Adalat

Beskrivelse af Adalat CC

Adalat® CC er en udvidet udgivelses tabletdoseringsform af calciumkanalblokkeren nifedipin. Nifedipin er 35-pyridinedicarboxylsyre 14-dihydro-26-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -dimethylester C ₁₇ H ₁₈ N ₂ O ₆ og har den strukturelle formel:

Nifedipin er et gult krystallinsk stof, der praktisk talt er uopløseligt i vand, men opløseligt i ethanol. Det har en molekylvægt på 346,3. Adalat CC -tabletter består af en ekstern frakke og en intern kerne. Begge indeholder nifedipin frakken som en formulering af langsom frigivelse og kernen som en hurtig frigivelsesformulering. Adalat CC-tabletter indeholder enten: 30 60 eller 90 mg nifedipin til en gang om dagen oral administration.

Inerte ingredienser i formuleringen er: hydroxypropylcellulose lactose majs stivelse crospovidon mikrokrystallinsk cellulosesiliciumdioxid og magnesiumstearat. De inerte ingredienser i filmbelægningen til Adalat CC 30 og 60 er: hypromellose polyethylenglycol ferroxid og titandioxid. De inerte ingredienser i filmbelægningen til Adalat CC 90 er: hypromellose polyethylenglycol og ferrisk oxid

Bruger til Adalat CC

Adalat CC er indikeret til behandling af hypertension. Det kan bruges alene eller i kombination med andre antihypertensive midler.

Dosering til Adalat CC

Dosering skal justeres i henhold til hver patients behov. Det anbefales, at Adalat CC administreres oralt en gang dagligt på tom mave. Adalat CC er en udvidet doseringsform, og tablets skal sluges hele ikke bidt eller opdelt. Generelt bør titrering fortsætte over en periode på 7- 14 dage, der starter med 30 mg en gang dagligt. Opad titrering skal være baseret på terapeutisk effektivitet og sikkerhed. Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 30 mg til 60 mg en gang dagligt. Titrering til doser over 90 mg dagligt anbefales ikke.

Hvis seponering af Adalat CC er nødvendig lydklinisk praksis, antyder, at doseringen gradvist skal reduceres med tæt lægeovervågning.

Samtidig administration af nifedipin med grapefrugtjuice skal undgås (se Klinisk farmakologi og FORHOLDSREGLER ).

Der skal udvises omhu, når der uddeles Adalat CC for at sikre, at formularen med udvidet udgivelsesdosering er ordineret.

Hvor leveret

Adalat CC Udvidede udgivelses tabletter leveres som 30 mg 60 mg og 90 mg runde filmovertrukne tabletter. De forskellige styrker kan identificeres som følger:

Adalat® CC -tabletter leveres i:

Tabletterne skal beskyttes mod lys og fugt og opbevares under 30 ° F (30 ° C). Dispens i stramme lysbestandige containere.

Fremstillet til: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Wayne NJ 07470. Fremstillet i Tyskland. Revideret: december 2015

Bivirkninger for Adalat CC

Bivirkninger

Forekomsten af ​​bivirkninger under behandling med Adalat CC i doser op til 90 mg dagligt blev afledt af multicenter placebokontrollerede kliniske forsøg hos 370 hypertensive patienter. Atenolol 50 mg en gang dagligt blev anvendt samtidigt i 187 af de 370 patienter på Adalat CC og hos 64 af de 126 patienter på placebo. Alle bivirkninger rapporteret under Adalat CC -terapi blev tabuleret uafhængigt af deres årsagsforhold til medicin.

Den mest almindelige bivirkning rapporteret med Adalat CC var perifert ødem. Dette var dosisrelateret, og frekvensen var 18% på Adalat CC 30 mg dagligt 22% på Adalat CC 60 mg dagligt og 29% på Adalat CC 90 mg dagligt mod 10% på placebo.

Andre almindelige bivirkninger rapporteret i ovenstående placebokontrollerede forsøg inkluderer:

Hvor hyppigheden af ​​bivirkninger med Adalat CC og placebo er lignende årsagsforhold kan ikke fastlægges.

Følgende bivirkninger blev rapporteret med en forekomst på 3% eller mindre i daglige doser op til 90 mg:

Krop som helhed/systemisk: Smerter i brystsmerter ben

Centralnervesystem: Paræstesia Vertigo

Dermatologisk: udslæt

Gastrointestinal: forstoppelse

Muskuloskeletal: benkramper

Respiratorisk: Epistaxis rhinitis

Urogenital: Urinfrekvens af impotens

Andre bivirkninger rapporteret med en forekomst på mindre end 1,0% var:

Krop som helhed/systemisk: Allergisk reaktion asterien cellulitis substernal brystsmerter kulderystelser ansigtsødem laboratorie test unormal ubehag nakke smerter bækken smerter smerte fotosensitivitet reaktion kardiovas cular: atrial fibrillering bradycardia hjerte arresteret ekstrasystol hypotension migræne palpitationer phlebitis postural hypotension tachycardia sutan vinkel vinkel

Centralnervesystem: Angstforvirring faldt libido depression hypertonia hypestesi søvnløshed

Dermatologisk: angioødem petechial udslæt kløe sved

Gastrointestinal: Abdominal smerte diarré tør mund dysfagi dyspepsi udgang Esophagitis flatulens gastrointestinal lidelse gastrointestinal blødning ggt øget tandkødslidelse gummi blødning

Hæmatologisk: Eosinophilia lymfadenopati

Metabolisk: gigt vægttab

Muskuloskeletal: Arthralgia Arthritis Joint Disorder Myalgia Myasthenia

Respiratorisk: dyspnø øgede hoste rales pharyngitis stridor

Særlige sanser: unormal vision amblyopia konjunktivitis diplopia øjenforstyrrelse øjenblødning tinnitus

Urogenital/reproduktiv: Dysuria nyreberegning nocturia bryst Engorgement polyuria urogenital lidelse erektil dysfunktion (ED)

Følgende bivirkninger er rapporteret sjældent hos patienter, der er givet nifedipin i frakkekerne eller andre formuleringer: allergifremkaldende hepatitis alopecia anafylaktisk reaktion anæmi arthritis med ana () depression erythromelalgia exfoliativ dermatitis feber gingival hyperplasia gynecomastia hyperglycemia jaundice leukopenia thosting Ændrende ændringer Nervøsitet Paranoid syndrom purpura shakiness søvnforstyrrelser stevens-Johnson syndrom synkope smag perversion thrombocytopenia giftig epidermal nekrolyse forbigående blindhed på toppen af ​​plasma-niveau tremor og urticaria.

