertension.

Dosering til Tribenzor

Dosis en gang dagligt. Dosering kan øges med 2-ugers intervaller efter behov. Den maksimale anbefalede dosis af Tribenzor er 40/10/25 mg.

Dosisudvælgelse skal individualiseres baseret på tidligere terapi.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Tribenzor -tabletter fås i følgende styrke kombinationer:

Opbevaring og håndtering

Tribenzor -tabletter indeholder olmesartan medoxomil amlodipinbesylat ved en dosis svarende til 5 eller 10 mg amlodipin og hydrochlorothiazid i de beskrevne styrker.

Tribenzor Tabletter er differentieret efter tabletfarve/størrelse og er udslettet med en individuel produkttabletkode på den ene side. Tribenzor -tabletter leveres til oraladministration i følgende styrke- og pakkekonfigurationer:

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Markedsført af Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Revideret: Feb 2022

Bivirkninger for Tribenzor

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel, ikke direkte torater i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Tribenzor

I det kontrollerede forsøg med tribenzor blev patienter randomiseret til Tribenzor (Olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 40/10/25 mg) Olmesartanmedoxomil/amlodipin 40/10 mg olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40/25 mg eller eller Amlodipin/hydrochlorothiazid 10/25 mg. Personer, der modtog triplecombinationsterapi, blev behandlet mellem to og fire uger med en af ​​de tre dobbelte kombinationsterapier. Sikkerhedsdata fra denne undersøgelse blev opnået i 574 patienter med hypertension, der modtog Tribenzor i 8 uger.

Hyppigheden af ​​bivirkninger var den samme mellem mænd og kvindelige patienter <65 years of age og patients ≥65 years of age patients with og without diabetesog Black og non-Black patients. Discontinuations because of adverse events occurred in 4% of patients treated with Tribenzor 40/10/25 mg compared to 1% ofpatients treated with olmesartan medoxomil/amlodipine 40/10 mg 2% of patients treated with olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg og 2% of patientstreated with amlodipine/hydrochlorothiazide 10/25 mg. The most common reason for discontinuation with Tribenzor was svimmelhed (1%).

Svimmelhed var en af ​​de hyppigst rapporterede bivirkninger med forekomsten af ​​1,4% til 3,6% hos personer, der fortsatte med dobbelt kombinationsterapi sammenlignet med 5,8% til 8,9% hos personer, der skiftede til Tribenzor.

De andre hyppigste bivirkninger, der opstod i mindst 2% af forsøgspersoner, præsenteres i nedenstående tabel:

Tabel 1

Synkope blev rapporteret af 1% af Tribenzor -forsøgspersoner sammenlignet med 0,5% eller mindre for de andre behandlingsgrupper.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil er blevet evalueret for sikkerhed hos mere end 3825 patienter/forsøgspersoner inklusive mere end 3275 patienter, der blev behandlet for hypertension i kontrollerede forsøg. Denne erfaring inkluderede omkring 900 patienter behandlet i mindst 6 måneder og mere end 525 behandlet i mindst 1 år. Behandling med Olmesartan Medoxomil blev veltolereret med en forekomst af bivirkninger, der ligner den, der blev set med placebo. Bivirkninger var generelt milde forbigående og uden forhold til dosis af olmesartan medoxomil.

Amlodipin

Amlodipin has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.S. og foreign clinical trials.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af de individuelle komponenter i Tribenzor efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres voluntært fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Olmesartan Medoxomil . Følgende bivirkninger er rapporteret i oplevelse efter markedsføring:

Krop som helhed : asthenia angioedema anafylaktiske reaktioner perifere ødemer

Hvad er formålet med taurin

Gastrointestinal : opkast diarré Sprue-lignende enteropati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser : Hyperkalæmi

Muskuloskeletal : rhabdomyolyse

Urogenitalt system : akut nyresvigt øgede blodkreatinin

Hud og vedhæng : alopecia pruritus urticaria

Data fra et kontrolleret forsøg og en epidemiologisk undersøgelse har antydet, at højdosis OLMESARTAN kan øge cardiovaskulær (CV) risiko hos diabetespatienter, men de overordnede data er ikke afgørende. Den randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde køreplan (randomiseret Olmesartan og diabetes mikroalbuminuriaprevention-forsøg N = 4447) undersøgte brugen af ​​Olmesartan 40 mg daglig vs. placebo hos patienter med type 2-diabetes mellitus normoalbuminuria og mindst på grund af risikofaktor for CV-sygdomme. Forsøget opfyldte dets primære slutpunkt forsinket begyndelse af mikroalbuminuri, men Olmesartan havde ingen fordelagtig effekt på tilbagegang inglomerulær filtreringshastighed (GFR). There was a finding of increased CV mortality (adjudicated sudden cardiac death fatal myocardial infarction fatal strokerevascularization death) in the olmesartan group compared to the placebo group (15 olmesartan vs. 3 placebo HR 4.9 95% confidence interval [CI] 1.4 17) but therisk of non-fatal myocardial infarction was lower with olmesartan (HR 0.64 95% CI 0,35 1,18).

Den epidemiologiske undersøgelse omfattede patienter 65 år og ældre med den samlede eksponering af> 300000 patientår. I undergruppen af ​​diabetespatienter, der fik højdosisolmesartan (40 mg/d) i> 6 måneder, syntes der at være en øget risiko for død (HR 2,0 95% CI 1,1 3.8) sammenlignet med lignende patienter, der tog andre angiotensinreceptorblokkere. I modsætning hertil syntes brug af højdosis Olmesartan hos ikke-diabetiske patienter at være forbundet med en nedsat risiko for død (HR 0,46 95% Cl 0,24 0,86) sammenlignet med lignende patienter, der tog andre angiotensinreceptorblokkere. Der blev ikke observeret forskelle mellem de grupper, der fik lavere doser af Olmesartancompared til andre angiotensinblokkere eller dem, der modtog terapi for <6 months.

Generelt rejser disse data en bekymring for en mulig forøget CV-risiko forbundet med brugen af ​​højdosis olmesartan hos diabetespatienter. Der er dog bekymret med troværdigheden af ​​konstateringen af ​​øget CV-risiko især observationen i den store epidemiologiske undersøgelse for en overlevelsesfordel hos ikke-diabetikere af en størrelsesregistrering af den negative konstatering hos diabetikere.

Amlodipin . Følgende begivenhed efter markedsføring er rapporteret sjældent, hvor et årsagsforhold er usikkert: Gynecomastia. I efter-markedsføringsoplevelse og hepatiske enzymhøjder (for det meste i overensstemmelse med cholestasis eller hepatitis) er der i nogle tilfælde rapporteret alvorlig nok til at hospitalisering er rapporteret om inassociation med anvendelse af amlodipin. Rapportering efter markedsføring har også afsløret en mulig sammenhæng mellem ekstrapyramidal lidelse og amlodipin.

