Zubsolv

Beskrivelse for Zubsolv

Zubsolv (buprenorphin og naloxon) sublinguale tabletter er hvide menthol-flavored tabletter i en oval form for doseringsstyrken 0,7 mg/0,18 mg en trekantet form for doseringsstyrken 1 Form til doseringsstyrken 8,6 mg/2,1 mg og en kapselform til doseringsstyrken 11,4 mg/2,9 mg. De er udslettet med den respektive doseringsstyrke af buprenorphin. De indeholder buprenorphin HCl en opioid delvis agonist og naloxon HCL -dihydrat og opioidantagonist i et forhold på 4: 1 (forholdet mellem frie baser). Zubsolv er beregnet til sublingual administration og fås i seks doseringsstyrker 0,7 mg buprenorphin med 0,18 mg naloxon 1,4 mg buprenorfin med 0,36 mg naloxon 2,9 mg buprenorphine med 0,71 mg naloxon 5,7 mg buprenorphin med 1,4 mg naloxon 8,6 m g buprenorphine med 2,1 med 2,1 med 2,1 med 2,1 Mg naloxon og 11,4 mg buprenorphin med 2,9 mg naloxon. Hver sublingual tablet indeholder også mannitol citronsyre natriumcitrat mikrokrystallinsk cellulose croscarmellose natrium sucralose menthol silicium dioxid og natrium stearyl fumarat og menthol smag.

Kemisk buprenorphin HCI er (2s) -2- [17- (cyclopropylmethyl) -45a-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-6a14-ethano-14a-morphinan-7a-yl] -33-dimethylbutan2-ol hydrochlorid. Det har følgende kemiske struktur:

Buprenorphine HCl har den molekylære formel C ₂₉ H ₄₁ INGEN ₄ • HCI og molekylvægten er 504.10. Det er en hvid eller off-white krystallinsk pulver, der er sparsomt opløselig i vand frit opløselig i methanolopløselig i alkohol og praktisk talt uopløselig i cyclohexan.

Kemisk naloxon HCL-dihydrat er 17-allyl-45a-epoxy-314-dihydroxymorphinan-6-en hydrochlorid-dihydrat. Det har følgende kemiske struktur:

Naloxone HCL -dihydrat har molekylformlen C ₁₉ H ₂₁ INGEN ₄ • HCL • 2H ₂ 0 Og molekylvægten er 399,87. Det er en hvid til lidt off-white pulver og er frit opløselig i vandopløselig i alkohol og praktisk talt uopløselig i toluen og ether.

Anvendelser til Zubsolv

Zubsolv er indikeret til behandling af opioidafhængighed. Zubsolv skal bruges som en del af en komplet behandlingsplan, der inkluderer rådgivning og psykosocial støtte.

Dosering til Zubsolv

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

Forskellen i biotilgængelighed af Zubsolv sammenlignet med Suboxone® sublingual tablet kræver en anden tabletstyrke til patienten. En zubsolv 5,7 mg/1,4 mg sublingual tablet giver ækvivalent buprenorphin -eksponering for en suboxon 8 mg/2 mg sublingual tablet.

Medicin bør ordineres under hensyntagen til hyppigheden af ​​besøg. Tilvejebringelse af flere påfyldninger anbefales ikke tidligt i behandlingen eller uden passende opfølgning af patientopfølgninger.

Patientadgang til naloxon til akut behandling af overdosering af opioid

Diskuter tilgængeligheden af ​​naloxon til akut behandling af overdosering af opioid med patienten og plejepersonalet. Fordi patienter, der behandles for opioidanvendelsesforstyrrelse, har potentialet for tilbagefald, der sætter dem i fare for opioid overdosis, overvejer det kraftigt at ordinere naloxon til akut behandling af opioid overdosis både ved indledning og fornyelse af behandling med Zubsolv. Overvej også at ordinere naloxon, hvis patienten har husholdningsmedlemmer (inklusive børn) eller andre tætte kontakter, der er i fare for utilsigtet indtagelse eller overdosis af opioid [se Advarsler og forholdsregler ].

Rådgiv patienter og plejere om, at naloxon også kan administreres til en kendt eller mistænkt overdosis med Zubsolv selv. Højere end normale doser og gentagen administration af naloxon kan være nødvendig på grund af den lange handlingsvarighed af Zubsolv og dens tilknytning til MU -receptoren [se Overdosering ].

Informer patienter og plejere om deres muligheder for at få naloxon som tilladt af individuel stat naloxon dispensering og ordinerende krav eller retningslinjer (f.eks. Ved recept direkte fra en farmaceut eller som en del af et samfundsbaseret program) [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Induktion

Før induktion skal der tages hensyn til typen af ​​opioidafhængighed, dvs. lang-eller kortvirkende opioidprodukter, tiden siden sidste opioidbrug og graden eller niveauet af opioidafhængighed.

Patienter afhængige af heroin eller andre kortvirkende opioidprodukter

Patienter, der er afhængige af heroin eller andre kortvirkende opioidprodukter, kan induceres med enten Zubsolv eller med sublingual buprenorphin monoterapi. Ved behandlingsinitiering skal den første dosis af Zubsolv administreres, når objektive tegn på moderat opioid -tilbagetrækning forekommer ikke mindre end seks timer efter, at patienten sidst brugte opioider for at undgå at udfælde et opioid -tilbagetrækningssyndrom.

Det anbefales, at der opnås en passende behandlingsdosis, der er titreret til klinisk effektivitet, så hurtigt som muligt. I nogle undersøgelser førte en for gradual induktion over flere dage til en høj frekvens af frafald af buprenorphin-patienter i induktionsperioden.

På dag 1 anbefales en induktionsdosis på op til 5,7 mg/1,4 mg zubsolv. Klinikere skal starte med en indledende dosis på 1,4 mg/0,36 mg zubsolv. Resten af ​​dag 1 -dosis på op til 4,2 mg/1,08 mg skal opdeles i doser på 1 til 2 tabletter på 1,4 mg/0,36 mg ved 1,5 til 2 timers intervaller. Nogle patienter (f.eks. Personer med nyere eksponering for buprenorphin) kan tolerere op til 3 x 1,4 mg/0,36 mg zubsolv som en enkelt sekunders dosis.

På dag 2 anbefales en enkelt daglig dosis på op til 11,4 mg/2,9 mg zubsolv.

Patienter afhængige af metadon eller langtidsvirkende opioidprodukter

Patienter, der er afhængige af metadon eller langtidsvirkende opioidprodukter, kan være mere modtagelige for udfældet og langvarig tilbagetrækning under induktion end dem på kortvirkende opioidprodukter.

Buprenorphin/naloxon-kombinationsprodukter er ikke blevet evalueret i tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser til induktion hos patienter, der er fysisk afhængige af langtidsvirkende opioidprodukter, og naloxon i disse kombinationsprodukter absorberes i små mængder af den sublinguale rute og kan forårsage dårligere nedbørede og nedsatte tilbagetrækning. Af denne grund anbefales buprenorphin-monoterapi hos patienter, der tager langtidsvirkende opioider, når de bruges i henhold til godkendte administrationsinstruktioner. Efter induktion kan patienten derefter overføres til en gang dagligt Zubsolv.

Opretholdelse

• Doseringen af ​​Zubsolv fra dag 3 og fremover skal gradvist justeres i trin/redskaber på 2,9 mg/0,71 mg eller lavere af buprenorphin/naloxon til et niveau, der holder patienten i behandling og undertrykker opioid -tilbagetrækningstegn og symptomer.
• Efter behandlingsinduktion til den anbefalede dosis på 11,4 mg/2,9 mg buprenorphin/naloxon pr. Dosering skal dosering justeres yderligere baseret på den individuelle patient og kliniske respons. Vedligeholdelsesdosis af zubsolv er generelt i området 2,9 mg/0,71 mg buprenorphin/naloxon til 17,2 mg/4,2 mg buprenorphin/naloxon pr. Dag. Doseringer højere end 17,2 mg/4,2 mg buprenorphin/naloxon dagligt er ikke undersøgt i randomiserede kliniske forsøg, men kan være passende for nogle patienter.
• Når man bestemmer receptpligtige mængden for uovervåget administration, skal du overveje patientens niveau af stabilitet som sikkerheden i hans eller hendes hjemmesituation og andre faktorer, der sandsynligvis vil påvirke evnen til at styre forsyninger med medicin med hjemmet.
• Der er ingen maksimal anbefalet varighed af vedligeholdelsesbehandling. Patienter kan kræve behandling på ubestemt tid og bør fortsætte, så længe patienter drager fordel, og brugen af ​​Zubsolv bidrager til de tilsigtede behandlingsmål.

Administrationsmetode

Zubsolv skal administreres hel. Skær ikke tygg eller sluk zubsolv. Rådgiv patienter om ikke at spise eller drikke noget, før tabletten er helt opløst. Zubsolv skal placeres under tungen, indtil den er opløst. Opløsningstiden for Zubsolv varierer mellem individer, og den medianopløsningstid, der blev observeret, var 5 minutter. For doseringer, der kræver mere end et sublinguelt tablet, placerer alle tabletter forskellige steder under tungen på samme tid. Patienter skal holde tabletterne under tungen, indtil de er opløst; At sluge tabletterne reducerer lægemidlets biotilgængelighed. For at sikre konsistens i biotilgængelighed skal patienter følge den samme måde at dosere med fortsat brug af produktet.

Hvis en sekventiel administrationstilstand foretrækkes, skal patienter følge den samme måde at dosere for at sikre konsistens i biotilgængelighed.

Korrekt administrationsteknik skal påvises for patienten.

Rådgive patienter om at gøre følgende, efter at produktet er helt opløst i den orale slimhinde: tag en slurk vand sving forsigtigt rundt om tænderne og tandkødet og sluge. Rådgive patienter om at vente i mindst en time efter at have taget zubsolv, før de børster tænder [se Advarsler og forholdsregler Oplevelse af postmarketing Information til patienter og the Medicin vejledning ].