Lægemiddelinteraktioner for Adalat CC

Nifedipin elimineres hovedsageligt med metabolisme og er et substrat af CYP3A. Inhibitorer og inducerere af CYP3A kan påvirke eksponeringen for nifedipin og følgelig dens ønskelige og uønskede effekter. In vitro og forgæves Data indikerer, at nifedipin kan hæmme metabolismen af ​​medikamenter, der er underlag af CYP3A, hvilket øger eksponeringen for andre lægemidler. Nifedipin er en vasodilator, og samtidig administration af andre lægemidler, der påvirker blodtrykket, kan resultere i farmakodynamiske interaktioner.

CYP3A -hæmmere

CYP3A inhibitors such as ketoconazole fluconazole itraconazole clarithromycin erythromycin (Azithromycin although structurally related to the class of macrolide antibiotic is void of clinically relevant CYP3A4 inhibition) grapefruit nefazodone fluoxetine saquinavir indinavir nelfinavir and ritonavir may result in increased exposure to nifedipine when co-administered. Careful monitoring and dose adjustment may be necessary; consider initiating nifedipine at the lowest dose available if given concomitantly with these medications.

Stærke CYP3A -inducere

Stærke CYP3A -inducere såsom rifampin rifabutin phenobarbital phenytoin carbamazepin og St. John's urt reducerer biotilgængeligheden og effektiviteten af ​​nifedipin; Derfor bør nifedipin ikke bruges i kombination med stærke CYP3A -inducere såsom rifampin (se Kontraindikationer ).

Kardiovaskulære lægemidler

Antiarytmik

Quinidin : Quinidin is a substrate of CYP3A og has been shown to inhibit CYP3A In vitro . Samtidig administration af flere doser af quinidinsulfat 200 mg T.I.D. og nifedipin 20 mg t.i.d. Forøget Cmax og AUC af nifedipin hos raske frivillige efter faktorer på henholdsvis 2,30 og 1,37. Hjertefrekvensen i det indledende interval efter lægemiddeladministration blev forøget med op til 17,9 slag/minut. Eksponeringen for quinidin blev ikke vigtigt ændret i nærvær af nifedipin. Overvågning af hjerterytme og justering af nifedipin -dosis om nødvendigt anbefales, når quinidin tilsættes til en behandling med nifedipin.

FLECAINIDE : Der har været for lidt erfaring med co-administration af Tambocor med nifedipin til at anbefale samtidig brug.

Calciumkanalblokkere

Diltiazem : Forbehandling af raske frivillige med 30 mg eller 90 mg T.I.D. Diltiazem P.O. Forøgede AUC af nifedipin efter en enkelt dosis på 20 mg nifedipin med faktorer på henholdsvis 2,2 og 3,1. De tilsvarende Cmax -værdier af nifedipin steg med faktorer på henholdsvis 2,0 og 1,7. Der skal udvises forsigtighed, når co-administrerende diltiazem og nifedipin og nifedipin og en reduktion af dosis af nifedipin skal overvejes.

Verapamil : Verapamil a CYP3A inhibitor can inhibit the metabolism of nifedipine og increase the exposure to nifedipine during concomitant therapy. Blood pressure should be monitored og reduction of the dose of nifedipine considered.

ACE -hæmmere

BenazePril : Hos raske frivillige, der modtager en enkelt dosis på 20 mg nifedipin ER og benazepril 10 mg plasmakoncentrationerne af benazeprilat og nifedipin i nærvær, og fraværet af hinanden var ikke statistisk signifikant forskellige. En hypotensiv effekt blev først set efter co-administration af de to lægemidler. Den takykardiske virkning af nifedipin blev svækket i nærvær af Benazepril.

Angiotensin-II-blokkeere

Irbesartan : In vitro Undersøgelser viser signifikant inhibering af dannelsen af ​​oxiderede irbesartanmetabolitter med nifedipin. I kliniske undersøgelser havde samtidig nifedipin imidlertid ingen indflydelse på irbesartan farmakokinetik.

Candesartan : Der er ikke rapporteret nogen signifikant lægemiddelinteraktion i studier med candesartan cilexitil givet sammen med nifedipin. Fordi Candesartan ikke er signifikant metaboliseret af cytochrome P450 -systemet, og ved terapeutiske koncentrationer har ingen virkning på cytochrome P450 -enzymer -interaktioner med lægemidler, der hæmmer eller metaboliseres af disse enzymer, ikke forventes.

Betablokkere

Adalat CC was well tolerated when administered in combination with beta-blockers in 187 hypertensive patients in a placebo-controlled clinical trial. However there have been occasional literature reports suggesting that the combination nifedipine og beta-adrenergic blocking drugs may increase the likelihood of congestive heart failure severe hypotension or exacerbation of angina in patients with cardiovascular disease. Clinical monitoring is recommended og a dose adjustment of nifedipine should be considered.

Timolol : Det er mere sandsynligt, at hypotension forekommer, hvis dihydropryridin-calciumantagonister, såsom nifedipin, administreres med timolol.