Hydrochlorothiazid

Ikke-melanom hudkræft

Hydrochlorothiazid is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantlyfor squamous cell carcinoma (SCC) og in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1additional case per 16000 patients per year og for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC casefor every 6700 patients per year.

Lægemiddelinteraktioner for Tribenzor

Lægemiddelinteraktioner With Olmesartan Medoxomil

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømmede (inklusive disse på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret nyrefunktions co-administration af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med angiotensin II-receptorister, herunder Olmesartan medoxomil kan resultere i forringelse af nyrefunktion inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible.monitor nyrefunktion med jævne mellemrum hos patienter, der får olmesartan medoxomil og NSAID -terapi.

Den antihypertensive virkning af angiotensin II-receptorantagonister inklusive olmesartan medoxomil kan blive svækket af NSAID'er, herunder selektive COX-2inhibitors.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS)

Dobbeltblokade af Ras med angiotensinreceptorblokkere ACE -hæmmere eller aliskiren er forbundet inden for hængende risici for hypotension hyperkalæmi og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi. De fleste patienter, der får thombination af to RAS -hæmmere, opnår ikke nogen yderligere fordel sammenlignet med monoterapi. Generelt undgå kombineret brug af RAS -hæmmere. Nærmonitor blodtryk nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på Tribenzor og andre midler, der påvirker RAS.

CO-Administrer Aliskiren med Tribenzor hos patienter med diabetes [se Kontraindikationer ]. Avoid use of aliskiren with Tribenzor in patients with renalimpairment (GFR <60 ml/min).

Brug med colesevelam hydrochlorid

Samtidig administration af galdesyre -sekvesteringsmiddel Colesevelam hydrochlorid reducerer den systemiske eksponering og peakplasma -koncentration af Olmesartan. Administration af Olmesartan mindst 4 timer før colesevelam -hydrochlorid reducerede lægemiddelinteraktionseffekten. Overvej at administrere Olmesartan mindst 4 timer før colesevelam -hydrochloriddosis [se Klinisk farmakologi ].

Lithium

Stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er rapporteret med samtidig anvendelse af Olmesartan eller thiaziddiuretika. Overvåg lithiumlevels hos patienter, der modtager Tribenzor og Lithium.

Lægemiddelinteraktioner With Amlodipin

Simvastatin

CO-administration af simvastatin med amlodipin øger den systemiske eksponering af simvastatin. Begræns dosis af simvastatin hos patienter på amlodipineto 20 mg dagligt. [se Klinisk farmakologi ].

Immunsuppressiva

Amlodipin may increase the systemic exposure of cyclosporine or tacrolimus when co-administered. Frequent monitoring of trough blood levelsof cyclosporine og tacrolimus is recommended og adjust the dose when appropriate [se Klinisk farmakologi ].

CYP3A -hæmmere

CO-administration af amlodipin med CYP3A-hæmmere (moderat og stærk) resulterer i øget systemisk eksponering for amlodipin og kan kræves reduktion. Monitor for symptomer på hypotension og ødemer, når amlodipin co-administreret med CYP3A-hæmmere for at bestemme behovet for doseadjustering.

CYP3A -inducere

Ingen information er tilgængelige om de kvantitative virkninger af CYP3A -inducere på amlodipin. Blodtryk skal overvåges nøje, nåramlodipin administreres med CYP3A-inducere.

Lægemiddelinteraktioner With Hydrochlorothiazid

Når det administreres samtidigt, kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Antidiabetiske lægemidler (orale midler og insulin)

Dosering adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Cholestyramin og colestipol harpikser

Absorption af hydrochlorothiazid er nedsat i nærvær af anioniske udvekslingsharpikser. Enkelt dosis af enten cholestyramineor colestipol -harpikser binder hydrochlorothiazid og reducerer dets absorption fra mave -tarmkanalen med henholdsvis op til 85% og 43%.

Kortikosteroider ACTH

Intensiveret elektrolytudtømning især hypokalæmi.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Hos nogle patienter kan administrationen af ​​et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel reducere det diuretiske natriuretiske andantihypertensive virkning af loop-kaliumsparende og thiaziddiuretika. Derfor, når hydrochlorothiazid-tabletter og ikke-steroide antiinflammatoriske midler samtidig skal observeres, skal patienterne observeres nøje for at bestemme, om den ønskede virkning af diuretiket opnås.

Advarsler for Tribenzor

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Tribenzor

Føtal toksicitet

Olmesartan Medoxomil

Tribenzor can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during thesecond og third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function og increases fetal og neonatal morbidity og death. Resulting oligohydramnios can be associatedwith fetal lung hypoplasia og skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure og death. Whenpregnancy is detected discontinue Tribenzor as soon as possible [se Brug i specifikke populationer ].

Hydrochlorothiazid

Thiazides krydser placentalbarrieren og vises i ledningsblod.

Bivirkninger inkluderer føtal eller neonatal gulsot og trombocytopeni [se Brug i specifikke populationer ].

Hypotension hos volumen- eller saltudtømmede patienter

Olmesartan Medoxomil

Hos patienter med et aktiveret renin-angiotensin-system, såsom volumen- og/eller salt-udtømmede patienter (f.eks. De, der behandles med høje doser af diuretika), kan symptomatisk hypotension forventes efter påbegyndelse af behandling med olmesartan medoxomil. Initier behandling med Tribenzor under tætningsmæssig tilsyn. Hvis hypotension forekommer, skal du placere patienten i liggende position og om nødvendigt give en intravenøs infusion af normal saltvand. En transienthypotensiv respons er ikke en kontraindikation til yderligere behandling, som normalt kan fortsættes uden vanskeligheder, når blodtrykket er stabiliseret.

Amlodipin

Symptomatic hypotension is possible particularly in patients with severe aortic stenosis. På grund af den gradvise indtræden af ​​handlingen akut hypotension er ujuly.

Forøget angina og/eller myokardieinfarkt

Amlodipin

Patienter, især patienter med svær obstruktiv koronararteriesygdom, kan udvikle øget frekvensvarighed eller sværhedsgrad af angina eller akutemyokardieinfarkt ved start af calciumkanalblokkerterapi eller på doseringstidspunktet. Mekanismen for denne effekt er ikke belyst.

Nedsat nyrefunktion

Tribenzor

Nedsat nyrefunktion blev rapporteret hos 2,1% af forsøgspersoner, der modtog Tribenzor sammenlignet med 0,2% til 1,3% af forsøgspersoner, der modtog dobbeltkombinationsterapi af Olmesartanmedoxomil og amlodipin Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid eller amlodipin og hydrochlorothiazid.

