Virazol

Advarsler

Kaliumchlorid 10 meq sa -fane

Brug af aerosoliseret virazol (ribavirin) hos patienter, der kræver mekanisk ventilatorhjælp, skal kun udføres af læger og supportpersonale, der er bekendt med den specifikke ventilator, der bruges, og denne form for administration af lægemidlet. Der skal lægges streng opmærksomhed på procedurer, der har vist sig at minimere ophobningen af ​​lægemiddeludfældning, hvilket kan resultere i mekanisk ventilatordysfunktion og tilhørende øget lungetryk (se Advarsler ).

Pludselig forringelse af respiratorisk funktion er blevet forbundet med initiering af aerosoliseret virazol (ribavirin) anvendelse hos spædbørn. Åndedrætsfunktion skal overvåges omhyggeligt under behandlingen. Hvis påbegyndelse af aerosoliseret virazol (ribavirin) -behandling ser ud til at producere pludselig forringelse af behandling af respiratorisk funktion skal kun stoppes og genindføres med ekstrem forsigtighed kontinuerlig overvågning og overvejelse af samtidig administration af bronchodilatorer (se Advarsler ).

Virazol (ribavirin) er ikke indikeret til brug hos voksne. Læger og patienter skal være opmærksomme på, at ribavirin har vist sig at producere testikellæsioner i gnavere og være teratogene i alle dyrearter, hvor der er udført passende undersøgelser (gnavere og kaniner); (SE Kontraindikationer ).

Beskrivelse for virazol

Virazol er et mærkenavn for ribavirin et syntetisk nukleosid med Antiviral aktivitet. Virazol (ribavirin) til inhalationsopløsning er et sterilt lyofiliseret pulver, der skal rekonstitueres til aerosoladministration. Hvert 100 ml glashætteglas indeholder 6 gram ribavirin, og når det er rekonstitueret til det anbefalede volumen på 300 ml med sterilt vand til injektion eller sterilt vand til inhalation (ingen konserveringsmidler tilsat) vil indeholde 20 mg ribavirin pr. Ml pH ca. 5,5. Aerosolisering udføres kun i en lille aerosolgenerator (SPAG-2).

Ribavirin er 1-beta-D-ribofuranosyl-1H-124-triazol-3-cart) oxamid: med følgende strukturelle formel:

Ribavirin er en stabil hvid krystallinsk forbindelse med en maksimal opløselighed i vand på 142 mg/mlat25 ° C og med kun en let opløselighed i ethanol. Den empiriske formel er c ₈ H _L2 N ₄ 0 ₅ og molekylvægten er 244,21.

Anvendelser til virazol

Virazole® (ribavirin til inhalationsopløsning USP) er indikeret til behandling af hospitaliserede spædbørn og små børn med alvorlige infektioner i nedre luftvej på grund af RSV. Behandling tidligt i løbet af svær nedre luftvejsinfektion kan være nødvendig for at opnå effektivitet.

Kun alvorlig RSV nedre luftvejsinfektion skal behandles med virazol. Langt de fleste spædbørn og børn med RSV-infektion har sygdom, der er mild selvbegrænset og ikke kræver hospitalisering eller antiviral behandling. Mange børn med mild inddragelse af nedre luftvej kræver kortere indlæggelse, end det ville være nødvendigt for et fuldt forløb af virazol -aerosol (3 til 7 dage) og bør ikke behandles med lægemidlet. Således bør beslutningen om at behandle med virazol være baseret på sværhedsgraden af ​​RSV -infektionen. Tilstedeværelsen af ​​en underliggende tilstand, såsom immunsuppression eller hjerte -lune -sygdom, kan øge sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer og komplikationer af RSV -infektion.

Brug af aerosoliseret virazol hos patienter, der kræver mekanisk ventilatorhjælp, bør kun udføres af læger og supportpersonale, der er bekendt med denne administrationsmåde, og den specifikke ventilator, der bruges (se Advarsler og Dosering og administration ).

Diagnose

RSV -infektion skal dokumenteres ved en hurtig diagnostisk metode, såsom demonstration af viralt antigen i luftvejssekretioner ved immunofluorescens ³⁴ eller Elisa ⁵ før eller i løbet af de første 24 timers behandling. Behandling kan initieres, mens der afventer hurtige diagnostiske testresultater. Behandling bør dog ikke fortsættes uden dokumentation af RSV -infektion. Ikke-kultur-antigendetektionsteknikker kan have falske positive eller falske negative resultater. Evaluering af den kliniske situation Tid på året og andre parametre kan berettige til revurdering af laboratoriediagnosen.

