Zestoretisk

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet opdages, skal du ophøre med zestoretisk så hurtigt som muligt.
• Lægemidler, der virker direkte på renin-angiotensinsystemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster. Se ADVARSELS : Føtal toksicitet.

Beskrivelse for zestoretisk

Zestoretisk ^® (Lisinopril og hydrochlorothiazid) kombinerer et angiotensin, der konverterer enzyminhibitor Lisinopril og et vanddrivende hydrochlorothiazid.

Lisinopril Et syntetisk peptidderivat er et oral langtidsvirkende angiotensin-konvertering af enzyminhibitor. Det beskrives kemisk som (S) -1- [N2- (1-carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl] -L-prolin-dihydrat. Dens empiriske formel er C ₂₁ H ₃₁ N ₃ O ₅ . 2H ₂ O og dens strukturelle formel er:

Lisinopril er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en molekylvægt på 441,53. Det er opløseligt i vand sparsomt opløseligt i methanol og praktisk talt uopløselig i ethanol.

Hydrochlorothiazid er 6-chlor-34-dihydro-2H-124-Benzothiadiazine-7-sulfonamid 11-dioxid. Dens empiriske formel er C ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ Og dens strukturelle formel er:

Hydrochlorothiazid er et hvidt eller praktisk talt hvidt krystallinsk pulver med en molekylvægt på 297,72, hvilket er lidt opløseligt i vand, men frit opløseligt i natriumhydroxidopløsning.

Zestoretisk is available for oral use in three tablet combinations of Lisinopril with hydrochlorothiazide: Zestoretisk 10-12.5 containing 10 mg Lisinopril og 12.5 mg hydrochlorothiazide; Zestoretisk 20Reference 12.5 containing 20 mg Lisinopril og 12.5 mg hydrochlorothiazide; og Zestoretisk 20-25 containing 20 mg Lisinopril og 25 mg hydrochlorothiazide.

Inaktive ingredienser

10-12.5 Tabletter -Calciumphosphat Magnesiumstearat Mannitol Rød ferroxid majsstivelse Gul ferrisk oxid.

20-12.5 Tabletter -Calciumphosphat Magnesiumstearat Mannitol majsstivelse.

20-25 tabletter -calciumphosphatmagnesiumstarat Mannitol Rød ferroxid majsstivelse Yellow jernholdsoxid.

Anvendelser til zestoretisk

Zestoretisk is indicated for the treatment of hypertension to lower blood pressure. Lowering blood pressure lowers the risk of fatal og non-fatal cardiovascular events primarily strokes og myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including Lisinopril og hydrochlorothiazide.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end 1 lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer såsom dem i National High Blood Pressure Education Programs fælles nationale udvalg for evaluering af forebyggelsesdetektering og behandling af højt blodtryk (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Disse kombinationer med fast dosis er ikke angivet til indledende terapi (se Dosering og administration ).

Ved anvendelse af zestoretisk overvejelse skal man tages i forhold til, at en angiotensin-konverterende enzyminhibitor, som captopril har forårsaget agranulocytose, især hos patienter med nedsat nyrefunktion eller kollagen ADVARSELS ).

Når man overvejer brugen af ​​zestoretisk, skal det bemærkes, at ACE -hæmmere har været forbundet med en højere hastighed af angioødem i sort end hos ikke -sorte patienter (se ADVARSELS Lisinopril ).

kan jeg tage 2 10 mg flexeril

Dosering til zestoretisk

Lisinopril monotherapy is an effective treatment of hypertension in once-daily doses of 10 mg to 80 mg while hydrochlorothiazide monotherapy is effective in doses of 12.5 mg per day to 50 mg per day. In clinical trials of Lisinopril/hydrochlorothiazide combination therapy using Lisinopril doses of 10 mg to 80 mg og hydrochlorothiazide doses of 6.25 mg to 50 mg the antihypertensive response rates generally increased with increasing dose of either component.

Bivirkningerne (se ADVARSELS ) af lisinopril er generelt sjældne og tilsyneladende uafhængige af dosis; De af hydrochlorothiazid er en blanding af dosisafhængige fænomener (primært hypokalæmi) og dosisuafhængige fænomener (f.eks. Pancreatitis) den førstnævnte meget mere almindelig end sidstnævnte. Terapi med enhver kombination af lisinopril og hydrochlorothiazid kan være forbundet med enten eller begge dosisuafhængige eller dosisafhængige bivirkninger, men tilsætning af lisinopril i kliniske forsøg stumpede hypokalæmi normalt set med diuretika.

For at minimere dosisafhængige bivirkninger er det normalt passende at begynde kombinationsterapi først, efter at en patient ikke har opnået den ønskede effekt med monoterapi.

Dosis titrering styret af klinisk effekt

En patient, hvis blodtryk ikke kontrolleres tilstrækkeligt med hverken lisinopril eller hydrochlorothiazid -monoterapi, kan skiftes til Lisinopril/HCTZ 10/12.5 eller Lisinopril/HCTZ 20/12.5 afhængigt af den aktuelle monoterapi -dosis. Yderligere stigninger på en eller begge komponenter skal afhænge af klinisk respons med blodtryk målt ved det interdoserende interval for at sikre, at der er en passende antihypertensiv effekt på det tidspunkt. Hydrochlorothiaziddosis bør generelt ikke øges, før 2 til 3 uger er gået. Efter tilsætning af vanddrivende middel kan det være muligt at reducere dosis af lisinopril. Patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg daglig hydrochlorothiazid, men som oplever betydeligt kaliumtab med dette regime kan opnå lignende eller større blodtrykskontrol uden elektrolytforstyrrelse, hvis de skiftes til lisinopril/HCTZ 10/12.5.

Hos patienter, der i øjeblikket bliver behandlet med en vanddrivende symptomatisk hypotension, kan lejlighedsvis forekomme efter den indledende dosis af Lisinopril. Den vanddrivende middel skal om muligt afbrydes i to til tre dage, før terapi begynder med Lisinopril for at reducere sandsynligheden for hypotension (se ADVARSELS ). If the patient's blood pressure is not controlled with Lisinopril alone diuretic therapy may be resumed.

Hvis det vanddrivende ikke kan afbrydes en indledende dosis på 5 mg lisinopril, skal bruges under medicinsk tilsyn i mindst to timer, og indtil blodtrykket har stabiliseret sig i mindst en ekstra time (se ADVARSELS og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Samtidig administration af zestoretisk med kaliumtilskud Kaliumsaltstatninger eller kaliumbesparende diuretika kan føre til stigninger i serumkalium (se FORHOLDSREGLER ).

Udskiftningsterapi

Kombinationen kan erstattes med de titrerede individuelle komponenter.

Brug i nedsat nyrefunktion

Regimer af terapi med lisinopril/HCTZ behøver ikke tage hensyn til nyrefunktion, så længe patientens kreatinin -clearance er> 30 ml/min/1,7 m ² (Serumkreatinin omtrent ≤3 mg/dL eller 265 μmol/L). Hos patienter med mere alvorlig nedsat nyrefunktion foretrækkes loop -diuretika frem for thiazider, så lisinopril/hctz ikke anbefales (se ADVARSELS Anafylactoidreaktioner under membraneksponering ).