Hvis den progressive nedsat nyrefunktion bliver tydelig, skal du overveje at tilbageholde eller afbryde Tribenzor.

Olmesartan Medoxomil

Ændringer i nyrefunktion forekommer hos nogle individer behandlet med Olmesartan medoxomil som en konsekvens af at hæmme renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Hos patienter, hvis nyrefunktion kan afhænge af aktiviteten af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet (f.eks. Patienter med alvorlig kongestivhjertefejl) -behandling med ACE-hæmmere og angiotensinreceptorantagonister har været forbundet med oliguri eller progressiv azotæmi og (sjældent) med acuterenal fiasko og/eller død. Lignende effekter kan forekomme hos patienter behandlet med Tribenzor på grund af Olmesartan Medoxomil -komponenten [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

I undersøgelser af ACE-hæmmere hos patienter med ensidig eller bilateral nyrearteriestenose stiger stigninger i serumkreatinin eller blodurinstofnitrogen (BUN) rapporteret. Der har ikke været nogen langvarig brug af olmesartan medoxomil hos patienter med unilateral eller bilateral nyrerie stenose, men lignende virkninger ville være forventet med transtribenzor, fordi det blev forventet.

Hydrochlorothiazid

Thiazider kan udfælde azotæmi hos patienter med nyresygdom. Kumulative effekter af lægemidlet kan udvikle sig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Amlodipin

Da amlodipin er i vid udstrækning metaboliseret af leveren, og plasma-eliminering af halveringstid (T) er 56 timer hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktionstitrat langsomt, når de administreres til patienter med alvorlig levetisk svækkelse.

Elektrolyt og metaboliske ubalancer

Tribenzor contains hydrochlorothiazide which can cause hypokalemia hyponatremia og hypomagnesemia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which may bedifficult to treat despite kalium repletion. Tribenzor also contains olmesartan a drug that affects the RAS. Drugs that inhibit the RAS can also cause hyperkalemia.

Hydrochlorothiazid may alter glucose tolerance og raise serum levels of cholesterol og triglycerides.

Hyperuricæmi kan forekomme, eller Frank Gout kan udfældes hos patienter, der får thiazidterapi.

Hydrochlorothiazid decreases urinary calcium excretion og may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Patienter efter postsympathectomy

De antihypertensive virkninger af lægemidlet kan forbedres hos den post-sympatektomi-patient.

Systemisk lupus erythematosus

Hydrochlorothiazid

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika forårsager forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus.

Akut nærsynethed og sekundær vinkel-lukning glaukom

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia og acute angle-closure glaukom. Symptoms include acuteonset of decreased visual acuity or ocular pain og typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaukom can lead topermanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to beconsidered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaukom may include a history of sulfonamide or penicillinallergy.

Sprue-lignende enteropati

Olmesartan Medoxomil . Der er rapporteret om alvorlig kronisk diarré med betydeligt vægttab hos patienter, der tager olmesartanske måneder til år efter lægemiddelinitiering. Intestinale biopsier af patienter demonstrerede ofte villous atrofi. Hvis en patient udvikler disse symptomer under behandling med Olmesartan, udelukker andre etiologier. Besidder seponering af Tribenzor i tilfælde, hvor ingen anden etiologi identificeres.

Ikke -klinisk toksikologi

Begrundelsen for ingen eller begrænset ny toksicitet fra den tredobbelte kombination af olmesartan medoxomil amlodipin og hydrochlorothiazid er allerede blevet fastlagt på grundlag af sikkerhedsprofilen for de individuelle forbindelser eller de dobbelte kombinationer. For at afklare den toksikologiske profil for Tribenzor blev der udført en 3-måneders gentagen dosis toksicitetstudi i rotter, og resultaterne demonstrerede, at den kombinerede administration af olmesartan medoxomil amlodipin og hydrochlorothiazid-hverken varer nogen eksisterende toksiciteter af de individuelle agenter eller fremkalder nogen ny toksik, og der var ingen toksiske virkninger observerede virkninger i studiet.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen carcinogenicitetsmutagenicitet eller fertilitetsundersøgelser med kombinationen af ​​olmesartan medoxomil amlodipin og hydrochlorothiazid.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan var ikke kræftfremkaldende, når den blev administreret af diætadministration til rotter i op til 2 år. Den højeste testede dosis (2000 mg/kg/dag) var på mg/m² basis ca. 480 gange MRHD på 40 mg/dag. To carcinogenicitetsundersøgelser udført i mus en 6-måneders sondeundersøgelse i P53-knockout-musen og en 6-måneders diætadministrationsundersøgelse i HRAS2-transgen mus ved doser på op til 1000 mg/kg/dag (på en mg/m²-basis omkring 120-tidsstyret MRHD på 40 mg/dag) afslørede ingen bevis for en carcinogenisk virkning af OLMesArtan.

Både Olmesartan Medoxomil og Olmesartan testede negativt i in vitro -syrisk hamsterembryo -celletransformationsassay og viste ingen tegn på genetisk toksicitet i Ames (bakteriel mutagenicitet) -test. Imidlertid blev begge vist at inducere kromosomale afvigelser i dyrkede celler in vitro (kinesisk hamster -lunge) og testedpositive for thymidinkinase -mutationer i in vitro mus -lymfomassay. Olmesartan medoxomil testede negativt in vivo for mutationer i Mutamouse Intestineand -nyre og for clastogenicitet i museknoglemarv (Micronucleus -test) ved orale doser på op til 2000 mg/kg (Olmesartan ikke testet).

Fertilitet af rotter blev ikke påvirket af administration af Olmesartan ved dosisniveauer så højt som 1000 mg/kg/dag (240 gange MRHD på 40 mg/dag på mg/m² basis) i astudy, hvor dosering blev påbegyndt 2 (hun) eller 9 (mand) uger inden parring. (Beregninger baseret på en 60 kg patient.)

Amlodipin

Rotter og mus behandlet med amlodipin -maleat i kosten i op til 2 år i koncentrationer beregnet for at tilvejebringe daglige doseringsniveauer af amlodipin 0,51,25 og 2,5 mg/kg/dag viste ingen tegn på en kræftfremkaldende virkning af lægemidlet. For musen var den højeste dosis på mg/m² -basis svarende til MRHD ofamlodipine 10 mg/dag. For rotten var den højeste dosis på mg/m² basis cirka to gange MRHD (beregninger baseret på en 60 kg patient).

Mutagenicitetsundersøgelser udført med amlodipin -maleat afslørede ingen lægemiddelrelaterede effekter ved hverken gen- eller kromosomniveauet.

