Adcirca

Beskrivelse af Adcirca

Adcirca (Tadalafil) En oral behandling af pulmonal arteriel hypertension er en selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (CGMP). Specifik phosphodiesterase type 5 (PDE5). Tadalafil har den empiriske formel C ₂₂ H ₁₉ N ₃ O ₄ Repræsenterer en molekylvægt på 389,41. Den strukturelle formel er:

Den kemiske betegnelse er Pyrazino [1'2 ': 16] Pyrido [34.b] Indole-14-Dione 6- (13-Benzodioxol-5-yl) 23671212a-hexahydro-2-methyl- (6R12AR)-. Det er et krystallinsk fast stof, der praktisk talt er uopløseligt i vand og meget lidt opløselig i ethanol.

ADCIRCA fås som orange filmbelagte mandelformede tabletter til oral administration. Hver tablet indeholder 20 mg tadalafil og følgende inaktive ingredienser: croscarmellose natriumhydroxypropylcellulose hypromellose jernoxid lactose monohydratmagnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose natrium lauryl sulfat talcitaniumioxid og triacetin.

Bruger til Adcirca

Pulmonal arteriel hypertension

Adcirca ^® er indikeret til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) (som gruppe 1) for at forbedre træningsevnen. Undersøgelser, der etablerede effektivitet, omfattede overvejende patienter med NYHA -funktionelle klasse II - III -symptomer og etiologier af idiopatisk eller arvelig PAH (61%) eller PAH forbundet med bindevævssygdomme (23%).

Dosering til adcirca

Pulmonal arteriel hypertension

Den anbefalede dosis ADCIRCA er 40 mg (to 20 mg tabletter) taget en gang dagligt med eller uden mad. Opdeling af dosis (40 mg) i løbet af dagen anbefales ikke.

Dosisjustering i nedsat nyrefunktion

Mild (kreatinin clearance 51 til 80 ml/min) eller moderat (kreatinin clearance 31 til 50 ml/min): Start dosering ved 20 mg en gang dagligt. Forøg til 40 mg en gang dagligt baseret på individuel tolerabilitet.

Alvorlig (kreatinin clearance <30 mL/min og on hemodialysis): Avoid use of Adcirca because of increased tadalafil exposure (AUC) limited clinical experience og the lack of ability to influence clearance by dialysis [se Brug i specifikke populationer ].

Dosisjustering i nedsat leverfunktion

Mild eller moderat (børnepugh klasse A eller B): På grund af begrænset klinisk erfaring hos patienter med mild til moderat levercirrhose skal du overveje en startdosis på 20 mg en gang om dagen.

Alvorlig (børnepugh klasse C): Patienter med svær levercirrhose er ikke undersøgt. Undgå brug af adcirca [se Brug i specifikke populationer ].

Dosisjusteringer til brug med ritonavir

Co-administration af Adcirca hos patienter på ritonavir

Hos patienter, der modtog ritonavir i mindst en uge, start Adcirca ved 20 mg en gang dagligt. Forøg til 40 mg en gang dagligt baseret på individuel tolerabilitet [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Co-administration af ritonavir hos patienter på Adcirca

Undgå brug af Adcirca under påbegyndelse af ritonavir. Stop Adcirca mindst 24 timer inden start af Ritonavir. Efter mindst en uge efter påbegyndelsen af ​​ritonavir genoptager adcirca ved 20 mg en gang dagligt. Forøg til 40 mg en gang dagligt baseret på individuel tolerabilitet [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

20 mg orange filmovertrukne mandelformede tabletter (ikke scoret) afbosset med 4467.

Opbevaring og håndtering

Adcirca (Tadalafil) leveres som følger:

20 mg orange film -coated mandelformede tabletter (ikke scoret) afbosset med 4467 flasker på 60 NDC 66302-467-60

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F): Udflugter tilladt til 15–30 ° C (59–86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Hold børn uden for børn.

Fremstillet af: Eli Lilly og Company Indianapolis i 46285 USA. Revideret: SEP 2020.

Bivirkninger for Adcirca

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres andetsteds i mærkningen:

• Hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Visuelt tab [se Advarsler og forholdsregler og Patientinformation ]
• Høretab [se Advarsler og forholdsregler ]
• Priapisme [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Tadalafil blev administreret til 398 patienter med PAH under kliniske forsøg over hele verden. I forsøg med ADCIRCA er i alt 311 og 251 forsøgspersoner blevet behandlet i henholdsvis mindst 182 dage og 360 dage. De samlede seponeringshastigheder på grund af en bivirkning (AE) i det placebo-kontrollerede forsøg var 9% for ADCIRCA 40 mg og 15% for placebo. Satserne for seponering på grund af andre AE'er end dem, der var relateret til forværring af PAH hos patienter behandlet med ADCIRCA 40 mg, var 4% sammenlignet med 5% i placebo-behandlede patienter.

I den placebo-kontrollerede undersøgelse var de mest almindelige AE'er generelt forbigående og mild til moderat i intensitet. Tabel 1 viser behandling af bivirkninger af behandlingsfremstilling rapporteret af ≥9% af patienterne i AdCirca 40 mg-gruppen og forekommer hyppigere end med placebo.