Beskrivelse af undersøgelser

Ikke-mekanisk ventilerede spædbørn: I to placebokontrollerede forsøg hos spædbørn, der blev indlagt med RSV nedre luftvejsinfektion, havde aerosoliseret virazolbehandling en terapeutisk virkning, der dømmes ved reduktionen i sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer af sygdomme ved behandlingsdag 3. ³⁴ Behandlingen var mest effektiv, når den blev indført inden for de første 3 dage efter klinisk sygdom. Virustitere i respirationssekretioner blev også signifikant reduceret med virazol i en af ​​disse originale undersøgelser.4 Yderligere kontrollerede undersøgelser udført siden disse indledende forsøg med aerosoliseret virazol i behandlingen af ​​RSV -infektion har understøttet disse data.

Mekanisk ventilerede spædbørn: En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret evaluering af aerosoliseret virazol ved den anbefalede dosis blev udført hos 28 spædbørn, der krævede mekanisk ventilation for respirationssvigt forårsaget af dokumenteret RSV-infektion. ⁶ Middelalderen var 1,4 måneder (SD 1,7 måneder). Syv patienter havde underliggende sygdomme, der disponerede dem for alvorlig infektion, og 21 var tidligere normale. Aerosoliseret virazolbehandling reducerede signifikant varigheden af ​​den krævede mekaniske ventilation (NULL,9 vs. 9,9 dage P = 0,01) og varigheden af ​​det krævede supplerende ilt (NULL,7 vs. 13,5 dage P = 0,01). Intensiv patientstyring og overvågningsteknikker blev anvendt i denne undersøgelse. Disse omfattede endotracheal rør sugning hver 1 til 2 time; registrering af proximal luftvejstrykventilationshastighed og Flo2 hver time; og arteriel blodgasovervågning hver 2. til 6. time. For at reducere risikoen for virazoludfældning og ventilatorfejl opvarmet ledningsrør to bakteriefiltre, der er forbundet i serie i ekspiratoriets lem af ventilatoren (med filterændringer hver 4. time) og vandsøjledressets frigørelsesventiler for at overvåge det indre ventilatortryk blev anvendt i tilslutning af ventilatorkredsløb til SPAG®-2.

Ved anvendelse af disse teknikker blev der ikke fundet nogen tekniske vanskeligheder med Virazole -administration under undersøgelsen. Bivirkninger bestod af bakteriel lungebetændelse i et tilfælde Staphylococcus bakteræmi i et tilfælde og to tilfælde af stridor efter extubation. Ingen følte sig til at være relateret til Virazol -administration.

Dosering til virazol

Før brug Læs grundigt Bausch Health Small Particle Aerosol Generator Spag-2-instruktionerne til brug til små partikel-aerosolgeneratorens driftsinstruktioner. Aerosoliseret virazol er ikke testet med nogen anden aerosolgenererende enhed.

Det anbefalede behandlingsregime er 20 mg/ml virazol som startopløsning i lægemiddelreservoiret af spag-2-enheden med kontinuerlig aerosoladministration i 12-18 timer om dagen i 3 til 7 dage. Ved anvendelse af den anbefalede lægemiddelkoncentration på 20 mg/ml ville den gennemsnitlige aerosolkoncentration i en 12 timers leveringsperiode være 190 mcg/l luft. Aerosoliseret virazol bør ikke administreres i en blanding til kombineret aerosolisering eller samtidig med andre aerosoliserede medicin.

Ikke-mekanisk ventilerede spædbørn

Virazol skal leveres til et spædbarns ilthætte fra spag®-2 aerosolgeneratoren. Administration efter ansigtsmaske eller ilttelt kan være nødvendig, hvis der ikke kan anvendes en hætte (se Spag-2 instruktioner til brug ). However the volume og condensation area are larger in a tent og this may alter delivery dynamics of the drug.

Mekanisk ventilerede spædbørn

Den anbefalede dosis og administrationsplan for spædbørn, der kræver mekanisk ventilation, er den samme som for dem, der ikke gør det. Enten kan en tryk- eller volumencyklusventilator bruges i forbindelse med SPAG-2. I begge tilfælde skal patienter have deres endotracheale rør suget hver 1-2 time, og deres lungepress overvåges ofte (hver 2-4 time). For både tryk- og volumenventilatorer opvarmet trådbelastningsrør og bakteriefiltre i serie i ekspiratorisk lem af systemet (som ofte skal ændres, dvs. hver 4. time) skal bruges til at minimere risikoen for virazoludfældning i systemet og den efterfølgende risiko for ventilatordysfunktion. Ventiler til frigørelsesventiler til vandsøjlen skal bruges i ventilatorkredsløbet til trykcyklerede ventilatorer og kan anvendes med volumencyklerede ventilatorer (se Spag-2 instruktioner til brug til detaljerede instruktioner ).