Der var ingen indflydelse på fertiliteten af ​​rotter, der blev behandlet oralt med amlodipin -maleat (hanner i 64 dage og kvinder i 14 dage før parring) ved doser af amlodipin op til 10 mg/kg/dag (ca. 10 gange MRHD på 10 mg/dag på mg/m² basis).

Hydrochlorothiazid

To-årige fodringsundersøgelser hos mus og rotter, der blev udført i regi af National Toxicology Program (NTP), afslørede intet bevis for acarcinogent potentiale for hydrochlorothiazid i hunmus (i doser på op til ca. 600 mg/kg/dag) eller i han- og hunrotter (ved doser op til Conitor Circy mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. Disse doser i mus og rotter er henholdsvis ca. 117 og 39 gange MRHD på 25 mg/dag på mg/m² basis. (Beregninger baseret på en 60 kg patient.) NTP fandt imidlertid tvetydige beviser for hepatocarcinogenicitet hos hanmus.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium stammer ta 98 ​​ta 100 ta 1535 ta 1537 og ta 1538 Orin den kinesiske hamster æggestokk (CHO) test for kromosomale afvigelser. Det var heller ikke genotoksisk in vivo i assays ved hjælp af muse -kimcellekromosomer kinesiskhamster knoglemarvskromosomer eller i Drosophila Sexbundet recessivt dødbringende egenskabsgen. Positive testresultater blev opnået i in vitro CHO -søster Chromatid Exchange (Clastogenicity) Assay Mus Lymphoma Cell (Mutagenicity) Assay og The Aspergillus nidulans Nondisjunction -assay.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice og rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to100 og 4 mg/kg respectively prior to mating og throughout gestation. These doses in mice og rats are about 19 og 1.5 times respectively the MRHD of 25 mg/dayon a mg/m² basis. (Calculations based on a 60 kg patient.)

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Tribenzor can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second og third trimesters ofpregnancy reduces fetal renal function og increases fetal og neonatal morbidity og death [se Kliniske overvejelser ].Most epidemiologic studies examining fetalabnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from otherantihypertensive agents.

Når graviditet opdages, skal du afbryde Tribenzor så hurtigt som muligt. Consider alternative antihypertensive therapy during pregnancy.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt eller andre ugunstige resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte problemer 2% â € 4% og 15% â € 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Hypertension i graviditet øger moderens risiko for præeklampsi-svangerskabsdiabetes for tidlig levering og leveringskomplikationer (f.eks. Behov for cesareansektion og blødning efter fødslen). Hypertension øger fosterets risiko for intrauterin vækstbegrænsning og intrauterin død. Gravide kvinder med hypertension skulle overvåges omhyggeligt og styres i overensstemmelse hermed.

Føtal/neonatal bivirkninger

Olmesartan Medoxomil

Oligohydramnios hos gravide kvinder, der bruger medikamenter, der påvirker renin-angiotensinsystemet i den anden og tredje trimestere af graviditeten, kan resultere i følgende: reduceret føtal nyrefunktion, der fører til anuri og nyresvigt føtal lungehypoplasieskeletaldeformationer, herunder skulhypoplasia hypotension og død.

Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Fostertest kan være passende baseret på drægtighedsugen. Patienter og fysikere skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade.

Observer spædbørn med historier om i utero -eksponering for olmesartan for hypotension oliguri og hyperkalæmi. Hos nyfødte med en historie med utero -eksponeringsværktøjsmesartan, hvis oliguri eller hypotension forekommer, anvender foranstaltninger til at opretholde tilstrækkeligt blodtryk og nyreperfusion. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være bæret som et middel til at vende hypotension og understøtte nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ].

Hydrochlorothiazid

Thiazides kan krydse placenta og koncentrationer nået i navlestrømmen nærmer sig dem i moderens plasma. Hydrochlorothiazid som andre diuretika cancauser placental hypoperfusion. Det akkumuleres i fostervandet med rapporterede koncentrationer op til 19 gange det i navlestrømmen. Brug af thiazider under graviditet er forbundet med en risiko for føtal eller neonatal gulsot eller thrombocytopeni. Da de ikke forhindrer eller ændrer forløbet for præeklampsi, bør disse lægemidler ikke blive brugt til behandling af hypertension hos gravide kvinder. Brugen af ​​HCTZ til andre indikationer (f.eks. Hjertesygdom) under graviditet bør undgås.

Data

Dyredata

Der er ikke udført nogen reproduktive undersøgelser med kombinationen af ​​olmesartan medoxomil amlodipin og hydrochlorothiazid. Imidlertid er disse undersøgelser blevet ledet for Olmesartan medoxomil amlodipin og hydrochlorothiazid alene og Olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid sammen.

Olmesartan Medoxomil

Ingen teratogene virkninger blev observeret, da Olmesartan medoxomil blev administreret til gravide rotter ved orale doser op til 1000 mg/kg/dag (240 gange den maksimale anledning til human dosis [MRHD] på en Mg/m 2basis) eller gravide kaniner ved orale doser op til 1 mg/kg/dag (halvdel evalueret for effekter på fosterudvikling, da de var dødelige til DOE). Hos rotter blev der observeret signifikante fald i valpfødselsvægt og vægtøgning ved doser ≥1,6 mg/kg/dag og forsinkelser i udviklingsmilepæle (forsinket adskillelse af øremurikulært udbrud af lavere incisorer udseendet af abdominal hår nedstigning af tests og adskillelse af øjenlider) og dosisafhængige stigninger i forekomsten af ​​udvinding af nedrivning af nageren Pelvis i dosen ≥8 MG/KG/dosisafhængige stigninger i forekomsten af ​​udvidelse af nageren af ​​nageren Pelvis. Den NO-observerede effektdosering for udviklingstoksicitet hos rotter er 0,3 mg/kg/dag ca. en tiendedel af MRHD på 40 mg/dag.

Olmesartan Medoxomil And Hydrochlorothiazid

Ingen teratogene virkninger blev observeret, når 1,6: 1 kombinationer af olmesartan medoxomil og hydrochlorothiazid blev administreret til gravide mus ved orale doser op til 1625 mg/kg/dag (122 gange MRHD på en mg/m 2basis) eller gravide rotter op til 1625 mg/kg/kg/243 gange MRHD på en mg 2Basis) eller gravide kaniner atorale doser op til 1 mg/kg/dag (NULL,3 gange MRHD på en mg/m 2basis). Hos rotter var føtal kropsvægte imidlertid ved 1625 mg/kg/dag (en giftig undertiden dødelig dosis i thedams) signifikant lavere end kontrol. Den NO -observerede effektdosis til udviklingstoksicitet hos rotter er 162,5 mg/kg/dag ca. 24 gange på en mg/m 2basis themrhd på 40 mg olmesartan medoxomil/25 mg hydrochlorothiazid/dag. (Beregninger baseret på en 60 kg patient.)

