Toprol XL

ADVARSEL

Iskæmisk hjertesygdom

Efter pludselig ophør af terapi med visse betablokerende midler forværring af angina pectoris og i nogle tilfælde er der forekommet myokardieinfarkt. Når man ophører med kronisk administreret Toprol -XL, især hos patienter med, er kemisk hjertesygdom dos -alderen gradvist reduceres over en periode på 1 - 2 uger, og patienten skal overvåges omhyggeligt. Hvis angina markant forværres eller akutte koronarinsufficiens udvikler Toprol-XL-administration, skal man genindføres hurtigt i det mindste midlertidigt, og andre foranstaltninger, der er passende til håndtering af ustabil angina, skal træffes. Advar patienter mod afbrydelse eller seponering af terapi uden lægens råd. Fordi koronararteriesygdom er almindelig og kan ikke anerkendes, kan det være forsigtigt at ikke afbryde Toprol-XL-terapi pludselig selv hos patienter, der kun behandles for hypertension (se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ).

Beskrivelse til Toprol XL

Toprol-xl metoprolol succinat er en beta ₁ -Selektiv (kardioselektiv) Adrenoceptor-blokerende agent til oral administration tilgængelig som tabletter med udvidet frigivelse. Toprol-XL er formuleret til at tilvejebringe en kontrolleret og forudsigelig frigivelse af metoprolol til en gang dagligt administration. Tabletterne omfatter et multiple enhedssystem, der indeholder metoprolol, succinat i en række kontrollerede frigørelsespellets. Hver pellet fungerer som en separat lægemiddelafgivelsesenhed og er designet til at levere metoprolol kontinuerligt over doseringsintervallet. Tabletterne indeholder 23,75 47,5 95 og 190 mg metoprolol succinat svarende til henholdsvis 25 50 100 og 200 mg metoprolol -tartrat USP. Dets kemiske navn er (±) 1- (isopropylamino) -3- [p- (2-methoxyethyl) phenoxy] -2-propanol succinat (2: 1) (salt). Dens strukturelle formel er:

Metoprolol -succinat er et hvidt krystallinsk pulver med en molekylvægt på 652,8. Det er frit opløseligt i vand; opløselig i methanol; sparsomt opløselig i ethanol; let opløselig i dichlormethan og 2-propanol; Praktisk uopløselig i ethyl-acetatacetone diethylether og heptan. Inaktive ingredienser: Siliciumdioxidcelluloseforbindelser natriumstearylfumaratpolyethylenglycol -titandioxidparaffin.

Anvendelser til Toprol XL

Hypertension

Toprol-XL er indikeret til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket. Sænkning af blodtryk sænker risikoen for dødelige og ikke-dødelige kardiovaskulære begivenheder primært streger og myokardieinfarkt. Disse fordele er set i kontrollerede forsøg med antihypertensive lægemidler fra en lang række farmakologiske klasser inklusive metoprolol.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end 1 lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer såsom dem i National High Blood Pressure Education Programs fælles nationale udvalg for evaluering af forebyggelsesdetektering og behandling af højt blodtryk (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Toprol-XL kan administreres med andre antihypertensive midler.

Angina bryst

Toprol-XL er indikeret i den langsigtede behandling af angina pectoris for at reducere angina-angreb og for at forbedre træningstolerance.

Hjertesvigt

Toprol-XL er indikeret for at reducere risikoen for hjerte-kar-dødelighed og hjertefejl hospitalisering hos patienter med hjertesvigt.

Dosering til Toprol XL

Hypertension

Voksne

Den sædvanlige indledende dosering er 25 til 100 mg dagligt i en enkelt dosis. Juster doseringen med ugentlige (eller længere) intervaller, indtil der opnås optimal blodtryksreduktion. Generelt vil den maksimale effekt af et givet doseringsniveau være synlig efter 1 uges terapi. Doseringer over 400 mg pr. Dag er ikke undersøgt.

Pædiatriske hypertensive patienter ≥ 6 år gammel: Den anbefalede startdosis af TOPROL-XL er 1 mg/kg en gang dagligt, men den maksimale indledende dosis bør ikke overstige 50 mg en gang dagligt. Juster doseringen i henhold til blodtryksrespons. Doser over 2 mg/kg (eller over 200 mg) en gang dagligt er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Toprol-XL er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter <6 years of age [see Brug i specifikke populationer ].

Angina bryst

Individualiser doseringen af ​​Toprol-XL. Den sædvanlige indledende dosering er 100 mg dagligt givet i en enkelt dosis. Forøg gradvist doseringen ved ugentlige intervaller, indtil der er opnået optimal klinisk respons, eller der er en markant afmatning af hjerterytmen. Doseringer over 400 mg pr. Dag er ikke undersøgt. Hvis behandlingen skal afbrydes, skal du reducere doseringen gradvist over en periode på 1 -2 uger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hjertesvigt

Dosering must be individualized og closely monitored during up-titration. Prior to initiation of Toprol-XL stabilize the dose of other heart failure drug therapy. The recommended starting dose of Toprol-XL is 25 mg once daily for two weeks in patients with NYHA Class II heart failure og 12.5 mg once daily in patients with more severe heart failure. Double the dose every two weeks to the highest dosage level tolerated by the patient or up to 200 mg of Toprol-XL. Initial difficulty with titration should not preclude later attempts to introduce Toprol-XL. If patients experience symptomatic bradycardia reduce the dose of Toprol-XL. If transient worsening of heart failure occurs consider treating with increased doses of diuretics lowering the dose of Toprol-XL or temporarily discontinuing it. The dose ofToprol-XL should not be increased until symptoms of worsening heart failure have been stabilized.