Tabel 1: Behandling af bivirkninger af behandlingsfremstilling rapporteret af ≥9% af patienterne i ADCIRCA og hyppigere end placebo med 2%

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af tadalafil efter godkendelse. Disse begivenheder er valgt til optagelse enten på grund af deres alvorlighedsrapporteringsfrekvens Mangel på klar alternativ årsagssammenhæng eller en kombination af disse faktorer. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere pålideligt deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Listen inkluderer ikke bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske forsøg, og som er anført andetsteds i dette afsnit.

Kardiovaskulær og cerebrovaskulær

Alvorlige kardiovaskulære begivenheder inklusive myokardieinfarkt pludselig hjertedød slagtilfælde brystsmerter og tachycardia er rapporteret om postmarked i tidsmæssig tilknytning til brugen af ​​tadalafil [se Kontraindikationer ]. Most but not all of these patients had preexisting cardiovascular risk factors. Many of these events were reported to occur during or shortly after sexual activity og a few were reported to occur shortly after the use of tadalafil without sexual activity. Others were reported to have occurred hours to days after the use of tadalafil og sexual activity. It is not possible to determine whether these events are related directly to tadalafil to sexual activity to the patient’s underlying cardiovascular disease to a combination of these factors or to other factors.

Krop som helhed

Overfølsomhedsreaktioner inklusive urticaria Stevens - Johnson syndrom og eksfoliativ dermatitis

Nervøs

Migræne beslaglæggelse og tilbagefald af anfald og kortvarig global amnesi

Oftalmolongisk

Visuel feltdefekt retinal vene okklusion retinal arterie okklusion og naion [se Advarsler og forholdsregler og Patientinformation ].

Otologisk

Tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse er rapporteret efter markedsføring i tidsmæssig tilknytning til brugen af ​​PDE5 -hæmmere inklusive tadalafil. I nogle af de tilfælde blev medicinske tilstande og andre faktorer rapporteret, der også kan have spillet en rolle i de otologiske bivirkninger. I mange tilfælde var medicinske opfølgningsoplysninger begrænset. Det er ikke muligt at afgøre, om disse rapporterede begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​tadalafil til patientens underliggende risikofaktorer for høretab En kombination af disse faktorer eller til andre faktorer [Se Advarsler og forholdsregler og Patientinformation ].

Urogenital

Priapisme [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner for Adcirca

Nitrater

Administration af nitrater inden for 48 timer efter den sidste dosis af Adcirca er kontraindiceret [se Kontraindikationer ].

Alpha-blokkere

PDE5-hæmmere inklusive ADCIRCA og alfa-adrenergiske blokeringsmidler er begge vasodilatorer med blodtryksænkende effekter. Når vasodilatorer anvendes i kombination kan der forventes en additiv effekt på blodtrykket. Kliniske farmakologiske undersøgelser er blevet udført med samtidig administration af tadalafil med doxazosin alfuzosin eller tamsulosin [se Klinisk farmakologi ].

bivirkninger for gabapentin 300 mg

Antihypertensiver

PDE5 -hæmmere inklusive ADCIRCA er milde systemiske vasodilatorer. Kliniske farmakologiske undersøgelser blev udført for at vurdere virkningen af ​​tadalafil på potentieringen af ​​blod -tryk -sænkende virkninger af udvalgte antihypertensive medikamenter (amlodipin angiotensin II -receptorblokkere Bendroflumethiazid enalapril og metoprolol). Små reduktioner i blodtrykket forekom efter samtidig administration af tadalafil med disse midler sammenlignet med placebo [se Klinisk farmakologi ].

Alkohol

Både alkohol og tadalafil A PDE5 -hæmmer fungerer som milde vasodilatorer. Når milde vasodilatorer tages i kombination af blodtryk - sænkende effekter af hver enkelt forbindelse kan øges. Betydigt forbrug af alkohol (f.eks. 5 enheder eller større) i kombination med ADCIRCA kan øge potentialet for ortostatiske tegn og symptomer, herunder stigning i hjerterytmen fald i stående blodtryk svimmelhed og hovedpine. Tadalafil (10 mg eller 20 mg) påvirkede ikke alkoholplasmakoncentrationer, og alkohol påvirkede ikke Tadalafil -plasmakoncentrationer. [Se Klinisk farmakologi ].

CYP3A -inhibitorer/inducere

Ritonavir

Ritonavir initially inhibits og later induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil. At steady state of ritonavir (about 1 week) the exposure to tadalafil is similar as in the absence of ritonavir [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Potente hæmmere af CYP3A

Tadalafil metaboliseres overvejende af CYP3A i leveren. Hos patienter, der tager potente hæmmere af CYP3A, såsom ketoconazol og itraconazol, undgår brugen af ​​adcirca [se Klinisk farmakologi ].

Potente inducerende myndigheder på CYP3A

For patienter, der kronisk tager potente inducerere af CYP3A, såsom rifampin, undgå brug af adcirca [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Adcirca

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Adcirca

Hypotension

Adcirca has vasodilatory properties that may result in transient decreases in blood pressure. Prior to prescribing Adcirca carefully consider whether patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects. Patients with preexisting hypotension with autonomic dysfunction with left ventricular outflow obstruction may be particularly sensitive to the actions of vasodilators.