Central Alpha1-blokkere

Doxazosin : Sunde frivillige, der deltager i en multiple dosis doxazosin-nifedipininteraktionsundersøgelse, modtog 2 mg doxazosin q.d. alene eller kombineret med 20 mg nifedipin er B.I.D. Co-administration af nifedipin resulterede i et fald i AUC og Cmax af doxazosin til henholdsvis 83% og 86% af værdierne i fravær af nifedipin. I nærvær af doxazosin AUC og Cmax af nifedipin blev forøget med faktorer på henholdsvis 1,13 og 1,23. Sammenlignet med nifedipin -monoterapi var blodtrykket lavere i nærvær af doxazosin. Blodtryk skal overvåges, når doxazosin administreres med nifedipin og dosisreduktion af nifedipin overvejet.

Digitalis

Digoxin : Den samtidige administration af nifedipin og digoxin kan føre til reduceret clearance, hvilket resulterer i en stigning i plasmakoncentrationer af digoxin. Da der har været isolerede rapporter om patienter med forhøjede digoxinniveauer, og der er en mulig interaktion mellem digoxin og Adalat CC, anbefales det, at digoxinniveauer overvåges, når man initierer justering og afbryder Adalat CC for at undgå mulig over- eller under- digitalisering.

Antithrombotics

Coumarins : Der har været sjældne rapporter om øget protrombintid hos patienter, der tager coumarin -antikoagulantia, til hvem nifedipin blev administreret. Imidlertid er forholdet til nifedipinbehandling usikkert.

Blodpladeaggregeringsinhibitorer

Clopidogrel : Ingen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner blev observeret, da clopidrogrel blev co-administreret med nifedipin.

Perle : Samtidig administration af nifedipin ændrede ikke eksponeringen for tirofiban vigtigt.

Andre

Diuretika PDE5-hæmmere Alpha-Methyldopa : Nifedipin kan øge blodtrykket sænkningseffekt af disse samtidigt administrerede midler.

Ikke-kardiovaskulære lægemidler

Antifungale lægemidler

Ketoconazol itraconazol og fluconazol er CYP3A -hæmmere og kan hæmme metabolismen af ​​nifedipin og øge eksponeringen for nifedipin under samtidig terapi. Blodtryk skal overvåges og en dosisreduktion af nifedipin overvejet.

Toprol xl 50 mg bivirkninger

Antisekretoriske lægemidler

Omeprazol : Hos raske frivillige, der modtager en enkelt dosis på 10 mg nifedipin AUC og Cmax af nifedipin efter forbehandling med omeprazol 20 mg q.d. I 8 dage var 1,26 og 0,87 gange dem efter forbehandling med placebo. Forbehandling med eller co-administration af omeprazol påvirkede ikke virkningen af ​​nifedipin på blodtryk eller hjerterytme. Virkningen af ​​omeprazol på nifedipin er sandsynligvis ikke af klinisk relevans.

Pantoprazol : Hos raske frivillige blev eksponeringen for hverken medikament ændret markant i nærvær af det andet lægemiddel.

Ranitidin : Fem undersøgelser i raske frivillige undersøgte virkningen af ​​flere ranitidindoser på den enkelt eller multiple dosis farmakokinetik af nifedipin. To undersøgelser undersøgte virkningen af ​​coadministerede ranitidin på blodtrykket hos hypertensive forsøgspersoner på nifedipin. Samtidig administration af ranitidin havde ikke relevante effekter på eksponeringen for nifedipin, der påvirkede blodtrykket eller hjerterytmen hos normotensive eller hypertensive personer.

Cimetidin : Fem undersøgelser i raske frivillige undersøgte virkningen af ​​flere cimetidindoser på den enkelt eller multiple dosis farmakokinetik af nifedipin. To undersøgelser undersøgte virkningen af ​​coadministerede cimetidin på blodtrykket hos hypertensive forsøgspersoner på nifedipin. I normotensive personer, der modtager enkeltdoser på 10 mg eller flere doser på op til 20 mg nifedipin T.I.D. Alene eller sammen med cimetidin op til 1000 mg/dag var AUC -værdierne af nifedipin i nærvær af cimetidin mellem 1,52 og 2,01 gange dem i fravær af cimetidin. Cmax -værdierne for nifedipin i nærvær af cimetidin blev forøget med faktorer, der spænder mellem 1,60 og 2,02. Stigningen i eksponering for nifedipin af cimetidin blev ledsaget af relevante ændringer i blodtryk eller hjerterytme hos normotensive personer. Hypertensive personer, der modtager 10 mg q.d. nifedipin alene eller i kombination med cimetidin 1000 mg q.d. oplevede også relevante ændringer i blodtrykket, når cimetidin blev tilsat til nifedipin. Interaktionen mellem cimetidin og nifedipin er af klinisk relevans, og blodtrykket skal overvåges, og en reduktion af dosis af nifedipin, der overvejes.

Cisapride : Samtidig administration af cisaprid og nifedipin kan føre til øgede plasmakoncentrationer af nifedipin.

Antibakterielle lægemidler

Quinupristin/dalfopristin : In vitro Lægemiddelinteraktionsundersøgelser har vist, at quinupristin/dalfopristin signifikant hæmmer CYP3A -metabolismen af ​​nifedipin. Samtidig administration af quinupristin/dalfopristin og nifedipin (gentagen oral dosis) hos raske frivillige øgede AUC og Cmax for nifedipin med faktorer på 1,44 og 1,18 sammenlignet med nifedipin monoterapi. Efter co-administration af quinupristin/dalfopristin med nifedipin blodtryk skal overvåges og en reduktion af dosis af nifedipin overvejet.