Administration

Toprol-XL-tabletter scores og kan opdeles; Knus ikke eller tygg ikke hele eller halvt tablet.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

25 mg tabletter : Hvid oval biconvex filmovertrukket scorede tablet indgraveret med A/β.

50 mg tabletter : White Round Biconvex Film-Coated Scored Tablet indgraveret med A/MO.

100 mg tabletter : White Round Biconvex Film-coated scorede tablet indgraveret med A/MS.

200 mg tabletter : Hvid oval biconvex filmovertrukket scorede tablet indgraveret med en/min.

Opbevaring og håndtering

Tabletter indeholdende metoprolol succinat svarende til den angivne vægt af metoprolol-tartrat USP er hvid biconvex filmovertrukket og scoret.

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F). Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F). (Se USP -kontrolleret stuetemperatur.)

Fremstillet af: AstraZeneca Ab Södertälje svenske produkt af Sverige. Revideret: mar 2023.

Bivirkninger for Toprol XL

Følgende bivirkninger er beskrevet andetsteds ved mærkning:

• Forværring af angina eller myokardieinfarkt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Forværring af hjertesvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Forværring af blok [se Kontraindikationer ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. Informationerne om bivirkninger fra kliniske forsøg giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

Hypertension And Angina

De fleste bivirkninger har været milde og kortvarige. De mest almindelige (> 2%) bivirkninger er træthed Dizziness Depression Diarré Shorthed af åndedræt Bradykardi og udslæt.

Hjertesvigt

I merit-HF-undersøgelsen, der sammenlignede toprol-XL i daglige doser op til 200 mg (gennemsnitlig dosis 159 mg en gang-dagligt; n = 1990) til placebo (n = 2001) 10,3% af TOPROL-XL-patienterne, der blev afbrudt for bivirkninger mod 12,2% af placebo-patienter.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger i merit-HF-undersøgelsen, der forekom ved en forekomst på ≥ 1% i Toprol-XL-gruppen og større end placebo med mere end 0,5% uanset vurdering af kausalitet.

Bivirkninger, der forekommer i merit-HF-undersøgelsen ved en forekomst ≥1% i Toprol-XL-gruppen og større end placebo med mere end 0,5%

Postoperative bivirkninger

I et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med 8351 patienter med eller i fare for aterosklerotisk sygdom, der gennemgik ikke-vaskulær kirurgi, og som ikke tog beta-locker-terapi Toprol-XL 100 mg blev startet 2 til 4 timer før operationen og fortsatte derefter i 30 dage ved 200 mg pr. Dag. Toprol-XL-anvendelse var forbundet med en højere forekomst af bradykardi (NULL,6% mod 2,4%; HR 2,74; 95% CI 2,19 3,43) Hypotension (15% mod 9,7%; HR 1,55; 95% CI 1,37 1,74) Slag (NULL,0% mod 0,5%; HR 2,17; 95% CI 1,26 3,74) og Død (NULL,1% Vs. 2,3%;

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af post-godkendelse af TOPROL-XL eller metoprolol med øjeblikkelig frigivelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulær: Kolde ekstremiteter arteriel insufficiens (normalt af Raynaud -typen) Palpitations perifere ødemer synkope brystsmerter hypotension.

Respiratorisk: Hvæsende (bronchospasme) dyspnø.

Centralnervesystem: Forvirring Kortvarig hukommelsestab Hovedpine somnolens mareridt søvnløshed angst/nervøsitet hallucinationer paræstesi.

Gastrointestinal: Kvalme tør mundforstoppelse flatulens halsbrand hepatitis opkast.

Overfølsomme reaktioner: Kløe.

Diverse: Muskuloskeletalsmerter Arthralgia sløret syn faldt libido mandlig impotens tinnitus reversibel alopecia agranulocytosis tørre øjne forværring af psoriasis peyronies sygdom svedende fotosensitivitet smag forstyrrelse.

Potentielle bivirkninger

Derudover er der bivirkninger, der ikke er anført ovenfor, der er rapporteret med andre beta-adrenerge blokerende midler og bør betragtes som potentielle bivirkninger på Toprol-XL.

Centralnervesystem: Reversibel mental depression, der skrider frem til katatonier; Et akut reversibelt syndrom, der er kendetegnet ved desorientering for tid og sted kortvarigt hukommelsestab følelsesladet labilitet overskyet sensorium og nedsat ydelse på neuropsykometri.

Hæmatologisk: Agranulocytosis ikke -thrombocytopenisk purpura thrombocytopenic purpura.

Overfølsomme reaktioner: Laryngospasm luftvejsbesvær.

Lægemiddelinteraktioner for Toprol XL

Catecholamine udtømmende lægemidler

Catecholamine-udtømmende medikamenter (f.eks. Reserpin monoaminoxidase (MAO) -inhibitorer) kan have en additiv virkning, når de gives med betablokerende midler. Observer patienter behandlet med Toprol-XL plus en catecholamine-udtømning for bevis for hypotension eller markeret bradykardi, som kan producere svimmelhedssynkope eller postural hypotension.