Forværring af lungevaskulær okklusiv sygdom

Pulmonale vasodilatorer kan forværre den kardiovaskulære status for patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom (PVOD). Da der ikke er nogen kliniske data om administration af ADCIRCA til patienter med Veno-okklusiv sygdomsadministration af ADCIRCA til sådanne patienter anbefales ikke. Hvis der opstår tegn på lungeødem, når adcirca administreres muligheden for tilknyttet PVOD bør overvejes.

Visuelt tab

When used to treat erectile dysfunction non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) a cause of decreased vision including permanent loss of vision has been reported postmarketing in temporal association with the use of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors including tadalafil. Most but not all of these patients had underlying anatomic or vascular risk factors for development of NAION including but not necessarily limited to: low cup to disc ratio (crowded disc) age over 50 diabetes hypertension coronary artery disease hyperlipidemia and smoking. Based on published literature the annual incidence of NAION is 2.5-11.8 cases per 100000 in males aged ≥50 in the general population. An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class typical of erectile dysfunction treatment occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Patienter med kendte arvelige degenerative nethindeforstyrrelser inklusive retinitis pigmentosa blev ikke inkluderet i de kliniske forsøg, og anvendelse hos disse patienter anbefales ikke.

Hørselsnedsættelse

Tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse, der kan ledsages af tinnitus og svimmelhed, er rapporteret hos patienter, der tager tadalafil. Det er ikke muligt at bestemme, om disse begivenheder er relateret direkte til brugen af ​​PDE5 -hæmmere eller til andre faktorer [se Bivirkninger ].

Kombination med andre PDE5 -hæmmere

Tadalafil markedsføres også for erektil dysfunktion. Sikkerheden og effektiviteten af ​​at tage ADCIRCA sammen med en anden PDE5 -hæmmer er ikke undersøgt. Informer patienter, der tager ADCIRCA for ikke at tage andre PDE5 -hæmmere.

Langvarig erektion

There have been reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Patients with conditions that might predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia) or in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) are at an increased risk. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not should seek emergency medical attention.

Oplysninger om patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning ( Patientinformation )

• Informer patienter om kontraindikation af ADCIRCA ved anvendelse af organiske nitrater eller GC -stimulatorer.
• Informer patienter om, at tadalafil også markedsføres som cialis for erektil dysfunktion (ED) og for tegn og symptomer på godartet prostatahyperplasi (BPH). Rådgiv patienter, der tager ADCIRCA til ikke at tage cialis eller andre PDE5 -hæmmere.
• Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp i tilfælde af et pludseligt synstab i den ene eller begge øjne, mens de tager Adcirca. En sådan begivenhed kan være et tegn på Naion. Diskuter også med patienter, at der er en 16 øget risiko for NAION hos personer, der allerede har oplevet Naion i det ene øje, herunder, om sådanne individer kunne blive påvirket negativt af brug af vasodilatorer, såsom PDE5 -hæmmere.
• Rådgive patienter om at søge hurtig lægehjælp i tilfælde af pludseligt fald eller tab af hørelse, mens de tager adcirca. Disse begivenheder kan ledsages af tinnitus og svimmelhed.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Tadalafil var ikke kræftfremkaldende for rotter eller mus, når de blev administreret dagligt i 2 år i doser op til 400 mg/kg/dag. Systemiske lægemiddeleksponeringer målt ved AUC af ubundne tadalafil var ca. 5 gange for mus og 7– og 14 gange for henholdsvis mandlige og kvindelige rotter eksponeringerne ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 40 mg.

Mutagenese

Tadalafil var ikke mutagen i In vitro Bakterielle AMES -assays eller den fremadrettede mutationstest i muselymfomceller. Tadalafil var ikke klastogen i In vitro kromosomal afvigelse test i humane lymfocytter eller forgæves Rotte mikronukleus assays.

Værdiforringelse af fertiliteten

Der var ingen virkninger på fertilitets reproduktiv ydeevne eller reproduktiv orgelmorfologi hos mandlige eller hunrotter, der fik orale doser af tadalafil op til 400 mg/kg/dag en dosis, der producerer AUC'er for ubundet tadalafil på 6- gange for mænd eller 17 gange for kvinder, eksponeringerne ved MRHD på 40 mg. I Beagle -hunde, der blev givet Tadalafil dagligt i 3 til 12 måneder, var der behandlingsrelateret ikke -reversibel degeneration og atrofi af den seminiferøse rørformede epitel i testiklerne i 20-100% af hundene, der resulterede i et fald i spermatogenese i 40-75% af hundene ved doser af ≥10 MG/kg/kg/kg/dag. Systemisk eksponering (baseret på AUC) på Nej-observeret-Advers-effekt-niveau (NOAEL) (10 mg/kg/dag) for ubundne tadalafil svarede til det forventede hos mennesker ved MRHD på 40 mg.

Der var ingen behandlingsrelaterede testikulære fund hos rotter eller mus behandlet med doser op til 400 mg/kg/dag i 2 år.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede data fra case-serier med Tadalafil-brug hos gravide kvinder har ikke identificeret en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moder- eller fosterresultater. I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter med oral administration af tadalafil til gravide rotter eller mus under organogenese ved eksponeringer 7 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 40 mg/dag baseret på AUC (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Gravide kvinder med ubehandlet pulmonal arteriel hypertension er i fare for hjertesvigt Stroke for tidlig levering og moderlig og føtal død.