Metode til forberedelse

Virazolmærke af ribavirin leveres som 6 gram lyofiliseret pulver pr. 100 ml hætteglas til aerosoladministration. Ved steril teknik rekonstituerer lægemiddel med mindst 75 ml sterilt vand til injektion USP eller inhalation i det originale 100 ml glashætteglas. Ryst godt. Overførsel til den rene steriliserede 500 ml spag-2-reservoir og fortyndes yderligere til et slutvolumen på 300 ml med sterilt vand til injektion USP eller inhalation. Den endelige koncentration skal være 20 mg/ml. Vigtigt: Dette vand skulle ikke have haft noget antimikrobielt middel eller andet stof tilsat. Løsningen skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration. Opløsninger, der er placeret i spag-2-enheden, skal kasseres mindst hver 24. time, og når væskeniveauet er lavt, før det tilsættes nyligt rekonstitueret opløsning.

Hvor leveret

Virazol ® (ribavirin til inhalationsopløsning USP) leveres i en-pakning og fire-pakketællinger, der indeholder 100 ml glashætteglas med 6 gram sterilt lyofiliseret lægemiddel, som skal rekonstitueres med 300 ml sterilt vand til injektion usp eller sterilt vand til inhalering (ingen præservater tilføjet) og administreres kun ved en lille partikel aerosol generator (spag®-til-2).

NDC 0187-0007-01 en 6 g glas hætteglas
NDC 0187-0007-14 Fire 6 g glas hætteglas

Oxycodon/acetaminophen 10

Opbevaring

Hætteglas, der indeholder det lyofiliserede lægemiddelpulver, skal opbevares på et tørt sted ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F). Rekonstituerede opløsninger kan opbevares under sterile betingelser ved stuetemperatur (20 ° til 30 ° C (68 ° til 86 ° F) i 24 timer. Opløsninger, der er placeret i SPAG-2-enheden, skal kasseres mindst hver 24 timer.

Referencer

3. Taber LH Knight mod Gilbert Be McClung HW et al. Virazol aerosolbehandling af bronchiolitis forbundet med luftvejsinfektion hos spædbørn. Pediatrics 72: 613-618 1983.

4. Hall CB McBride JT Walsh EE Bell DM et al. Aerosoliseret virazolbehandling af spædbørn med respiratorisk syncytial virusinfektion. N Engl J Med 308: 1443-7 1983.

5. Hendry RM Mclntosh K Fahnestock Ml og Pierik Lt. Enzymbundet immunosorbentassay til påvisning af respiratorisk syncytial virusinfektion J Clin Microbiol 16: 329-33 1982.

6. Smith David W. Frankel Lorry R. Mather Larry H. Tang Allen T.S. Ariagno Ronald L. Prober Charles G. Et kontrolleret forsøg med aerosoliseret ribavirin hos spædbørn, der modtager mekanisk ventilation for svær respiratorisk syncytial virusinfektion. N Engl J Med 1991; 325: 24-29.

*Kopier af rapporten kan købes fra National Technical Information Service 5285 Port Royal Road Springfield VA 22161; Bed om publikation PB 93119-345.

Fremstillet til: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fremstillet af: Hospira Inc. McPherson KS 67460 USA. Revideret: maj 2019

Bivirkninger for virazol

Beskrivelsen af ​​bivirkninger er baseret på begivenheder fra kliniske studier (ca. 200 patienter) udført før 1986 og det kontrollerede forsøg med aerosoliseret virazol, der blev udført i 1989-1990.

Yderligere data fra spontan efter markedsføringsrapporter om bivirkninger hos individuelle patienter har været tilgængelige siden 1986.

Dødsfald : døde

Dødsfald : døde during or shortly after treatment with aerosolized Virazol have been reported in 20 cases of patients treated with Virazol (12 of these patients were being treated for RSV infections). Several cases have been characterized as possibly related to Virazol by the treating physician; these were in infants who experienced worsening respiratory status related to bronchospasm while being treated with the drug. Several other cases have been attributed to mechanical ventilator malfunction in which Virazol precipitation within the ventilator apparatus led to excessively high pulmonary pressures og diminished oxygenation. In these cases the monitoring procedures described in the current package insert were not employed (see Beskrivelse af undersøgelser Advarsler og Dosering og administration ).