CYP2D6 -hæmmere

Lægemidler, der er stærke hæmmere af CYP2D6, såsom quinidinfluoxetinparoxetin og propafenon, blev vist at dobbelt metoprololkoncentrationer. Selvom der ikke er nogen information om moderate eller svage hæmmere, vil disse også sandsynligvis øge metoprololkoncentrationen. Stigninger i plasmakoncentration mindsker kardioselektiviteten af ​​metoprolol [se Klinisk farmakologi ]. Monitor patients closely when the combination cannot be avoided.

Digitalis clonidin- og calciumkanalblokkere

Digitalis glycosides clonidin diltiazem og verapamil langsomt atrioventrikulær ledning og mindsker hjerterytmen. Samtidig brug med betablokkere kan øge risikoen for bradykardi.

Hvis clonidin og en betablokker, såsom metoprolol, administreres co-administreret tilbage betablokkeren flere dage før den gradvise tilbagetrækning af klonidin, fordi betablokkere kan forværre rebound-hypertensionen, der kan følge klonidinet. Hvis udskiftning af klonidin med betablokkerterapi forsinker introduktionen af ​​betablokkere i flere dage efter, at klonidinadministration er stoppet.

Advarsler for Toprol XL

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Toprol XL

Pludselig ophør af terapi

Efter pludselig ophør af terapi med visse betablokerende midler forværring af angina pectoris og i nogle tilfælde er der forekommet myokardieinfarkt. Når man ophører med kronisk administreret TOPROL-XL, især hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, reducerer doseringen gradvist over en periode på 1 til 2 uger og overvåger patienten. Hvis angina markant forværres eller akut koronar iskæmi udvikler sig straks genindfører TOPROL-XL og træffer foranstaltninger, der er passende til håndtering af ustabil angina. Advar patienter om ikke at afbryde terapi uden deres læges råd. Fordi koronararteriesygdom er almindelig og kan ikke genkendes, undgå at pludselig afbryde TOPROL-XL hos patienter, der kun behandles for hypertension.

Hjertesvigt

Forværring af hjertesvigt kan forekomme under op-titrering af Toprol-XL. Hvis sådanne symptomer forekommer, øges diuretika og gendanner klinisk stabilitet, inden du fremmer dosis af Toprol-XL [se Dosering og administration ]. It may be necessary to lower the dose of Toprol-XL or temporarily discontinue it. Such episodes do not preclude subsequent successful titration of Toprol-XL.

Bronchospastisk sygdom

Patienter med bronkospastiske sygdomme bør generelt ikke modtage betablokkere. På grund af dens relative beta1-cardio-selektivitet kan imidlertid TOPROL-XL anvendes til patienter med bronkospastisk sygdom, der ikke reagerer på eller ikke kan tolerere anden antihypertensiv behandling. Fordi beta1-selektivitet ikke er absolut, skal du bruge den lavest mulige dosis af TOPROL-XL. Bronchodilatorer inklusive beta2-agonister skal være let tilgængelige eller administreres samtidig [se Dosering og administration ].

Bradycardia

Bradycardia including sinus pause heart block og cardiac arrest have occurred with the use of Toprol-XL. Patients with first-degree atrioventricular block sinus node dysfunction conduction disorders (including Wolff- Parkinson-White) or on concomitant drugs that cause bradycardia [see Lægemiddelinteraktioner ] kan have en øget risiko. Overvåg hjerterytmen hos patienter, der modtager TOPROL-XL. Hvis alvorlig bradykardi udvikler sig, reduceres eller stopper toprol- XL.

Pheochromocytoma

Hvis TOPROL-XL anvendes til indstilling af pheochromocytoma, skal det gives i kombination med en alfa-blokkering og først efter alfa-blokkeren er indledt. Administration af betablokkere alene ved indstillingen af ​​pheochromocytoma har været forbundet med en paradoksal stigning i blodtrykket på grund af dæmpningen af ​​beta-medieret vasodilatation i skeletmuskel.

Større kirurgi

Undgå påbegyndelse af en højdosisregime af metoprolol med udvidet frigivelse hos patienter, der gennemgår ikke-hjertekirurgi, da sådan anvendelse hos patienter med hjerte-kar-risikofaktorer har været forbundet med bradykardi-hypotensionslag og død.

Kronisk administreret betablokerende terapi bør ikke rutinemæssigt trækkes tilbage inden større operation; Imidlertid kan hjertets nedsatte evne til at reagere på refleks adrenergiske stimuli øge risikoen for generel anæstesi og kirurgiske procedurer.

Hypoglykæmi

Betablokkere kan forhindre tidlige advarselsskilte om hypoglykæmi, såsom takykardi og øge risikoen for svær eller langvarig hypoglykæmi på ethvert tidspunkt under behandling, især hos patienter med diabetes mellitus eller børn og patienter, der faste (dvs. kirurgi, der ikke spiser regelmæssigt eller er opdræt). Hvis der forekommer alvorlig hypoglykæmi, skal patienter bedes om at søge akut behandling.

Thyrotoksikose

Beta-adrenerg blokade kan maskere visse kliniske tegn på hyperthyreoidisme, såsom takykardi. Pludselig tilbagetrækning af beta-blokade kan udfælde en thyroidea-storm.

