Advicor

Beskrivelse for Advicor

Advicor® (niacin udvidet frigivelse og lovastatin) er beregnet til at lette den daglige administration af sine individuelle komponenter Niaspan® og Lovastatin, når de bruges sammen til den tilsigtede patientpopulation (se Indikationer og brug og Dosering og administration ).

Advicor indeholder niacin udvidet frigivelse og lovastatin i kombination. Lovastatin En hæmmer af 3hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reduktase og niacin er begge lipidændrende midler.

Niacin er nikotinsyre eller 3-pyridinecarboxylsyre. Niacin er et hvidt ikke -hybroskopisk krystallinsk pulver, der er meget opløseligt i vandkogende ethanol og propylenglycol. Det er uopløseligt i ethylether. Den empiriske formel af niacin er C ₆ H ₅ INGEN ₂ og its molecular weight is 123.11. Niacin has the following structural formula:

Lovastatin er [1S-[1 (alfa) (R *) 3 (alfa) 7 (beta) 8 (beta) (2S *4S *) 8a (beta)]-123 788A-hexahydro37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl) Ethyl] -1-naphthalenyl 2-methylbutanoat. Lovastatin er et hvidt ikke -hybroskopisk krystallinsk pulver, der er uopløseligt i vand og sparsomt opløselig i ethanolmethanol og acetonitril. Den empiriske formel med lovastatin er C ₂₄ H ₃₆ O ₅ og its molecular weight is 404.55. Lovastatin has the following structural formula:

Advicor -tabletter indeholder den mærkede mængde niacin og lovastatin og har følgende inaktive ingredienser: hypromellose povidon stearinsyre polyethylenglycol titandioxid polysorbat 80.

De individuelle tabletstyrker (udtrykt i form af mg niacin/mg lovastatin) indeholder følgende farvelægningsagenter:

Advicor 500 mg/20 mg - Jernoxid Yellow Ironoxid Red.
Advicor 750 mg/20 mg - FD
Advicor 1000 mg/20 mg - Jernoxid Rødt jernoxid Gul jernoxid sort.
Advicor 1000 mg/40 mg - jernoxidrød.

Anvendelser til Advicor

Terapi med lipidændrende midler skal kun være en komponent i flere risikofaktorintervention hos individer med signifikant øget risiko for aterosklerotisk vaskulær sygdom på grund af hypercholesterolæmi. Lægemiddelterapi er indikeret som et supplement til diæt, når responsen på en diæt begrænset i mættet fedt og kolesterol og andre ikke -farmakologiske foranstaltninger alene har været utilstrækkelig (se også 8 og NCEP -behandlingsretningslinjerne ¹ ).

Advicor

Advicor (niacin extended-release og lovastatin) is indicated for use when treatment with both Niaspan og lovastatin is appropriate. As described in the labeling for Niaspan og lovastatin below the components of Advicor are both indicated for the treatment of hypercholesterolemia. Patients receiving treatment with Advicor should be on a stogard cholesterol-lowering diet og should continue on this diet during treatment.

Niaspan (niacin udvidet frigivelse)

Hypercholesterolæmi

Niaspan er indikeret som et supplement til diæt til reduktion af forhøjet TC LDL-C APO B- og TG-niveauer og for at øge HDL-C hos patienter med primær hypercholesterolæmi (heterozygot familiær og ikke-filemord) og blandet dyslipidæmi (tabel 7), når responsen på en passende diæt har været utilstrækkelig.

Sekundær forebyggelse af kardiovaskulære begivenheder

Hos patienter med en historie med myokardieinfarkt og hypercholesterolæmi er niacin indikeret for at reducere risikoen for tilbagevendende ikke -dødelig myokardieinfarkt.