Pulmonal og kardiovaskulær

Lungefunktion forværrede signifikant under aerosoliseret virazolbehandling hos seks af seks voksne med kronisk obstruktiv lungesygdom og hos fire af seks astmatiske voksne. Dyspnø og brystkår blev også rapporteret i sidstnævnte gruppe. Mindre abnormiteter i lungefunktion blev også set hos raske voksne frivillige.

I den oprindelige undersøgelsespopulation på cirka 200 spædbørn, der modtog aerosoliseret virazol, forekom der flere alvorlige bivirkninger hos alvorligt syge spædbørn med livstruende underliggende sygdomme, hvoraf mange krævede assisteret ventilation. Virazols rolle i disse begivenheder er ubestemt. Siden lægemidlets godkendelse i 1986 Yderligere rapporter om lignende alvorlige, selvom ikke-dødelige begivenheder er blevet indgivet sjældent. Begivenheder, der er forbundet med aerosoliseret virazolbrug, har inkluderet følgende:

Lunge

Forværring af åndedrætsstatus bronchospasme Pulmonal ødem Hypoventilation Cyanose Dyspnø Bakteriel lungebetændelse Pneumothorax Apnø atelektase og ventilatorafhængighed.

Kardiovaskulær

Hjertestop hypotension bradykardi og digitalis toksicitet. Bigeminy bradycardia og takykardi er beskrevet hos patienter med underliggende medfødt hjertesygdom.

Nogle forsøgspersoner, der kræver assisteret ventilation, oplevede alvorlige vanskeligheder på grund af utilstrækkelig ventilation og gasudveksling. Udfældning af lægemiddel i det ventilationsapparat inklusive endotrachealrøret har resulteret i øget positivt udløbstryk og øget positivt inspirerende tryk. Dosering og administration ).

Hæmatologisk

Selvom anæmi ikke blev rapporteret ved anvendelse af aerosoliseret virazol i kontrollerede kliniske forsøg, er de fleste spædbørn behandlet med aerosol ikke blevet evalueret 1 til 2 uger efter behandling, når anæmi sandsynligvis vil forekomme. Det er vist, at anæmi forekommer ofte med eksperimentel oral og intravenøs virazol hos mennesker. Også tilfælde af anæmi (type uspecificeret) reticulocytosis og hæmolytisk anæmi forbundet med aerosoliseret virazolanvendelse er rapporteret gennem rapporteringssystemer efter markedsføring. Alle har været reversible med seponering af stoffet.

Andre

Udslæt og konjunktivitis er blevet forbundet med brugen af ​​aerosoliseret virazol. Disse løser normalt inden for timer efter ophør af terapi. Anfald og astheni forbundet med eksperimentel intravenøs virazolbehandling er også rapporteret.

Bivirkninger hos sundhedsarbejdere

Undersøgelser af miljøeksponering for aerosoliseret virazol hos sundhedsarbejdere, der administrerer pleje til patienter, der modtager lægemidlet, har ikke påvist bivirkninger eller symptomer relateret til eksponering. Imidlertid har 152 sundhedsarbejdere rapporteret at have oplevet bivirkninger gennem overvågning efter markedsføring. Næsten alle var hos personer, der leverede direkte pleje til spædbørn, der modtog aerosoliseret virazol. Af 358 begivenheder fra disse 152 individuelle sundhedsarbejderrapporter var de mest almindelige tegn og symptomer hovedpine (51% af rapporter) konjunktivitis (32%) og rhinitis kvalme udslæt svimmelhed faryngitis eller lacrimation (10-20% hver). Flere tilfælde af bronchospasme og/eller brystsmerter blev også rapporteret også hos personer med kendt underliggende reaktiv luftvejssygdom. Flere sagsrapporter om skade på kontaktlinser efter langvarig tæt eksponering for aerosoliseret virazol er også rapporteret. De fleste tegn og symptomer, Oplysninger til sundhedspersonale ).

Symptomerne på RSV hos voksne kan omfatte hovedpine -konjunktivitis ondt i halsen og/or hoste feber hoarseness nasal congestion og hvæsende although RSV infections in adults are typically mild og transient. Such infections represent a potential hazard to uninfected hospital patients. It is unknown whether certain symptoms cited in reports from health care workers were due to exposure to the drug or infection with RSV. Hospitals should implement appropriate infection control procedures.

For at rapportere mistænkte bivirkninger kontakt Bausch Health US LLC på 1-800-321-4576 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Lægemiddelinteraktioner for virazol

Kliniske undersøgelser af interaktioner mellem virazol med andre lægemidler, der ofte bruges til behandling af spædbørn med RSV-infektioner, såsom digoxinbronchodilatorer andre antivirale midler antibiotika eller anti-metabolitter, er ikke blevet udført. Interferens af virazol med laboratorieundersøgelser er ikke evalueret.