Hvor leveret

Zestoretisk 10-12.5 Tablets: Peach Round Biconvex Uncoated -tabletter identificeret med '141', der er nedsat på den ene side, og 'zestoretisk' på den anden side leveres i flasker på 90 tabletter ( NDC 52427-435-90) og flasker med 100 tabletter ( NDC 52427-435-01).

Zestoretisk 20-12.5 Tablets : Hvid rund biconvex ubelagte tabletter identificeret med '142', der er udsat på den ene side, og 'zestoretisk' på den anden side leveres i flasker på 90 tabletter ( NDC 52427-436-90) og flasker med 100 tabletter ( NDC 52427-436-01).

Zestoretisk 20-25 Tablets : Peach Round Biconvex Uncoated -tabletter identificeret med 145 udslettet på den ene side og 'zestoretisk' på den anden side leveres i flasker på 90 tabletter ( NDC 52427-43790) og flasker med 100 tabletter ( NDC 52427-437-01).

Opbevaring

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20-25 ° C (68-77 ° F) [se USP]. Beskyt mod overdreven lys og fugtighed.

Distribueret af: Almatica Pharma Inc. Pine Brook NJ 07058 USA. Revideret: Juli 2017.

Bivirkninger for Zestoretic

Zestoretisk has been evaluated for safety in 930 patients including 100 patients treated for 50 weeks or more.

I kliniske forsøg med zestoretisk er der ikke observeret nogen negative oplevelser, der er særligt for dette kombinationsmiddel. Bivirkninger, der er sket, er blevet begrænset til dem, der tidligere er rapporteret med Lisinopril eller hydrochlorothiazid.

De hyppigste kliniske bivirkninger i kontrollerede forsøg (inklusive åbne etiketudvidelser) med enhver kombination af lisinopril og hydrochlorothiazid var: svimmelhed (NULL,5%) hovedpine (NULL,2%) hoste (NULL,9%) træthed (NULL,7%) og ortostatiske effekter (NULL,2%), som alle var mere almindelige end hos placering af patienter. Generelt var ugunstige oplevelser milde og kortvarige, men se ADVARSELS hvad angår angioødem og overdreven hypotension eller synkope. Afbrydelse af terapi på grund af bivirkninger var påkrævet hos 4,4% af patienterne hovedsageligt på grund af svimmelhed hoste træthed og muskelkramper.

Bivirkninger, der forekommer i mere end en procent af patienterne behandlet med lisinopril plus hydrochlorothiazid i kontrollerede kliniske forsøg, er vist nedenfor.

Procent af patienter i kontrollerede undersøgelser

Kliniske bivirkninger, der forekommer i 0,3% til 1,0% af patienterne i kontrollerede forsøg og sjældnere alvorlige muligvis lægemiddelrelaterede begivenheder rapporteret i markedsføringsoplevelsen er anført nedenfor:

Krop som helhed: Brystsmerter abdominal smerte synkope bryst ubehag feber traumevirusinfektion. Kardiovaskulær: Palpitation ortostatisk hypotension. Fordøjelsesmulighed: Gastrointestinal kramper tør mundforstoppelse halsbrand . Muskuloskeletal: Rygsmerter skuldersmerter Knæsmerter ryg belastning myalgi fodsmerter. Nervøs/psykiatrisk: Nedsat libido Vertigo depression somnolens. Respiratorisk: Almindelig kold nasal overbelastning Influenza bronkitis faryngeal smerte dyspnø Pulmonal overbelastning kronisk bihulebetændelse allergisk rhinitis pharyngeal ubehag. Hud: Skylning af kløehudinflammationsdiaphorese kutan pseudolymfom. Særlige sanser: Sløret vision tinnitus otalgia. Urogenital: Urinvejsinfektion.

Angioødem: Angioødem af ansigtets ekstremiteter læber tunge glottis og/eller strubehoved er rapporteret (se ADVARSELS ).

I sjældne tilfælde er der rapporteret tarmangioedema i efter markedsføringsoplevelsen efter markedsføring.

Hypotension: I kliniske forsøg forekom bivirkninger, der vedrører hypotension, som følger: hypotension (NULL,4%) ortostatisk hypotension (NULL,5%) andre ortostatiske effekter (NULL,2%). Derudover forekom synkope hos 0,8% af patienterne (se ADVARSELS ).

Hoste: Se FORHOLDSREGLER - Hoste .

Kliniske laboratorieprøvningsresultater

Serumelektrolytter

(Se FORHOLDSREGLER ).

Kreatinin blod urinstof nitrogen

Mindre reversible stigninger i blod Urea Nitrogen- og serumkreatinin blev observeret hos patienter med essentiel hypertension behandlet med zestoretisk. Der er også rapporteret om flere markante stigninger og var mere tilbøjelige til at forekomme hos patienter med nyrearteriestenose (se FORHOLDSREGLER ).

Urinsyresyre glukose magnesiumcholesterol triglycerider og calcium

(Se FORHOLDSREGLER ).

Hemoglobin og hæmatokrit

Små fald i hæmoglobin og hematocrit (mean decreases of approximately 0.5 g% og 1.5 vol% respectively) occurred frequently in hypertensive patients treated with Zestoretisk but were rarely of clinical importance unless another cause of anemia coexisted. In clinical trials 0.4% of patients discontinued therapy due to anemia.

Leverfunktionstest

Sjældent forhøjninger af leverenzymer og/eller serum bilirubin har forekommet. (Se ADVARSELS Leverfejl ).

Andre bivirkninger, der er rapporteret med de individuelle komponenter, er anført nedenfor:

Lisinopril

I kliniske forsøg blev der også set bivirkninger, der opstod med lisinopril med zestoretisk. Derudover er der rapporteret om, at Lisinopril er blevet markedsført, at følgende bivirkninger er rapporteret med Lisinopril og bør betragtes som potentielle bivirkninger for zestoretisk: Krop som helhed: Anafylactoidreaktioner (se ADVARSELS Anafylactoidreaktioner under membraneksponering ) Malaise ødem ansigtsødemsmerter bækken smerter flanke smerter kulderystelser; Kardiovaskulær: Hjertestop myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke muligvis sekundær til overdreven hypotension hos patienter med høj risiko (se ADVARSELS Hypotension ) Lungeemboli og infarkt forværring af hjertesvigt Arytmier (inklusive takykardi -ventrikulær takykardiatrial takykardiatriefibriller bradycardia og for tidlige ventrikulære sammentrækninger) Angina pectoris -forbigående iskæmisk angriber paroxysmal nocturnal Dyspneaeaeaeased Blood Presset Peripunals opsynsføring - VASCHAMIT; Fordøjelsesmulighed: Pancreatitis hepatitis (hepatocellulær eller kolestatisk gulsot ) (se ADVARSELS Leverfejl ) gastritis anorexia flatulens øget spyt; Endokrin: Diabetes mellitus upassende antidiuretisk hormonsekretion; Hæmatologisk: Sjældne tilfælde af knoglemarvsdepression hæmolytisk anæmi leukopeni/ Neutropeni og thrombocytopenia have been reported in which a causal relationship to Lisinopril can not be excluded; Metabolisk: Gigt Vægttab dehydreringsvæske overbelastning vægtøgning; Muskuloskeletal: Arthritis arthralgia nakke smerter hofte smerte bjælkes smerte ben smerte arm smerte lumbago; Nervesystem/psykiatrisk: Ataxia hukommelsesnedsættelse rysten søvnløshed slagtilfælde nervøsitet forvirring perifer neuropati (f.eks. Paræstesi dysestesi) spasme hypersomnia irritabilitet; humørændringer (inklusive depressive symptomer); hallucinationer; Respiratorisk: Maligne lunge neoplasmer hemoptysis pulmonal ødem lungeinfiltrater bronkospasme astma pleural effusion pneumonia eosinophil pneumonitis wheezing ortopnea smertefuld respiration epistaxis laryngitis piharyngitis rhinitis rhininorrhea bryst lound loundaliteter; Hud: Urticaria alopecia herpes zoster fotosensitivitet hudlæsioner hudinfektioner pemphigus erythema psoriasis sjældne tilfælde af andre alvorlige hudreaktioner, herunder giftig epidermal nekrolyse og Stevens-Johnson syndrom (årsagsforhold er ikke blevet etableret); Særlige sanser: Visuelt tab diplopi fotofobi smager ændring af lugtforstyrrelse; Urogenital: Akut nyresvigt oliguria anuria uræmi progressiv azotæmi nyrefunktion (se FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ) pyelonephritis dysuria brystsmerter.