Amlodipin

Der blev ikke fundet noget bevis for teratogenicitet eller anden embryo/føtal toksicitet, da gravide rotter og kaniner blev behandlet oralt med amlodipin -maleat ved doser på op til 10 mg amlodipin/kg/dag (henholdsvis ca. patientvægt på 60 kg). Imidlertid blev kuldestørrelse signifikant reduceret (med ca. 50%), og antallet af indtrængende dødsfald blev signifikant forøget (ca. 5 gange) hos rotter, der modtog amlodipin-maleat i en dosis svarende til 10 mg amlodipin/kg/dag i 14 dage, der er for at være for gennemgang og gennemføring og drejse. Amlodipin -maleat har vist sig at forlænge både svangerskabsperioden og varigheden af ​​arbejdskraft hos rotter i denne dosis.

Hydrochlorothiazid

Ingen teratogene virkninger blev observeret, når hydrochlorothiazid blev administreret til mus og rotter via sonde i doser op til 3000 og 1000 mg/kg/dag henholdsvis (ca. 600 og 400 gange MRHD) på drægtighed dage 6 til 15.

Amning

Risikooversigt

Der er begrænset information om tilstedeværelsen Tribenzor i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Amlodipin andhydrochlorothiazid er til stede i human mælk. Olmesartan er til stede i rottemælk [se Data ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant advise anursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Tribenzor.

Data

Tilstedeværelse af olmesartan i mælk blev observeret efter en enkelt oral indgivelse af 5 mg/kg [14C] olmesartan medoxomil til ammende rotter.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Tribenzor hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Tribenzor

I et kontrolleret klinisk forsøg var 123 hypertensive patienter behandlet med Tribenzor ≥65 år og 18 patienter var ≥75 år. Ingen overordnede differenser i effektiviteten eller sikkerheden af ​​Tribenzor blev observeret i disse patientpopulationer; Imidlertid kan større følsomhed hos nogle ældre individer ikke udelukkes. Den anbefalede indledende dosis af amlodipin hos patienter ≥ 75 år er 2,5 mg en dosis, der ikke er tilgængelig med Tribenzor.

Leverskrivning i leveren

Der er ingen undersøgelser af Tribenzor hos patienter med leverinsufficiens, men både amlodipin og Olmesartan medoxomil viser moderate stigninger i eksponeringen hos patientens med alvorlige leverfunktion. Den anbefalede indledende dosis af amlodipin hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion er 2,5 mg en dosis, der ikke er tilgængelig med Tribenzor [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Amlodipin

Amlodipin is extensively metabolized by the liver og the plasma elimination half-life (t½) is 56 hours in patients with severely impaired hepaticfunction.

Olmesartan Medoxomil

Stigninger i AUC 0-∞ og topplasmakoncentration (CMAX) for Olmesartan blev observeret med moderat leverfunktion sammenlignet sammenlignet i matchede kontroller med en stigning i AUC på ca. 60%.

Hydrochlorothiazid

Hos patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdomme kan mindre ændringer af væske- og elektrolytbalance udfælde levercoma.

Nedskærmning af nyren

Der er ingen undersøgelser af Tribenzor hos patienter med nedsat nyrefunktion. Undgå brug hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (creatinine clearance <30 mL/min).

Olmesartan Medoxomil

Patienter med nyreinsufficiens har forhøjede serumkoncentrationer af Olmesartan sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Efterbehandlet dosering af AUC blev ca. tredoblet hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (creatinine clearance <20 mL/min). No initial dosage adjustment isrecommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoinghemodialysis has not been studied.

Amlodipin

Farmakokinetikken af ​​amlodipin er ikke signifikant påvirket af nedsat nyrefunktion.

Hydrochlorothiazid

Thiazid skal bruges med forsigtighed hos patienter med svær nyresygdom. Hos patienter med nyresygdom kan thiazider udfælde azotæmi. Kumulative virkninger af lægemidlet kan udvikle sig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Sorte patienter

Af det samlede antal patienter, der modtog Tribenzor i et randomiseret forsøg 29% (184/627) var sorte. Tribenzor var effektiv til at sænke både systolisk og diastoliskblodtryk hos sorte patienter (normalt en lav-reninpopulation) i samme omfang som hos ikke-sorte patienter.

Overdoseringsoplysninger til Tribenzor

Der er ingen oplysninger om overdosering med Tribenzor hos mennesker.

Olmesartan Medoxomil

Begrænsede data er tilgængelige relateret til overdosering hos mennesker. De mest sandsynlige manifestationer af overdosering ville være hypotension og tachykardi; Bradycardia kunne støder på, hvis parasympatisk (vagal) stimulering forekommer. Hvis symptomatisk hypotension skulle forekomme understøttende behandling, bør beinitied. Dialzabiliteten af ​​Olmesartan er ukendt.

Amlodipin

Enkelt orale doser af amlodipin maleat svarende til 40 mg amlodipin/kg og 100 mg amlodipin/kg hos mus og rotter forårsagede dødsfald. Enkeltorale amlodipin -maleatdoser svarende til 4 eller flere mg amlodipin/kg eller højere hos hunde (11 eller flere gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis) forårsagede en markant perifer vasodilation og hypotension.

Overdosering kan forventes at forårsage overdreven perifer vasodilatation med markant hypotension og muligvis en refleks takykardi. Hos mennesker er oplevelse med intentionel overdosering af amlodipin begrænset.

Hvis massiv overdosis skal forekomme aktiv hjerte- og respiratorisk overvågning skal indføres. Hyppige blodtryksmålinger er vigtige. Skullehypotension forekommer kardiovaskulær støtte, herunder forhøjelse af ekstremiteterne og den fornuftige administration af væsker, skal indledes. Hvis hypotension forbliver, der er responsivt over for disse konservative foranstaltninger, skal administration af vasopressorer (såsom phenylephrin) overvejes med opmærksomhed på cirkulerende volumen og output. Intravenøs calciumgluconat kan hjælpe med at vende virkningerne af calciumindgangsblokade. Da amlodipin er meget proteinbundet hæmodialyse er ikke sandsynligt at være til fordel.

Hydrochlorothiazid

De mest almindelige tegn og symptomer på overdosis observeret hos mennesker er dem, der er forårsaget af elektrolytudtømning (hypokalæmi hypochloræmihyponatræmi) og dehydrering som følge af overdreven diurese. Hvis Digitalis også er blevet administreret hypokalæmi kan fremhæve hjertearytmier. Afgladeren, som hydrochlorothiazid fjernes ved hæmodialyse, er ikke blevet fastlagt. Den orale LD50 af hydrochlorothiazid er større end 10 g/kg hos både mus og rotmere end 1000 gange den højeste anbefalede humane dosis.