Hypertriglyceridæmi

Niacin er også indikeret som supplerende terapi til behandling af voksne patienter med meget høje serum triglyceridniveauer (tabel 7), der udgør en risiko for pancreatitis, og som ikke reagerer tilstrækkeligt på en bestemt diætindsats for at kontrollere dem. Sådanne patienter har typisk serum TG-niveauer over 2000 mg/dL og har forhøjelser af VLDL-C såvel som faste chylomicroner (tabel 7). Patienter, der konsekvent har total serum eller plasma TG under 1000 mg/dL, er usandsynligt, at de udvikler pancreatitis. Terapi med niacin kan overvejes for de patienter med TG -højder mellem 1000 og 2000 mg/dL, der har en historie med pancreatitis eller af tilbagevendende mavesmerter, der er typisk for pancreatitis. Nogle patienter med TG under 1000 mg/dL kan gennem diæt eller alkoholindiskretion konverteres til et mønster med massive TG -forhøjelser, der ledsager fastende chylomicronemia, men påvirkningen af ​​Niacin -terapi på risikoen for pancreatitis i sådanne situationer er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt. Lægemiddelterapi er ikke indikeret for patienter med hyperlipoproteinæmi, der har forhøjninger af chylomikroner og plasma-TG, men som har normale niveauer af VLDL-C.

Lovastatin

Hypercholesterolæmi

Lovastatin is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated TC og Ldl-C levels in patients with primary hypercholesterolemia ( Table 7) when the response to diet restricted in saturated fat og cholesterol og to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Primær forebyggelse af kardiovaskulære begivenheder

Hos individer uden symptomatisk hjerte-kar-sygdom er gennemsnittet til moderat forhøjet TC og LDL-C og under gennemsnittet HDL-C lovastatin indikeret for at reducere risikoen for:

• Myokardieinfarkt
• Ustabil angina
• Koronar revaskulariseringsprocedurer

Sekundær forebyggelse af kardiovaskulære begivenheder

Lovastatin is also indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower TC og Ldl-C to target levels.

National Cholesterol Education Program (NCEP) behandlingsretningslinjer er sammenfattet nedenfor:

Tabel 7: Klassificering af hyperlipoproteinemier

Generelle anbefalinger

Før de initierer terapi med et lipidsænkende middel sekundære årsager til hypercholesterolæmi (f.eks. Stårt kontrolleret diabetes mellitus hypothyreoidisme nefrotisk syndrom dysproteinemier obstruktiv leversygdom anden lægemiddelterapi alkoholisme) skal udelukkes, og en lipidprofil udføres til mål TC HDL-C og TG. For patienter med TG <400 mg/dL Ldl-C can be estimated using the following equation:

Ldl-C = TC – [(0.20 x TG) + HDL-C]

For TG-niveauer> 400 mg/dL er denne ligning mindre nøjagtig, og LDL-C-koncentrationer skal bestemmes ved ultracentrifugering. Lipidbestemmelser skal udføres med intervaller på ikke mindre end 4 uger, og dosering justeres i henhold til patientens respons på terapi. NCEP -behandlingsretningslinjerne er sammenfattet i tabel 8.

Tabel 8: NCEP-behandlingsretningslinjer: LDL-C-mål og cutpoints for terapeutiske livsstilsændringer og lægemiddelterapi i forskellige risikokategorier

Efter at LDL-C-målet er nået, hvis TG stadig er ≥200 mg/dl ikke-HDL-C (TC minus HDL-C) bliver et sekundært mål for terapi. Ikke-HDL-C-mål sættes 30 mg/dl højere end LDL-C-mål for hver risikokategori.

Dosering til Advicor

Patienten skal placeres på en standard kolesterolsenkende diæt, før han modtager Advicor eller dens individuelle aktive komponenter og skal fortsætte med denne diæt under behandling med lipidændrende terapi (se NCEP -behandlingsretningslinjer for detaljer om diætterapi ).

Advicor

Advicor skal tages ved sengetid med en fedtfattig snack. Advicor -tabletter skal tages hel og bør ikke brydes knust eller tygges inden sluge. Patienter, der ikke i øjeblikket er på Niaspan, skal starte advicor ved den laveste indledende Advicor -dosis en enkelt 500 mg/20 mg tablet en gang dagligt ved sengetid. Dosis af Advicor bør ikke øges med mere end 500 mg dagligt (baseret på Niaspan -komponenten) hver 4. uge. Dosis af Advicor skal individualiseres baseret på målrettede mål for kolesterol og triglycerider og på patientrespons. Doser af advicor over 2000 mg/40 mg dagligt anbefales ikke. Hvis advicor -terapi afbrydes i en længere periode (> 7 dage), skal genindførelse af terapi begynde med den laveste dosis af Advicor.