Diverse

Der er rapporteret om et symptomkompleks, der kan omfatte en positiv ANA en forhøjet erytrocytsedimentationshastighed Arthralgia/Arthritis Myalgia Fever Vasculitis eosinophilia og leukocytosis. Udslæt photosensitivity or other dermatological manifestations may occur alone or in combination with these symptoms.

Hydrochlorothiazid

Krop som helhed: Svaghed; Fordøjelsesmulighed: Anorexia gastrisk irritation kramper gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot) (se ADVARSELS Leverfejl ) pancreatitis sialoadenitis forstoppelse; Hæmatologisk: Leukopenia agranulocytose thrombocytopenia aplastisk anæmi hæmolytisk anæmi; Muskuloskeletal: Muskelspasme; Nervesystem/psykiatrisk: Rastløshed; Nyre: Nyresvigt nyredysfunktion interstitiel nefritis (se ADVARSELS ); Hud: Erythema multiforme inklusive Stevens-Johnson syndrom exfoliativ dermatitis inklusive toksisk epidermal nekrolyse alopecia; Særlige sanser: Xanthopsia; Overfølsomhed: Purpura fotosensitivitet urticaria nekrotiserende angiitis (vaskulitis og kutan vaskulitis) respiratorisk nød inklusive pneumonitis og lungeødemanafylaktiske reaktioner.

Lægemiddelinteraktioner for Zestoretic

Lisinopril

Hypotension -Patients On Diuretic Therapy

Patienter på diuretika og især dem, hvori vanddrivende terapi for nylig blev indført, kan lejlighedsvis opleve en overdreven reduktion af blodtrykket efter påbegyndelse af terapi med Lisinopril. Muligheden for hypotensive effekter med lisinopril kan minimeres ved enten at afbryde vanddrivende eller øge saltindtagelsen inden påbegyndelse af behandling med Lisinopril. Hvis det er nødvendigt at fortsætte den vanddrivende initieringsterapi med lisinopril i en dosis på 5 mg dagligt og give tæt medicinsk tilsyn efter den indledende dosis i mindst to timer, og indtil blodtrykket er stabiliseret i mindst en ekstra time (se ADVARSELS og Dosering og administration ). When a diuretic is added to the therapy of a patient receiving Lisinopril an additional antihypertensive effect is usually observed (Se Dosering og administration ).

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømmede (inklusive dem på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret nyrefunktions-co-administration af NSAID'er, herunder selektive COX-2-hæmmere med ACE-hæmmere, herunder lisinopril, kan resultere i forringelse af nyrefunktion inklusive mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg nyrefunktion hos patienter, der modtager Lisinopril og NSAID -terapi.

Den antihypertensive virkning af ACE -hæmmere, herunder lisinopril, kan dæmpes af NSAID'er.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS)

Dobbeltblokade af Ras med angiotensinreceptorblokkere ACE -hæmmere eller aliskiren er forbundet med øgede risici for hypotension hyperkalæmi og ændringer i nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med monoterapi.

VA -nefronforsøget tilmeldte 1448 patienter med type 2 diabetes Forhøjet urin-albuminto-creatinin-forhold og nedsat estimeret glomerulær filtreringshastighed (GFR 30 til 89,9 ml/min) randomiserede dem til lisinopril eller placebo på en baggrund af losartansk terapi og fulgte dem i en median på 2,2 år. Patienter, der fik kombinationen af ​​losartan og lisinopril, opnåede ikke nogen yderligere fordel sammenlignet med monoterapi for det kombinerede slutpunkt for tilbagegang i GFR -endetilstand nyresygdom eller død, men oplevede en øget forekomst af hyperkalæmi og akut nyreskade sammenlignet med monoterapi -gruppen.

Generelt undgår kombineret brug af Ras -hæmmere nøje blodtryks nyrefunktion og elektrolytter hos patienter på zestoretiske og andre midler, der påvirker RAS.

CO-administrator Aliskiren ikke med zestoretisk hos patienter med diabetes. Undgå brug af Aliskiren med zestoretisk hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR <60 ml/min).

Andre agenter

Lisinopril has been used concomitantly with nitrates og/or digoxin without evidence of clinically significant adverse interactions. No meaningful clinically important pharmacokinetic interactions occurred when Lisinopril was used concomitantly with propranolol digoxin or hydrochlorothiazide. The presence of food in the stomach does not alter the bioavailability of Lisinopril.

Agenter, der øger serumkalium

Lisinopril attenuates kalium loss caused by thiazide-type diuretics. Use of Lisinopril with kalium-sparing diuretics (e.g. spironolactone eplerenone triamterene or amiloride) kalium supplements or kalium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum kalium. Therefore if concomitant use of these agents is indicated because of demonstrated hypokalemia they should be used with caution og with frequent monitoring of serum kalium.

Lithium

Lithium toxicity has been reported in patients receiving lithium concomitantly with drugs which cause elimination of sodium including ACE inhibitors. Lithium toxicity was usually reversible upon discontinuation of lithium og the ACE inhibitor. It is recommended that serum lithium levels be monitored frequently if Lisinopril is administered concomitantly with lithium.

mTOR (pattedyrmål for rapamycin) hæmmere

Patienter, der modtager samtidig administration af ACE -hæmmer og mTOR -hæmmer (f.eks. Temsirolimus sirolimus everolimus) terapi, kan have en øget risiko for angioødem. (se ADVARSELS )

Neprilysininhibitorer

Patienter, der tager samtidige neprilysininhibitorer, kan have en øget risiko for angioødem. (se ADVARSELS )

Hydrochlorothiazid

Når det administreres samtidigt, kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika.

Alkohol Barbiturater eller narkotika -Botionering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Antidiabetiske lægemidler (orale midler og insulin) -Doseringsjustering af det antidiabetiske lægemiddel kan være påkrævet.

Andre antihypertensive lægemidler -Aditive effekt eller potentiering.