Erythromycin : Erythromycin a CYP3A inhibitor can inhibit the metabolism of nifedipine og increase the exposure to nifedipine during concomitant therapy. Blood pressure should be monitored og reduction of the dose of nifedipine considered.

Antituberkulære lægemidler

Rifampin : Stærke CYP3A -inducere, såsom rifampin -rifapentin og rifabutin, reducerer biotilgængeligheden af ​​nifedipin, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​nifedipin; Derfor bør nifedipin ikke bruges i kombination med stærke CYP3A -inducere såsom rifampin (se Kontraindikationer ). The impact of multiple oral doses of 600 mg rifampin on the pharmacokinetics of nifedipine after a single oral dose of 20 mg nifedipine capsule was evaluated in a clinical study. Twelve healthy male volunteers received a single oral dose of 20 mg nifedipine capsule on study Day 1. Starting on study Day 2 the subjects received 600 mg rifampin once daily for 14 days. On study Day 15 a second single oral dose of 20 mg nifedipine capsule was administered together with the last dose of rifampin. Compared to study Day 1 14 days pretreatment with rifampin reduced Cmax og AUC of concomitantly administered nifedipine on average by 95% og 97% respectively.

Antivirale lægemidler

Amprenavir Atanazavir Delavirine Fosamprinavir Indinavir Nelfinavir og Ritonavir Da CYP3A -hæmmere kan hæmme metabolismen af ​​nifedipin og øge eksponeringen for nifedipin. Forsigtighed er berettiget og klinisk overvågning af anbefalet patienter.

CNS -lægemidler

Nefazodon En CYP3A -hæmmer kan hæmme metabolismen af ​​nifedipin og øge eksponeringen for nifedipin under samtidig terapi. Blodtryk skal overvåges og en reduktion af dosis af nifedipin overvejet.

Fluoxetin En CYP3A -hæmmer kan hæmme metabolismen af ​​nifedipin og øge eksponeringen for nifedipin under samtidig terapi. Blodtryk skal overvåges og en reduktion af dosis af nifedipin overvejet.

Valproinsyre Kan øge eksponeringen for nifedipin under samtidig terapi. Blodtryk skal overvåges og en dosisreduktion af nifedipin overvejet.

Phenytoin phenobarbital og carbamazepin : Nifedipin metaboliseres af CYP3A. Co-administration af nifedipin 10 mg kapsel og 60 mg nifedipincoat-core-tablet med phenytoin En inducer af CYP3A sænkede AUC og Cmax af nifedipin med ca. 70%. Phenobarbital og carbamazepin er også inducerere af CYP3A. Alternativ antihypertensiv terapi bør overvejes hos patienter, der tager phenytoin -fenobarbital og carbamazepin.

Antiemetiske lægemidler

Dolasetron: Hos patienter, der tog dolasetron ved den orale eller intravenøse rute og nifedipin, blev der ikke vist nogen effekt på clearance af hydrodolasetron.

Immunsuppressive lægemidler

Tacrolimus; Tacrolimus har vist sig at være metaboliseret via CYP3A -systemet. Nifedipin har vist sig at hæmme metabolismen af ​​tacrolimus In vitro . Transplantationspatienter på tacrolimus og nifedipin krævede fra 26% til 38% mindre doser end patienter, der ikke modtager nifedipin. Nifedipin kan øge eksponeringen for tacrolimus. Når nifedipin co-administreres med tacrolimus, skal blodkoncentrationerne af tacrolimus overvåges og en reduktion af dosis af tacrolimus overvejet.

Sirolimus : En enkelt 60 mg dosis nifedipin og en enkelt 10 mg dosis sirolimus oral opløsning blev administreret til 24 raske frivillige. Klinisk signifikante farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner blev ikke observeret.

Glukose sænker lægemidler

Pioglitazon : Co-administration af pioglitazon i 7 dage med 30 mg nifedipin er administreret oralt q.d. I 4 dage til mandlige og kvindelige frivillige resulterede i mindst kvadratiske gennemsnit (90% CI) værdier for uændret nifedipin på 0,83 (NULL,73-0,95) for Cmax og 0,88 (NULL,80-0,96) for AUC i forhold til nifedipin-monoterapi. I betragtning af den høje variation af nifedipin farmakokinetik er den kliniske betydning af denne konstatering ukendt.

Rosiglitazon : Co-administration af rosiglitazon (4 mg B.I.D.) viste sig at have ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af ​​nifedipin.

Metformin : En enkelt dosis metformin-nifedipin-interaktionsundersøgelse hos normale raske frivillige demonstrerede, at co-administration af nifedipin øgede plasmametformin Cmax og AUC med henholdsvis 20% og 9% og øgede mængden af ​​metformin udskilles i urin. Tmax og halveringstid blev ikke påvirket. Nifedipin ser ud til at forbedre absorptionen af ​​metformin.

Miglitol : Der blev ikke observeret nogen virkning af Miglitol på farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​nifedipin.

Repaglinide : Co-administration af 10 mg nifedipin med en enkelt dosis på 2 mg repaglinid (efter 4 dage nifedipin 10 mg T.i.d. og repaglinid 2 mg t.i.d.) resulterede i uændrede AUC- og CMAX-værdier for begge lægemidler.

Acarbose : Nifedipin har en tendens til at producere hyperglykæmi og kan føre til tab af glukosekontrol. Hvis nifedipin co-administreres med acarbose blodsukkerniveau, skal overvåges omhyggeligt og en dosisjustering af nifedipin, der overvejes.

Narkotika, der forstyrrer madabsorptionen

Orlistat : I 17 normale vægtemner, der modtager orlistat 120 mg T.I.D. I 6 dage ændrede orlistat ikke biotilgængeligheden af ​​60 mg nifedipin (udvidet udgivelse tabletter).