Klinisk tilsyn

Behandlingen skal initieres med overvåget administration, der skrider frem til uovervåget administration, som patientens kliniske stabilitet tillader. Zubsolv er underlagt afledning og misbrug. Når man bestemmer receptpligtigmængden for uovervåget administration, skal du overveje patientens niveau af stabilitet som sikkerheden i hans eller hendes hjemmesituation og andre faktorer, der sandsynligvis vil påvirke evnen til at styre forsyninger med medicin med hjemmet '

Ideelt set skal patienter ses med rimelige intervaller (f.eks. Mindst ugentligt i løbet af den første behandlingsmåned) baseret på patientens individuelle omstændigheder. Medicin bør ordineres under hensyntagen til hyppigheden af ​​besøg. Tilvejebringelse af flere påfyldninger anbefales ikke tidligt i behandlingen eller uden passende opfølgning af patientopfølgninger. Periodisk vurdering er nødvendig for at bestemme overholdelse af doseringsregimet effektiviteten af ​​behandlingsplanen og den samlede patientens fremskridt.

Når en stabil dosering er opnået, og patientvurdering (f.eks. Urinlægemedicinsk screening) ikke indikerer ulovlig stofbrug mindre hyppige opfølgningsbesøg kan være passende. En en gang-månedlig besøgsplan kan være rimelig for patienter i en stabil dosering af medicin, der gør fremskridt hen imod deres behandlingsmål. Fortsættelse eller ændring af farmakoterapi bør baseres på sundhedsudbyderens evaluering af behandlingsresultater og mål, såsom:

1. Fravær af toksicitet med medicin
2. Fravær af medicinske eller adfærdsmæssige bivirkninger
3. Ansvarlig håndtering af medicin fra patienten
4. Patientens overholdelse af alle elementer i behandlingsplanen (inklusive genopretningsorienterede aktiviteter psykoterapi og/eller andre psykosociale modaliteter)
5. Abstinens fra ulovlig stofbrug (inklusive problematisk alkohol og/eller benzodiazepinbrug)

Hvis behandlingsmålene ikke opnås, skal sundhedsudbyderen revurdere hensigtsmæssigheden af ​​at fortsætte den aktuelle behandling.

Ustabile patienter

Sundhedsudbydere bliver nødt til at beslutte, hvornår de ikke kan give yderligere styring til bestemte patienter. For eksempel kan nogle patienter misbruge eller afhængige af forskellige lægemidler eller ikke reagerer på psykosocial indgriben, således at sundhedsudbyderen ikke føler, at han/hun har ekspertisen til at styre patienten. I sådanne tilfælde ønsker sundhedsudbyderen muligvis at vurdere, om patienten skal henvise patienten til en specialist eller mere intensivt adfærdsmiljø. Beslutninger skal være baseret på en behandlingsplan, der er fastlagt og aftalt med patienten i begyndelsen af ​​behandlingen.

Patienter, der fortsat misbruger misbrug eller omdirigerer buprenorphinprodukter eller andre opioider, skal forsynes med eller henvises til en mere intensiv og struktureret behandling.

Afbrydelse af behandlingen

Beslutningen om at afbryde terapi med Zubsolv efter en periode med vedligeholdelse skal træffes som en del af en omfattende behandlingsplan. Rådgiv patienter om potentialet til tilbagefald til ulovlig stofbrug efter seponering af opioidagonist/delvis agonistmedicinassisteret behandling. Koniske patienter for at undgå forekomsten af ​​tilbagetrækningstegn og symptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Skift mellem zubsolv sublinguale tabletter og andre buprenorphin/naloxon -kombinationsprodukter

For patienter, der skiftes mellem Zubsolv og andre buprenorphin/naloxonprodukter, kan doseringsjusteringer være nødvendige. Patienter skal overvåges for overmedicinering såvel som tilbagetrækning eller andre tegn på underdosering.

Forskellene i biotilgængelighed af Zubsolv sammenlignet med suboxon -tablet kræver, at patientens forskellige tabletstyrker gives til patienten. En zubsolv 5,7 mg/1,4 mg sublingual tablet giver ækvivalent buprenorphin -eksponering for en suboxon 8 mg/2 mg sublingual tablet.

Når man skifter mellem suboxondoseringsstyrker og zubsolv -doseringsstyrker, er de tilsvarende doseringsstyrker:

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Zubsolv Sublingual Tablet leveres i seks doseringsstyrker:

• Buprenorphin 0,7 mg /naloxon 0,18 mg hvid oval form tabletter præget med 0,7
• Buprenorphin 1,4 mg /naloxon 0,36 mg hvid trekantet form tabletter præget med 1,4
• Buprenorphin 2,9 mg /naloxon 0,71 mg hvid d form tabletter præget med 2,9
• Buprenorphin 5,7 mg /naloxon 1,4 mg hvid rundform tabletter præget med 5,7
• Buprenorphin 8,6 mg /naloxon 2,1 mg hvid diamantform tabletter præget med 8,6
• Buprenorphin 11,4 mg /naloxon 2,9 mg hvid kapselformstabletter, der er præget af 11,4

Opbevaring og håndtering

Zubsolv Sublingual tabletter er menthol-flavored hvide tabletter leveret i aluminium/aluminiums-resistente enhedsdosis blisterpakker. Zubsolv fås i seks doseringsstyrker, der er præget af deres respektive buprenorphin -styrke

• Buprenorphin 0,7 mg /naloxon 0,18 mg oval form præget af .7
• Buprenorphin 1,4 mg /naloxon 0,36 mg trekantet form, der er præget af 1,4
• Buprenorphin 2,9 mg /naloxon 0,71 mg D form præget med 2,9
• Buprenorphin 5,7 mg /naloxon 1,4 mg rund form præget med 5,7
• Buprenorphin 8,6 mg /naloxon 2,1 mg diamantform, der er præget af 8,6
• Buprenorphin 11,4 mg /naloxon 2,9 mg kapselform, der er præget af 11,4

NDC 54123-907-30 (buprenorphin 0,7 mg /naloxon 0,18 mg) sublingual tablet-3x10 tabletter pr. Karton
NDC 54123-914-30 (buprenorphin 1,4 mg /naloxon 0,36 mg) sublingual tablet-3x10 tabletter pr. Karton
NDC 54123-929-30 (buprenorphin 2,9 mg /naloxon 0,71 mg) sublingual tablet-3x10 tabletter pr. Karton
NDC 54123-957-30 (buprenorphin 5,7 mg /naloxon 1,4 mg) sublingual tablet-3x10 tabletter pr. Karton
NDC 54123-986-30 (buprenorphin 8,6 mg /naloxon 2,1 mg) sublingual tablet-3x10 tabletter pr. Karton
NDC 54123-114-30 (buprenorphin 11,4 mg /naloxon 2,9 mg) sublingual tablet-3x10 tabletter pr. Karton

Opbevares ved 20-25 ° C (68-77 ° F) udflugter, der er tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]

Opbevar zubsolv sikkert og bortskaffes korrekt [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Fremstillet til og distribueret af: OREXO US Inc. Morristown NJ 07960 USA. Revideret: maj 2025

Bivirkninger for Zubsolv

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Misbrug og misbrug af afhængighed [se Advarsler og forholdsregler ]
• Åndedræts- og CNS -depression [se Advarsler og forholdsregler ]
• Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Adrenalinsufficiens [se Advarsler og forholdsregler ]
• Opioid tilbagetrækning [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hepatitis leverbegivenheder [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Ortostatisk hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Højde af cerebrospinalvæsketryk [se Advarsler og forholdsregler ]
• Højde af intracholedochal pres [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Zubsolv for use as initial treatment was evaluated in two clinical trials that had identical blinded two-day induction phases comparing Zubsolv to generic Buprenorphin. On the first day subjects received an initial dose of Zubsolv 1.4 mg/0.36 mg or generic Buprenorphin 2 mg followed by Zubsolv 4.2 mg/1.08 mg or generic Buprenorphin 6 mg 1.5 hours later. In total safety data were available for 538 opioid-dependent subjects exposed to Zubsolv (Buprenorphin/naloxone) sublingual tablets when used for initial treatment.

Tabel 1: Bivirkninger hos ≥ 5% af patienterne i induktionsfasen efter systemorganklasse og foretrukne udtryk (sikkerhedspopulation)

Sikkerheden af ​​buprenorphin/naloxon til længere sigt (op til 16 ugers behandling) blev evalueret i tidligere undersøgelser i 497 opioidafhængige forsøgspersoner. Den potentielle evaluering af buprenorphin/naloxon blev understøttet af kliniske forsøg under anvendelse af buprenorphin -tabletter uden naloxon og andre forsøg under anvendelse af buprenorphin sublinguale opløsninger. I samlede sikkerhedsdata var der tilgængelige fra 3214 opioidafhængige personer, der blev udsat for buprenorphin i doser i området, der blev anvendt i behandling af opioidafhængighed. Se tabel 2.

Tabel 2: Bivirkninger> 5% efter kropssystem og behandlingsgruppe i en 4-ugers undersøgelse

Buprenorphin-buprenorphin blev også karakteriseret i den dosis-kontrollerede undersøgelse af buprenorphinopløsning over en række doser i fire måneders behandling. Tabel 3 viser bivirkninger rapporteret af mindst 5% af forsøgspersoner i enhver dosisgruppe i den dosisstyrede undersøgelse.

Tabel 3: Bivirkninger (≥ 5%) efter kropssystem og behandlingsgruppe i en 16-ugers undersøgelse

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af buprenorphin og naloxon-sublinguale tabletter efter godkendelse og naloxon-sublinguale tabletter. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Den hyppigst rapporterede post-markedsføring af bivirkning, der ikke blev observeret i kliniske forsøg, var perifert ødem.

Serotons syndrom: Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig brug af opioider med serotonergiske lægemidler.

Adrenal insufficiens: Tilfælde af binyreinsufficiens er rapporteret med opioidbrug oftere efter større end en måned med brug.

Anaphylaxis: Anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i Zubsolv.

Androgenmangel: Tilfælde af androgenmangel er sket med kronisk brug af opioider [se Klinisk farmakologi ].

Lokale reaktioner: Tandforfald (inklusive caries tandfraktur og tandtab) Glossodynia glossitis oral slimhinde erythema oral hypoestesi og stomatitis.

Hypoglykæmi: Tilfælde af hypoglykæmi er rapporteret hos patienter, der tager opioider. De fleste rapporter var hos patienter med mindst en disponerende risikofaktor (f.eks. Diabetes).