Cholestyramin og colestipol harpikser -Absorption af hydrochlorothiazid er nedsat i nærvær af anioniske udvekslingsharpikser. Enkelt doser af enten cholestyramin eller colestipolharpikser binder hydrochlorothiazid og reducerer dets absorption fra mave -tarmkanalen med henholdsvis op til 85% og 43%.

Kortikosteroider ACTH -intensificeret elektrolytudtømning især hypokalæmi.

Pressoraminer (f.eks. Noradrenalin) -Anstnæret nedsat respons på pressoraminer, men ikke tilstrækkelig til at udelukke deres anvendelse.

Skeletmuskelafslappende stoffer ikke -depolariserende (f.eks. Tubocurarin) -Kanktiv øget lydhørhed over for muskelafslappende middel.

Lithium -Bør ikke generelt gives med diuretika. Diuretiske midler reducerer nyreklarering af lithium og tilføjer en høj risiko for lithiumtoksicitet. Se pakkenindsatsen for lithiumpræparater inden brug af sådanne præparater med zestoretisk.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler -I nogle patienter kan administrationen af ​​et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel reducere det diuretiske natriuretiske og antihypertensive virkning af loop-kaliumsparende og thiaziddiuretika. Derfor, når zestoretiske og ikke-steroide antiinflammatoriske midler anvendes samtidig, skal patienten observeres tæt for at bestemme, om den ønskede virkning af zestoretisk opnås.

Guld

Nitritoidreaktioner (symptomer inkluderer ansigtsskylning af kvalme og hypotension) er sjældent rapporteret hos patienter på terapi med injicerbar guld (natrium aurothiomalat) og samtidig ACE -hæmmerterapi inklusive zestoretisk.

Advarsler for Zestoretic

Lisinopril

Anafylactoid og muligvis relaterede reaktioner

Formodentlig fordi angiotensin-konverterende enzyminhibitorer påvirker metabolismen af ​​eicosanoider og polypeptider, herunder endogene bradykinin-patienter, der får ACE-hæmmere (inklusive zestoretisk), kan det være underlagt en række skadelige reaktioner, som nogle af dem seriøse.

Hoved og hals angioødem

Angioødem af ansigtets ekstremiteter læber tunge glottis og/eller strubehoved has been reported in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors including Lisinopril. This may occur at any time during treatment. ACE inhibitors have been associated with a højer rate of angioedema in black than in nonblack patients. Zestoretisk should be promptly discontinued og the appropriate therapy og monitoring should be provided until complete og sustained resolution of signs og symptoms has occurred. Even in those instances where hævelse of only the tongue is involved without respiratory distress patients may require prolonged observation since treatment with antihistamines og corticosteroider may not be sufficient. Very rarely fatalities have been reported due to angioedema associated with laryngeal edema or tongue edema. Patients with involvement of the tongue glottis or strubehoved are likely to experience airway obstruction especially those with a history of airway surgery. Hvor der er involveret af tungen glottis eller strubehovedet, der sandsynligvis forårsager luftvejsobstruktion subkutan epinephrinopløsning 1: 1000 (NULL,3 ml til 0,5 ml) og/eller foranstaltninger, der er nødvendige for at sikre en patentluftvej, skal straks leveres (se Bivirkninger ).

Patienter, der modtager samtidig administration af ACE -hæmmer og mTOR (pattedyrmål for rapamycin) -inhibitor (f.eks. Temsirolimus sirolimus everolimus) terapi eller en neprilysininhibitor kan have en øget risiko for angioødem (se FORHOLDSREGLER ).

Intestinal angioødem

Intestinal angioødem er rapporteret hos patienter behandlet med ACE -hæmmere. Disse patienter præsenterede med mavesmerter (med eller uden kvalme eller opkast); I nogle tilfælde var der ingen tidligere historie med ansigtsangioødem, og C-1-esterase-niveauer var normale. Angioødemet blev diagnosticeret ved procedurer, herunder abdominal CT -scanning eller ultralyd eller ved operation, og symptomer blev løst efter at have stoppet ACE -hæmmeren. Intestinal angioødem skal inkluderes i den differentielle diagnose af patienter på ACE -hæmmere, der præsenterer med mavesmerter.

Patienter med en historie med angioødem, der ikke er forbundet med ACE -hæmmerterapi Indikationer og Kontraindikationer ).

Anafylactoidreaktioner under desensibilisering

To patienter, der gennemgik desensibilisering af behandling med Hymenoptera-gift, mens de modtog ACE-hæmmere vedvarende livstruende anafylactoidreaktioner.

Hos de samme patienter blev disse reaktioner undgået, når ACE -hæmmere midlertidigt blev tilbageholdt, men de dukkede op igen ved utilsigtet genoplivning.

Anafylactoidreaktioner under membraneksponering

Thiazid-holdige kombinationsprodukter anbefales ikke hos patienter med svær nyredysfunktion. Pludselig og potentielt livstruende anafylactoidreaktioner er rapporteret hos nogle patienter, der er dialyseret med højfluxmembraner (f.eks. An69 ^®* *) and treated concomitantly with an ACE inhibitor. In such patients dialysis must be stopped immediately and aggressive therapy for anaphylactoid reactions must be initiated. Symptoms have not been relieved by antihistamines in these situations. In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent. Anaphylactoid reactions have also been reported in patients undergoing low-density lipoprotein apheresis with dextran sulfate absorption.

Hypotension And Related Effects

Overdreven hypotension blev sjældent set hos ukomplicerede hypertensive patienter, men er en mulig konsekvens af lisinoprilbrug i salt/volumen-udtømmede personer, såsom dem, der behandles kraftigt med diuretika eller patienter på dialyse (se Lægemiddelinteraktioner og Bivirkninger ).

Synkope er rapporteret hos 0,8 procent af patienterne, der får zestoretisk. Hos patienter med hypertension, der modtog lisinopril alene, var forekomsten af ​​synkope 0,1 procent. Den samlede forekomst af synkope kan reduceres ved korrekt titrering af de enkelte komponenter (se Lægemiddelinteraktioner Bivirkninger og Dosering og administration ).

Hos patienter med svær Kongestiv hjertesvigt Med eller uden tilknyttet nyreinsufficiens er der observeret overdreven hypotension og kan være forbundet med oliguri og/eller progressiv azotæmi og sjældent med akut nyresvigt og/eller død. På grund af det potentielle fald i blodtrykket hos disse patienter bør terapi startes under meget tæt medicinsk tilsyn. Sådanne patienter skal følges nøje i de første to uger af behandlingen, og hver gang dosis af lisinopril og/eller diuretikum øges. Lignende overvejelser gælder for patienter med iskæmisk hjerte eller cerebrovaskulær sygdom, hvor et overdreven fald i blodtrykket kan resultere i et myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke.

Hvis hypotension forekommer, skal patienten placeres i liggende position og om nødvendigt modtage en intravenøs infusion af normal saltvand. En kortvarig hypotensiv respons er ikke en kontraindikation til yderligere doser, som normalt kan gives uden vanskeligheder, når blodtrykket er steget efter volumenudvidelse.