Advarsler for Virazole

Pludselig forringelse af respiratorisk funktion er blevet forbundet med initiering af aerosoliseret virazolbrug hos spædbørn. Åndedrætsfunktion skal overvåges omhyggeligt under behandlingen. Hvis påbegyndelse af aerosoliseret virazolbehandling ser ud til at producere pludselig forringelse af respiratorisk funktionsbehandling, bør kun stoppes og genindføres med ekstrem forsigtighedskontinuerlig overvågning og overvejelse af samtidig administration af bronchodilatorer.

Brug med mekaniske ventilatorer

Brug af aerosoliseret virazol hos patienter, der kræver mekanisk ventilatorhjælp, bør kun udføres af læger og supportpersonale, der er bekendt med denne administrationsmåde og den specifikke ventilator, der bruges. Der skal siges streng opmærksomhed på procedurer, der har vist sig at minimere ophobningen af ​​lægemiddeludfældning, hvilket kan resultere i mekanisk ventilatordysfunktion og tilhørende øget lungetryk. Disse procedurer inkluderer anvendelse af bakteriefiltre i serie i udløbsmæssig lem af ventilatorkredsløbet med hyppige ændringer (hver 4. time) Vandkolonnetrykfrigørelsesventiler for at indikere forhøjet ventilatortryk Hyppigt overvågning Beskrivelse af undersøgelser ).

De, der administrerer aerosoliseret virazol i forbindelse med mekanisk ventilatorbrug, skal være grundigt fortrolige med detaljerede beskrivelser af disse procedurer som beskrevet i SPAG-2-instruktionerne til brug.

phi phi ø

Forholdsregler for Virazole

Generel

Patienter med alvorlig infektion i nedre luftvej på grund af RSV kræver optimal overvågning og opmærksomhed på åndedræts- og væskestatus (se Spag-2 instruktioner til brug ).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese og mutagenese

Ribavirin øgede forekomsten af ​​celletransformationer og mutationer i mus BALB/C 3T3 (fibroblaster) og L5178Y (lymfom) celler i koncentrationer på henholdsvis 0,015 og 0,03-5,0 mg/ml (uden metabolisk aktivering). Modest stigninger i mutationshastigheder (3-4x) blev observeret i koncentrationer mellem 3,75-10,0 mg/ml i L5178Y-celler in vitro med tilsætning af en metabolisk aktiveringsfraktion. I musen Micronucleus assay var ribavirin klastogen ved intravenøse doser på 20-200 mg/kg (estimeret humantækvivalent på 1,67-16,7 mg/kg baseret på kropsoverfladearealjustering for en 60 kg voksen). Ribavirin var ikke mutagen i en dominerende Lethal assay hos rotter ved intraperitoneale doser mellem 50-200 mg/kg, når de administreres i 5 dage (estimeret menneskeligt ækvivalent på 7,14-28,6 mg/kg baseret på kropsoverfladearealjustering; se Farmakokinetik ).

In vivo -kræftfremkaldende undersøgelser med ribavirin er ufuldstændige. Resultaterne af en kronisk fodringsundersøgelse med ribavirin hos rotter i doser på 16-100 mg/kg/dag (estimeret humantækvivalent på 2,3-14,3 mg/kg/dag baseret på justering af kropsoverflade for den voksne) antyder, at ribavirin kan inducere godartet pammary pancreatikpuitat og adrenal tumorer. Preliminary results of two oral gavage oncogenicity studies in the mouse and rat (18-24 months; doses of 20-75 and 10-40 mg/kg/day respectively [estimated human equivalent of 1.67-6.25 and 1.43-5.71 mg/kg/day respectively based on body surface area adjustment for the adult]) are inconclusive as to the carcinogenic potential of Ribavirin (se Farmakokinetik ). However these studies have demonstrated a relationship between chronic ribavirin exposure og increased incidences of vascular lesions (microscopic hemorrhages in mice) og retinal degeneration (in rats).