Lægemiddelinteraktioner for Zubsolv

Tabel 4 inkluderer klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Zubsolv.

Tabel 4: Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner

Advarsler for Zubsolv

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Zubsolv

Misbrug og misbrug af afhængighed

Zubsolv contains Buprenorphin a schedule III controlled substance that can be abused in a manner similar to other opioids legal or illicit. Prescribe og dispense Buprenorphin with appropriate precautions to minimize risk of misuse abuse or diversion og ensure appropriate protection from theft including in the home. Clinical monitoring appropriate to the patient's level of stability is essential. Multiple refills should not be prescribed early in treatment or without appropriate patient follow-up visits [see Stofmisbrug og afhængighed ].

Risiko for livstruende respiratorisk og centralnervesystem (CNS) depression

Buprenorphin har været forbundet med livstruende åndedrætsdepression og død. Mange, men ikke alle efter markedsføringsrapporter om koma og død involverede misbrug ved selvinjektion eller var forbundet med den samtidige anvendelse af buprenorphin og benzodiazepiner eller andre CNS-depressiva inklusive alkohol. Advar patienter om den potentielle fare for selvadministration af benzodiazepiner eller andre CNS-depressiva, mens de er under behandling med Zubsolv [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner ].

Brug Zubsolv med forsigtighed hos patienter med kompromitteret respirationsfunktion (f.eks. Kronisk obstruktiv lungesygdom COR pulmonale nedsatte respiratorisk reserve hypoxia hypercapnia eller allerede eksisterende respirationsdepression).

Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender luftvejsdepression og understreger vigtigheden af ​​at ringe til 911 eller få akutmedicinsk hjælp med det samme i tilfælde af en kendt eller mistænkt overdosis [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Opioider kan forårsage søvnrelaterede åndedrætsforstyrrelser inklusive centrale søvnapnø (CSA) og søvnrelateret hypoxæmi. Opioidbrug øger risikoen for CSA på en dosisafhængig måde. Hos patienter, der præsenterer med CSA, overvejer at reducere opioiddoseringen ved hjælp af bedste praksis til opioid -konisk [se Dosering og administration ].

Patientadgang til naloxon til akut behandling af overdosering af opioid

Diskuter tilgængeligheden af ​​naloxon til akut behandling af overdosering af opioid med patienten og plejepersonalet.

Fordi patienter, der behandles for opioidanvendelsesforstyrrelse, har potentialet for tilbagefald, der sætter dem i fare for opioid overdosis, overvejer det kraftigt at ordinere naloxon til akut behandling af opioid overdosis både ved indledning og fornyelse af behandling med Zubsolv. Overvej også at ordinere naloxon, hvis patienten har husholdningsmedlemmer (inklusive børn) eller andre tætte kontakter, der er i fare for utilsigtet indtagelse eller overdosis af opioid [se Dosering og administration ].

Rådgiv patienter og plejere om, at naloxon også kan administreres til en kendt eller mistænkt overdosis med Zubsolv selv. Højere end normale doser og gentagen administration af naloxon kan være nødvendig på grund af den lange handlingsvarighed af Zubsolv og dens tilknytning til MU -receptoren [se Overdosering ].

Informer patienter og plejere om deres muligheder for at opnå naloxon som tilladt af individuel stat naloxon dispensering og ordinerende krav eller retningslinjer (f.eks. Ved recept direkte fra en farmaceut eller som en del af et samfundsbaseret program).

er plantesteroler gode for dig

Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender luftvejsdepression, og hvis naloxon er ordineret, hvordan man behandler med naloxon. Fremhæv vigtigheden af ​​at ringe til 911 eller få nødmedicinsk hjælp, selvom naloxon administreres [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Håndtering af risici ved samtidig brug af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva

Samtidig brug af buprenorphin og benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva øger risikoen for bivirkninger, herunder overdosis og død. Medicinassisteret behandling af opioidanvendelsesforstyrrelse bør imidlertid ikke nægtes kategorisk for patienter, der tager disse lægemidler. At forbyde eller skabe barrierer for behandling kan udgøre en endnu større risiko for sygelighed og dødelighed på grund af opioidanvendelsesforstyrrelsen alene.

Som en rutinemæssig del af orientering til buprenorphinbehandling uddanner patienter om risikoen for samtidig brug af benzodiazepiner beroligende opioid analgetika og alkohol.

Udvikle strategier til at styre brugen af ​​foreskrevne eller ulovlige benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva ved initiering af buprenorphinbehandling, eller hvis det fremgår som en bekymring under behandlingen. Justeringer af induktionsprocedurer og yderligere overvågning kan være påkrævet. Der er ingen beviser for at understøtte dosisbegrænsninger eller vilkårlige hætter af buprenorphin som en strategi til at tackle benzodiazepinbrug hos buprenorphin-behandlede patienter. Men hvis en patient er beroliget på tidspunktet for buprenorphin -doseringsforsinkelse eller udelade buprenorphindosis, hvis det er relevant.

Opbevaring af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva foretrækkes i de fleste tilfælde af samtidig brug. I nogle tilfælde kan overvågning i et højere niveau af pleje for konisk være passende. I andre aftager en patient, at en patient af en foreskrevet benzodiazepin eller anden CNS -depressiv eller faldende til den laveste effektive dosis kan være passende.

For patienter i buprenorphinbehandling er benzodiazepiner ikke den valgte behandling for angst eller søvnløshed. Før co-ordinering af benzodiazepiner sikrer, at patienter diagnosticeres passende og overvejer alternative medicin og ikke-farmakologiske behandlinger for at tackle angst eller søvnløshed. Sørg for, at andre sundhedsudbydere, der ordinerer benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva, er opmærksomme på patientens buprenorfinbehandling og koordinerer pleje for at minimere risikoen forbundet med samtidig brug.

Hvis samtidig brug er berettiget, overvejer kraftigt at ordinere naloxon til akut behandling af opioid overdosis, som anbefales til alle patienter i buprenorfinbehandling til opioidbrugsforstyrrelse [se Advarsler og forholdsregler ].

Derudover træffer foranstaltninger for at bekræfte, at patienter tager deres medicin som foreskrevet og ikke afledte eller supplerer med ulovlige lægemidler. Screening af toksikologi skal teste for foreskrevne og ulovlige benzodiazepiner [se Lægemiddelinteraktioner ].

Utilsigtet pædiatrisk eksponering

Buprenorphin kan forårsage dødelig luftvejsdepression hos børn, der ved et uheld udsættes for den. Opbevar buprenorphin, der indeholder medicin sikkert uden for synet og rækkevidde af børn og ødelægger enhver ubrugt medicin korrekt [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet, uanset om denne anvendelse er medicinsk autoriseret eller ulovlig. I modsætning til opioid-tilbagetrækningssyndrom hos voksne kan nu være livstruende, hvis de ikke anerkendes og behandles i nyfødte. Sundhedspersonale skal observere nyfødte for tegn på nu og styre i overensstemmelse hermed [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive gravide kvinder, der modtager opioidafhængighedsbehandling med Zubsolv om risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom, og sørg for, at passende behandling vil være tilgængelig [se Brug i specifikke populationer ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued or relapsing illicit opioid use og is associated with poor pregnancy outcomes. Therefore prescribers should discuss the importance og benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Binyreinsufficiens

Tilfælde af binyreinsufficiens er rapporteret med opioidbrug oftere efter større end en måned med brug. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms og signs including kvalme opkast anorexia træthed svaghed svimmelhed og Lavt blodtryk . Hvis der er mistanke om binyreinsufficiens, bekræfter diagnosen med diagnostisk test så hurtigt som muligt. Hvis binyreinsufficiens diagnosticeres behandling med fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider. Fravæt patienten ud af opioidet for at lade binyrefunktionen gendannes og fortsætte kortikosteroidbehandling, indtil binyrefunktionen gendannes. Andre opioider kan blive prøvet, da nogle tilfælde rapporterede anvendelse af et andet opioid uden gentagelse af binyreinsufficiens. De tilgængelige oplysninger identificerer ikke nogen særlige opioider som mere sandsynligt at være forbundet med binyreinsufficiens.

Risiko for tilbagetrækning af opioider med pludselig seponering

Buprenorphin er en delvis agonist ved mu-opioidreceptoren, og kronisk administration producerer fysisk afhængighed af opioidtypen, der er kendetegnet ved tilbagetrækningstegn og symptomer ved pludselig seponering eller hurtig konisk. Tilbagetrækningssyndromet er typisk mildere end set med fulde agonister og kan blive forsinket i begyndelsen. Når du ophører med Zubsolv gradvist tilspids doseringen [se Dosering og administration ].

Risiko for hepatitis leverbegivenheder

Tilfælde af cytolytisk hepatitis og hepatitis med gulsot er blevet observeret hos personer, der modtager buprenorphin i kliniske forsøg og gennem efter markedsføring af bivirkninger. Spektret af abnormaliteter spænder fra kortvarige asymptomatiske højder i levertransaminaser til sagsrapporter om dødshepatisk svigt i leverencrose Hepatorenal syndrom og lever encephalopati. I mange tilfælde kan tilstedeværelsen af ​​allerede eksisterende leverenzym abnormalitetsinfektion med hepatitis B eller hepatitis C-virus samtidig anvendelse af andre potentielt hepatotoksiske lægemidler og igangværende injektionsinjektionsanvendelse have spillet en årsags- eller bidragydende rolle. I andre tilfælde var der utilstrækkelige data tilgængelige til at bestemme abnormalitetens etiologi. Tilbagetrækning af buprenorphin har resulteret i forbedring af akut hepatitis i nogle tilfælde; I andre tilfælde var der imidlertid ikke nødvendig nogen dosisreduktion. Muligheden eksisterer, at buprenorphin havde en årsagssammenhæng eller medvirkende rolle i udviklingen af ​​leverens abnormalitet i nogle tilfælde. Leverfunktionstest inden påbegyndelse af behandlingen anbefales for at etablere en baseline. Periodisk overvågning af leverfunktion under behandlingen anbefales også. En biologisk og etiologisk evaluering anbefales, når der er mistanke om en leverbegivenhed. Afhængigt af sagen kan Zubsolv muligvis være omhyggeligt afbrudt for at forhindre tilbagetrækningstegn og symptomer og et afkast af patienten til ulovlig stofbrug og streng overvågning af patienten skal indledes.