Data

Dyredata

Tadalafil og/eller dets metabolitter krydser placenta, hvilket resulterer i føtaleksponering hos rotter.

Dyreproduktionsundersøgelser viste ingen tegn på teratogenicitetsembryotoksicitet eller fetotoksicitet, når tadalafil blev givet til gravide rotter eller mus ved ubundne tadalafil -eksponeringer op til 7 gange eksponeringen ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 40 mg/dag under organogenese baseret på AUC. I en af ​​to perinatale/postnatale udviklingsundersøgelser hos rotter blev der observeret en reduktion af postnatal hvalpsoverlevelse ved dosisniveauer på 60 200 og 1000 mg/kg. No-observedeffect-niveauet (NOEL) for udviklingstoksicitet var 30 mg/kg, hvilket gav moderlig eksponering for ubundne Tadalafil-koncentrationer ca. 5 gange eksponeringen ved MRHD baseret på AUC. Tegn på mødre -toksicitet forekom i doser større end 200 mg/kg/dag, hvilket producerede AUC'er mere end 8 gange eksponeringen ved MRHD. Overlevende afkom havde normal udvikling og reproduktiv ydeevne.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​tadalafil og/eller dets metabolitter i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Tadalafil og/eller dets metabolitter er til stede i mælken af ​​ammende rotter i koncentrationer ca. 2,4 gange, der findes i plasmaet. Når et lægemiddel er til stede i dyremælk, er det sandsynligt, at stoffet vil være til stede i human mælk.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for ADCIRCA og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Adcirca eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Mænd

Baseret på dataene fra 3 undersøgelser hos voksne mænd faldt tadalafil sædkoncentrationer i undersøgelsen af ​​10 mg tadalafil i 6 måneder og studiet af 20 mg tadalafil i 9 måneder. Denne virkning blev ikke set i undersøgelsen af ​​20 mg tadalafil taget i 6 måneder. Der var ingen negativ virkning af tadalafil 10 mg eller 20 mg på gennemsnitskoncentrationer af testosteron luteiniserende hormon eller follikelstimulerende hormon. Den kliniske betydning af de nedsatte sædkoncentrationer i de to undersøgelser er ukendt. Der har ikke været nogen undersøgelser, der vurderede virkningen af ​​tadalafil på fertilitet hos mænd eller kvinder [se Klinisk farmakologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af ADCIRCA hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i den kliniske undersøgelse af tadalafil for pulmonal arteriel hypertension var 28 procent 65 og derover, mens 8 procent var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed mellem personer over 65 år sammenlignet med yngre forsøgspersoner eller dem over 75 år. Ingen dosisjustering er berettiget baseret på alder alene; Imidlertid bør en større følsomhed over for medicin hos nogle ældre individer overvejes. [Se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

For patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion skal ADCIRCA ved 20 mg en gang dagligt. Forøg dosis til 40 mg en gang dagligt baseret på individuel tolerabilitet [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion skal du undgå brug af ADCIRCA på grund af øget Tadalafil -eksponering (AUC) begrænset klinisk erfaring og manglen på evne til at påvirke clearance ved dialyse [Se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

På grund af begrænset klinisk erfaring hos patienter med mild til moderat levercirrhose (børnepugh klasse A eller B) skal du overveje en startdosis af ADCIRCA 20 mg en gang dagligt. Patienter med svær levercirrhose (børnepugh klasse C) er ikke undersøgt og undgår således brug af ADCIRCA hos sådanne patienter [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Adcirca

Enkelt doser op til 500 mg er blevet givet til raske mandlige forsøgspersoner, og flere daglige doser op til 100 mg er blevet givet til mandlige patienter med erektil dysfunktion. Bivirkninger svarede til dem, der blev set i lavere doser. Doser større end 40 mg er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. I tilfælde af overdoseringsstandardstøttende foranstaltninger skal vedtages efter behov. Hæmodialyse bidrager ubetydeligt til tadalafil eliminering.

Kontraindikationer for Adcirca

Samtidig organiske nitrater

Adcirca is contraindicated in patients who are using any form of organic nitrate either regularly or intermittently. Do not use nitrates within 48 hours of the last dose of Adcirca. Adcirca potentiates the hypotensive effect of nitrates. This potentiation is thought to result from the combined effects of nitrates og Adcirca on the nitric oxide/cGMP pathway [se Klinisk farmakologi ].

Samtidig guanylatcyklase (GC) stimulatorer

Samtidig administration af GC -stimulatorer, såsom riociguat med adcirca, er kontraindiceret. ADCIRCA kan forstærke de hypotensive virkninger af GC -stimulatorer.

Overfølsomhedsreaktioner

Adcirca is contraindicated in patients with a known serious hypersensitivity to tadalafil (Adcirca or CIALIS).

Reaktioner med overfølsomhedsreaktioner er rapporteret, herunder Stevens-Johnson-syndrom og eksfoliativ dermatitis [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Adcirca

Handlingsmekanisme

Tadalafil er en hæmmer af phosphodiesterase type 5 (PDE5) det enzym, der er ansvarlig for nedbrydning af cyklisk guanosinmonophosphat (CGMP). Pulmonal arteriel hypertension er forbundet med nedsat frigivelse af nitrogenoxid af det vaskulære endotel og den deraf følgende reduktion af CGMP -koncentrationer i den lungevaskulære glatte muskel. PDE5 er den dominerende phosphodiesterase i lungevaskulaturen. Inhibering af PDE5 af tadalafil øger koncentrationerne af CGMP, hvilket resulterer i lempelse af lungevaskulære glatte muskelceller og vasodilatation af den lungevaskulære seng.