Værdiforringelse af fertiliteten

Fertiliteten af ​​ribavirin-behandlede dyr (mand eller kvinde) er ikke blevet undersøgt fuldt ud. I museadministrationen af ​​ribavirin ved doser mellem 35-150 mg/kg/dag (estimeret humant ækvivalent på 2,92-12,5 mg/kg/dag baseret på kropsoverfladearealjustering for den voksne) resulterede i signifikant seminiferøs tubulusatrofi nedsat sædkoncentrationer og øget antal sager med abnormal morfologi. Delvis genvinding af sædproduktionen var synlig 3-6 måneder efter dosisophæng. I flere yderligere toksikologiske undersøgelser har ribavirin vist sig at forårsage testikellæsioner (rørformet atrofi) hos voksne rotter ved orale dosisniveauer så lavt som 16 mg/kg/dag (estimeret humant ækvivalent på 2,29 mg/kg/dag baseret på justering af kropsoverfladeområdet; se Farmakokinetik ). Lower doses were not tested. The reproductive capacity of treated male animals has not been studied.

Ribavirin har vist signifikant teratogen og/eller embryocidalt potentiale i alle dyrearter, hvor der er udført passende undersøgelser. Teratogene virkninger var tydelige efter enkelt orale doser på 2,5 mg/kg eller mere i hamsteren og efter daglige orale doser på 0,3 og 1,0 mg/kg i henholdsvis kaninen og rotten (estimeret humane ækvivalente doser på 0,12 og 0,14 mg/kg baseret på kropsoverfladeområdet for den voksne). Misdannelser af Skull Gane -øjet kæbe lemmer skelet og gastrointestinal kanal blev bemærket. Forekomsten og sværhedsgraden af ​​teratogene virkninger steg med eskalering af lægemiddeldosis. Overlevelse af fostre og afkom blev reduceret. Ribavirin forårsagede embryoletalitet i kaninen ved daglige orale dosisniveauer så lave som 1 mg/kg. Ingen teratogene virkninger var tydelige i kaninen, og rotte administrerede daglige orale doser på henholdsvis 0,1 og 0,3 mg/kg med estimerede humane ækvivalente doser på 0,01 og 0,04 mg/kg baseret på kropsoverfladearealjustering (se Farmakokinetik ). These doses are considered to define the No Observable Teratogenic Effects Level (NOTEL) for ribavirin in the rabbit og rat.

Efter oral administration af ribavirin i den gravide rotte (NULL,0 mg/kg) og kanin (NULL,3 mg/kg) betyder plasmaniveauer af lægemiddel, der varierede fra 0,10-0,20 μm [0,024-0,049 μ/ml] ved 1 time efter dosering til uoprettelige niveauer ved 24 timer. Ved 1 time efter administration af henholdsvis 0,3 eller 0,1 mg/kg hos henholdsvis rotten og kaninen (notel) betyder det at plasmaniveauer af lægemiddel i begge arter var nær eller under detektionsgrænsen (NULL,05 μm; se Farmakokinetik ).

Selvom kliniske studier ikke er blevet udført, kan virazol forårsage føtal skade hos mennesker. Som nævnt tidligere er ribavirin koncentreret i røde blodlegemer og vedvarer for cellens liv. Således er den terminale halveringstid for den systemiske eliminering af ribavirin i det væsentlige den af ​​halveringstiden for cirkulerende erytrocytter. Det mindste interval efter eksponering for virazol før graviditet kan indledes sikkert er ukendt (se Kontraindikationer Advarsler og Oplysninger til sundhedspersonale ).

Amning

Virazol has been shown to be toxic to lactating animals og their offspring. It is not known if Virazol is excreted in human milk.

Oplysninger til sundhedspersonale

Sundhedsarbejdere, der direkte yder pleje til patienter, der modtager aerosoliseret virazol, bør være opmærksomme på, at ribavirin har vist sig at være teratogen i alle dyrearter, hvor der er udført tilstrækkelige undersøgelser (gnavere og kaniner). Selvom ingen rapporter om teratogenese hos afkom af mødre, der blev udsat for aerosoliseret virazol under graviditeten, er blevet bekræftet, er der ikke foretaget kontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Undersøgelser af miljøeksponering i behandlingsindstillinger har vist, at lægemidlet kan sprede sig i det umiddelbare sengeområde under rutinemæssige patientplejeaktiviteter med højeste omgivelsesniveauer tættest på patienten og ekstremt lave niveauer uden for det umiddelbare sengeområde. Bivirkninger, der er resultatet af faktiske erhvervsmæssige eksponering hos voksne, er beskrevet nedenfor (se Bivirkninger hos sundhedsarbejdere ). Some studies have documented ambient drug concentrations at the bedside that could potentially lead to systemic exposures above those considered safe for exposure during pregnancy (1/1000 of the NOTEL dose in the most sensitive animal species). ⁷⁸⁹