Leukopeni/neutropeni/agranulocytose

Et andet angiotensin-konverterende enzyminhibitor-captopril har vist sig at forårsage agranulocytose og knoglemarvsdepression sjældent hos ukomplicerede patienter, men hyppigere hos patienter med nyrefunktion, især hvis de også har en kollagen vaskulær sygdom. Tilgængelige data fra kliniske forsøg med lisinopril er utilstrækkelige til at vise, at Lisinopril ikke forårsager agranulocytose i lignende hastigheder. Markedsføringserfaring har afsløret sjældne tilfælde af leukopeni/neutropeni og knoglemarvsdepression, hvor et årsagsforhold til Lisinopril ikke kan udelukkes. Periodisk overvågning af tællinger af hvide blodlegemer hos patienter med kollagen vaskulær sygdom og nyresygdom bør overvejes.

Leverfejl

Sjældent har ACE -hæmmere været forbundet med et syndrom, der starter med kolestatisk gulsot eller hepatitis og skrider frem til fulminant levernekrose og (undertiden) død. Mekanismen for dette syndrom forstås ikke. Patienter, der modtager ACE-hæmmere, der udvikler gulsot eller markerede højder af leverenzymer, bør afbryde ACE-hæmmeren og få passende medicinsk opfølgning.

Føtal toksicitet

Graviditetskategori d

Brug af medikamenter, der virker på renin-angiotensinsystemet under den anden og tredje trimestere af graviditeten, reducerer føtal nyrefunktion og øger føtal og neonatal sygelighed og død. Den resulterende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skelet deformationer. Potentielle neonatale bivirkninger inkluderer kraniet hypoplasia anuria hypotension nyresvigt og død. Når graviditet opdages, skal du ophøre med zestoretisk så hurtigt som muligt. Disse bivirkninger er normalt forbundet med brug af disse lægemidler i andet og tredje trimester af graviditeten. De fleste epidemiologiske undersøgelser, der undersøger føtal abnormaliteter efter eksponering for antihypertensiv anvendelse i første trimester, har ikke adskilt lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet fra andre antihypertensive midler. Passende styring af moderens hypertension under graviditet er vigtig for at optimere resultaterne for både mor og foster.

I det usædvanlige tilfælde, at der ikke er noget passende alternativ til terapi med medikamenter, der påvirker reninangiotensinsystemet for en bestemt patient, der anvender moren til den potentielle risiko for fosteret. Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Hvis oligohydramnios observeres, skal du ophøre med zestoretisk, medmindre det betragtes som livreddende for moderen. Føtaltestning kan være passende baseret på graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Observer spædbørn med historier om i utero -eksponering for zestoretisk for hypotension oliguri og hyperkalæmi. (Se FORHOLDSREGLER Pædiatrisk brug ).

Ingen teratogene virkninger af lisinopril blev set i undersøgelser af gravide rotter mus og kaniner. På mg/kg basis var de anvendte doser op til 625 gange (hos mus) 188 gange (i rotter) og 0,6 gange (i kaniner) den maksimale anbefalede humane dosis.

Lisinopril og Hydrochlorothiazid

Teratogenicitetsundersøgelser blev udført hos mus og rotter med op til 90 mg/kg/dag lisinopril (56 gange den maksimale anbefalede humane dosis) i kombination med 10 mg/kg/dag hydrochlorothiazid (NULL,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis). Mødre- eller fetotoksiske effekter blev ikke set hos mus med kombinationen. Hos rotter faldt nedsat moderlig vægtøgning og nedsat føtalvægt ned til 3/10 mg/kg/dag (den laveste dosis testet). Forbundet med den nedsatte føtalvægt var en forsinkelse i føtal ossifikation. Den nedsatte føtalvægt og forsinkelse i føtal ossificering blev ikke set hos saltvand-supplerede dyr, der blev givet 90/10 mg/kg/dag.

Når det anvendes i graviditeten under den anden og tredje trimestere, kan ACE -hæmmere forårsage skade og endda død for det udviklende foster. Når graviditet opdages, skal du afbryde zestoretisk så hurtigt som muligt ( Se Lisinopril Føtal toksicitet ).

Hydrochlorothiazid

Akut nærsynethed og sekundær vinkel-lukning glaukom

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia og acute angle-closure glaukom . Symptomerne inkluderer akut begyndelse af nedsat synsskarphed eller okulær smerte og forekommer typisk inden for få timer til uger efter lægemiddelinitiering. Ubehandlet akut vinkel-lukning glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er at afbryde hydrochlorothiazid så hurtigt som muligt. Hurtige medicinske eller kirurgiske behandlinger kan muligvis overvejes, hvis det intraokulære tryk forbliver ukontrolleret. Risikofaktorer til udvikling af akut vinkel-lukning glaukom kan omfatte en historie med sulfonamid eller penicillinallergi.

Teratogene effekter

Reproduktionsundersøgelser i kaninen Musen og rotten ved doser op til 100 mg/kg/dag (50 gange den menneskelige dosis) viste ingen bevis for eksterne abnormiteter i fosteret på grund af hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid givet i en to-litterundersøgelse i rotter i doser på 4 mg/kg/dag til 5,6 mg/kg/dag (ca. 1 til 2 gange den sædvanlige daglige humane dosis) forringede ikke fertiliteten eller producerede fødsel abnormiteter i afkom. Thiazides krydser placentalbarrieren og vises i ledningsblod.

Ikke -teratogene effekter

Disse kan omfatte føtal eller neonatal gulsottrombocytopeni, og muligvis andre bivirkninger er forekommet hos voksne.

Hydrochlorothiazid

Thiazider skal bruges med forsigtighed ved svær nyresygdom. Hos patienter med nyresygdom kan thiazider udfælde azotæmi. Kumulative virkninger af lægemidlet kan udvikle sig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalance kan udfælde leverkoma.

Følsomhedsreaktioner kan forekomme hos patienter med eller uden en historie med allergi eller bronchial astma.

Muligheden for forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret.

Lithium generally should not be given with thiazides (Se Lægemiddelinteraktioner Lisinopril og Hydrochlorothiazid ).

Forholdsregler for Zestoretic

Generel

Lisinopril

Aortastenose/hypertrofisk kardiomyopati

Som med alle vasodilatorer skal Lisinopril gives med forsigtighed til patienter med obstruktion i udstrømningskanalen i venstre ventrikel.

Nedsat nyrefunktion

Som en konsekvens af at hæmme renin-angiotensin-aldosteron-systemændringerne i nyrefunktion kan forventes hos modtagelige individer. Hos patienter med svær kongestiv hjertesvigt, hvis nyrefunktion kan afhænge af aktiviteten af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systembehandlingen med angiotensin-konverterende enzyminhibitorer, herunder lisinopril, kan være forbundet med oliguri og/eller progressiv azotæmi og sjældent med akut nyresvigt og/eller død.

Hos hypertensive patienter med ensidig eller bilateral nyrearteriestenose kan stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin forekomme. Erfaring med en anden angiotensin-konverterende enzyminhibitor antyder, at disse stigninger normalt er reversible ved seponering af lisinopril og/eller diuretisk terapi. Hos sådanne patienter skal nyrefunktion overvåges i løbet af de første par uger af terapien.