Perifer vaskulær sygdom

Betablokkere kan udfælde eller forværre symptomer på arteriel insufficiens hos patienter med perifer vaskulær sygdom.

Anafylaktisk reaktion

Mens de tager betablokkere med en historie med alvorlige anafylaktiske reaktioner på en række allergener kan være mere reaktive over for gentagen udfordring og kan ikke reagerer på de sædvanlige doser af epinephrin, der bruges til at behandle en allergisk reaktion.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser hos dyr er blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for metoprolol-tartrat. I 2-årige undersøgelser i rotter ved tre orale doseringsniveauer på op til 800 mg/kg/dag (41 gange på en mg/m ² Basis Den daglige dosis på 200 mg for en 60 kg patient) var der ingen stigning i udviklingen af ​​spontant forekommende godartede eller ondartede neoplasmer af enhver type. De eneste histologiske ændringer, der syntes at være lægemiddelrelateret, var en øget forekomst af generelt mild fokal ophobning af skummende makrofager i lungealveoler og en svag stigning i galdehyperplasi. I en 21-måneders undersøgelse i schweiziske albino-mus ved tre orale doseringsniveauer på op til 750 mg/kg/dag (18 gange på en mg/m ² Basis Den daglige dosis på 200 mg for en 60 kg patient) godartede lungetumorer (små adenomer) forekom hyppigere hos hunmus, der modtog den højeste dosis end hos ubehandlede kontroldyr. Der var ingen stigning i ondartede eller totale (godartede plus ondartede) lungetumorer eller i den samlede forekomst af tumorer eller ondartede tumorer. Denne 21-måneders undersøgelse blev gentaget i CD-1-mus, og der blev ikke observeret nogen statistisk eller biologisk signifikante forskelle mellem behandlede og kontrolmus af begge køn for enhver form for tumor.

Alle genotoksicitetstest, der blev udført på metoprolol-tartrat (en dominerende dødelig undersøgelse i musekromosomundersøgelser i somatiske celler, en salmonella/pattedyrmikrosommutagenicitetstest og en kerne-anomalisk test i somatisk interfase-kerne) og metoprolololat (en salmonella/pammalisk-mikrosom mutagenicitetstest) var negativ.

Intet bevis for nedsat fertilitet på grund af metoprolol -tartrat blev observeret i en undersøgelse udført i rotter i doser op til 22 gange på en mg/m ² Basis den daglige dosis på 200 mg hos en 60 kg patient.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Ubehandlet hypertension og hjertesvigt under graviditet kan føre til ugunstige resultater for moderen og fosteret (se Kliniske overvejelser ). Available data from published observational studies have not demonstrated a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes with metoprolol use during pregnancy. However there are inconsistent reports of intrauterine growth restriction preterm birth og perinatal mortality with maternal use of beta-blockers including metoprolol during pregnancy (see Data ). In animal reproduction studies metoprolol has been shown to increase post-implantation loss og decrease neonatal survival in rats at oral dosages of 500 mg/kg/day approximately 24 times the daily dose of 200 mg in a 60-kg patient on a mg/m ² basis.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Klinisk overvejelse

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia gestational diabetes premature delivery og delivery complications (e.g. need for cesarean section og post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction og intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored og managed accordingly.

Slagvolumen og hjerterytme øges under graviditeten stigende hjerteproduktion, især i første trimester. Der er en risiko for for tidlig fødsel med gravide kvinder med kronisk hjertesvigt i 3. trimester af graviditeten.

Føtal/neonatal bivirkninger

Metoprolol krydser placenta. Nyfødte født af mødre, der modtager metoprolol under graviditet, kan være i fare for hypotension hypoglykæmi bradykardi og luftvejsdepression. Overhold nyfødte og administrer i overensstemmelse hermed.

Data

Menneskelige data

Data from published observational studies did not demonstrate an association of major congenital malformations og use of metoprolol in pregnancy. The published literature has reported inconsistent findings of intrauterine growth retardation preterm birth og perinatal mortality with maternal use of metoprolol during pregnancy; however these studies have methodological limitations hindering interpretation. Methodological limitations include retrospective design concomitant use of other medications og other unadjusted confounders that may account for the study findings including the underlying disease in the mother. These observational studies cannot definitively establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy.

Dyredata

Metoprolol har vist sig at øge tab efter implantation og mindske neonatal overlevelse hos rotter ved orale doseringer på 500 mg/kg/dag, dvs. 24 gange på en mg/m ² Basis den daglige dosis på 200 mg hos en 60 kg patient.

Der blev ikke observeret nogen føtal abnormiteter, når gravide rotter fik metoprolol oralt op til en dosis på 200 mg/kg/dag, dvs. 10 gange den daglige dosis på 200 mg hos en 60 kg patient.

Amning

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data fra offentliggjort litteratur rapporterer, at metoprolol er til stede i human mælk. Den estimerede daglige spædbarnsdosis af metoprolol modtaget fra brystmælk varierer fra 0,05 mg til mindre end 1 mg. Den estimerede relative spædbarnsdosering var 0,5% til 2% af mors vægtjusterede dosering (se Data ). No adverse reactions of metoprolol on the breastfed infant have been identified. There is no information regarding the effects of metoprolol on milk production.

Klinisk overvejelse

Overvågning for bivirkninger

Overvåg det ammede spædbarn for bradykardi og andre symptomer på beta-blokade, såsom listeløshed (hypoglykæmi).