En undersøgelse fra 1992 udført af National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) demonstrerede målbare urinniveauer af ribavirin hos sundhedsarbejdere udsat for aerosol i løbet af direkte patientpleje. ⁷ Niveauer var lavest hos arbejdere, der plejede spædbørn, der fik aerosoliseret virazol med mekanisk ventilation og højest hos dem, der plejede patienter, der blev administreret lægemidlet via et ilttelt eller hætte. Denne undersøgelse anvendte et mere følsomt assay til evaluering af ribavirinniveauer i urin, end der var tilgængelig for flere tidligere undersøgelser af miljøeksponering, der ikke kunne detektere målbare ribavirinniveauer hos eksponerede arbejdstagere. Kreatininjusterede urinniveauer i NIOSH -undersøgelsen varierede fra mindre end 0,001 til 0,140 μm ribavirin pr. Gram kreatinin hos eksponerede arbejdstagere. Forholdet mellem urin ribavirinniveauer hos eksponerede arbejdstagere plasmaniveauer i dyreforsøg og den specifikke risiko for teratogenese hos eksponerede gravide kvinder er ukendt.

Det er god praksis at undgå unødvendig erhvervsmæssig eksponering for kemikalier, hvor det er muligt. Hospitaler opfordres til at gennemføre træningsprogrammer for at minimere potentiel erhvervsmæssig eksponering for virazol. Sundhedsarbejdere, der er gravide, bør overveje at undgå direkte pleje af patienter, der får aerosoliseret virazol. Hvis tæt patientkontakt ikke kan undgås forholdsregler for at begrænse eksponeringen skal tages. Disse inkluderer administration af virazol i rum med negativt tryk; tilstrækkelig rumventilation (mindst seks luftudvekslinger i timen); brugen af ​​rensningsenheder; slukker for spag-2-enheden i 5 til 10 minutter før langvarig patientkontakt; og iført passende monterede åndedrætsmasker. Kirurgiske masker giver ikke tilstrækkelig filtrering af virazolpartikler. Yderligere information er tilgængelig fra NIOSHs Hazard Evaluation and Technical Assistance -filial, og yderligere henstillinger er blevet offentliggjort i en Aerosol -konsensuserklæring fra American Respiratory Care Foundation og American Association for Respiratory Care. ¹⁰

Referencer

7. Decker John Shultz Ruth A. Rapport om sundhedsfare: Florida Hospital Orlando Florida. Cincinnati OH: U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service Centers for NIOSH Rapport nr. HETA 91-104-2229.*

8. Barnes D.J. og Doursew M. Referencedosis: Beskrivelse og brug i sundhedsrisikovurderinger. Regul Toks. og Pharm. Vol. 8; s. 471-486 1988.

9. Federal Register Vol. 53 nr. 126 tors. 30. juni 1988 s. 24834-24847.

10. American Association for Respiratory Care [1991]. Aerosol Consensus-erklæring 1991. Åndedrætspleje 36 (9): 916-921.

Overdoseringsoplysninger til virazol

Der er ikke rapporteret om nogen overdosering med virazol ved aerosoladministration hos mennesker. LD50 hos mus er 2 g oralt og er forbundet med hypoaktivitet og gastrointestinale symptomer (estimeret human ækvivalent dosis på 0,17 g/kg baseret på konvertering af kropsoverfladearealet). Den gennemsnitlige plasmahalveringstid efter indgivelse af aerosoliseret virazol til pædiatriske patienter er 9,5 timer. Virazol er koncentreret og vedvarer i røde blodlegemer for erytrocytten (se Farmakokinetik ).

Kontraindikationer for virazol

Virazol is contraindicated in individuals who have shown hypersensitivity to the drug or its components og in women who are or may become pregnant during exposure to the drug. Ribavirin has demonstrated significant teratogenic og/or embryocidal potential in all animal species in which adequate studies have been conducted (rodents og rabbits). Therefore although clinical studies have not been performed it should be assumed that Virazol may cause fetal harm in humans. Studies in which the drug has been administered systemically demonstrate that ribavirin is concentrated in the red blood cells og persists for the life of the erythrocyte.

Klinisk farmakologi for Virazole

Handlingsmekanisme

I cellekulturer er den inhiberende aktivitet af ribavirin for respiratorisk syncytial virus (RSV) selektiv. Handlingsmekanismen er ukendt. Omvendelse af in vitro -antiviral aktivitet af guanosin eller xanthosin antyder, at ribavirin kan fungere som en analog af disse cellulære metabolitter.