Skylning af huden (se Bivirkninger ) kan reduceres i frekvens eller sværhedsgrad ved forbehandling med aspirin op til den anbefalede dosis på 325 mg (taget op til ca. 30 minutter før advicor -dosis). Skylning af kløe og gastrointestinal nød reduceres også kraftigt ved langsomt at øge dosis af niacin og undgå administration på tom mave.

Tilsvarende doser af Advicor kan erstattes med ækvivalente doser af NIASPAN, men bør ikke erstattes med andre modificerede frigivelses (vedvarende frigivelse eller tidsfrigørelse) niacinpræparater eller øjeblikkelig frigivelse (krystallinsk) niacin-præparater (se Advarsler ). Patients previously receiving niacin products other than Niaspan should be started on Niaspan with the recommended Niaspan titration schedule og the dose should subsequently be individualized based on patient response. En relativ biotilgængelighedsundersøgelsesresultater indikerede, at advicor -tabletstyrker (dvs. to tabletter på 500 mg/20 mg og en tablet på 1000 mg/40 mg) ikke kan udskiftes.

Niaspan

Niaspan should be taken at bedtime after a low-fat snack og doses should be individualized according to patient response. Therapy with Niaspan must be initiated at 500mg at bedtime in order to reduce the incidence og severity of side effects which may occur during early therapy. Niaspan must be titrated og the dose should not be increased by more than 500 mg every 4 weeks up to a maximum dose of 2000 mg a day. The recommended dose escalation is shown in Table 11 below. Patients already receiving a stable dose of Niaspan may be switched directly to a niacin-equivalent dose of Advicor.

Tabel 11: Anbefalet dosering

Vedligeholdelsesdosis

Den daglige dosering af Niaspan bør ikke øges med mere end 500 mg i nogen 4-ugers periode. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 1000 mg (to 500 mg tabletter) til 2000 mg (to 1000 mg tabletter eller fire 500 mg tabletter) en gang dagligt ved sengetid. Doser større end 2000 mg dagligt anbefales ikke. Kvinder kan reagere ved lavere niaspan -doser end mænd.

Skylning af huden (se Bivirkninger ) kan reduceres i frekvens eller sværhedsgrad ved forbehandling med aspirin op til den anbefalede dosis på 325 mg (taget 30 minutter før niaspan -dosis). Tolerance over for denne skylning udvikler sig hurtigt i løbet af flere uger. Skylning af kløe og gastrointestinal nød reduceres også kraftigt ved langsomt at øge dosis af niacin og undgå administration på tom mave. Samtidig alkoholholdige varme drikke eller krydret mad kan øge bivirkningerne af skylning og kløe og bør undgås omkring tidspunktet for indtagelse af advicor.

Tilsvarende doser af NIASPAN bør ikke erstattes med vedvarende frigivelse (modificeret frigivelse af tidsbestemt frigivelse) niacin-præparater eller øjeblikkelig frigivelse (krystallinsk) niacin (se Advarsler ). Patients previously receiving other niacin products should be started with the recommended Niaspan titration schedule (see Table 11) og the dose should subsequently be individualized based on patient response. Single-dose bioavailability studies have demonstrated that Niaspan tablet strengths are not interchangeable.

Hvis NIASPAN -terapi afbrydes i en længere periode, skal genindførelse af terapi omfatte en titreringsfase (se tabel 11).

Niaspan tablets should be taken whole og should not be broken crushed or chewed before swallowing.