Data

Baseret på offentliggjorte sagsrapporter rapporterer den estimerede spædbarns daglige dosis af metoprolol, der er modtaget fra modermælk, fra 0,05 mg til mindre end 1 mg. Den estimerede relative spædbarnsdosering var 0,5% til 2% af mors vægtjusterede dosering.

Hos to kvinder, der tog uspecificeret mængde af metoprololmælkprøver, blev der taget efter en dosis metoprolol. Den estimerede mængde metoprolol og alfa-hydroxy metoprolol i modermælk rapporteres at være mindre end 2% af mors vægtjusterede dosering.

I en lille undersøgelse blev der opsamlet modermælk hver 2. til 3 time over et doseringsinterval hos tre mødre (mindst 3 måneder efter fødslen), der tog metoprolol af uspecificeret mængde. Den gennemsnitlige mængde metoprolol, der var til stede i modermælk, var 71,5 mcg/dag (område 17,0 til 158,7). Den gennemsnitlige relative spædbarnsdosering var 0,5% af mors vægtjusterede dosering.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Risikooversigt

Baseret på den offentliggjorte litteratur-betablokkere (inklusive metoprolol) kan forårsage erektil dysfunktion og hæmme sædmotilitet. Der blev ikke observeret noget bevis for nedsat frugtbarhed på grund af metoprolol Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Hundrede fyrre-fire hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år blev randomiseret til placebo eller til et af tre dosisniveauer af TOPROL-XL (NULL,2 1 eller 2 mg/kg en gang dagligt) og fulgte i 4 uger. Undersøgelsen opfyldte ikke sit primære slutpunkt (dosisrespons for reduktion i SBP). Nogle forud specificerede sekundære slutpunkter demonstrerede effektivitet, herunder:

• Dosis-respons til reduktion i DBP
• 1 mg/kg mod placebo til ændring i SBP og
• 2 mg/kg vs. placebo til ændring i SBP og DBP.

Den gennemsnitlige placebo -korrigerede reduktion i SBP varierede fra 3 til 6 mmHg og DBP fra 1 til 5 mmHg. Den gennemsnitlige reduktion i hjerterytmen varierede fra 5 til 7 bpm, men der blev set betydeligt større reduktioner hos nogle individer [se Dosering og administration ].

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i den bivirkningsprofil for pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år sammenlignet med voksne patienter.

Sikkerhed og effektivitet af Toprol-XL er ikke etableret hos patienter <6 years of age.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Toprol-XL i hypertension inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer hos hypertensive patienter har ikke identificeret forskelle i responser mellem ældre og yngre patienter.

Af 1990-patienterne med hjertesvigt, der blev randomiseret til Toprol-XL i Merit-HF-forsøget 50% (990) var 65 år og ældre og 12% (238) var 75 år og ældre. Der var ingen bemærkelsesværdige forskelle i effektivitet eller hastigheden af ​​bivirkninger mellem ældre og yngre patienter.

Generelt bruger en lav indledende startdosis hos ældre patienter i betragtning af deres større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen undersøgelser med TOPROL-XL hos patienter med nedsat leverfunktion. Fordi TOPROL-XL metaboliseres af levermetoprololblodniveauerne vil sandsynligvis stige væsentligt med dårlig leverfunktion. Initierer derfor terapi i doser lavere end dem, der er anbefalet til en given indikation; og øge doserne gradvist hos patienter med nedsat leverfunktion.

Nedskærmning af nyren

Den systemiske tilgængelighed og halveringstid for metoprolol hos patienter med nyresvigt adskiller sig ikke med en klinisk signifikant grad fra dem i normale forsøgspersoner. Ingen reduktion i dosering er nødvendig hos patienter med kronisk nyresvigt [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Toprol XL

Tegn og symptomer

Overdosering af TOPROL-XL kan føre til svær bradykardihypotension og kardiogent chok. Klinisk præsentation kan også omfatte atrioventrikulær blokering af hjertesvigt bronchospasme hypoxia forringelse af bevidsthed/koma kvalme og opkast.

Behandling

Overvej at behandle patienten med intensiv pleje. Patienter med myokardieinfarkt eller hjertesvigt kan være tilbøjelig til betydelig hæmodynamisk ustabilitet. Betablokker overdosis kan resultere i betydelig modstand mod genoplivning med adrenergiske stoffer inklusive beta-agonister. På grundlag af de farmakologiske virkninger af metoprolol anvender følgende mål:

Det er usandsynligt, at hæmodialyse yder et nyttigt bidrag til eliminering af metoprolol [se Klinisk farmakologi ]. Bradycardia: Evaluate the need for atropine adrenergic-stimulating drugs or pacemaker to treat bradycardia og conduction disorders.

Hypotension

Behandl underliggende bradykardi. Overvej intravenøs vasopressorinfusion, såsom dopamin eller noradrenalin.

Hjertesvigt And shock

Kan behandles, når det er relevant med passende volumenudvidelsesinjektion af glukagon (om nødvendigt efterfulgt af en intravenøs infusion af glucagon) intravenøs indgivelse af adrenge lægemidler, såsom dobutamin med α1 -receptoragonistiske lægemidler tilsat i nærvær af vasodilatation.

Bronchospasme

Kan normalt vendes af bronchodilatorer.