Hvordan ser Xanax -pille ud

Mikrobiologi

Ribavirin har vist antiviral aktivitet mod RSV in vitro ¹ og in experimentally infected cotton rats. ² Flere kliniske isolater af RSV blev evalueret for ribavirin -følsomhed ved plaque -reduktion i vævskultur. Plaques blev reduceret 85-98% med 16 mcg/ml; Resultaterne kan dog variere med testsystemet. Udviklingen af ​​resistens er ikke blevet evalueret in vitro eller i kliniske forsøg.

Foruden ovenstående har ribavirin vist sig at have in vitro -aktivitet mod influenza A- og B -vira og herpes simplex -virus, men den kliniske betydning af disse data er ukendt.

Immunologiske effekter

Neutraliserende antistofresponser på RSV blev reduceret i aerosoliseret virazolbehandlede spædbørn sammenlignet med placebo-behandlede spædbørn. ³ En undersøgelse viste også, at RSV-specifikt IgE-antistof i bronchiale sekretioner blev reduceret hos patienter behandlet med aerosoliseret virazol. Hos rotter resulterede Ribavirin -administration i lymfoide atrofi af Thymus -milten og lymfeknuderne. Humoral immunitet blev reduceret hos marsvin og ildere. Cellulær immunitet var også mildt deprimeret i dyreforsøg. Den kliniske betydning af disse observationer er ukendt.

Farmakokinetik

Assay for virazol i humane materialer er ved en radioimmunoassay, der detekterer ribavirin og mindst en metabolit.

Virazol brog of ribavirin when administered by aerosol is absorbed systemically. Four pediatric patients inhaling Virazol aerosol administered by face mask for 2.5 hours each day for 3 days had plasma concentrations ranging from 0.44 to 1.55 μM with a mean concentration of 0.76 μM. The plasma half-life was reported to be 9.5 hours. Three pediatric patients inhaling aerosolized Virazol administered by face mask or mist tent for 20 hours each day for 5 days had plasma concentrations ranging from 1.5 to 14.3 μM with a mean concentration of 6.8 μM.

Biotilgængeligheden af ​​aerosoliseret virazol er ukendt og kan afhænge af tilstanden for aerosollevering. Efter aerosolbehandling er topplasmakoncentrationer af ribavirin 85% til 98% mindre end den koncentration, der reducerede RSV -plaque -dannelse i vævskultur. Efter aerosolbehandling vil respiratoriske traktatsekretioner sandsynligvis indeholde ribavirin i koncentrationer, der er mange gange højere end dem, der kræves for at reducere dannelse af plak. RSV er imidlertid en intracellulær virus, og det er ukendt, om plasmakoncentrationer eller respirationssekretionskoncentrationer af lægemidlet bedre afspejler intracellulære koncentrationer i luftvejene.

Hos mennesker er rotter og rhesus-aber ophobning af ribavirin og/eller metabolitter i de røde blodlegemer blevet bemærket plateauing i røde celler i mennesker på cirka 4 dage og gradvist faldende med en tilsyneladende halveringstid på 40 dage (halvlivet af erytrocytter). Omfanget af ophobning af ribavirin efter inhalationsterapi er ikke veldefineret.

Dyretoksikologi

Ribavirin, når den blev administreret oralt eller som en aerosol, producerede hjertelæsioner i musrotter og aber, når de gives i doser på 30 36 og 120 mg/kg eller større i 4 uger eller mere (estimeret human ækvivalente doser på 4,8 12,3 og 111,4 mg/kg/kg for et 5 kg barn eller 2,5 5,1 og 40 mg/kg for en 60 kg voksen på 41,4 mg/kg for et 5,5 kgs barn eller 2,5 5,1 og 40 mg/kg for en 60 kg voksenbaseret for kropsoverflade). Aerosoliseret ribavirin administreret til udvikling af ildere ved 60 mg/kg i 10 eller 30 dage resulterede i inflammatoriske og muligvis emfysematiske ændringer i lungerne. Proliferative ændringer blev set i lungerne efter eksponering ved 131 mg/kg i 30 dage. Betydningen af ​​disse fund for menneskelig administration er ukendt.

Referencer

1. Hruska JF Bernstein JM Douglas Jr. RG og Hall CB. Effekter af virazol på respiratorisk syncytial virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother 17: 770-775 1980.

2. Hruska Jf Morrow Pe Suffin SC og Douglas Jr. Rg. In vivo -inhibering af respiratorisk syncytial virus ved virazol. Antimicrob Agents Chemother 21: 125-130 1982.

3. Taber LH Knight mod Gilbert Be McClung HW et al. Virazol aerosolbehandling af bronchiolitis forbundet med luftvejsinfektion hos spædbørn. Pediatrics 72: 613-618 1983.

Patientinformation til virazol

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.