Kosttilskud

Grapefrugtjuice : Hos raske frivillige øgede en enkelt dosis co-administration på 250 ml dobbeltstyrke grapefrugtjuice med 10 mg nifedipin AUC og Cmax med faktorer på henholdsvis 1,35 og 1,13. Indtagelse af gentagne doser af grapefrugtjuice (5 x 200 ml på 12 timer) efter administration af 20 mg nifedipin ER øgede AUC og Cmax af nifedipin med en faktor på 2. grapefrugtjuice bør undgås af patienter på nifedipin. Indtagelse af grapefrugtjuice skal stoppes mindst 3 dage før initiering af patienter på nifedipin.

Herbals

St. John's Wort : St. John's Wort is an inducer of CYP3A og may decrease exposure to nifedipine. Alternative antihypertensive therapy should be considered in patients in whom St. John's Wort therapy is necessary.

CYP2D6 Probe Drug

Debrisoquine : Hos raske frivillige forbehandling med nifedipin 20 mg T.I.D. I 5 dage ændrede ikke det metaboliske forhold mellem hydroxydebrisoquin og affald målt i urin efter en enkelt dosis på 10 mg affald. Det er således usandsynligt, at nifedipin hæmmer forgæves Metabolismen af ​​andre lægemidler, der er underlag af CYP2D6.

Advarsler for Adalat CC

Overdreven hypotension

Skønt den hypotensive virkning af nifedipin hos de fleste patienter er beskeden og godt tolererede lejlighedsvise patienter har haft overdreven og dårligt toleret hypotension. Disse svar har normalt forekommet under den indledende titrering eller på tidspunktet for efterfølgende doseringsjustering opad og kan være mere sandsynligt hos patienter, der bruger samtidige betablokkere.

Der er rapporteret om alvorlig hypotension og/eller øget væskevolumenbehov hos patienter, der modtog øjeblikkelige frigørelseskapsler sammen med et betablokerende middel, og som gennemgik koronar bypass-kirurgi ved hjælp af høj dosis fentanylanæstesi. Interaktionen med høj dosis fentanyl ser ud til at skyldes kombinationen af ​​nifedipin og en betablokker, men muligheden for, at det kan forekomme med nifedipin alene med lave doser af fentanyl i andre kirurgiske procedurer eller med andre narkotiske smertestillende midler. Hos nifedipinbehandlede patienter, hvor kirurgi ved anvendelse af høj dosis fentanylanæstesi overvejes, skal lægen være opmærksom på disse potentielle problemer, og hvis patientens tilstand tillader tilstrækkelig tid (mindst 36 timer) skal være tilladt for at nifedipin skal vaskes ud af kroppen inden operationen.

Forøget angina og/eller myokardieinfarkt

Sjældent patienter, især dem, der har alvorlig obstruktiv koronararteriesygdom, har udviklet veldokumenteret øget frekvensvarighed og/eller sværhedsgraden af ​​angina eller akut myokardieinfarkt ved start af nifedipin eller på doseringstidspunktet. Mekanismen for denne effekt er ikke etableret.

Betablokker tilbagetrækning

Når man ophører med en betablokker, er det vigtigt at tiltale sin dosis, hvis det er muligt, snarere end at stoppe pludselig, inden du begynder nifedipin. Patienter, der for nylig blev trukket tilbage fra betablokkere, kan udvikle et tilbagetrækningssyndrom med øget angina, der sandsynligvis er relateret til øget følsomhed over for catecholamines. Initiering af nifedipinbehandling forhindrer ikke denne forekomst, og lejlighedsvis er det rapporteret at øge den.

Kongestiv hjertesvigt

Sjældent har patienter (normalt under modtagelse af en betablokker) udviklet hjertesvigt efter begyndelsen af ​​nifedipin. Patienter med stram aortastenose kan have større risiko for en sådan begivenhed, da den losningseffekt af nifedipin forventes at være til mindre fordel for disse patienter på grund af deres faste impedans til at strømme over aortaventilen.

Forholdsregler for Adalat CC

Generel

Hypotension

Fordi nifedipin reducerer perifer vaskulær resistens omhyggelig overvågning af blodtryk under den indledende administration og titrering af Adalat CC foreslås. Nær observation anbefales især til patienter, der allerede tager medicin, der vides at sænke blodtrykket (se Advarsler ).

Perifert ødem

Mild til moderat perifert ødem forekommer på en dosisafhængig måde med Adalat CC. Placebo -subtraherede hastighed er ca. 8% ved 30 mg 12% ved 60 mg og 19% ved 90 mg dagligt. Dette ødem er et lokaliseret fænomen, der antages at være forbundet med vasodilatation af afhængige arterioler og små blodkar og ikke på grund af venstre ventrikulær dysfunktion eller generaliseret væskeretention. Med patienter, hvis hypertension er kompliceret af kongestiv pleje af hjertesvigt, bør man være for at differentiere dette perifere ødem fra virkningerne af stigende dysfunktion i venstre ventrikel.

Brug hos cirrhotiske patienter

Clearance af nifedipin reduceres, og systemisk eksponering steg hos patienter med cirrhose. Det er ukendt, hvordan systemisk eksponering kan ændres hos patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion.

Laboratorieundersøgelser

Sjælden normalt forbigående, men lejlighedsvis signifikante forhøjninger af enzymer, såsom alkalisk phosphatase CPK LDH SGOT og SGPT, er blevet bemærket. Forholdet til nifedipinbehandling er usikkert i de fleste tilfælde, men sandsynligt i nogle. Disse laboratorie abnormiteter har sjældent været forbundet med kliniske symptomer; Imidlertid er der rapporteret om kolestase med eller uden gulsot. En lille stigning ( <5%) in mean alkaline phosphatase was noted in patients treated with Adalat CC. This was an isolated finding og it rarely resulted in values which fell outside the normal range. Rare instances of allergic hepatitis have been reported with nifedipine treatment. In controlled studies Adalat CC did not adversely affect serum uric acid glucose cholesterol or potassium.