Nogle hypertensive patienter uden nogen tilsyneladende allerede eksisterende renal vaskulær sygdom har udviklet stigninger i blodurinstof og serumkreatinin normalt mindre og forbigående, især når Lisinopril har fået samtidig med et diuretisk. Dette er mere sandsynligt, at der forekommer hos patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion. Doseringsreduktion af lisinopril og/eller seponering af diuretikum kan være påkrævet.

Evaluering af den hypertensive patient skal altid omfatte vurdering af nyrefunktionen (se Dosering og administration ).

Hyperkalæmi

I kliniske forsøg forekom hyperkalæmi (serumkalium større end 5,7 mEq/L) i ca. 1,4 procent af hypertensive patienter behandlet med Lisinopril plus hydrochlorothiazid. I de fleste tilfælde var disse isolerede værdier, der blev opløst på trods af fortsat terapi. Hyperkalæmi var ikke en årsag til seponering af terapi. Risikofaktorer for udvikling af hyperkalæmi inkluderer nyreinsufficiens-diabetes mellitus og den samtidige anvendelse af kaliumbesparende diuretika kaliumtilskud og/eller kaliumholdige saltstatninger. Hyperkalæmi kan forårsage alvorlige undertiden dødelige arytmier. Zestoretisk skal bruges forsigtigt, hvis overhovedet med disse midler og med hyppig overvågning af serumkalium (se Lægemiddelinteraktioner ).

Hoste

Formodentlig på grund af inhiberingen af ​​nedbrydningen af ​​endogen bradykinin er vedvarende ikke -produktiv hoste rapporteret med alle ACE -hæmmere, der næsten altid løses efter seponering af terapi. ACE-inhibitorinduceret hoste bør overvejes i den differentielle diagnose af hoste.

Kirurgi/anæstesi

Hos patienter, der gennemgår større kirurgi eller under anæstesi med midler, der producerer hypotension, kan Lisinopril blokere angiotensin II -dannelse sekundær til kompenserende reninfrigivelse. Hvis hypotension opstår og anses for at skyldes denne mekanisme, kan det korrigeres efter volumenudvidelse.

Hydrochlorothiazid

Periodisk bestemmelse af serumelektrolytter for at påvise mulig elektrolytubalance bør udføres med passende intervaller.

Alle patienter, der modtager thiazidterapi, skal observeres for kliniske tegn på væske- eller elektrolytubalance: nemlig hyponatræmi hypochloremisk alkalose og hypokalæmi. Serum- og urinelektrolytbestemmelser er især vigtige, når patienten kaster for meget eller modtager parenterale væsker. Advarselsskilte eller symptomer på væske- og elektrolytubalance uanset årsag inkluderer tørhed i mund tørst svaghed sløvhed døsighed rastløshed forvirring anfald muskelsmerter eller kramper muskeltræthed hypotension oliguri tachycardia og gastrointestinal forstyrrelser såsom kvalme og opkast.

Hypokalæmi kan udvikle sig især med hurtig diuresis, når der er alvorlig cirrhose er til stede eller efter langvarig terapi.

Interferens med tilstrækkelig oral elektrolytindtag vil også bidrage til hypokalæmi. Hypokalæmi kan forårsage hjertearytmi og kan også følsomme eller overdrive hjertets respons på de giftige virkninger af digitalis (f.eks. Øget ventrikulær irritabilitet). Fordi lisinopril reducerer produktionen af ​​aldosteron samtidig terapi med lisinopril dæmper det vanddrivende inducerede kaliumtab (se Lægemiddelinteraktioner Agenter, der øger serumkalium ).

Selvom ethvert chloridunderskud generelt er mildt og kræver normalt ikke specifik behandling undtagen under ekstraordinære omstændigheder (som ved leversygdom eller nyresygdom) kan chloridudskiftning være påkrævet i behandlingen af ​​metabolisk alkalose.

Fortyndingshyponatræmi kan forekomme hos ødematiske patienter i varmt vejr; Passende terapi er vandbegrænsning snarere end administration af salt undtagen i sjældne tilfælde, hvor hyponatræmi er livstruende. I faktisk saltudtømning er passende udskiftning den valgte terapi.

Hyperuricæmi kan forekomme, eller Frank Gout kan udfældes hos visse patienter, der får thiazidterapi.

Hos diabetespatienter kan doseringsjusteringer af insulin- eller orale hypoglykæmiske midler være påkrævet. Hyperglykæmi kan forekomme med thiaziddiuretika. Således kan latent diabetes mellitus blive manifesteret under thiazidterapi.

De antihypertensive virkninger af lægemidlet kan forbedres hos den postsympathectomy -patient.

Hvis den progressive nedsat nyrefunktion bliver tydelig, skal du overveje at tilbageholde eller afbryde diuretisk terapi.

Thiazides har vist sig at øge urinudskillelsen af ​​magnesium; Dette kan resultere i hypomagnesæmi.

Thiazider kan reducere urinkalciumudskillelse. Thiazider kan forårsage intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium i fravær af kendte lidelser i calciummetabolismen. Markeret hypercalcæmi kan være bevis for skjult hyperparathyreoidisme. Thiazides skal afbrydes, inden de udføres test for parathyroidfunktion.

Stigninger i kolesterol og triglyceridniveauer kan være forbundet med thiaziddiuretisk terapi.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Lisinopril And Hydrochlorothiazid

Lisinopril in combination with hydrochlorothiazide was not mutagenic in a microbial mutagen test using Salmonella typhimurium (Ames test) eller De udstillede chill med eller uden metabolisk aktivering eller i et fremadmutationsassay ved anvendelse af kinesiske hamster lungeceller. Lisinopril og hydrochlorothiazid producerede ikke DNA -enkeltstrengsbrud i en In vitro Alkalisk eluering rotte hepatocytassay. Derudover producerede det ikke stigninger i kromosomale afvigelser i en In vitro test i kinesiske hamster æggestokkceller eller i en forgæves Undersøg i musens knoglemarv.

Lisinopril

Der var ingen tegn på en tumorigen virkning, da Lisinopril blev administreret i 105 uger til han- og hunrotter i doser op til 90 mg/kg/dag (ca. 56 eller 9 gange* den maksimale daglige humane dosis baseret på henholdsvis kropsvægt og kropsoverfladeareal). Der var ingen tegn på kræftfremkaldende stoffer, da lisinopril blev administreret i 92 uger til (mandlige og kvindelige) mus i doser op til 135 mg/kg/dag (ca. 84 gange* den maksimale anbefalede daglige humane dosis). Denne dosis var 6,8 gange den maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal hos mus.

*Beregninger Antag en menneskelig vægt på 50 kg og menneskelig kropsoverfladeareal på 1,62 m ² .

Lisinopril was not mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. It was also negative in a forward mutation assay using Chinese hamster lung cells. Lisinopril did not produce single strog DNA breaks in an In vitro Alkalisk eluering rotte hepatocytassay. Derudover producerede Lisinopril ikke stigninger i kromosomale afvigelser i en In vitro test i kinesiske hamster æggestokkceller eller i en forgæves Undersøg i musens knoglemarv.

Der var ingen bivirkninger på reproduktiv ydeevne hos mandlige og kvindelige rotter behandlet med op til 300 mg/kg/dag lisinopril. Denne dosis er 188 gange og 30 gange den maksimale daglige humane dosis baseret på mg/kg og mg/m ² henholdsvis.