Kontraindikationer for Tribenzor

På grund af hydrochlorothiazidkomponenten er tribenzor kontraindiceret hos patienter med Anuria-overfølsomhed over for enhver komponent eller overfølsomhed over for andresulfonamid-afledte lægemidler.

CO-Administrer Aliskiren med Tribenzor hos patienter med diabetes [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Tribenzor

Handlingsmekanisme

De aktive ingredienser i Tribenzor målretter tre separate mekanismer involveret i blodtryksregulering. Specifikt amlodipin blokerer de kontraktile virkninger af calcium på hjerte- og vaskulære glatte muskelceller; Olmesartan medoxomil blokerer for vasokonstriktionen og natriumbevarende virkninger af angiotensin II på hjertevaskulær glat muskel binyre og nyreceller; og hydrochlorothiazid fremmer direkte udskillelsen af ​​natrium og chlorid i nyrerne, hvilket fører til reduktion af intravaskulær volumen. For en mere detaljeret beskrivelse af handlingsmekanismerne for hver enkelt komponent se nedenfor.

Olmesartan Medoxomil

Angiotensin II er dannet af angiotensin I i en reaktion katalyseret af Ace Kininase II. Angiotensin II er den vigtigste pressoragent for Therenin-Angiotensin-systemet med effekter, der inkluderer vasokonstriktionsstimulering af syntese og frigivelse af aldosteron hjerte-stimulering og nyreabsorption af Sodium. Olmesartan blokerer vasokonstriktoreffekterne af angiotensin II ved selektivt at blokere bindingen af ​​angiotensin II til AT 1 -reptoren i vaskulær glatmuskel. Dens handling er derfor uafhængig af stierne for angiotensin II -syntese.

En AT2 -receptor findes også i mange væv, men denne receptor er ikke kendt for at være forbundet med hjerte -kar -homeostase. Olmesartan har mere end en 12500-foldgreater-affinitet for AT1-receptoren end for AT2-receptoren.

Blokade af renin-angiotensinsystemet med ACE-hæmmere, der hæmmer biosyntesen af ​​angiotensin II fra angiotensin I, er en mekanisme for mange lægemidler, der bruges til at behandle hypertension. Angiotensin-konverterende enzyminhibitorer hæmmer også nedbrydningen af ​​bradykinin A-reaktion, der også blev katalyseret af ACE. Fordi Olmesartan ikke hæmmer ess (kininase II), påvirker det ikke responsen på bradykinin. Hvorvidt denne forskel har klinisk relevans er endnu ikke kendt.

Blokade af angiotensin II -receptoren hæmmer den negative regulatoriske feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den resulterende øgede plasma -reninaktivitet og cirkulerende angiotensin II -niveauer overvinder ikke virkningen af ​​olmesartan på blodtrykket.

Amlodipin

Amlodipin is a dihydropyridine Calcium Channel Blocker that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle og cardiacmuscle. Experimental data suggests that amlodipine binds to both dihydropyridine og nonhydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle ogvascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Amlodipin inhibits calcium ioninflux across cell membranes selectively with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detectedin vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pHrange amlodipine is an ionized compound (pKa=8.6) og its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association ogdissociation with the receptor binding site resulting in a gradual onset of effect.

Amlodipin is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance og reduction in bloodpressure.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretionof sodium og chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases inplasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary kalium loss og decreases in serum kalium. The renin-aldosterone link is mediatedby angiotensin II so co-administration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the kalium loss associated with these diuretics.

Mekanismen for den antihypertensive virkning af thiazider forstås ikke fuldt ud.

Farmakodynamik

Tribenzor has been shown to be effective in lowering blood pressure. The three components of Tribenzor (olmesartan medoxomil amlodipine og hydrochlorothiazide)lower the blood pressure through complementary mechanisms each working at a separate site og blocking different effects or pathways. The pharmacodynamics ofeach individual component is described below.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil -doser på 2,5 til 40 mg hæmmer pressoreffekterne af angiotensin I -infusion. Varigheden af ​​den inhiberende virkning blev relateret til dosis med doser af olmesartan medoxomil> 40 mg give> 90% inhibering efter 24 timer.

Plasmakoncentrationer af angiotensin I og angiotensin II og plasma reninaktivitet (PRA) stiger efter enkelt og gentagen administration af olmesartan medoxomil tohealthy personer og hypertensive patienter. Gentagen administration af op til 80 mg olmesartan medoxomil havde minimal indflydelse på aldosteronniveauer og ingen effekt på serum kalium.

Amlodipin

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension amlodipin producerer vasodilatation, hvilket resulterer i en reduktion af liggende og stående blodtryk. Disse fald i blodtrykket ledsages ikke af en signifikant ændring i hjerterytme eller plasma -katekolaminniveauer med kronisk.

Med kronisk en gang daglig oral indgivelse opretholdes antihypertensiv effektivitet i mindst 24 timer. Plasmakoncentrationer korrelerer med virkning hos begge unge ældre patienter. Størrelsen af ​​reduktion i blodtrykket med amlodipin er også korreleret med højden af ​​forbehandlingshøjde; Således havde individer medmoderat hypertension (diastolisk tryk 105-114 mmHg) ca. 50% større respons end patienter med mild hypertension (diastolisk tryk 90-104 mmHg). Normotensive patienter oplevede ingen klinisk signifikant ændring i blodtryk (1/-2 mmHg).

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i et fald i nyrevaskulær resistens og en stigning i glomerularfiltreringshastighed og effektiv nyreplasmaflow uden ændring i filtreringsfraktion eller proteinuri.

Som med andre calciumkanalblokkere hæmodynamiske målinger af hjertefunktion i hvile og under træning (eller tempo) hos patienter med normal ventrikulærfunktion behandlet med amlodipin har generelt demonstreret en lille stigning i hjerteindeks uden signifikant indflydelse på DP/DT eller på diastolicpressuren til venstre ventrikulær ende. I hæmodynamiske undersøgelser har amlodipin ikke været forbundet med en negativ inotropisk virkning, når de administreres i den terapeutiske dosisområde, der er afintact-dyr og mand, selv når de blev administreret med betablokkere til mennesket. Lignende fund er imidlertid blevet observeret i normale eller velkompenserede patient med hjertesvigt med midler, der har betydelige negative inotrope effekter.

Amlodipin does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administeredin combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Hydrochlorothiazid

Efter oral administration af hydrochlorothiaziddiurese begynder inden for 2 timers toppe på cirka 4 timer og varer ca. 6 til 12 timer.