Overfølsomhedsreaktioner

Tilfælde af overfølsomhed over for buprenorphin og naloxon, der indeholder produkter, er rapporteret både i kliniske forsøg og i eftermarkedsføringsoplevelsen. Tilfælde af bronchospasme angionurotisk ødem og anafylaktisk stød er rapporteret. De mest almindelige tegn og symptomer inkluderer udslæt nældefeber og kløe. En historie med overfølsomhed over for buprenorphin eller naloxon er en kontraindikation for brugen af ​​Zubsolv.

Udfældning af opioid -tilbagetrækningstegn og symptomer

Fordi det indeholder naloxon Zubsolv, vil sandsynligvis producere tilbagetrækningstegn og symptomer, hvis de misbruges parenteralt af individer, der er afhængige af fulde opioidagonister, såsom heroinmorfin eller metadon. På grund af de delvise agonistegenskaber ved buprenorphin Zubsolv kan det udfældes opioid -tilbagetrækningstegn og symptomer hos sådanne personer, hvis de administreres sublinguelt, før opioidets agonistvirkninger er aftaget.

Risiko for overdosering hos opioid naive patienter

Der er rapporteret om dødsfald af opioide naive individer, der modtog en 2 mg dosis buprenorphin som en sublingual tablet til analgesi. Zubsolv er ikke passende som smertestillende middel.

Brug hos patienter med nedsat leverfunktion

Buprenorphin/naloxonprodukter anbefales ikke hos patienter med alvorlig leverfunktion og er muligvis ikke passende for patienter med moderat leverfunktion. Doserne af buprenorphin og naloxon i dette faste dosis kombinationsprodukt kan ikke titreres individuelt, og leveren af ​​leveren resulterer i en reduceret clearance af naloxon i meget større grad end buprenorphin. Derfor vil patienter med alvorlig nedskrivning i leveren blive udsat for i det væsentlige højere niveauer af naloxon end patienter med normal leverfunktion. Dette kan resultere i en øget risiko for udfældet tilbagetrækning i begyndelsen af ​​behandlingen (induktion) og kan forstyrre buprenorphins effektivitet under hele behandlingen. Hos patienter med moderat levering af leveren er den differentierede reduktion af naloxon -clearance sammenlignet med buprenorphin -clearance ikke så stor som hos personer med alvorlig levering af leveren. Imidlertid anbefales buprenorphin/naloxonprodukter ikke til påbegyndelse af behandling (induktion) hos patienter med moderat leverfunktion på grund af den øgede risiko for udfældet tilbagetrækning. Buprenorphin/naloxonprodukter kan anvendes med forsigtighed til vedligeholdelsesbehandling hos patienter med moderat leverfunktion, der har initieret behandling på et buprenorphin -produkt uden naloxon. Patienter skal overvåges omhyggeligt og overvejes til muligheden for, at naloxon forstyrrer Buprenorphines effektivitet [se Brug i specifikke populationer ].

Dental bivirkninger

Tilfælde af tandkaries nogle alvorlige (dvs. tandredningstandtab) er rapporteret efter brugen af ​​transmucosal buprenorfinholdige produkter. Rapporterede begivenheder inkluderer hulrum Tandfald Dental Absceses/Infektion Rampant Caries Tooth Erosion Fillings Falling Out og i nogle tilfælde total tandtab. Behandling af disse begivenheder omfattede tandekstraktionsrodkanalens tandkirurgi såvel som andre genoprettende procedurer (dvs. fyldningskroner implantater proteser). Flere sager blev rapporteret hos individer uden nogen tidligere historie med tandproblemer.

Henvis patienter til tandplejetjenester og opfordre dem til at have regelmæssige tandkontrol, mens de tager Zubsolv. Uddann patienter til at søge tandpleje og strategier for at opretholde eller forbedre oral sundhed, mens de behandles med transmucosal buprenorphin-holdige produkter. Strategier inkluderer, men er ikke begrænset til forsigtigt at skylle tænderne og tandkødet med vand og derefter sluge efter Zubsolv er blevet fuldstændigt opløst i den orale slimhinde. Rådgive patienter om at vente i mindst en time efter at have taget zubsolv, før de børster tænder [se Dosering og administration Information til patienter Medicin vejledning ].

QTC forlængelse

Grundige QT -undersøgelser med buprenorphin -produkter har vist QT -forlængelse ≤15 msek. Denne QTC -forlængelseseffekt ser ikke ud til at være formidlet af HERG -kanaler. Baseret på disse to fund er det usandsynligt, at buprenorphin vil være pro-arrytmisk, når det bruges alene hos patienter uden risikofaktorer. Risikoen for at kombinere buprenorphin med andre QT -forlængelsesmidler er ikke kendt.

Overvej disse observationer i kliniske beslutninger, når man ordinerer Zubsolv til patienter med risikofaktorer, såsom hypokalæmi Bradycardia Seneste konvertering fra atrieflimmer Kongestiv hjertesvigt Digitalis terapi baseline QT forlængelse subklinisk lang-QT-syndrom eller svær hypomagnesæmi.

Værdiforringelse af evnen til at køre eller betjene maskineri

Zubsolv may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving a car or operating machinery especially during treatment induction og dose adjustment. Caution patients about driving or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that Zubsolv therapy does not adversely affect his or her ability to engage in such activities.

Ortostatisk hypotension

Som andre opioider kan zubsolv producere ortostatisk Hypotension hos ambulante patienter.

Højde af cerebrospinalvæsketryk

Buprenorphin som andre opioider kan forhøje cerebrospinalvæsketryk og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med intrakraniale læsioner og andre omstændigheder, når cerebrospinaltryk kan øges. Buprenorphin kan producere miose og ændringer i det bevidsthedsniveau, der kan forstyrre patientevaluering.

Højde af intracholedochal pres

Buprenorphin har vist sig at øge det intracholedochale tryk, ligesom andre opioider og dermed bør indgives med forsigtighed til patienter med dysfunktion af galdekanalen.

Effekter under akutte abdominale forhold

Som med andre opioider kan buprenorphin skjule diagnosen eller klinisk forløb for patienter med akutte abdominale tilstande.

Oplysninger om patientrådgivning

Opbevaring og bortskaffelse

På grund af de risici, der er forbundet med utilsigtet misbrug og misbrug, rådgiver patienter om at opbevare Zubsolv sikkert uden for syne og rækkevidde af børn og på et sted, der ikke er tilgængeligt af andre, herunder besøgende i hjemmet [Se Advarsler og forholdsregler Stofmisbrug og afhængighed ]. Inform patients that leaving Zubsolv unsecured can pose a deadly risk to others in the home.

Rådgiv patienter og plejere om, at når medicin ikke længere er nødvendige, skal de bortskaffes omgående. Udløbet uønsket eller ubrugt Zubsolv bør bortskaffes ved at skylle den ubrugte medicin ned på toilettet, hvis en lægemiddeludtagning ikke er let tilgængelig. Informer patienter om, at de kan besøge www.fda.gov/drugdisposal for en komplet liste over medicin, der er anbefalet til bortskaffelse ved at skylle samt yderligere oplysninger om bortskaffelse af ubrugte medicin.

Rådgiv patienter om at læse den FDA-godkendte patientmærkning. ( Medicin vejledning )

Sikker brug

Før du indleder behandling med Zubsolv, forklar de punkter, der er anført nedenfor til plejere og patienter. Instruer patienter om at læse medicinguiden hver gang Zubsolv dispenseres, fordi der muligvis er nye oplysninger.

• Zubsolv must be administered whole. Advise patients not to cut chew or swallow Zubsolv.
• Informer patienter og plejere om, at potentielt dødelige additive effekter kan forekomme, hvis Zubsolv bruges sammen med benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva inklusive alkohol. Rådgiver patienter om, at sådanne medicin ikke bør bruges samtidig, medmindre man overvåges af en sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner ].
• Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender luftvejsdepression og understreger vigtigheden af ​​at ringe til 911 eller få akutmedicinsk hjælp med det samme i tilfælde af en kendt eller mistænkt overdosis [se Advarsler og forholdsregler ].
• Patientadgang til naloxon til akut behandling af overdosering af opioid, fordi patienter, der behandles for opioidanvendelsesforstyrrelse, er i fare for tilbagefald, diskuterer vigtigheden af ​​at have adgang til naloxon med patienten og plejepersonalet. Diskuter også vigtigheden af ​​at have adgang til naloxon, hvis der er husholdningsmedlemmer (inklusive børn) eller andre tætte kontakter, der er i fare for utilsigtet indtagelse eller overdosis af opioid.

Informer patienter og plejere om mulighederne for at få naloxon som tilladt af individuel stat naloxon dispensering og ordinerende krav eller retningslinjer (f.eks. Ved recept direkte fra en farmaceut eller som en del af et samfundsbaseret program).

Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender tegn og symptomer på en opioid overdosis.

Forklar for patienter og plejere, at Naloxones virkninger er midlertidige, og at de skal ringe til 911 eller få akutmedicinsk hjælp med det samme i alle tilfælde af kendt eller mistænkt opioid overdosis, selvom naloxon administreres. Gentag administration kan være nødvendig, især for overdosis, der involverer Zubsolv, fordi naloxon ofte ikke er effektiv i de tilgængelige doser til patientadgang [dosering og administration (2.2) advarsler og forholdsregler (5.2) overdosering (10)].