Kontraindikationer for Toprol XL

Toprol-XL is contraindicated in severe bradycardia second- or third-degree heart block cardiogenic shock decompensated heart failure sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place) og in patients who are hypersensitive to any component of this product.

Klinisk farmakologi for Toprol XL

Handlingsmekanisme

Metoprolol er en beta1-selektiv (kardioselektiv) adrenerg receptorblokeringsmiddel. Denne præferentielle virkning er imidlertid ikke absolut, og ved højere plasmakoncentrationer hæmmer metoprolol også beta2-adrenoreceptorer, der hovedsageligt er placeret i bronchial og vaskulær muskulatur.

Metoprolol har ingen iboende sympatomimetisk aktivitet, og membranstabiliserende aktivitet kan kun påvises ved plasmakoncentrationer, der er meget større end krævet for beta-blokade. Dyre- og humane eksperimenter indikerer, at metoprolol bremser sinushastigheden og reducerer AV -nodal ledning.

Den relative beta1-selektivitet af metoprolol er blevet bekræftet af følgende: (1) Hos normale personer er metoprolol ikke i stand til at vende de beta2-medierede vasodilerende virkninger af epinephrin. Dette står i kontrast til virkningen af ​​ikke-selektive betablokkere, der fuldstændigt vender de vasodilerende virkninger af epinephrin. Hos astmatiske patienter reducerer metoprolol FEV1 og FVC signifikant mindre end en ikke-selektiv betablokker-propranolol ved ækvivalent beta1-receptor blokerende doser. Hypertension: Mekanismen for de antihypertensive virkninger af beta-blokerende midler er ikke belyst. Imidlertid er flere mulige mekanismer blevet foreslået: (1) konkurrencedygtig antagonisme af catecholamines ved perifere (især hjerte) adrenerg neuronsteder, der fører til nedsat hjerteproduktion; en central effekt, der fører til reduceret sympatisk udstrømning til periferien; og (3) undertrykkelse af reninaktivitet.

Angina bryst

Ved at blokere catecholamine-induceret stigning i hjerterytme i hastighed og omfang af myokardie-sammentrækning og i blodtrykkets metoprolol reducerer iltbehovet i hjertet på et givet niveau af virkning, hvilket gør det nyttigt i langvarig håndtering af angina pectoris.

Hjertesvigt

Den nøjagtige mekanisme til de fordelagtige virkninger af betablokkere i hjertesvigt er ikke belyst.

Farmakodynamik

Kliniske farmakologiske undersøgelser har bekræftet beta-blokerende aktiviteten af ​​metoprolol hos mennesker som vist ved (1) reduktion i hjerterytme og hjerteproduktion i hvile og ved træningsreduktion af systolisk blodtryk ved træning (3) inhibering af isoproterenol-induceret tachycardia og reduktion af refleks ortostatisk tachycardia.

Forholdet mellem plasmametoprololniveauer og reduktion i hjerterytmen er uafhængig af den farmaceutiske formulering. Beta1-blokerende effekter i området 30-80% af den maksimale effekt (ca. 8 til 23% reduktion i træningshjergrejse) svarer til metoprololklasmakoncentrationer fra 30 til 540 nmol/L. Den relative beta1-selektivitet af metoprolol formindsker, og blokering af beta2-adrenoceptorer stiger ved plasmakoncentration over 300 nmol/L.

I fem kontrollerede undersøgelser i normale sunde forsøgspersoner udvidede metoprolol-succinat fra udvidet frigivelse indgivet en gang om dagen og øjeblikkelig frigivelse af metoprolol indgivet en gang til fire gange om dagen tilvejebragt sammenlignelig total beta1-blokade over 24 timer (område under beta1-blokade versus tidskurve) i dosisområdet 100 til 400 mg. I en anden kontrolleret undersøgelse producerede 50 mg en gang dagligt for hvert produkt med udvidet frigivelse af metoprolol-succinat signifikant højere total beta1-blokade over 24 timer end metoprolol med øjeblikkelig frigivelse. For metoprolol med udvidet frigivelse succinat var den procentvise reduktion i øvelse hjerterytme relativt stabil gennem hele doseringsintervallet, og niveauet af beta1-blokade steg med stigende doser fra 50 til 300 mg dagligt.

En kontrolleret krydsundersøgelse hos patienter med hjertesvigt sammenlignede plasmakoncentrationerne og beta1-blokerende virkninger af 50 mg metoprolol med øjeblikkelig frigivelse indgivet T.I.D. og 100 mg og 200 mg metoprolol med forlænget frigivelse en gang dagligt. Metoprolol med forlænget frigivelse, der var succinat 200 mg, en gang dagligt frembragte en større effekt på undertrykkelse af træningsinduceret og holter-monitoreret hjerterytme over 24 timer sammenlignet med 50 mg T.I.D. af metoprolol med øjeblikkelig frigivelse.

I andre undersøgelser producerede behandling med metoprolol -succinat en forbedring i fraktionen til venstre ventrikulær ejektion. Metoprolol-succinat viste sig også at forsinke stigningen i venstre ventrikulær end-systolisk og endediastolisk volumener efter 6 måneders behandling.