Nifedipin som andre calciumkanalblokkere reducerer blodpladaggregering In vitro . Begrænsede kliniske undersøgelser har vist et moderat, men statistisk signifikant fald i blodpladeaggregering og stigning i blødningstid hos nogle nifedipinpatienter. Dette menes at være en funktion af inhibering af calciumtransport over blodplademembranen. Der er ikke påvist nogen klinisk betydning for disse fund.

Positive Direct Coombs 'test med eller uden hæmolytisk anæmi er rapporteret, men en årsagssammenhæng mellem nifedipinadministration og positivitet af denne laboratorieprøve, inklusive hæmolyse, kunne ikke bestemmes.

Selvom nifedipin er blevet anvendt sikkert hos patienter med nyredysfunktion og er rapporteret at have en fordelagtig virkning i visse tilfælde, er der rapporteret om sjældne reversible forhøjninger i BUN og serumkreatinin hos patienter med allerede eksisterende kronisk nyreinsufficiens. Forholdet til nifedipinbehandling er usikkert i de fleste tilfælde, men sandsynligt i nogle.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Nifedipin blev administreret oralt til rotter i to år og blev ikke vist at være kræftfremkaldende. Når det gives til rotter inden parring af nifedipin forårsagede reduceret fertilitet i en dosis ca. 30 gange den maksimale anbefalede humane dosis. Der er en litteraturrapport om reversibel reduktion i evnen til menneskelig sæd, der er opnået fra et begrænset antal infertile mænd, der tager anbefalede doser af nifedipin til at binde til og befrugte en æg in vitro. In vivo Mutagenicitetsundersøgelser var negative.

Graviditet

Graviditet Category C

Hos gnavere har kaniner og aber nifedipin vist sig at have en række embryotoksiske placentotoksiske teratogene og fetotoksiske effekter inklusive stuntet fostre (rotter mus og kaniner) digitale anomalier (rotter og kaniner) ribdeformiteter (mus) cleft galate (mus Embryonale og føtale dødsfald (rotter mus og kaniner) forlængede graviditet (rotter; ikke evalueret i andre arter) og nedsat neonatal overlevelse (rotter; ikke evalueret i andre arter). På mg/kg eller mg/m² basis er nogle af doserne, der er forbundet med disse forskellige effekter, højere end den maksimale anbefalede humane dosis, og nogle er lavere, men alle er inden for en størrelsesorden.

De digitale anomalier, der ses i nifedipineksponerede kaninunger, ligner slående dem, der ses i hvalpe, der er udsat for phenytoin, og disse ligner igen de falangeale deformiteter, der er den mest almindelige misformation, der ses hos menneskelige børn med utero-eksponering for fenytoin.

Fra den tilgængelige kliniske bevis er der ikke identificeret en specifik prenatal risiko. Imidlertid er der rapporteret om en stigning i perinatal asfyksia -kejsersnit af prematuritet og intrauterin væksthæmning.

Omhyggelig overvågning af blodtrykket skal udøves hos gravide, når de administrerer nifedipin i kombination med IV -magnesiumsulfat på grund af muligheden for et overdreven fald i blodtrykket, der kan skade moderen og fosteret.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder.

Sygeplejerske mødre

Nifedipin udskilles i human mælk. Sygeplejemødre tilrådes ikke at amme deres babyer, når de tager stoffet.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Adalat CC hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Selvom små farmakokinetiske undersøgelser har identificeret en øget halveringstid og øget Cmax og AUC (se Klinisk farmakologi : Farmakokinetik og stofskifte ) Kliniske undersøgelser af nifedipin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Patienter med galactoseintolerance

Da dette medicinske produkt indeholder lactosepatienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, bør LAPP-lactase-mangel eller glukose-galactose-malabsorption ikke tage denne medicin.

Overdoseringsoplysninger til Adalat CC

Erfaringen med nifedipin overdosering er begrænset. Symptomer forbundet med svær nifedipin overdosering inkluderer tab af bevidsthedsfald i blodtrykshjertehytmeforstyrrelser metabolisk acidose Hypoxia kardiogent chok med lungeødem. Generelt overdosering med nifedipin, der fører til udtalt hypotension opfordrer til aktiv kardiovaskulær understøttelse, herunder overvågning af hjerte -kar -og respiratorisk funktionshøjde af ekstremiteter, der er fornuftig brug af calciuminfusionspressormidler og væsker. Efter oral indtagelse er grundig gastrisk skylning indikeret om nødvendigt i kombination med kunstvanding af tyndtarmen. I tilfælde, der involverer overdosering af et slowrelease -produkt som nifedipin -eliminering, skal være så komplet som muligt, inklusive fra tyndtarmen for at forhindre den efterfølgende absorption af det aktive stof. Yderligere væske eller volumen skal administreres med forsigtighed på grund af risikoen for væskeoverbelastning.

Clearance af nifedipin forventes at blive forlænget hos patienter med nedsat leverfunktion. Da nifedipin er meget proteinbundet dialyse, er det ikke sandsynligt, at der er nogen fordel; Imidlertid kan plasmaferese være fordelagtigt.

Der har været et rapporteret tilfælde af massiv overdosering med tabletter af en anden udvidet frigivelsesformulering af nifedipin. Hovedeffekterne ved indtagelse af ca. 4800 mg nifedipin hos en ung mand, der forsøgte selvmord som et resultat af kokaininduceret depression, var initial svimmelhedshandlinger, der skyllede og nervøsitet. Inden for adskillige timer efter indtagelse af kvalme og generaliseret ødem blev der udviklet. Ingen signifikant hypotension var synlig ved præsentation 18 timer efter indtagelse. Abnormiteter i blodkemi bestod af en mild forbigående forhøjelse af serumkreatinin og beskedne forhøjelser af LDH og CPK, men normal SGOT. Vituationstegn forblev stabile, ingen elektrokardiografiske abnormiteter blev bemærket, og nyrefunktionen vendte tilbage til normal inden for 24 til 48 timer med rutinemæssige understøttende foranstaltninger alene. Der blev ikke observeret nogen langvarig efterfølger.