Hvis naloxon er ordineret, rådgiver også patienter og plejere:

• Sådan behandles med naloxon i tilfælde af en opioid overdosis
• At fortælle familie og venner om deres naloxon og at holde det på et sted, hvor familie og venner let kan få adgang til det i en nødsituation
• At læse patientinformationen (eller andet uddannelsesmateriale), der kommer med deres naloxon. Fremhæv vigtigheden af ​​at gøre dette, før en opioid -nødsituation sker, så patienten og plejepersonalet vil vide, hvad de skal gøre.
• Rådgiv patienter om, at Zubsolv indeholder et opioid, der kan være et mål for mennesker, der misbruger receptpligtige medicin eller gademedicin for at holde deres tabletter på et sikkert sted og for at beskytte dem mod tyveri.
• Instruer patienter om at holde Zubsolv på et sikkert sted uden for børnene og rækkevidde af børn. Tilfældig eller bevidst indtagelse af et barn kan forårsage luftvejsdepression, der kan resultere i død. Rådgive patienter om straks at søge lægehjælp, hvis et barn udsættes for Zubsolv.
• Informer patienter om, at opioider kan forårsage en sjælden, men potentielt livstruende tilstand som følge af samtidig administration af serotonergiske lægemidler. Advar patienter om symptomerne på serotoninsyndrom og for at søge lægehjælp med det samme, hvis symptomerne udvikler sig. Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbydere, om de tager eller planlægger at tage serotonergiske medicin [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Informer patienter om, at opioider kan forårsage binyreinsufficiens til en potentielt livstruende tilstand. Adrenal insufficiens kan have ikke-specifikke symptomer og tegn, såsom kvalme opkastning af anoreksi træthed svaghed svimmelhed og lavt blodtryk. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis de oplever en konstellation af disse symptomer [se Advarsler og forholdsregler ].
• Rådgive patienter om aldrig at give Zubsolv til nogen anden, selvom han eller hun har de samme tegn og symptomer. Det kan forårsage skade eller død.
• Rådgive patienter om, at det er imod loven at sælge eller give væk denne medicin.
• Rådgiv patienter om, at efter Zubsolv er helt opløst i den orale slimhinde for at tage en slurk vand svulmer det forsigtigt omkring deres tænder og tandkød og sluge. Rådgive patienter om at vente i mindst en time efter at have taget zubsolv, før de børster tænder [se Advarsler og forholdsregler ].
• Henvis patienter til tandplejetjenester og opfordre dem til at have regelmæssige tandkontrol, mens de tager Zubsolv. Instruer patienter om at informere deres tandlæge om, at de er startet terapi om Zubsolv [se Advarsler og forholdsregler ].
• FORSIGTIG Patienter om, at Zubsolv kan forringe de mentale eller fysiske evner, der kræves til udførelse af potentielt farlige opgaver, såsom kørsel eller driftsmaskiner. Der skal udvises forsigtighed under lægemiddelinduktion og dosisjustering, og indtil enkeltpersoner er rimeligt sikre på, at buprenorphinbehandling ikke påvirker deres evne til at deltage i sådanne aktiviteter [se Advarsler og forholdsregler ].
• Rådgiv patienter om ikke at ændre doseringen af ​​Zubsolv uden at konsultere deres sundhedsudbyder.
• Rådgiver patienter om at tage Zubsolv en gang om dagen efter induktion.
• Rådgiv patienter om, at hvis de går glip af en dosis Zubsolv, skal de tage den, så snart de husker. Hvis det er næsten tid til den næste dosis, skal de springe over den ubesvarede dosis og tage den næste dosis på det regelmæssige tidspunkt.
• Informer patienter om, at ZUBSOLV kan forårsage lægemiddelafhængighed, og at tilbagetrækningstegn og symptomer kan forekomme, når medicinen afbrydes.
• Rådgive patienter, der søger at afbryde behandlingen med buprenorphin for opioidafhængighed, bør rådes til at arbejde tæt sammen med deres sundhedsudbyder i en afsmalnende tidsplan og informere dem om potentialet til at tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af opioid agonist/delvis agonist-assistent behandling.
• Rådgiv patienter, der kan lide andre opioider, som Zubsolv kan producere ortostatisk hypotension hos ambulante individer [se Advarsler og forholdsregler ].
• Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis andre receptpligtige medicin over-the-counter medicin eller urtepræparater er ordineret eller i øjeblikket bruges [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Rådgiv kvinder om, at hvis de er gravide, mens de bliver behandlet med Zubsolv, kan babyen have tegn på tilbagetrækning ved fødslen, og at tilbagetrækning kan behandles [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].
• Rådgive kvinder, der ammer for at overvåge spædbarnet for døsighed og åndedrætsbesvær [Se Brug i specifikke populationer ].
• Informer patienter om, at kronisk anvendelse af opioider kan forårsage reduceret fertilitet. Det vides ikke, om disse effekter på fertilitet er reversible [se Bivirkninger ].
• Rådgive patienter om at informere deres familiemedlemmer om, at personalet i nødsituationen af ​​nødsituationer eller personale i nødsituationer skal informeres om, at patienten fysisk er afhængig af et opioid, og at patienten bliver behandlet med Zubsolv.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other Buprenorphin/naloxone-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the recommended human sublingual dose of 16 mg Buprenorphin via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg Buprenorphin via Zubsolv.

Karcinogenicitet

En carcinogenicitetsundersøgelse af buprenorphin/naloxon (4: 1 -forholdet mellem de frie baser) blev udført i Alderley Park -rotter. Buprenorphin/naloxon blev administreret i kosten ved doser på ca. 7 mg/kg/dag 31 mg/kg/dag og 123 mg/kg/dag i 104 uger (estimeret eksponering var ca. 4 18 og 44 gange den anbefalede humane sublinguelle dosis baseret på buprenorphine auc -sammenligning). En statistisk signifikant stigning i Leydig -celle -adenomer blev observeret i alle dosisgrupper. Ingen andre lægemiddelrelaterede tumorer blev bemærket.

Karcinogenicitet studies of Buprenorphin were conducted in Sprague-Dawley rats og CD-1 mice. Buprenorphine was administered in the diet to rats at doses of 0.6 mg/kg/day 5.5 mg/kg/day og 56 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.4 3 og 35 times the recommended human sublingual dose) for 27 months. As in the Buprenorphin/naloxone carcinogenicity study in rat statistically significant dose-related increases in Leydig cell tumors occurred. In an 86-week study in CD-1 mice Buprenorphin was not carcinogenic at dietary doses up to 100 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 30 times the recommended human sublingual dose).

Mutagenicitet

4: 1 -kombinationen af ​​buprenorphin og naloxon var ikke mutagen i et bakteriemutationsassay (AMES -test) under anvendelse af fire stammer af S. typhimurium og to stammer af E. coli. Kombinationen var ikke klastogen i en in vitro -cytogenetisk assay i humane lymfocytter eller i en IV mikronukleus -test i rotten.

Buprenorphin blev undersøgt i en række tests ved anvendelse af genkromosom- og DNA -interaktioner i både prokaryotiske og eukaryotiske systemer. Resultaterne var negative i gær (S. cerevisiae) for rekombinant genkonvertant eller fremadmutationer; Negativt i Bacillus subtilis rec -assay negativt for clastogenicitet i CHO -celler kinesiske hamster knoglemarv og spermatogonia -celler og negativ i muselymfom L5178Y -assayet.

Resultaterne var tvetydige i AMES -testen: negativt i undersøgelser i to laboratorier, men positive for rammeskiftmutation i en høj dosis (5 mg/plade) i en tredje undersøgelse. Resultaterne var positive i de grønne tweets (E. coli) overlevelsestest positiv i en DNA-synteseinhibering (DSI) -test med testikelvæv fra mus for både in vivo og in vitro inkorporering af [ ³ H] thymidin og positiv i uplanlagt DNA -syntese (UDS) -test ved anvendelse af testikulære celler fra mus.

Værdiforringelse af fertiliteten

Diætadministration af buprenorphin hos rotten ved dosisniveauer på 500 ppm eller større (svarende til ca. 47 mg/kg/dag eller større; estimeret eksponering ca. 28 gange den anbefalede humane sublinguale dosis) frembragte en reduktion i fertiliteten demonstreret ved reducerede kvindelige befrugtningshastigheder. En diætdosis på 100 ppm (svarende til ca. 10 mg/kg/dag; estimeret eksponering ca. 6 gange den anbefalede humane sublinguale dosis) havde ingen negativ indvirkning på fertiliteten.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Dataene om brug af buprenorphin En af de aktive ingredienser i Zubsolv under graviditet er begrænset; Disse data indikerer imidlertid ikke en øget risiko for større misdannelser specifikt på grund af buprenorphineksponering. Der er begrænsede data fra randomiserede kliniske forsøg hos kvinder, der opretholdes på buprenorfin, som ikke var designet passende til at vurdere risikoen for større misdannelser [se Data ]. Observational studies have reported on congenital malformations among Buprenorphin-exposed pregnancies but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to Buprenorphin exposure [see Data ]. The extremely limited data on sublingual naloxone exposure in pregnancy are not sufficient to evaluate a drug-associated risk.

Reproduktions- og udviklingsundersøgelser hos rotter og kaniner identificerede bivirkninger ved klinisk relevante og højere doser. Embryofetaldød blev observeret hos både rotter og kaniner, der blev administreret buprenorphin i perioden med organogenese ved doser ca. 6 og 0,3 gange den humane sublinguale dosis på 16 mg/dag med buprenorphin. Præ-og post-fødseludviklingsundersøgelser hos rotter demonstrerede forøgede neonatale dødsfald ved 0,3 gange og derover og dystocia ca. 3 gange den humane sublinguale dosis på 16 mg/dag med buprenorfin. Ingen klare teratogene virkninger blev set, når buprenorphin blev administreret under organogenese med en række doser svarende til eller større end den humane sublinguale dosis på 16 mg/dag med buprenorphin. Imidlertid blev der observeret stigninger i skelet -abnormiteter hos rotter og kaniner indgivet buprenorphin dagligt under organogenese i doser ca. 0,6 og ca. lig med den humane sublinguale dosis på 16 mg/dag af buprenorphin. I nogle få undersøgelser blev der også observeret nogle begivenheder såsom acephalus og omphalocele, men disse fund var ikke klart behandlingsrelaterede [se Data ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt tab eller andre ugunstige resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og embryo-føtal risiko

Ubehandlet opioidafhængighed under graviditet er forbundet med ugunstige obstetriske resultater, såsom lav fødselsvægt for tidlig fødsel og føtal død. Derudover resulterer ubehandlet opioidafhængighed ofte i fortsat eller tilbagefaldende ulovlig opioidbrug.