Undersøgelser In vitro har vist, at tadalafil er en selektiv hæmmer af PDE5. PDE5 findes i lungevaskulær glat muskel visceral glat muskel corpus cavernosum skeletmuskelplader nyre lunge cerebellum og bugspytkirtel.

In vitro Undersøgelser har vist, at virkningen af ​​tadalafil er mere potent på PDE5 end på andre phosphodiesteraser. Disse undersøgelser har vist, at tadalafil er> 10000 - foldes mere potent for PDE5 end for PDE1 PDE2 PDE4 og PDE7 -enzymer, der findes i hjerteblodblodskar lever leukocytter skeletmuskel og andre organer. Tadalafil er> 10000 - foldes mere potent for PDE5 end for PDE3 et enzym, der findes i hjertet og blodkarene. Derudover er Tadalafil 700 -foldet mere potent for PDE5 end for PDE6, der findes i nethinden og er ansvarlig for fototransduktion. Tadalafil er> 9000 gange mere potent for PDE5 end for PDE8 PDE9 og PDE10. Tadalafil er 14 gange mere potent for PDE5 end for PDE11A1 og 40 -fold mere potent for PDE5 end for PDE11A4 To af de fire kendte former for PDE11. PDE11 er et enzym, der findes i humane prostatatest, skeletmuskel og i andre væv. In vitro Tadalafil inhiberer human rekombinant PDE11A1 og i mindre grad PDE11A4 -aktiviteter i koncentrationer inden for det terapeutiske interval. Den fysiologiske rolle og den kliniske konsekvens af PDE11 -hæmning hos mennesker er ikke defineret.

Farmakodynamik

Effekter på blodtrykket, når de administreres med nitrater

I kliniske farmakologiske undersøgelser blev tadalafil (5 til 20 mg) vist at styrke den hypotensive virkning af nitrater. Brug ikke adcirca hos patienter, der tager nogen form for nitrater [se Kontraindikationer ].

En dobbelt -blind placebo -kontrolleret crossover -undersøgelse hos 150 mandlige forsøgspersoner mindst 40 år (inklusive personer med diabetes mellitus og/eller kontrolleret hypertension) vurderede interaktionen mellem nitroglycerin og tadalafil. Personer modtog daglige doser af tadalafil 20 mg eller matchende placebo i 7 dage og fik derefter en enkelt dosis på 0,4 mg sublingual nitroglycerin (NTG) ved præ -specificerede tidspunkter efter deres sidste dosis tadalafil (2 4 8 24 48 72 og 96 timer efter tadalafil). En signifikant interaktion mellem Tadalafil og NTG blev observeret ved hvert tidspunkt op til og med 24 timer. Ved 48 timer med de fleste hæmodynamiske mål blev interaktionen mellem tadalafil og NTG ikke observeret, selvom et par flere tadalafil -forsøgspersoner sammenlignet med placebo oplevede større blodpres -sænkningseffekter på dette tidspunkt. Efter 48 timer var interaktionen ikke påviselig. [Se Kontraindikationer ].

Effekter på blodtrykket

Virkningerne af tadalafil på blodtrykket alene og indgivet med antihypertensiva alkohol og alfablokkere er vist i figur 1.

Figur 1: Effekter af tadalafil på blodtrykket

Effekter på hjerteelektrofysiologi

Effekten af ​​en enkelt 100 mg dosis tadalafil (NULL,5 gange den anbefalede dosis) på QT -intervallet blev evalueret på tidspunktet for den maksimale tadalafil -koncentration i en randomiseret dobbelt -blindet placebo og aktivkontrolleret (intravenøs ibutilid) crossover -undersøgelse i 90 sunde mænd i alderen 18 til 53 år. Den gennemsnitlige ændring i QTC (Fridericia QT -korrektion) for tadalafil i forhold til placebo var 3,5 millisekunder (to -sidet 90% Cl = 1,9 5,1). Den gennemsnitlige ændring i QTC (individuel QT -korrektion) for tadalafil i forhold til placebo var 2,8 millisekunder (to -sidet 90% Cl = 1,2 4,4). I denne undersøgelse var den gennemsnitlige stigning i hjerterytme forbundet med en 100 mg dosis tadalafil sammenlignet med placebo 3,1 slag pr. Minut.

Effekter på træningsstresstest

Virkningerne af tadalafil på hjertefunktionshemodynamik og træningstolerance blev undersøgt i en enkelt klinisk farmakologistudie. I dette blindede crossover -forsøg blev 23 forsøgspersoner med stabil koronararteriesygdom og bevis for træningsinduceret hjerte -iskæmi tilmeldt. Det primære slutpunkt var tid til hjerte -iskæmi. Den gennemsnitlige forskel i den samlede træningstid var 3 sekunder (tadalafil 10 mg minus placebo), som ikke repræsenterede nogen klinisk meningsfuld forskel. Yderligere statistisk analyse demonstrerede, at Tadalafil svarede til placebo med hensyn til tid til iskæmi. Det bemærkes, at i denne undersøgelse hos nogle forsøgspersoner, der modtog tadalafil efterfulgt af sublingual nitroglycerin i post -øvelsesperioden klinisk signifikante reduktioner i blodtrykket, blev observeret i overensstemmelse med forstørrelsen af ​​tadalafil af blod -tryk -sænkende effekter af nitrater.