Effekten af ​​en enkelt 900 mg indtagelse af nifedipinkapsler hos en deprimeret anginal patient på tricykliske antidepressiva var tab af bevidsthed inden for 30 minutter efter indtagelse og dyb hypotension, der reagerede på calciuminfusionspressormidler og væskeudskiftning. En række EKG -abnormiteter blev set hos denne patient med en historie med bundtgrenblokken inklusive sinus bradykardi og forskellige grader af AV -blok. Disse dikterede den profylaktiske placering af en midlertidig ventrikulær pacemaker, men ellers løste spontant spontant. Betydelig hyperglykæmi blev oprindeligt set hos denne patient, men plasmaglukoseniveauer normaliseres hurtigt uden yderligere behandling.

En ung hypertensiv patient med avanceret nyresvigt indførte 280 mg nifedipinkapsler på én gang med resulterende markant hypotension, der reagerer på calciuminfusion og væsker. Der blev ikke bemærket nogen AV -lednings abnormaliteterarytmier eller udtalt ændringer i hjerterytmen, og der var heller ikke nogen yderligere forringelse af nyrefunktionen.

Bradycardiac hjerterytmeforstyrrelser kan behandles symptomatisk med ß-sympatomimetik, og i livstruende Bradykardiac-forstyrrelser i hjerterytme kan den midlertidige pacemakerterapi være tilrådelig.

Kontraindikationer for Adalat CC

Samtidig administration med stærke P450 -inducere, såsom rifampin, er kontraindiceret, da effektiviteten af ​​nifedipin -tabletter kunne reduceres markant. (Se Lægemiddelinteraktioner )

Nifedipin må ikke anvendes i tilfælde af kardiogent chok.

Adalat er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed over for enhver komponent af tabletten.

Klinisk farmakologi for Adalat CC

Nifedipin er en calciumion-tilstrømningsinhibitor (langsomme kanalblokkering eller calciumion-antagonist), som hæmmer transmembrane tilstrømning af calciumioner til vaskulær glat muskel og hjertemuskel. De kontraktile processer med vaskulær glat muskel og hjertemuskel er afhængige af bevægelsen af ​​ekstracellulære calciumioner i disse celler gennem specifikke ionkanaler. Nifedipin inhiberer selektivt calciumion -tilstrømning på tværs af cellemembranen af ​​vaskulær glat muskel og hjertemuskel uden at ændre serumkalciumkoncentrationer.

Handlingsmekanisme

Den mekanisme, hvormed nifedipin reducerer arterielt blodtryk, involverer perifer arteriel vasodilatation og følgelig en reduktion i perifer vaskulær resistens. Den øgede perifere vaskulære modstand En underliggende årsag til hypertension skyldes en stigning i aktiv spænding i den vaskulære glatte muskel. Undersøgelser har vist, at stigningen i aktiv spænding afspejler en stigning i cytosolisk fri calcium.

Nifedipin er en perifer arteriel vasodilator, der virker direkte på vaskulær glat muskel. Bindingen af ​​nifedipin til spændingsafhængige og muligvis receptordrevne kanaler i vaskulær glat muskel resulterer i en hæmning af calciumtilstrømning gennem disse kanaler. Butikker af intracellulært calcium i vaskulær glat muskel er begrænset og er derfor afhængige af tilstrømningen af ​​ekstracellulært calcium til sammentrækning. Reduktionen i calciumtilstrømning ved nifedipin forårsager arteriel vasodilatation og nedsat perifer vaskulær resistens, hvilket resulterer i reduceret arterielt blodtryk.

Farmakokinetik og stofskifte

Nifedipin absorberes fuldstændigt efter oral administration. Biotilgængeligheden af ​​nifedipin som Adalat CC i forhold til øjeblikkelig frigivelse nifedipin ligger i området 84%-89%. Efter indtagelse af Adalat CC-tabletter under fastebetingelser topper plasmakoncentrationer ca. 2,5-5 timer med en anden lille top eller skulder tydeligt på cirka 6-12 timer efter dosis. Eliminationshalveringstiden for nifedipin, der administreres som Adalat CC, er cirka 7 timer i modsætning til den kendte 2 timers eliminering af halveringstid for nifedipin, der administreres som en øjeblikkelig frigørelseskapsel.

Når Adalat CC administreres som multipler på 30 mg tabletter over et dosisområde på 30 mg til 90 mg området under kurven (AUC) er dosisproportional; Den højeste plasmakoncentration for den 90 mg dosis, der er angivet som 3 x 30 mg, er imidlertid 29% større end forudsagt fra doserne på 30 mg og 60 mg.

To 30 mg Adalat CC -tabletter kan udskiftes med en 60 mg Adalat CC -tablet. Tre 30 mg Adalat CC -tabletter resulterer imidlertid i væsentligt højere Cmax -værdier end dem efter en enkelt 90 mg Adalat CC -tablet. Tre 30 mg tabletter bør derfor ikke betragtes som udskiftelige med en 90 mg tablet.