Dosisjustering under graviditet og postpartum -periode

Doseringsjusteringer af buprenorphin, såsom anvendelse af højere doser, kan være påkrævet under graviditet, selvom patienten blev opretholdt på en stabil dosis før graviditet. Dosering skal være baseret på individuel respons og tilbagetrækningskilte og symptomer skal overvåges nøje, og dosis justeres efter behov.

Føtal/neonatal bivirkninger

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom kan forekomme hos nyfødte spædbørn af mødre, der modtager behandling med Zubsolv.

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom præsenterer som irritabilitetshyperaktivitet og unormalt søvnmønster højt tonehøjt råb rystelse opkast diarré og/eller manglende optagelse af vægt. Tegn på neonatal tilbagetrækning forekommer normalt i de første dage efter fødslen. Varigheden og sværhedsgraden af ​​neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom kan variere. Observer nyfødte for tegn på neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og administrer i overensstemmelse hermed [se Advarsler og forholdsregler ].

Arbejde eller levering

Opioidafhængige kvinder på buprenorphin-vedligeholdelsesbehandling kan kræve yderligere analgesi under fødslen.

Data

Menneskelige data

Undersøgelser er blevet udført for at evaluere neonatale resultater hos kvinder, der blev udsat for buprenorphin under graviditet. Begrænsede data fra forsøg Observationsundersøgelser Case Series og Case Reports om Buprenorphin -brug i graviditet indikerer ikke en øget risiko for større misdannelser specifikt på grund af buprenorphin. Flere faktorer kan komplicere fortolkningen af ​​undersøgelser af børn af kvinder, der tager buprenorphin under graviditet, herunder moderlig brug af ulovlige stoffer sent præsentation for prenatal plejeinfektion Dårlig overholdelse Dårlig ernæring og psykosociale omstændigheder. Fortolkning af data er yderligere kompliceret af manglen på information om ubehandlet opioidafhængige gravide kvinder, der ville være den mest passende gruppe til sammenligning. Snarere kvinder på en anden form for opioid medicinassisteret behandling eller kvinder i den generelle befolkning bruges generelt som sammenligningsgruppe. Imidlertid kan kvinder i disse sammenligningsgrupper være forskellige fra kvinder, der er ordineret buprenorphinholdige produkter med hensyn til moderlige faktorer, der kan føre til dårlige graviditetsresultater.

I et multicenter dobbeltblind randomiseret kontrolleret forsøg [moderlig opioidbehandling: human eksperimentel forskning (mor)] designet primært til vurdering af neonatal opioid-tilbagetrækningseffekter Opioidafhængige gravide kvinder blev randomiseret til buprenorphin (n = 86) eller metadon (n = 89) behandling med tilmelding i en gennemsnitlig gestational alder i 18,7 uger i begge grupper. I alt 28 af de 86 kvinder i Buprenorphin -gruppen (33%) og 16 af de 89 kvinder i metadongruppen (18%) ophørte med behandlingen inden graviditetens afslutning.

Blandt kvinder, der forblev i behandling indtil fødslen, var der ingen forskel mellem buprenorphin-behandlede og metadonbehandlede grupper i antallet af nyfødte, der krævede nu-behandling eller i den højeste sværhedsgrad af nu. Buprenorphin-eksponerede nyfødte krævede mindre morfin (gennemsnitlig total dosis 1,1 mg mod 10,4 mg) havde kortere hospitaloptagelser (NULL,0 dage mod 17,5 dage) og kortere behandlingsvarighed for NUMS (NULL,1 dage mod 9,9 dage) sammenlignet med den metadoneksponerede gruppe. Der var ingen forskelle mellem grupper i andre primære resultater (neonatal hovedomkrets) eller sekundære resultater (vægt og længde ved fødslen for tidlig fødselstid ved fødslen og 1 minut og 5 minutters apgar-score) eller i satserne for moderlige eller neonatale negative begivenheder. Resultaterne blandt mødre, der ophørte med behandlingen før fødslen og kan have tilbagefaldt til ulovlig opioidbrug, er ikke kendt. På grund af ubalancen i seponeringsgraden mellem buprenorphin- og metadongrupper er undersøgelsesresultaterne vanskelige at fortolke.

Dyredata

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other Buprenorphin/naloxone-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the human sublingual dose of 16 mg Buprenorphin via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg Buprenorphin via Zubsolv.

Effekter på embryo-føtaludvikling blev undersøgt i Sprague-Dawley-rotter og russiske hvide kaniner efter oral (1: 1) og intramuskulær (IM) (3: 2) administration af blandinger af buprenorphin og naloxon i den organogenese periode. Efter oral administration til rotter blev der ikke observeret teratogene virkninger ved buprenorphindoser op til 250 mg/kg/dag (estimeret eksponering ca. 150 gange den menneskelige sublinguale dosis på 16 mg) i nærvær af moderlig toksicitet (dødelighed). Efter oral administration til kaniner blev der ikke observeret teratogene virkninger ved buprenorphindoser op til 40 mg/kg/dag (estimeret eksponering ca. 50 gange den humane sublinguale dosis på 16 mg) i fravær af klar moders toksicitet. Der blev ikke observeret nogen definitive lægemiddelrelaterede teratogene virkninger hos rotter og kaniner ved IM-doser op til 30 mg/kg/dag (estimeret eksponering ca. 20 gange og 35 gange den humane sublinguale dosis på 16 mg). Moders toksicitet, der resulterede i dødelighed, blev bemærket i disse undersøgelser i både rotter og kaniner. Acephalus blev observeret i et kaninfoster fra gruppen med lav dosis, og Omphalocele blev observeret i to kaninfostre fra det samme kuld i midten af ​​dosisgruppen; Der blev ikke observeret nogen fund i fostre fra gruppen med høj dosis. Mødrekrofitet blev set i gruppen med høj dosis, men ikke i de lavere doser, hvor resultaterne blev observeret. Efter oral administration af buprenorphin til rotter dosisrelaterede tab efter implantation, der blev beviset ved stigninger i antallet af tidlige resorptioner med deraf følgende reduktioner i antallet af fostre, blev observeret i doser på 10 mg/kg/dag eller større (estimeret eksponering ca. 6 gange den humane sublingual dosis af 16 mg). I kaninen forøgede øget tab efter implantation ved en oral dosis på 40 mg/kg/dag. Efter IM-administration i rotten og kaninens tab efter implantation, som det fremgår af fald i levende fostre og stigninger i resorptioner forekom ved 30 mg/kg/dag.

Buprenorphin var ikke teratogen hos rotter eller kaniner efter IM eller subkutane (SC) doser op til 5 mg/kg/dag (estimeret eksponering var ca. 3 og 6 gange henholdsvis den humane sublinguale dosis på 16 mg) efter IV -doser op til 0,8 mg/kg/dag (estimeret eksponering var ca. 0,5 gange og lige til den menneskelige subling med det menneskelige sublende dosis af 16 mg) af ca. Efter orale doser op til 160 mg/kg/dag hos rotter (estimeret eksponering var ca. 95 gange den menneskelige sublinguale dosis på 16 mg) og 25 mg/kg/dag hos kaniner (estimeret eksponering var ca. 30 gange den humane sublinguale dosis på 16 mg). Signifikante stigninger i skelet-abnormaliteter (f.eks. Ekstra thorax ryghvirvel eller thoraco-lumbar ribben) blev bemærket i rotter efter SC-administration på 1 mg/kg/dag og op (estimeret eksponering var ca. 0,6 gange den humane sublingual dosis på 16 mg) men blev ikke observeret ved oral doser op til 160 mg/kg/kg/dag. Stigninger i skelet -abnormiteter hos kaniner efter IM -administration af 5 mg/kg/dag (estimeret eksponering var ca. 6 gange den menneskelige daglige sublinguale dosis på 16 mg) i fravær af moderlig toksicitet eller oral administration af 1 mg/kg/dag eller større (estimeret eksponering var tilnærmelsesvis lig med den menneskelige sublinge af 16 mg) på 16 mg) var ikke statistisk signifikant.

Hos kaniner producerede buprenorphin statistisk signifikante forudgående implantationstab ved orale doser på 1 mg/kg/dag eller større og postimplantationstab, der var statistisk signifikante ved IV-doser på 0,2 mg/kg/dag eller større (estimeret eksponering ca. 0,3 gange den menneskelige sublinguale dosis på 16 mg). Der blev ikke bemærket nogen moderlig toksicitet ved doser, der forårsager tab efter implantation i denne undersøgelse.

Dystocia blev bemærket i gravide rotter, der blev behandlet intramuskulært med buprenorphin fra drægtighedsdag 14 til laktationsdag 21 ved 5 mg/kg/dag (ca. 3 gange den menneskelige sublinguale dosis på 16 mg). Fertilitet før- og post-fødsel udviklingsundersøgelser med buprenorphin hos rotter indikerede stigninger i neonatal dødelighed efter orale doser på 0,8 mg/kg/dag og op (ca. 0,5 gange den humane sublingual dosis på 16 mg) efter IM-doser på 0,5 mg/kg/dag og op (ca. Mg/kg/dag og op (ca. 0,06 gange den menneskelige sublinguale dosis på 16 mg). En tilsyneladende mangel på mælkeproduktion under disse undersøgelser bidrog sandsynligvis til den nedsatte PUP -levedygtighed og amningsindeks. Forsinkelser i forekomsten af ​​retningsrefleks og startlig respons blev bemærket i rotteunger i en oral dosis på 80 mg/kg/dag (ca. 50 gange den humane sublinguale dosis på 16 mg).

Amning

Risikooversigt

Baseret på to undersøgelser hos 13 ammende kvinder, der blev opretholdt på buprenorphin -behandling, var buprenorphin og dens metabolit norbuprenorphin til stede i lave niveauer i human mælk, og tilgængelige data har ikke vist bivirkninger hos ammede spædbørn. Der er ingen data om kombinationsproduktet buprenorphin/naloxon i amning, men oral absorption af naloxon er begrænset. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Zubsolv og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra stoffet eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kliniske overvejelser

Rådgiv de ammende kvinder, der tager buprenorphin -produkter for at overvåge spædbarnet for øget døsighed og åndedrætsbesvær.