Selvom beta-adrenerg receptorblokade er nyttig til behandling af angina-hypertension og hjertesvigt, er der situationer, hvor sympatisk stimulering er afgørende. Hos patienter med alvorligt beskadigede hjerter kan tilstrækkelig ventrikulær funktion afhænge af det sympatiske drivkraft. I nærvær af AV-blokering kan beta-blokade forhindre den nødvendige lette virkning af sympatisk aktivitet på ledningen. Beta2-adrenerg blokade resulterer i passiv bronchial indsnævring ved at forstyrre endogen adrenerg bronchodilatoraktivitet hos patienter, der er underlagt bronchospasme og kan også forstyrre eksogene bronchodilatorer hos sådanne patienter.

Farmakokinetik

Absorption

De maksimale plasmaniveauer efter en gang dagligt administration af TOPROL-XL-gennemsnit en fjerdedel til halvdelen af ​​de maksimale plasmaniveauer opnået efter en tilsvarende dosis af konventionel metoprolol indgivet en gang dagligt eller i opdelte doser. Ved stabil tilstand var den gennemsnitlige biotilgængelighed af metoprolol efter administration af TOPROL-XL over doseringsområdet fra 50 til 400 mg en gang dagligt 77% i forhold til de tilsvarende enkelt- eller opdelte doser af konventionel metoprolol.

Biotilgængeligheden af ​​metoprolol viser en dosisrelateret, skønt ikke direkte proportional stigning med dosis og ikke er signifikant påvirket af fødevarer efter TOPROL-XL-administration.

De maksimale plasmaniveauer efter oral administration af konventionelle metoprololtabletter tilnærmer sig imidlertid 50% af niveauerne efter intravenøs administration, der indikerer ca. 50% første-pass metabolisme.

Fordeling

Metoprolol krydser blod-hjerne-barrieren og er rapporteret i CSF i en koncentration 78% af den samtidige plasmakoncentration. Kun en lille brøkdel af lægemidlet (ca. 12%) er bundet til humant serumalbumin.

Metabolisme

Metoprolol er en racemisk blanding af r- og s-enantiomerer og metaboliseres primært af CYP2D6. Når det administreres oralt, udviser det stereoselektiv metabolisme, der er afhængig af oxidationsfænotype.

Eliminering

Eliminering is mainly by biotransformation in the liver og the plasma half-life ranges from approximately 3 to 7 hours. Less than 5% of an oral dose of metoprolol is recovered unchanged in the urine; the rest is excreted by the kidneys as metabolites that appear to have no beta-blocking activity.

Efter intravenøs indgivelse af metoprolol er uringenvindingen af ​​uændret lægemiddel ca. 10%.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den systemiske tilgængelighed og halveringstid for metoprolol hos patienter med nyresvigt adskiller sig ikke med en klinisk signifikant grad fra dem i normale forsøgspersoner.

Pædiatriske patienter

Den farmakokinetiske profil af TOPROL-XL blev undersøgt hos 120 pædiatriske hypertensive patienter (6-17 år), der modtog doser, der spænder fra 12,5 til 200 mg en gang dagligt. Farmakokinetikken af ​​metoprolol svarede til dem, der tidligere blev beskrevet hos voksne. Metoprolol farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter <6 years of age.

Kropsvægt alder og race

Metoprolol tilsyneladende oral clearance (CL/F) steg lineært med kropsvægt. Alder køn og race havde ingen signifikante effekter på metoprolol farmakokinetik.

Lægemiddelinteraktioner

CYP2D6

Metoprolol metaboliseres overvejende af CYP2D6. Hos raske forsøgspersoner med CYP2D6 er omfattende metabolisatorfænotype-samtidig administration af quinidin 100 mg en potent CYP2D6-hæmmer og øjeblikkelig frigivelse af metoprolol 200 mg tredoblet koncentrationen af ​​S-metoprolol og fordoblet metoprololeliminationshalvering. Hos fire patienter med cardiovaskulær sygdom samtidig administration af propafenon 150 mg t.i.d. Med metoprolol med øjeblikkelig frigivelse 50 mg t.i.d. resulterede i stabil tilstandskoncentration af metoprolol 2-til 5 gange, hvad der ses med metoprolol alene. Omfattende metabolisatorer, der samtidig bruger CYP2D6-hæmning af medikamenter, vil have steget (flere gange) metoprololblodniveauer, der falder Metoprolols kardioselektivitet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Farmakogenomik

CYP2D6 is absent in about 8% of Caucasians (poor metabolizers) og about 2% of most other populations. CYP2D6 can be inhibited by several drugs. Poor metabolizers of CYP2D6 will have increased (several-fold) metoprolol blood levels decreasing metoprolol's cardioselectivity.

Kliniske studier

Hypertension

I en dobbeltblind undersøgelse blev 1092 patienter med mild-til-moderat hypertension randomiseret til en gang dagligt TOPROL-XL (25 100 eller 400 mg) plendil® (felodipin udvidet udgivelses-tabletter) kombinationen eller placebo. Efter 9 uger faldt Toprol-XL alene siddende blodtryk med 6-8/4-7 mmHg (placebokorrigeret ændring fra baseline) ved 24 timer efter dosis. Kombinationen af ​​Toprol-XL med plendil har større effekter på blodtrykket.