Lægemiddelinteraktioner

Alkohol Barbiturater eller narkotika

Potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Skeletmuskelafslappende stoffer, der ikke-depolariserer (f.eks. Tubocurarin)

Mulig øget lydhørhed over for muskelafslappende middel.

Farmakokinetik

Tribenzor

Efter oral administration af Tribenzor i normale sunde voksne spids plasmakoncentrationer af olmesartan amlodipin og hydrochlorothiazid nås i henhold til 1,5 til 3 timer 6 til 8 timer og 1,5 til 2 timer. Hastigheden og omfanget af absorption af olmesartan medoxomil amlodipin og hydrochlorothiazide fra Tribenzor er de samme som når de administreres som individuelle doseringsformer. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​Tribenzor.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil is rapidly og completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinaltract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the C maxof olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Fooddoes not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Amlodipin

Efter oral administration af terapeutiske doser af amlodipinabsorption producerer maksimale plasmakoncentrationer mellem 6 og 12 timer. AbsolutebioAvailability estimeres mellem 64% og 90%.

Hydrochlorothiazid

Når plasmaniveauer er blevet fulgt i mindst 24 timer, er det observeret, at plasmahalveringstiden varierer mellem 5,6 og 14,8 timer.

Fordeling

Olmesartan Medoxomil

Mængden af ​​distribution af olmesartan er cirka 17 L. olmesartan er meget bundet til plasmaproteiner (99%) og trænger ikke ind i blodlegemer. Proteinbindingen er konstant ved plasma -olmesartan -koncentrationer godt over det interval, der opnås med anbefalede doser.

Hos rotter krydsede Olmesartan blod-hjerne-barrieren dårligt, hvis overhovedet. Olmesartan passerede over placentabarrieren hos rotter og blev distribueret til fosteret. Olmesartan var indgivet til mælk ved lave niveauer hos rotter.

Amlodipin

Ex vivo -undersøgelser har vist, at ca. 93% af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner hos hypertensive patienter. Plasmaniveauer med stabil tilstand af amlodipin nås efter 7 til 8 dages på hinanden følgende daglige dosering.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier og is excreted in breast milk.

Metabolisme og udskillelse

Olmesartan Medoxomil

Efter den hurtige og komplette konvertering af Olmesartan medoxomil til Olmesartan under absorption er der næsten ingen endvidere af Olmesartan. Den samlede plasmaklarering af Olmesartan er 1,3 l/h med en renal clearance på 0,6 l/h. Cirka 35% til 50% af den absorberede dosis, der er overført i urin, mens resten elimineres i fæces via galden.

Olmesartan ser ud til at blive elimineret på en bifasisk måde med en terminal eliminering halveringstid på cirka 13 timer. Olmesartan viser lineær farmakokinetikfølelse af enkelt orale doser på op til 320 mg og flere orale doser på op til 80 mg. Stabilitetsniveauer af Olmesartan opnås inden for 3 til 5 dage, og Noaccumulering i plasma forekommer ved dosering af en gang dagligt.

Amlodipin

Amlodipin is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminalelimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound og 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24hours.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Olmesartan Medoxomil

Farmakokinetikken af ​​Olmesartan Medoxomil blev undersøgt hos ældre (≥65 år). De samlede maksimale plasmakoncentrationer afolmesartan var ens hos unge voksne og ældre. Modest ophobning af Olmesartan blev observeret hos ældre med gentagen dosering; AUC SS τ var 33% højere hos ældre patienter svarende til en omtrentlig 30% reduktion i CLR.

Amlodipin

Ældre patienter har reduceret clearance af amlodipin med en resulterende stigning i AUC på ca. 40% til 60%, og en lavere initial dosis kan berequired.

Mandlige og kvindelige patienter

Population farmakokinetisk analyse indikerede, at køn ikke havde nogen indflydelse på clearance af Olmesartan og amlodipin. Kvindelige patienter havde ca. 20%mindre godkendelser af hydrochlorothiazid end mandlige patienter.

Olmesartan Medoxomil

Mindre forskelle blev observeret i farmakokinetikken af ​​Olmesartan medoxomil hos kvinder sammenlignet med mænd. Område under kurven og C Maxwere 10% til 15% højere hos kvinder end hos mænd.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Olmesartan Medoxomil

Hos patienter med nyreinsufficiens -serumkoncentrationer af Olmesartan blev forhøjet sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Efterbehandlet dosering af AUC blev ca. tredoblet hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartanmedoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Amlodipin

Farmakokinetikken af ​​amlodipin er ikke signifikant påvirket af nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Olmesartan Medoxomil

Stigninger i AUC 0-∞og C Maxwere observerede hos patienter med moderat leverfunktion sammenlignet med dem i matchede kontroller med AN-stigning i AUC på ca. 60%.

Amlodipin

Patienter med leverinsufficiens har reduceret clearance af amlodipin med en resulterende stigning i AUC på ca. 40% til 60%.

Hjertesvigt

Amlodipin

Patienter med hjertesvigt har reduceret clearance af amlodipin med en resulterende stigning i AUC på ca. 40% til 60%.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Simvastatin

Co-administration af flere doser af 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterede i en 77% stigning i eksponering for simvastatin sammenlignet tosimvastatin alene. [se Lægemiddelinteraktioner ].

CYP3A -hæmmere

Samtidig administration af en 180 mg daglig dosis diltiazem med 5 mg amlodipin hos ældre hypertensive patienter resulterede i en 60% stigning inamlodipin-systemisk eksponering. Erythromycin-co-administration hos raske frivillige ændrede ikke signifikant amlodipin-systemisk eksponering. Uanset om stærkeinhibitorer af CYP3A (f.eks. Itraconazol Clarithromycin) kan øge plasmakoncentrationerne af amlodipin i større grad [se [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Cyclosporin

I en prospektiv undersøgelse hos nyretransplantationspatienter blev en gennemsnitlig 40% stigning i trug cyclosporin -niveauer observeret i nærvær af amlodipin. [se Lægemiddelinteraktioner ].

Colesevelam

Samtidig administration af 40 mg olmesartan medoxomil og 3750 mg colesevelam hydrochlorid hos raske forsøgspersoner resulterede i 28% reduktion Incmax og 39% reduktion i AUC af Olmesartan. Mindre effekter 4% og 15% reduktion i henholdsvis Cmax og AUC blev observeret, når Olmesartan medoxomil blev administreret 4 timer før Colesevelam Hydrochloride [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Cimetidin

Co-administration af amlodipin med cimetidin ændrede ikke farmakokinetikken af ​​amlodipin.