Data

Data were consistent from two studies (N=13) of breastfeeding infants whose mothers were maintained on sublingual doses of Buprenorphin ranging from 2.4 to 24 mg/day showing that the infants were exposed to less than 1% of the maternal daily dose.

In a study of six lactating women who were taking a median sublingual buprenorphine dose of 0.29 mg/kg/day 5 to 8 days after delivery breast milk provided a median infant dose of 0.42 mcg/kg/day of buprenorphine and 0.33 mcg/kg/day of norbuprenorphine equal to 0.2% and 0.12% respectively of the maternal weight-adjusted dose (Relativ dosis/kg (%) af norbuprenorphin blev beregnet ud fra antagelsen om, at buprenorphin og norbuprenorphin er ekvipotente).

Data from a study of seven lactating women who were taking a median sublingual Buprenorphin dose of 7 mg/day an average of 1.12 months after delivery indicated that the mean milk concentrations (Cavg) of Buprenorphin og norBuprenorphin were 3.65 mcg/L og 1.94 mcg/L respectively. Based on the study data og assuming milk consumption of 150 mL/kg/day an exclusively breastfed infant would receive an estimated mean absolute infant dose (AID) of 0.55 mcg/kg/day of Buprenorphin og 0.29 mcg/kg/day of norBuprenorphin or a mean relative infant dose (RID) of 0.38% og 0.18% respectively of the maternal weight-adjusted dose.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Kronisk anvendelse af opioider kan forårsage reduceret fertilitet hos kvinder og mænd med reproduktionspotentiale. Det vides ikke, om disse effekter på fertilitet er reversible [se Bivirkninger Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zubsolv er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter. Dette produkt er ikke passende til behandling af neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom hos nyfødte, fordi det indeholder naloxon en opioidantagonist.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af buprenorphin/naloxon -sublinguale tabletter inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerede anderledes end yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. På grund af mulig nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi hos geriatriske patienter skal beslutningen om at ordinere Zubsolv træffes forsigtigt hos individer 65 år eller ældre, og disse patienter skal overvåges for tegn og symptomer på toksicitet eller overdosering.

Leverskrivning i leveren

Effekten af ​​nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af ​​buprenorphin og naloxon er blevet evalueret i en farmakokinetisk undersøgelse. Begge lægemidler metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Mens der ikke er observeret nogen klinisk signifikante ændringer hos personer med mild leverfunktion; Det har vist sig, at plasmaniveauerne er højere, og halvering af halveringstid har vist sig at være længere for både buprenorphin og naloxon hos personer med moderat og alvorlig leverfunktion. Størrelsen af ​​virkningerne på naloxon er større end på buprenorphin hos både moderat og alvorligt nedsat personer. Forskellen i størrelsesordenen af ​​virkningerne på naloxon og buprenorphin er større hos personer med alvorlig nedskrivning i leveren end hos personer med moderat levetat i leveren, og derfor vil den kliniske virkning af disse effekter sandsynligvis være større hos patienter med alvorlig levetat end hos patienter med moderat leverfunktion. Buprenorphin/naloxonprodukter bør undgås hos patienter med alvorlig leverfunktion og er muligvis ikke passende for patienter med moderat leverfunktion [se Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Der blev ikke observeret nogen forskelle i buprenorphin-farmakokinetik mellem 9 dialyseafhængige og 6 normale patienter efter IV-administration af 0,3 mg buprenorphin. Virkningerne af nyresvigt på naloxon farmakokinetik er ukendte [se Klinisk farmakologi ].

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Zubsolv contains Buprenorphin a Schedule III substance under the Kontrolleret stofs Act.

Misbrug

Buprenorphin som morfin og andre opioider har potentialet til at blive misbrugt og er underlagt kriminel afledning. Dette skal overvejes, når man ordinerer eller dispenserer buprenorphin i situationer, hvor klinikeren er bekymret for en øget risiko for misbrug af misbrug eller afledning. Sundhedspersonale bør kontakte deres statslige faglige licensbestyrelse eller statslige kontrollerede stoffer myndighed for information om, hvordan man kan forhindre og opdage misbrug eller afledning af dette produkt.

Patienter, der fortsat misbruger misbrug eller omdirigerer buprenorphinprodukter eller andre opioider, skal forsynes med eller henvises til en mere intensiv og struktureret behandling.

Misbrug of Buprenorphin poses a risk of overdose og death. This risk is increased with the abuse of Buprenorphin og alcohol og other substances especially benzodiazepines.

Sundhedsudbyderen kan muligvis lettere at registrere misbrug eller afledning ved at opretholde registreringer af medicin, der er foreskrevet, inklusive dato -dosismængdefrekvens af påfyldning og fornyelsesanmodninger om foreskrevet medicin.

Korrekt vurdering af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk reevaluering af terapi og korrekt håndtering og opbevaring af medicinen er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Afhængighed

Buprenorphin er en delvis agonist ved mu-opioidreceptoren, og kronisk administration producerer fysisk afhængighed af opioidtypen, der er kendetegnet ved moderat tilbagetrækningstegn og symptomer ved pludselig seponering eller hurtig konisk. Tilbagetrækningssyndromet er typisk mildere end set med fulde agonister og kan blive forsinket i begyndelsen [se Advarsler og forholdsregler ].

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet [se Advarsler og forholdsregler ].

Overdoseringsoplysninger til Zubsolv

Klinisk præsentation

Manifestationerne af akut buprenorphin overdosis inkluderer pinpoint elever sedation hypotension Hypoglykæmi Luftvejsdepression og død.

Behandling af overdosering

I tilfælde af overdosis skal patientens åndedræts- og hjertestatus overvåges omhyggeligt. Når respiratoriske eller hjertefunktioner er deprimeret, skal primær opmærksomhed lægges på genoprettelse af tilstrækkelig åndedrætsudveksling gennem tilvejebringelse af en patentluftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation. Oxygen IV -væsker vasopressorer og andre understøttende foranstaltninger bør anvendes som angivet.

I tilfælde af overdosis bør den primære håndtering være genoprettelse af tilstrækkelig ventilation med mekanisk hjælp fra respiration, hvis det er nødvendigt. Naloxon kan være af værdi for håndtering af overdosis af buprenorphin. Højere end normale doser og gentagen administration kan være nødvendig. Den lange varighed af handlingen af ​​Zubsolv skal tages i betragtning, når man bestemmer længden af ​​behandlingen og medicinsk overvågning, der er nødvendig for at vende virkningerne af en overdosis. Utilstrækkelig overvågningsvarighed kan sætte patienter i fare.

Kontraindikationer for Zubsolv

Zubsolv is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to Buprenorphin or naloxone as serious adverse reactions including anaphylactic stød have been reported [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Zubsolv

Handlingsmekanisme

Zubsolv contains Buprenorphin og naloxone. Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor og an antagonist at the kappa-opioid receptor. Naloxone is a potent antagonist at mu-opioid receptors og produces opioid withdrawal signs og symptoms if administered parenterally in individuals physically dependent on full opioid agonists.

Farmakodynamik

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent Buprenorphin exposure og 12% lower naloxone exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet. The pharmacodynamic information of other currently marketed Buprenorphin/naloxone-containing sublingual products is not directly comparable on a mg basis to Zubsolv [see Dosering og administration ].

Subjektive effekter

Sammenligninger af buprenorfin med fulde opioidagonister, såsom methadon og hydromorphone, antyder, at sublingual buprenorphin producerer typiske opioidagonistiske effekter, der er begrænset af en loftseffekt.

I opioid-erfarne forsøgspersoner, der ikke var fysisk afhængige akutte sublinguale doser af suboxon-tabletter, producerede opioidagonistiske effekter, der nåede et maksimum mellem doser på 8 mg/2 mg og 16 mg/4 mg buprenorphin/naloxon.

Opioid-agonistloftseffekter blev også observeret i en dobbeltblind parallel gruppedosisrækkende sammenligning af enkeltdoser af buprenorphin sublingual opløsning (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg eller 32 mg) placebo og en fuld agonistkontrol i forskellige doser. Behandlingerne blev givet i stigende dosisordre med intervaller på mindst en uge til 16 opioid-erfarne forsøgspersoner, der ikke var fysisk afhængige. Begge aktive lægemidler producerede typiske opioidagonistvirkninger. For alle foranstaltninger, for hvilke lægemidlerne producerede en effekt buprenorphin producerede en dosisrelateret respons. I begge tilfælde var der imidlertid en dosis, der ikke producerede nogen yderligere effekt. I modsætning hertil producerede den højeste dosis af den fulde agonistkontrol altid de største effekter. Agonistiske målvurderingsresultater forblev forhøjet for de højere doser af buprenorphin (8 mg-32 mg) længere end for de lavere doser og vendte ikke tilbage til baseline før 48 timer efter lægemiddeladministration. Begyndelsen af ​​virkningerne optrådte hurtigere med buprenorphin end med den fulde agonistkontrol med de fleste doser, der nærmer sig spidsffekten efter 100 minutter for buprenorphin sammenlignet med 150 minutter for den fulde agonistkontrol.

Fysiologiske effekter

Buprenorphin i IV (2 mg 4 mg 8 mg 12 mg og 16 mg) og sublinguale (12 mg) doser er blevet administreret til opioid-erfarne personer, der ikke var fysisk afhængige for at undersøge hjerte-kar-respiratoriske og subjektive virkninger ved doser, der kan sammenlignes med dem, der blev anvendt til behandling af opioidafhængighed. Sammenlignet med placebo var der ingen statistisk signifikante forskelle mellem nogen af ​​behandlingsbetingelserne for blodtryks hjertefrekvens respiratorisk hastighed O2 -mætning eller hudtemperatur på tværs af tiden. Systolisk BP var højere i 8 mg-gruppen end placebo (3-timers AUC-værdier). Minimum og maksimale effekter var ens på tværs af alle behandlinger. Motiver forblev lydhøre over for lav stemme og reagerede på computerprompter. Nogle forsøgspersoner viste irritabilitet, men ingen andre ændringer blev observeret.