I kontrollerede kliniske studier var en doseringsform med øjeblikkelig frigivelse af metoprolol et effektivt antihypertensivt middel, når den blev anvendt alene eller som samtidig terapi med thiazid-diuretika ved doseringer på 100-450 mg dagligt. Toprol-XL i doseringer på 100 til 400 mg en gang dagligt producerer lignende ß1-blokade som konventionelle metoprololtabletter administreret to til fire gange dagligt. Foruden PROL-XL administreret i en dosis på 50 mg en gang dagligt sænkede blodtryk 24 timer efter dosering i placebo-kontrollerede undersøgelser. I kontrollerede komparative kliniske studier optrådte metoprolol med øjeblikkelig frigivelse, der var sammenlignelig som et antihypertensivt middel med propranolol Methyldopa og thiazid-diuretika og påvirkede både rygsøjle og stående blodtryk. På grund af variable plasmaniveauer opnået med en given dosis og mangel på et ensartet forhold mellem antihypertensiv aktivitet og lægemiddelplasmakoncentrationsvalg af korrekt dosering kræver individuel titrering.

Angina bryst

I kontrollerede kliniske forsøg har en formulering af øjeblikkelig frigivelse af metoprolol vist sig at være et effektivt antianginalt middel, der reducerer antallet af angina-angreb og øger træningstolerance. Doseringen anvendt i disse undersøgelser varierede fra 100 til 400 mg dagligt. Toprol-XL i doseringer på 100 til 400 mg en gang dagligt har vist sig at have beta-blokade svarende til konventionelle metoprolol-tabletter, der blev administreret to til fire gange dagligt.

Hjertesvigt

Merit-HF var en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af TOPROL-XL, hvor 3991 patienter med ejektionsfraktion ≤0,40 og NYHA klasse II-IV hjertesvigt tilskrives iskæmi-hypertension eller kardiomyopati blev randomiseret 1: 1 til TOPROL XL eller placebo. Protokollen udelukkede patienter med kontraindikationer til betablokker bruger dem, der forventes at gennemgå hjertekirurgi og dem inden for 28 dage efter myokardieinfarkt eller ustabil angina. De primære slutpunkter for forsøget var (1) dødelighed af al årsag plus hospitalisering af al årsag (tid til første begivenhed) og dødelighed af al årsagen. Patienter blev stabiliseret på optimal samtidig terapi for hjertesvigt inklusive diuretika ACE -hæmmere hjerte glycosider og nitrater. Ved randomisering var 41% af patienterne NYHA klasse II; 55% NYHA klasse III; 65% af patienterne havde hjertesvigt tilskrevet iskæmisk hjertesygdom; 44% havde en historie med hypertension; 25% havde diabetes mellitus; 48% havde en historie med myokardieinfarkt. Blandt patienter i forsøget 90% var på diuretika 89% var på ACE-hæmmere 64% var på Digitalis 27% var på et lipidsænkende middel 37% var på et oralt antikoagulant, og den gennemsnitlige ejektionsfraktion var 0,28. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var et år. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen var den gennemsnitlige daglige dosis af toprol-XL 159 mg.

Gurkemeje -teprodukter og bivirkninger

The trial was terminated early for a statistically significant reduction in all-cause mortality (34% nominal p= 0.00009). The risk of all-cause mortality plus all-cause hospitalization was reduced by 19% (p= 0.00012). The trial also showed improvements in heart failure-related mortality and heart failure-related hospitalizations and NYHA functional class.

Tabellen nedenfor viser de vigtigste resultater for den samlede studiepopulation. Figuren nedenfor illustrerer hovedresultater for en lang række undergruppe-sammenligninger, herunder amerikanske vs. ikke-amerikanske populationer (sidstnævnte blev ikke forudbestemt). De kombinerede endepunkter for dødelighed af al årsag plus hospitalisering af al årsag og dødelighed plus hospitalisering af hjertesvigt viste konsistente effekter i den samlede studiepopulation og undergrupperne. Ikke desto mindre kan undergruppeanalyser være vanskelige at fortolke, og det vides ikke, om disse repræsenterer sande forskelle eller tilfældige effekter.

Kliniske slutpunkter i merit-HF-undersøgelsen

USA = USA; NYHA = New York Heart Assocation; EF = ejektionsfraktion; Mi = myokardieinfarkt; HR = hjerterytme.

Patientinformation til Toprol XL

Rådgive patienter om at tage Toprol-XL regelmæssigt og kontinuerligt som instrueret fortrinsvis med eller umiddelbart efter måltider. Hvis en dosis går glip af, skal patienten kun tage den næste planlagte dosis (uden at fordoble den). Patienter bør ikke afbryde eller afbryde Toprol-XL uden at konsultere lægen.

Rådgive patienter (1) for at undgå at betjene biler og maskiner eller engagere sig i andre opgaver, der kræver årvågenhed, indtil patientens respons på terapi med TOPROL-XL er blevet bestemt; at kontakte lægen, hvis der opstår problemer med vejrtrækning; (3) At informere lægen eller tandlæge inden nogen form for operation, som han eller hun tager top-xl.

Patienter med hjertesvigt skal rådes til at konsultere deres læge, hvis de oplever tegn eller symptomer på forværring af hjertesvigt, såsom vægtøgning eller øget åndenød.

Risiko for hypoglykæmi

Informere patienter eller plejere om, at der er risiko for Hypoglykæmi Når TOPROL-XL gives til patienter, der faste, eller som kaster op. Instruer patienter eller plejere, hvordan man overvåger for tegn på hypoglykæmi. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].