Hydrochlorothiazid

To-årige fodringsundersøgelser hos mus og rotter, der blev udført i regi af National Toxicology Program (NTP), afslørede intet bevis for et kræftfremkaldende potentiale for hydrochlorothiazid i hunmus (ved doser på op til ca. 600 mg/kg/dag) eller i mandlige og kvindelige rotter (ved doser op til ca. 100 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg.). Disse doser er 150 gange og 12 gange for mus og 25 gange og 4 gange for rotter den maksimale menneskelige daglige dosis baseret på mg/kg og mg/m ² henholdsvis. The NTP however found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic In vitro I Ames -mutagenicitetsassayet af Salmonella typhimurium stammer ta 98 ​​ta 100 ta 1535 ta 1537 og ta 1538 og i den kinesiske hamster æggestokk (CHO) test for kromosomale afvigelser eller forgæves I assays ved hjælp af muse -kimcellechromosomer kinesiske hamster knoglemarvskromosomer og Drosophila Sexbundet recessivt dødbringende egenskabsgen. Positive testresultater blev kun opnået i In vitro Cho søster Chromatid Exchange (Clastogenicity) og i muselymfomcellen (mutagenicitet) assays ved anvendelse af koncentrationer af hydrochlorothiazid fra 43 mcg/ml til 1300 mcg/ml og i Aspergillus nidulans Nondisjunction -assay ved en uspecificeret koncentration.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice og rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 mg/kg og 4 mg/kg respectively prior to conception og throughout gestation. In mice this dose is 25 times og 2 times the maximum daily human dose based on mg/kg og mg/m ² henholdsvis. In rats this dose is 1 times og 0.2 times the maximum daily human dose based on mg/kg og mg/m ² henholdsvis.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Lisinopril udskilles i human mælk. Imidlertid indeholder mælk af ammende rotter radioaktivitet efter administration af ¹⁴ C lisinopril. I en anden undersøgelse var lisinopril til stede i rotte -mælk ved niveauer, der ligner plasmaniveauer i dæmningerne. Thiazides vises i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra ACE -hæmmere og hydrochlorothiazid bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje og/eller afbryde zestoretisk under hensyntagen til moren for moren.

Pædiatrisk brug

Nyfødte med en historie med utero -eksponering for zestoretisk

Hvis oliguri eller hypotension forekommer direkte opmærksomhed mod støtte til blodtryk og renal perfusion. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være påkrævet som et middel til at vende hypotension og/eller erstatte med forstyrret nyrefunktion. Lisinopril, der krydser placentaen, er blevet fjernet fra neonatal cirkulation ved peritoneal dialyse med en vis klinisk fordel og teoretisk kan fjernes ved udvekslingstransfusion, selvom der ikke er nogen erfaring med sidstnævnte procedure.

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af zestoretisk inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Dette lægemiddel vides at være væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for toksiske reaktioner på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje, bør udvises i dosisudvælgelse. Evaluering af den hypertensive patient skal altid omfatte vurdering af nyrefunktion.

Overdosis Information for Zestoretic

Ingen specifikke oplysninger er tilgængelige om behandling af overdosering med zestoretisk. Behandling er symptomatisk og støttende. Terapi med zestoretisk skal afbrydes, og patienten observeres nøje. Foreslåede mål inkluderer induktion af emesis og/eller gastrisk skylning og korrektion af dehydreringselektrolytubalance og hypotension ved etablerede procedurer.

Lisinopril

Efter en enkelt oral dosis på 20 g/kg forekom der ingen dødelighed hos rotter, og død forekom hos en af ​​20 mus, der fik den samme dosis. Den mest sandsynlige manifestation af overdosering ville være hypotension, for hvilken den sædvanlige behandling ville være intravenøs infusion af normal saltopløsning.

Lisinopril can be removed by hemodialysis (see ADVARSELS Anafylactoidreaktion under membraneksponering ).

Hydrochlorothiazid

Oral administration af en enkelt oral dosis på 10 g/kg til mus og rotter var ikke dødbringende. De mest almindelige tegn og symptomer, der er observeret, er dem, der er forårsaget af elektrolytudtømning (hypokalæmi hypochloræmi hyponatræmi) og dehydrering som følge af overdreven diurese. Hvis Digitalis også er blevet administreret hypokalæmi kan fremhæve hjertearytmier.

Kontraindikationer for Zestoretic

Zestoretisk is contraindicated in patients who are hypersensitive to this product og in patients with a history of angioedema related to previous treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor og in patients with hereditary or idiopathic angioedema. Because of the hydrochlorothiazide component this product is contraindicated in patients with anuria or hypersensitivity to other sulfonamide-derived drugs.

Zestoretisk is contraindicated in combination with a neprilysin inhibitor (e.g. sacubitril). Do not administer Zestoretisk within 36 hours of switching to or from sacubitril/valsartan a neprilysin inhibitor (see ADVARSELS ).

Ikke co-administrator Aliskiren med zestoretisk hos patienter med diabetes (se Lægemiddelinteraktioner ).

Klinisk farmakologi for Zestoretic

Lisinopril And Hydrochlorothiazid

Som et resultat af dets vanddrivende virkninger øger hydrochlorothiazid plasma reninaktivitet øger aldosteronsekretionen og reducerer serumkalium. Administration af lisinopril blokerer reninangiotensin aldosteronaksen og har en tendens til at vende kaliumtabet forbundet med det vanddrivende.

I kliniske studier var omfanget af blodtryksreduktion set med kombinationen af ​​lisinopril og hydrochlorothiazid omtrent additiv. Den zestoretiske 10-12.5-kombination fungerede lige så godt hos sort / hvide patienter. De zestoretiske 20-12,5 og zestoretiske 20-25 kombinationer syntes noget mindre effektive hos sorte patienter, men relativt få sorte patienter blev undersøgt. Hos de fleste patienter blev den antihypertensive virkning af zestoretisk opretholdt i mindst 24 timer.

I en randomiseret kontrolleret sammenligning var de gennemsnitlige antihypertensive virkninger af zestoretisk 20-12,5 og zestoretisk 20-25 ens, hvilket antydede, at mange patienter, der reagerer tilstrækkeligt på sidstnævnte kombination, kan kontrolleres med zestoretisk 20-12,5 (se Dosering og administration ).

Samtidig administration af lisinopril og hydrochlorothiazid har ringe eller ingen effekt på biotilgængeligheden af ​​et af lægemidlet. Kombinationstabletten er bioækvivalent til samtidig administration af de separate enheder.

Lisinopril

Handlingsmekanisme

Lisinopril inhibits angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects og animals. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II which leads to decreased vasopressor activity og to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum kalium. Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. In hypertensive patients with normal renal function treated with Lisinopril alone for up to 24 weeks the mean increase in serum kalium was less than 0.1 mEq/L; however approximately 15 percent of patients had increases greater than 0.5 mEq/L og approximately six percent had a decrease greater than 0.5 mEq/L. In the same study patients treated with Lisinopril plus a thiazide diuretic showed essentially no change in serum kalium (Se FORHOLDSREGLER ).