En gang daglig dosering af Adalat CC under fastebetingelser resulterer i nedsatte udsving i plasmakoncentrationen af ​​nifedipin sammenlignet med T.I.D. Dosering med øjeblikkelig frigivelse af nifedipinkapsler. Den gennemsnitlige topplasmakoncentration af nifedipin efter en 90 mg Adalat CC -tablet, der administreres under fastende forhold, er ca. 115 ng/ml. Når Adalat CC gives umiddelbart efter et måltid med højt fedtindhold hos raske frivillige, er der en gennemsnitlig stigning på 60% i den maksimale plasma nifedipinkoncentration en forlængelse i tiden til at hoppe koncentration, men ingen signifikant ændring i AUC. Plasmakoncentrationer af nifedipin, når Adalat CC tages efter et fedt måltid, resulterer i lidt lavere toppe sammenlignet med den samme daglige dosis af den øjeblikkelige frigivelsesformulering, der administreres i tre opdelte doser. Dette kan være delvis, fordi Adalat CC er mindre biotilgængelig end formuleringen med øjeblikkelig frigivelse.

Nifedipin metaboliseres i vid udstrækning til stærkt vandopløselige inaktive metabolitter, der tegner sig for 60% til 80% af dosis, der udskilles i urinen. Kun spor (mindre end 0,1% af dosis) af den uændrede form kan påvises i urinen. Resten udskilles i fæces i metaboliseret form mest sandsynligt som et resultat af galdesudskillelse.

Nifedipin metaboliseres via cytochrome P450 3A4 -systemet. Lægemidler, der er kendt for enten at hæmme eller inducere dette enzymsystem, kan ændre den første pass eller clearance af nifedipin.

Der er ikke udført nogen undersøgelser med Adalat CC hos patienter med nyresvigt; Imidlertid er der ikke rapporteret signifikante ændringer i farmakokinetikken af ​​nifedipin -øjeblikkelig frigørelseskapsler hos patienter, der gennemgår hæmodialyse eller kronisk ambulant peritoneal dialyse. Da absorptionen af ​​nifedipin fra Adalat CC kunne modificeres ved nyresygdom, bør der udvises forsigtighed til behandling af sådanne patienter.

Da nifedipin metaboliseres via cytochrome P450 3A4 -systemet, kan dets farmakokinetik ændres hos patienter med kronisk leversygdom. Adalat CC er ikke undersøgt hos patienter med lever sygdom; Imidlertid har nifedipin hos patienter med levernedsættelse (levercirrhose) en længere eliminering af halveringstid og højere biotilgængelighed end hos raske frivillige.

Graden af ​​proteinbinding af nifedipin er høj (92%-98%). Proteinbinding kan reduceres kraftigt hos patienter med nyre- eller levernedsættelse.

Efter administration af Adalat CC til raske ældre mænd og kvinder (alder> 60 år) er den gennemsnitlige Cmax 36% højere, og den gennemsnitlige plasmakoncentration er 70% større end hos yngre patienter.

Hos raske forsøgspersoner var elimineringshalveringstiden for en anden vedvarende frigivelse nifedipinformulering længere hos ældre forsøgspersoner (NULL,7 timer) sammenlignet med unge forsøgspersoner (NULL,8 timer) efter oral administration. En nedsat clearance blev også observeret hos ældre (348 ml/min) sammenlignet med unge forsøgspersoner (519 ml/min) efter intravenøs administration.

Samtidig administration af nifedipin med grapefrugtjuice resulterer i op til en 2-fold stigning i AUC og Cmax på grund af inhibering af CYP3A-relateret første-pass metabolisme. Indtagelse af grapefrugt og grapefrugtjuice bør undgås, mens du tager nifedipin.

Kliniske studier

Adalat CC produced dose-related decreases in systolic og diastolic blood pressure as demonstrated in two double-blind rogomized placebo-controlled trials in which over 350 patients were treated with Adalat CC 30 60 or 90 mg once daily for 6 weeks. In the first study Adalat CC was given as monotherapy og in the second study Adalat CC was added to a beta-blocker in patients not controlled on a beta-blocker alone. The mean trough (24 hours post-dose) blood pressure results from these studies are shown below:

Gennemsnitlige reduktioner i Trough liggende blodtryk (MMHG) systolisk/diastolisk

Truget/topforholdet estimerede fra 24 timers blodtryksovervågning varierede fra 41% -78% for diastolisk og 46% -91% for systolisk blodtryk.

Hæmodynamik

Som andre langsomme kanalblokkere udøver nifedipin en negativ inotropisk effekt på isoleret myokardisk væv. Dette ses sjældent, hvis nogensinde i intakte dyr eller mand sandsynligvis på grund af refleksresponser på dens vasodilerende effekter. Hos mennesker nedsætter nifedipin perifer vaskulær resistens, hvilket fører til et fald i systolisk og diastolisk tryk, der normalt er minimalt i normotensive frivillige (mindre end 5-10 mm Hg systolisk), men undertiden større. Med Adalat CC ledsages disse fald i blodtrykket ikke af nogen signifikant ændring i hjerterytmen. Hæmodynamiske undersøgelser af den øjeblikkelige frigivelse nifedipinformulering hos patienter med normal ventrikulær funktion har generelt fundet en lille stigning i hjerteindeks uden større effekter på ejektionsfraktionen til venstre ventrikulært end-diastolisk tryk (LVEDP) eller volumen (LVEDV). Hos patienter med nedsat ventrikelfunktion har de fleste akutte undersøgelser vist en vis stigning i udstødningsfraktion og reduktion i venstre ventrikulært fyldningstryk.

Elektrofysiologiske effekter

Although like other members of its class nifedipine causes a slight depression of sinoatrial node function and atrioventricular conduction in isolated myocardial preparations such effects have not been seen in studies in intact animals or in man. In formal electrophysiologic studies predominantly in patients with normal conduction systems nifedipine administered as the immediate release capsule has had no tendency to prolong atrioventricular conduction or sinus node recovery time or to slow sinus rate.

Patientinformation til Adalat CC

Adalat CC is an extended release tablet og should be swallowed whole og taken on an empty stomach. It should not be administered with food. Do not chew divide or crush tablets.