Effekter på synet

Enkelt orale doser af PDE-hæmmere har vist forbigående dosisrelateret svækkelse af farvediskriminering (blå/grøn) ved anvendelse af Farnsworth-Munsell 100-hue-testen med spids effekter nær tidspunktet for spids plasmaniveauer. Denne konstatering er i overensstemmelse med inhiberingen af ​​PDE6, der er involveret i fototransduktion i nethinden. I en undersøgelse for at vurdere virkningerne af en enkelt dosis tadalafil 40 mg på synet (n = 59) blev der ikke observeret nogen effekter på synsskarphed intraokulært tryk eller pupillometri. På tværs af alle kliniske studier med tadalafil rapporter om ændringer i farvesyn var sjældne ( <0.1% of patients).

Effekter på sædegenskaber

Tre undersøgelser blev udført hos mænd for at vurdere den potentielle virkning på sædegenskaber ved tadalafil 10 mg (en 6-måneders undersøgelse) og 20 mg (en 6-måneders og en 9-måneders undersøgelse) administreret dagligt. Der var ingen bivirkninger på sædmorfologi eller sædmotilitet i nogen af ​​de tre undersøgelser. I undersøgelsen af ​​10 mg tadalafil i 6 måneder og undersøgelsen af ​​20 mg tadalafil i 9 måneder viste resultaterne et fald i gennemsnitlige sædkoncentrationer i forhold til placebo, skønt disse forskelle ikke var klinisk meningsfulde. Denne virkning blev ikke set i undersøgelsen af ​​20 mg tadalafil taget i 6 måneder. Derudover var der ingen negativ indvirkning på gennemsnitlige koncentrationer af reproduktionshormoner testosteron luteiniserende hormon eller follikelstimulerende hormon med enten 10 eller 20 mg tadalafil sammenlignet med placebo.

Dosis-respons-forhold

Dosis-respons-forhold mellem 20 mg og 40 mg blev ikke observeret i 6 minutters gangafstand eller lungevaskulær resistens (PVR) hos personer med PAH i den placebokontrollerede undersøgelse. Medianskift fra baseline i 6 minutters gangafstand var 32 meter og 35 meter ved 16 uger i personer, der modtog henholdsvis 20 mg og 40 mg dagligt. Gennemsnitlig ændring fra baseline PVR var -254 dynes*sec*cm ^-5 og -209 dynes*sec*cm ^-5 Ved 16 uger hos patienter, der fik henholdsvis 20 mg og 40 mg dagligt.

Farmakokinetik

Over et dosisinterval på 2,5 til 20 mg Tadalafil -eksponering (AUC) øges proportionalt med dosis hos raske individer. Hos PAH-patienter, der blev administreret mellem 20 og 40 mg tadalafil en ca. 1,5 gange større AUC, blev observeret, hvilket indikerede en mindre end proportional stigning i eksponeringen i hele dosisområdet fra 2,5 til 40 mg. Under tadalafil 20 og 40 mg en gang dagligt blev dosering af stabil tilstand plasmakoncentrationer opnået inden for 5 dage, og eksponeringen var ca. 1,3 gange højere end efter en enkelt dosis.

Absorption

Efter enkelt oral-dosis administration opnås den maksimale observerede plasmakoncentration (CMAX) af Tadalafil mellem 2 og 8 timer (median tid på 4 timer). Absolut biotilgængelighed af tadalafil efter oral dosering er ikke bestemt.

Hastigheden og omfanget af absorption af tadalafil er ikke påvirket af mad; Således kan adcirca tages med eller uden mad.

Fordeling

Den gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen efter oral administration er ca. 77 l, hvilket indikerer, at tadalafil er fordelt i væv. Ved terapeutiske koncentrationer er 94% af tadalafil i plasma bundet til proteiner.

Metabolisme

Tadalafil metaboliseres overvejende af CYP3A til en catechol -metabolit. Catechol -metabolitten gennemgår omfattende methylering og glucuronidering til dannelse af henholdsvis methylcatechol og methylcatechol glucuronidkonjugat. Den vigtigste cirkulerende metabolit er methylcatechol -glucuronidet. Methylcatechol -koncentrationer er mindre end 10% af glucuronidkoncentrationer. In vitro Data antyder, at metabolitter ikke forventes at være farmakologisk aktive ved observerede metabolitkoncentrationer.

Eliminering

Efter 40 mg er den gennemsnitlige orale clearance for tadalafil 3,4 l/t, og den gennemsnitlige terminale halveringstid er 15 timer i raske forsøgspersoner. Hos patienter med pulmonal hypertension modtager ikke samtidig bosentan den gennemsnitlige oral clearance for tadalafil er 1,6 l/t, og den gennemsnitlige terminal halveringstid er 35 timer. Tadalafil udskilles overvejende som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 61% af dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 36% af dosis).

Befolkningsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal hypertension modtog ikke samtidig bosentan den gennemsnitlige Tadalafil-eksponering ved stabil tilstand efter 40 mg var 26% højere sammenlignet med dem fra raske frivillige. Resultaterne antyder en lavere clearance af tadalafil hos patienter med pulmonal hypertension sammenlignet med raske frivillige.

Geriatriske patienter

Hos raske mandlige ældre emner (65 år eller derover) efter en 10 mg dosis blev der observeret en lavere oral clearance af Tadalafil, hvilket resulterede i 25% højere eksponering (AUC) uden effekt på Cmax i forhold til den hos raske forsøgspersoner 19 til 45 år.

Nedskærmning af nyren

I kliniske farmakologiske undersøgelser, der anvender en-dosis Tadalafil (5 til 10 mg) Tadalafil-eksponering (AUC), fordoblet i individer med mild (kreatinin clearance 51 til 80 ml/min) eller moderat (kreatinin clearance 31 til 50 ml/min) nyrestilling. Hos personer med nyresygdom i slutstadiet på hæmodialyse var der en dobbelt stigning i Cmax og 2,7 til 4,1 gange stigning i AUC efter henholdsvis enkeltdosisadministration på henholdsvis 10 eller 20 mg tadalafil. Eksponering for total methylcatechol (ukonjugeret plus glucuronid) var 2- til 4 gange højere hos personer med nedsat nyrefunktion sammenlignet med dem med normal nyrefunktion. Hemodialyse (udført mellem 24 og 30 timer efter dosis) bidrog ubetydeligt til tadalafil eller metabolit eliminering [se Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

I kliniske farmakologiske undersøgelser var Tadalafil-eksponering (AUC) hos personer med mild eller moderat leverfunktion (børnepugh klasse A eller B) sammenlignelig med eksponering hos raske individer, når en dosis på 10 mg blev administreret. Der er ingen tilgængelige data for doser, der er højere end 10 mg tadalafil hos patienter med nedsat leverfunktion. Utilstrækkelige data er tilgængelige for personer med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh klasse C) [se Dosering og administration ].

kan jeg tage claritin d hver dag

Patienter med diabetes mellitus

Hos mandlige patienter med diabetes blev mellitus efter en 10 mg Tadalafil -eksponering (AUC) reduceret ca. 19%, og Cmax var 5% lavere end den, der blev observeret hos raske forsøgspersoner. Ingen dosisjustering er berettiget.

Race

Farmakokinetiske undersøgelser har inkluderet forsøgspersoner fra forskellige etniske grupper, og der er ikke identificeret nogen forskelle i den typiske eksponering for tadalafil. Ingen dosisjustering er berettiget.

Køn

Hos raske kvindelige og mandlige forsøgspersoner efter enkelt- og multiple-doser af Tadalafil blev der ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i eksponering (AUC og Cmax). Ingen dosisjustering er berettiget.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Tadalafil er et substrat af og overvejende metaboliseret af CYP3A.

Cytochrome P450 3A4 -hæmmere

Ketoconazol øgede Tadalafil -eksponering i forhold til værdierne for tadalafil alene (figur 2). Selvom specifikke interaktioner ikke er undersøgt, ville andre CYP3A -hæmmere, såsom erythromycin itraconazol og grapefrugtjuice sandsynligvis øge eksponeringen for Tadalafil.

Ritonavir

Ritonavir increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits og induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily the exposure of tadalafil is similar in the presence of og absence of ritonavir [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ]. Although specific interactions have not been studied other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Cytochrome P450 3A4 -inducere

Rifampin (600 mg dagligt) En CYP3A -inducer reducerede tadalafil 10 mg enkelt -dosiseksponering (AUC) med 88% og Cmax med 46% i forhold til værdierne for tadalafil 10 mg alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

Bosentan A-substrat af CYP2C9 og CYP3A og en moderat inducer af CYP3A CYP2C9 og muligvis CYP2C19 reducerede Tadalafil-systemisk eksponering efter co-administration af flere dosis (figur 2). Selvom specifikke interaktioner ikke er undersøgt, ville andre CYP3A -inducere, såsom carbamazepin -phenytoin og phenobarbital, sandsynligvis reducere Tadalafil -eksponering.

Eksponeringsændringer af Tadalafil efter co-administration med andre lægemidler er vist i figur 2.

Figur 2: Virkning af andre lægemidler på farmakokinetikken af ​​tadalafil

Cytochrome P450 -underlag

Tadalafil forventes ikke at forårsage klinisk signifikant inhibering eller induktion af clearance af lægemidler, der metaboliseres ved cytochrome P450 (CYP) isoformer.

Eksponeringsændringer af medikamenter efter co-administration med tadalafil er vist i figur 3.