ACE er identisk med kininase et enzym, der forringer bradykinin. Hvorvidt øgede niveauer af bradykinin er en potent vasodepressor -peptid en rolle i de terapeutiske virkninger af lisinopril, er stadig at belyse.

Neem olie kapsler til fødselskontrol

Mens den mekanisme, gennem hvilken lisinopril sænker blodtrykket, antages at være primært undertrykkelse af renin-angiotensin-aldosteron-systemet Lisinopril er antihypertensiv, selv hos patienter med lav-reninhypertension. Selvom Lisinopril var antihypertensiv i alle racer, der studerede sorte hypertensive patienter (normalt en lavrenin-hypertensiv population) havde en mindre gennemsnitlig respons på Lisinopril-monoterapi end ikke-sorte patienter.

Farmakokinetik og stofskifte

Følgende oral administration af lisinopril -spids -serumkoncentrationer forekommer inden for ca. 7 timer. Faldende serumkoncentrationer udviser en langvarig terminalfase, som ikke bidrager til lægemiddelakkumulering. Denne terminalfase repræsenterer sandsynligvis mættelig binding til ACE og er ikke proportional med dosis. Lisinopril ser ikke ud til at være bundet til andre serumproteiner.

Lisinopril does not undergo metabolism og is excreted unchanged entirely in the urine. Based on urinary recovery the mean extent of absorption of Lisinopril is approximately 25 percent with large intersubject variability (6% to 60%) at all doses tested (5 mg to 80 mg). Lisinopril absorption is not influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract.

Ved flere dosering udviser lisinopril en effektiv halveringstid for akkumulering på 12 timer.

Nedsat nyrefunktion mindsker eliminering af lisinopril, som hovedsageligt udskilles gennem nyrerne, men dette fald bliver klinisk vigtigt kun, når den glomerulære filtreringshastighed er under 30 ml/min. Over denne glomerulære filtreringshastighed er elimineringshalveringstiden lidt ændret. Med større forringelse øger imidlertid top- og truget, at lisinoprilniveauer øges tid til at spænde koncentrationen, og tiden til at opnå stabil tilstand forlænges. Ældre patienter har i gennemsnit (ca. fordoblet) højere blodniveauer og areal under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) end yngre patienter (se Dosering og administration ). In a multiple dose pharmacokinetic study in elderly versus young hypertensive patients using the Lisinopril/hydrochlorothiazide combination the AUC increased approximately 120% for Lisinopril og approximately 80% for hydrochlorothiazide in older patients. Lisinopril can be removed by hemodialysis.

Undersøgelser med rotter indikerer, at Lisinopril krydser blod-hjerne-barrieren dårligt. Flere doser af lisinopril hos rotter resulterer ikke i akkumulering i nogen væv; Imidlertid indeholder mælk af ammende rotter radioaktivitet efter administration af ¹⁴ C lisinopril. Ved helkropsautoradiografi blev radioaktivitet fundet i placenta efter administration af mærket lægemiddel til gravide rotter, men ingen blev fundet i fostre.

Farmakodynamik

Administration af lisinopril til patienter med hypertension resulterer i en reduktion af liggende og stående blodtryk i omtrent samme omfang uden kompenserende takykardi. Symptomatisk Postural hypotension observeres normalt ikke, selvom det kan forekomme og bør forventes i volumen- og/eller saltudtømmede patienter (se ADVARSELS ).

Hos de fleste patienter, der blev undersøgt indtræden af ​​antihypertensiv aktivitet, blev der set på en time efter oral administration af en individuel dosis af lisinopril med maksimal reduktion af blodtrykket opnået med seks timer.

Hos nogle patienter kan opnåelse af optimal blodtryksreduktion kræve to til fire ugers terapi.

Ved anbefalede enkelt daglige doser er antihypertensive effekter blevet opretholdt i mindst 24 timer efter dosering, skønt effekten ved 24 timer var væsentligt mindre end effekten seks timer efter dosering.

De antihypertensive virkninger af lisinopril er fortsat under langvarig terapi. Pludselig tilbagetrækning af Lisinopril har ikke været forbundet med en hurtig stigning i blodtrykket; heller ikke med en betydelig overskydning af forbehandling af blodtryk.

I hæmodynamiske undersøgelser hos patienter med essentiel reduktion af hypertension blev blodtryksreduktion ledsaget af en reduktion i perifer arteriel resistens med ringe eller ingen ændring i hjerteproduktion og i hjerterytmen. I en undersøgelse hos ni hypertensive patienter efter administration af Lisinopril var der en stigning i den gennemsnitlige nyreblodstrøm, der ikke var signifikant. Data fra flere små undersøgelser er uforenelige med hensyn til virkningen af ​​lisinopril på glomerulær filtreringshastighed hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion, men antyder, at ændringer, hvis nogen ikke er store.

Hos patienter med renoverskulær hypertension har Lisinopril vist sig at være godt tolereret og effektiv til at kontrollere blodtrykket (se FORHOLDSREGLER ).

Hydrochlorothiazid

Mekanismen for den antihypertensive virkning af thiazider er ukendt. Thiazider påvirker normalt ikke normalt blodtryk.

Hydrochlorothiazid is a diuretic og antihypertensive. It affects the distal renal tubular mechanism of electrolyte reabsorption. Hydrochlorothiazid increases excretion of sodium og chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis may be accompanied by some loss of kalium og bicarbonate.

Efter oral brug af diurese begynder inden for to timers toppe på cirka fire timer og varer ca. 6 til 12 timer.

Hydrochlorothiazid is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 og 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier.

Patientinformation til zestoretisk

Angioødem

Angioødem including laryngeal edema may occur at any time during treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors including Zestoretisk. Patients should be so advised og told to report immediately any signs or symptoms suggesting angioedema (hævelse of face extremities eyes lips tongue difficulty in swallowing or breathing) og to take no more drug until they have consulted with the prescribing physician.

Symptomatisk hypotension

Patienter skal advares om at rapportere lethed, især i løbet af de første par behandlingsdage. Hvis det faktiske synkope forekommer, skal patienterne fortælles at afbryde lægemidlet, indtil de har konsulteret den ordinerende læge.

Alle patienter skal advares om, at overdreven sved og dehydrering kan føre til et for stort fald i blodtrykket på grund af reduktion i væskevolumen. Andre årsager til volumenudtømning, såsom opkast eller diarré, kan også føre til et fald i blodtrykket; Patienter skal rådes til at konsultere deres læge.

Hyperkalæmi

Patienter skal få besked om ikke at bruge saltstatninger, der indeholder kalium uden at konsultere deres læge.

Leukopeni/neutropeni

Patienterne skal få besked om at rapportere straks enhver indikation af infektion (f.eks. ondt i halsen feber) hvilket kan være et tegn på leukopeni/neutropeni.

Graviditet

Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal fortælles om konsekvenserne af eksponering for zestoretisk under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide. Patienter skal blive bedt om at rapportere graviditeter til deres læger så hurtigt som muligt.

NOTE: Som med mange andre lægemidler er visse råd til patienter, der behandles med zestoretisk, berettiget. Denne information er beregnet til at hjælpe med sikker og effektiv anvendelse af denne medicin. Det er ikke en afsløring af alle mulige ugunstige eller tilsigtede effekter.