De respirationseffekter af sublingual buprenorphin blev sammenlignet med virkningerne af metadon i en dobbeltblind parallel gruppedosis i området sammenligning af enkeltdoser af buprenorphin sublingual opløsning (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg eller 32 mg) og oral metadon (15 mg 30 mg 45 mg eller 60 mg) i ikke-afhængig OPIOid-ydet-ydet-ydet-ydt-pekst-pet pettet-pet pettet-pet pet pet pet pet pet pet pet pet peper pet pet petpekerepere peper pet petpekereperepene pene pekereperepene pene petpekerepere peper pet pet pder pet peper pet pder pg peper pet peper pet pder pg ydypes pg out out out out out øget Frivillige. I denne undersøgelse blev hypoventilation, der ikke krævede medicinsk indgriben, rapporteret hyppigere efter buprenorphindoser på 4 mg og højere end efter metadon. Begge lægemidler faldt O2 -mætning i samme grad.

Effekt af naloxon

Fysiologiske og subjektive virkninger efter akut sublingual indgivelse af buprenorphin -tabletter og suboxon -tabletter var ens ved ækvivalente dosisniveauer af buprenorphin. Naloxon havde ingen klinisk signifikant effekt, når den blev administreret ved den sublinguale rute, skønt blodniveauerne af lægemidlet var målbare. Buprenorphin/naloxon, når den blev administreret sublinguelt til en opioidafhængig kohort, blev anerkendt som en opioidagonist, hvorimod når de blev administreret intramuskulært kombinationer af buprenorfin med naloxon produceret opioidantagonist-handlinger svarende til naloxon. Denne konstatering antyder, at naloxonen i buprenorphin/naloxon-tabletter kan afskrække injektion af buprenorphin/naloxon-tabletter af personer med aktiv betydelig heroin eller anden fuld mu-opioidafhængighed. Imidlertid skal klinikere være opmærksomme på, at nogle opioidafhængige personer, især dem med et lavt niveau af fuld mu-opioid fysisk afhængighed eller dem, hvis opioid fysiske afhængighed overvejende er for buprenorfin misbrug buprenorfin/naloxon-kombinationer ved den intravenøse eller intranasale rute. Hos methadon-vedligeholdte patienter og heroinafhængige personer IV-administration af buprenorphin/naloxon-kombinationer udfældede opioid-tilbagetrækningstegn og symptomer og blev opfattet som ubehagelige og dysforiske. I morfinstabiliserede forsøgspersoner indgivet intravenøst ​​kombinationer af buprenorphin med naloxon produceret opioidantagonist og tilbagetrækningskilte og symptomer, der var forholdsafhængige; De mest intense tilbagetrækningskilte og symptomer blev produceret ved 2: 1 og 4: 1 -forhold, der var mindre intense med et forhold på 8: 1.

Effekter på det endokrine system

Opioider hæmmer sekretionen af ​​adrenocorticotropic hormon (ACTH) cortisol og luteiniserende hormon (LH) hos mennesker [se Bivirkninger ]. They also stimulate prolactin væksthormon (GH) Sekretion og pancreasudskillelse af insulin og glukagon.

Kronisk brug af opioider kan påvirke den hypothalamiske hypofyse-gonadale akse, der fører til androgenmangel, der kan manifestere sig som lav libido impotens erektil dysfunktion amenorrhea eller infertilitet. Opioidens årsagsrolle i det kliniske syndrom af hypogonadisme er ukendt, fordi de forskellige medicinske fysiske livsstil og psykologiske stressfaktorer, der kan have indflydelse på gonadale hormonniveauer, ikke er blevet tilstrækkeligt kontrolleret til i undersøgelser, der er udført til dato. Patienter, der præsenterer med symptomer på androgenmangel, skal gennemgå laboratorievaluering [se Bivirkninger ].

Hjertelektrofysiologi

Grundige QT -undersøgelser med buprenorphin -produkter har vist QT -forlængelse ≤15 msek.

Farmakokinetik

Absorption

Plasmaniveauer af buprenorphin og naloxon steg med den sublinguale dosis af Zubsolv. Der var bred inter-patientvariabilitet i den sublinguale absorption af buprenorphin og naloxon, men inden for individer var variationen lav. Både Cmax og AUC af buprenorphin steg med stigningen i dosis (i området 1,4 mg til 11,4 mg), skønt stigningen ikke var direkte dosisproportional. Naloxon påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​buprenorphin.

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent Buprenorphin exposure og 12% lower naloxone exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet.

Fordeling

Buprenorphin er ca. 96% protein, der primært er bundet til alfa og beta -globulin.

Naloxon er ca. 45% protein, der primært er bundet til albumin.

Elimineringsmetabolisme

Buprenorphin gennemgår både N-dealkylering til norbuprenorphin og glucuronidering. N-dealkyleringsvejen medieres primært af CYP3A4. Norbuprenorphin Den vigtigste metabolit kan yderligere gennemgå glucuronidering. Norbuprenorphin har vist sig at binde opioidreceptorer in vitro; Det er dog ikke undersøgt klinisk til opioidlignende aktivitet. Naloxon gennemgår direkte glucuronidering til naloxon-3-glucuronid såvel som N-dealkylering og reduktion af 6âoxo-gruppen.

Udskillelse

En massebalanceundersøgelse af buprenorphin viste fuldstændig genvinding af radiolabel i urin (30%) og fæces (69%) opsamlet op til 11 dage efter dosering. Næsten al dosis blev redegjort for med hensyn til buprenorphin norbuprenorphin og to uidentificerede buprenorphinmetabolitter. I urin blev det meste af buprenorphin og norbuprenorphin konjugeret (buprenorphin 1% fri og 9,4% konjugeret; norbuprenorphin 2,7% fri og 11% konjugeret). I fæces var næsten alle buprenorphin og norbuprenorphin fri (buprenorphin 33% fri og 5% konjugeret; norbuprenorphin 21% fri og 2% konjugeret).

Når Zubsolv-tabletter administreres sublinguelt buprenorphin, har en gennemsnitlig eliminering halveringstid fra plasma, der spænder fra 24 til 42 timer, og naloxon har en gennemsnitlig eliminering halveringstid fra plasma, der spænder fra 2 til 12 timer.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

CYP3A4 -hæmmere og inducerere

Buprenorphin har vist sig at være en CYP2D6 og CYP3A4-hæmmer, og dens vigtigste metabolit norbuprenorphin har vist sig at være en moderat CYP2D6-hæmmer i in-vitro-undersøgelser, der anvender humane levermikrosomer. Imidlertid forventes de relativt lave plasmakoncentrationer af buprenorphin og norbuprenorfin, der er resultatet af terapeutiske doser, ikke at hæve betydelige interaktionsmedicinske interaktionsmæssige bekymringer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Specifikke populationer

Leverskrivning i leveren

I en farmakokinetisk undersøgelse blev dispositionen af ​​buprenorphin og naloxon bestemt efter administration af en suboxon 2,0 mg/0,5 mg (buprenorphin/naloxon) sublingual tablet i personer med forskellige grader af leverindtægt som angivet af børnepugh-kriterier. Dispositionen af ​​buprenorphin og naloxon hos patienter med leverfunktion blev sammenlignet med disposition hos personer med normal leverfunktion.

Hos personer med mild levering af leveren er ændringerne i gennemsnitlige Cmax AUC0-Last og halveringstidværdier for både buprenorfin og naloxon ikke klinisk signifikante. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild leverfunktion.

For forsøgspersoner med moderat og alvorlig leverfunktion blev CMAX AUC0-Last og halveringstidværdier for både buprenorfin og naloxon forøget; Virkningerne på naloxon er større end på buprenorphin (tabel 5).

Tabel 5: Ændringer i farmakokinetiske parametre hos personer med moderat og alvorlig leverfunktion

Forskellen i størrelsesordenen af ​​virkningerne på naloxon og buprenorphin er større hos personer med alvorlig nedskrivning i leveren end personer med moderat leverfunktion [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

HCV -infektion

Hos personer med HCV-infektion, men intet tegn på nedsat leverdæmpelse, var ændringerne i den gennemsnitlige Cmax AUC0-LAST og halvering af buprenorphin og naloxon ikke klinisk signifikante i sammenligning med raske individer uden HCV-infektion.

Kliniske studier

Induktionen af ​​buprenorphin-terapi med Zubsolv blev evalueret i to blindede randomiserede ikke-mindrevinionsundersøgelser. Den identiske blindede induktionsfasekomponent i undersøgelserne var designet til at vurdere tolerabiliteten af ​​Zubsolv versus generiske buprenorphin -tabletter, når de blev anvendt som initial behandling målt ved tilbageholdelse i behandlingen. Undersøgelserne omfattede opioidafhængige (DSM-IV-kriterier) mandlige og kvindelige patienter 18 til 65 år. Induktionsdoser for generiske buprenorphin -tabletter var 8 mg for dag 1 og 8 mg eller 16 mg for dag 2. Induktionsdoserne for Zubsolv var 5,7 mg/1,4 mg for dag 1 og 5,7 mg/1,4 mg eller 11,4 mg/2,8 mg for dag 2. I den første undersøgelse blev 758 patienter randomiseret. I den anden undersøgelse blev 310 patienter randomiseret.

Begge protokoller bestemte, at den første dag 1 dosis ville blive givet under opsyn med en initial dosis af buprenorphin 2 mg eller zubsolv 1,4 mg. Subsequently investigators were provided an option to give buprenorphine 6 mg or ZUBSOLV 4.2 mg as a single dose 1.5 hours after the second dose or to divide the second dose of study medication into 3 separate dosing occasions of ZUBSOLV 1.4 mg/0.36 mg or generic buprenorphine 2 mg each 1 to 2 hours between doses if there was precipitated withdrawal after the first dose as assessed af efterforskeren. Muligheden for at opdele den anden dosis blev anvendt efter efterforskningers skøn kun sjældent i undersøgelse 2 (5%) sammenlignet med hyppigere anvendelse i undersøgelse 1 (22%).

Resultater for retentionsfrekvens fra hver undersøgelse er vist i tabel 6. Den lavere tilbageholdelseshastighed på dag 3, der er observeret for Zubsolv i sammenligning med generisk buprenorphin i undersøgelse 2, kan tilskrives den sjældne anvendelse af delt dosering.

Tabel 6: Opbevaring på dag 3 (fuld analysesæt)

Patientinformation til Zubsolv

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.