Figur 3: Virkningen af ​​tadalafil på farmakokinetikken af ​​andre lægemidler

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Dyrestudier viste vaskulær betændelse i tadalafil -behandlede mus rotter og hunde. Hos mus og rotter blev lymfoide nekrose og blødning set i milten thymus og mesenteriske lymfeknuder ved ubundet Tadalafil -eksponering af 1- til 17 -foldet den humane eksponering (AUC'er) ved MRHD på 40 mg. Hos hunde blev der observeret en øget forekomst af formidlet arteritis i 1– og 6-måneders undersøgelser ved ubundet Tadalafil-eksponering på 0,5– til 38 gange den humane eksponering (AUC) ved MRHD på 40 mg. I en 12 -måneders hundeundersøgelse blev der ikke observeret nogen formidlet arteritis, men 2 hunde udviste markante fald i hvide blodlegemer (neutrofiler) og moderat fald i blodplader med inflammatoriske tegn ved ubundne Tadalafil -eksponeringer på ca. 4– til 10 - foldede den menneskelige eksponering ved MRHD på 40 mg. De unormale blod -celle -fund var reversible inden for 2 uger efter fjernelse af lægemidlet.

Kliniske studier

Adcirca For Pulmonal arteriel hypertension

En randomiseret dobbeltblind 16 ugers placebokontrolleret undersøgelse blev udført hos 405 patienter med pulmonal arteriel hypertension defineret som et hvilende gennemsnit af lungearterietryk (MPAP) ≥25 mm Hg pulmonært kiletryk (PCWP) ≤ 15 mm Hg og pulmonal vaskulær modstand (PVR) ≥3 trælenter via højre kateterisering. Tilladt baggrundsterapi inkluderede bosentan (vedligeholdelsesdosering op til 125 mg to gange dagligt) og kronisk antikoagulation. Anvendelsen af ​​prostacyclin eller analog L - arginin phosphodiesteraseinhibitor eller andre kroniske PAH -medicin var ikke tilladt.

Personer blev tilfældigt tildelt 1 ud af 5 behandlingsgrupper (tadalafil 2,5 10 20 40 mg eller placebo) i et forhold på 1: 1: 1: 1: 1. Personer måtte være mindst 12 år gammel og havde en diagnose af PAH, der var idiopatisk arvelig relateret til bindevævssygdom Anorexigen Brug human immundefektvirus (HIV) infektion forbundet med en atrial-septal defekt eller forbundet med kirurgisk reparation af en medfødt systemisk-til-pulmonær shunt af mindst 1 år i varation (for eksempel ventilventisk septal defekt patent ductus arteri). Patienter med en historie med venstresidet hjertesygdom alvorlig nyreinsufficiens eller pulmonal hypertension relateret til andre tilstande end specificeret i inkluderingskriterierne var ikke berettiget til tilmelding.

Middelalderen for alle forsøgspersoner var 54 år (område 14 - 90 år), hvor størstedelen af ​​forsøgspersoner var kaukasiske (81%) og kvindelige (78%). PAH -etiologier var overvejende idiopatisk eller arvelig PAH (61%) og relateret til bindevævssygdom (23%). Mere end halvdelen (53%) af forsøgspersoner i undersøgelsen modtog samtidig bosentansk terapi. Størstedelen af ​​emner havde en Verdenssundhedsorganisation (WHO) funktionel klasse III (65%) eller II (32%). Den gennemsnitlige baseline 6-minutters gangafstand (6-MWD) var 343 meter. Af de 405 forsøgspersoner afsluttede 341 undersøgelsen.

Det primære effektendepunkt var ændringen fra baseline i uge 16 i 6-MWD (se figur 4). I ADCIRCA 40 mg-behandlingsgruppen var den placebo-justerede gennemsnitlige ændringsstigning i 6-MWD 33 meter (95% C.I. 15-50 meter; p = 0,0004). Forbedringen i 6-MWD var synlig ved 8 ugers behandling og vedligeholdes derefter i uge 12 og uge 16.

Figur 4: 6-minutters gangafstand (meter) betyder ændring fra baseline med 95% konfidensintervaller

Placebo-justerede ændringer i 6-MWD efter 16 uger blev evalueret i undergrupper (se figur 5). Hos patienter, der kun tager ADCIRCA 40 mg (dvs. uden samtidig bosentan), var den placebo-justerede gennemsnitlige ændring i 6-MWD 44 meter. Hos patienter, der tager ADCIRCA 40 mg og samtidig bosentansk terapi, var placebo-justeret gennemsnitlig ændring i 6-MWD 23 meter.

Figur 5: Placebo-justeret gennemsnitlig ændring i 6 minutters gangafstand (meter) ADCIRCA 40 mg med 95% konfidensintervaller

There was less clinical worsening (defined as death lung transplantation atrial septostomy hospitalization because of worsening PAH initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog endothelin receptor antagonist PDE5 inhibitor] or worsening WHO functional class) in the ADCIRCA 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of ADCIRCA.

Tabel 2: Antal (procent) med klinisk forværring ^a

Kaplan-Meier-plottet af gange til klinisk forværring er vist nedenfor i figur 6.

Figur 6: Kaplan-meier plot af tid til klinisk forværring

Langvarig behandling af pulmonal arteriel hypertension

Patienter (n = 357) fra den placebo-kontrollerede undersøgelse gik ind i en langvarig udvidelsesundersøgelse. Af disse 311 patienter er blevet behandlet med Tadalafil i mindst 6 måneder og 182 i 1 år (medianeksponering 356 dage; område 2 dage til 415 dage). Overlevelsesraten i udvidelsesundersøgelsen var 96,5 pr. 100 patientår. Uden en kontrolgruppe skal disse data fortolkes forsigtigt.

Patientoplysninger til Adcirca

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.