Grapefrugtjuice

Samforvinding af 240 ml grapefrugtjuice med en enkelt oral dosis af amlodipin 10 mg hos 20 raske frivillige havde ingen signifikant effekt på pharmakokinetikken af ​​amlodipin.

Maalox ® (antacida)

Samtidig administration af Antacid Maalox ® med en enkelt dosis af amlodipin havde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​amlodipin.

Sildenafil

En enkelt 100 mg dosis sildenafil hos personer med essentiel hypertension havde ingen indflydelse på de farmakokinetiske parametre for amlodipin. Når amlodipin og sildenafil blev anvendt i kombination, udøvede hvert middel uafhængigt sin egen blodtrykssænkende effekt.

Atorvastatin

CO-administration af flere 10 mg doser af amlodipin med 80 mg atorvastatin resulterede ikke i nogen signifikant ændring i den stabile farmakokinetiske parametre af atorvastatin.

Digoxin

Samtidig administration af amlodipin med digoxin ændrede ikke serum-digoxinniveauer eller digoxinrenal clearance hos normale frivillige.

Der blev ikke rapporteret om signifikante lægemiddelinteraktioner i undersøgelser, hvor Olmesartan Medoxomil blev coadministreret med digoxin hos raske frivillige.

Ethanol (alkohol)

Enkelt og flere 10 mg doser af amlodipin havde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​ethanol.

Warfarin

Samtidig administration af amlodipin med warfarin ændrede ikke warfarin-protrombin-responstiden. Der blev ikke rapporteret om nogen signifikante lægemiddelinteraktioner, hvor Olmesartan Medoxomil blev coadministreret med warfarin hos raske frivillige.

Antacida

Biotilgængeligheden af ​​olmesartan medoxomil blev ikke signifikant ændret ved co-administration af antacida [Al (OH) 3/mg (OH) 2].

Kliniske studier

Tribenzor

Den antihypertensive effektivitet af Tribenzor blev undersøgt i en dobbeltblind aktiv kontrolleret undersøgelse hos hypertensive patienter. I alt 2492 patienter med hypertension (gennemsnitlig baseline blodtryk 169/101 mmHg) modtog olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 40/10/25 mg (627 patienter) Olmesartanmedoxomil/amlodipin 40/10 MG (628 patienter) OLMESARTAN MEDOXOMIL/HYDROCHLOROTHLEOTHESHIDIPINE 40/25 mg (637 patienter) eller amlodipin/hydrochlorothiazid 10/25 mg (600 patienter). Hvert individ blev randomiseret til en af ​​de tre dobbeltbehandlingskombinationer i to til fire uger. Patienter blev derefter randomiseret til at fortsætte med dualterapien, de modtog eller for at modtage tredobbelt terapi. I alt 53% af patienterne var mandlige 19% var 65 år eller ældre 67% var hvide 30% var sorte og 15% var diabetiske.

Efter 8 ugers behandling producerede den tredobbelte kombinationsterapi større reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk (P <0.0001) compared to each ofthe 3 dual combination therapies. The full blood pressure lowering effects were attained within 2 weeks after a change in dose.

De siddende blodtryksreduktioner, der kan henføres til tilsætningen af ​​et enkelt højdosis-lægemiddel til hver højdosis dobbelt lægemiddelkombination, er vist i tabel 2.

Tabel 2: Yderligere blodtryksreduktioner på højdosis tribenzorkompeten

Der var ingen tilsyneladende forskelle med hensyn til siddende diastolisk blodtryk (SEDBP) eller siddende systolisk blodtryk (SESBP) reduktioner i sorte og ikke-sorte patienter behandlet med Tribenzor [se Brug i specifikke populationer ].

Der var ingen tilsyneladende forskelle med hensyn til SEDBP- eller SESBP-reduktioner hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter behandlet med Tribenzor.

I alt 440 patienter deltog i den ambulante blodtryksovervågningsdel af undersøgelsen. I løbet af den 24-timers periode var der en større reduktion i diastolisk og systolisk ambulant blodtryk for olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 40/10/25 mg sammenlignet med hver af de dobbelte kombinationsterapier (se figur 1 og figur 2).

Figur 1: Gennemsnitlig ambulant diastolisk blodtryk ved slutpunktet ved behandling og time

Figur 2: Gennemsnitlig ambulant systolisk blodtryk ved slutpunktet ved behandling og time

Blodtrykssænkningseffekterne af lavere dosisstyrker af Tribenzor (Olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 20/5/12,5 mg 40/5/12,5 mg40/10/12,5 mg og 40/5/25 mg) er ikke blevet undersøgt.

Alle dosisstyrkerne i den tredobbelte kombination forventes at give overlegne blodtrykssænkningseffekter sammenlignet med deres respektive mono- og dualcombinationskomponenter. Rækkefølgen af ​​blodtrykssænkende effekter blandt de forskellige dosisstyrker af Tribenzor (Olmesartanmedoxomil /amlodipin /hydrochlorothiazid) forventes at være 20/5/12,5 mg <40/5/12.5 mg < (40/10/12.5 mg ≈ 40/5/25 mg) < 40/10/25 mg.

Der er ingen forsøg med Tribenzor, der demonstrerer reduktioner i hjerte -kar -risiko hos patienter med hypertension, men mindst et farmakologisk lignende lægemiddel hasemonstrerede sådanne fordele.

Patientinformation til Tribenzor

Graviditet

Fortæl kvindelige patienter i den fødedygtige alder om konsekvenserne af eksponering for Tribenzor under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvindes planlægning for at blive gravid. Bed patienterne om at rapportere graviditeter til deres læger så hurtigt som muligt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive sygeplejerskvinder om ikke at amme under behandling med Tribenzor [se Brug i specifikke populationer ].

Symptomatisk hypotension

Rådgiv patienter om, at lethed kan forekomme især i de første behandlingsdage, og at det skal rapporteres til den ordineringsfysiker. Fortæl patienterne, at hvis synkope forekommer, skal Tribenzor afbrydes, indtil lægen er blevet hørt. Fortæl patienterne, at utilstrækkelig væskeindtagelsesudviklet sveddiarré eller opkast kan føre til et overdreven fald i blodtrykket med de samme konsekvenser af lethed og mulig synkope.

Ikke-melanom hudkræft

Instruer patienter, der tager hydrochlorothiazid for at beskytte huden mod solen og gennemgå regelmæssig screening af hudkræft.

Kaliumtilskud

Rådgiv patienter om ikke at bruge kaliumtilskud eller saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres sundhedsudbyder.

Akut nærsynethed og sekundær vinkel-lukning glaukom

Rådgive patienter om at afbryde Tribenzor og søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de oplever symptomer på axopi eller sekundær vinkel-lukning glaukom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].