Samtidig terapi

Samtidig terapi with Lovastatin

Patienter, der allerede har modtaget en stabil dosis af lovastatin, der kræver yderligere TG-sænkende eller HDL-hævning (f.eks. For at opnå NCEP-ikke-HDL-C-mål) kan modtage samtidig doseringstitrering med NIASPAN pr. Niaspan anbefalet indledende titreringsplan (se tabel 10 Dosering og administration afsnit). For patienter, der allerede får en stabil dosis af NIASPAN, der kræver yderligere LDL-sænkende (f.eks. For at opnå NCEP LDL-C-mål; tabel 8) er den sædvanlige anbefalede startdosis af lovastatin 20 mg en gang om dagen. Dosisjusteringer skal foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Kombinationsterapi med Niaspan og lovastatin bør ikke overstige doserne på henholdsvis 2000 mg og 40 mg dagligt.

Dosering in Patients with Nyre or Lever Insufficiency

Brug af Niaspan hos patienter med nyre eller leverinsufficiens er ikke undersøgt. Niaspan er kontraindiceret hos patienter med signifikant eller uforklarlig leverdysfunktion (se Advarsler FORHOLDSREGLER ). Niaspan should be used with caution in patients with renal insufficiency (see Klinisk farmakologi ).

Lovastatin

Den sædvanlige anbefalede startdosis er 20 mg en gang om dagen givet med aftenmåltidet. Det anbefalede doseringsområde er 10-80 mg/dag i enkelt eller to opdelte doser; Den maksimale anbefalede dosis er 80 mg/dag. Doser skal individualiseres i henhold til det anbefalede mål om terapi (se NCEP -retningslinjer og Klinisk farmakologi ). Patients requiring reductions in Ldl cholesterol of 20% or more to achieve their goal (see Indikationer og brug ) bør startes på 20 mg/dag lovastatin. En startdosis på 10 mg kan overvejes for patienter, der kræver mindre reduktioner. Justeringer skal foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Kolesterolniveauer skal overvåges med jævne mellemrum, og der skal tages hensyn til at reducere doseringen af ​​lovastatin, hvis kolesterolniveauer falder markant under det målrettede interval.

Dosering in Patients taking Danazol Diltiazem eller Verapamil

Hos patienter, der tager Danazol Diltiazem eller Verapamil, samtidig med Lovastatin (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ) terapi bør begynde med 10 mg lovastatin og bør ikke overstige 20 mg/dag.

Dosering in Patients taking Amiodarone

Hos patienter, der tager amiodaron samtidigt med lovastatin, bør dosis ikke overstige 40 mg/dag (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse og FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner Andre lægemiddelinteraktioner ).

Samtidig lipidsænkende terapi

Brug af lovastatin med gemfibrozil bør undgås.

Forsigtighed skal bruges, når der ordineres andre fibrater med lovastatin, da fibrater kan forårsage myopati, når det gives alene.

Dosering in Patients with Nyre Insufficiency

Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin clearance <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered og if deemed necessary implemented cautiously (see Klinisk farmakologi og Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Hvor leveret

Advicor er en uskrevet kapselformet tablet, der indeholder enten 500 750 eller 1000 mg niacin med udvidet frigivelse og 20 mg lovastatin med øjeblikkelig frigivelse (advicor 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg 1000 mg/20 mg) eller 1000 mg/40 mg 40 mg). Tabletter er farvebelagt og trykt med Abbott 'A' logo og et kodetummer, der er specifikt for tabletstyrken på samme side. Advicor 500 mg/20 mg tabletter er lysegul kode 502. Advicor 750 mg/20 mg tabletter er lys orange kode 752. Advicor 1000 mg/20 mg tabletter er mørk pinker/lys lilla kode 1002. Advicor 1000 mg/40 mg tabletter er rødbrune brune kode 1004. Tabletter leveres i flaske med 90 tabelter som vist under.

500 mg/20 mg tablets : flasker på 90 - NDC

750 mg/20 mg tabletter : flasker på 90 - NDC

1000 mg/20 mg tabletter : flasker på 90 - NDC

1000 mg/40 mg tabletter : flasker på 90 - NDC

Opbevares ved stuetemperatur (20 ° til 25 ° C eller 68 ° til 77 ° F).

Referencer

1. udøvende oversigt over den tredje rapport fra det nationale kolesteroluddannelsesprogram (NCEP) ekspertpanel om detektionsevaluering og behandling af højt blodcholesterol hos voksne (voksne behandlingspanel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

Fremstillet af Abbott Pharmaceuticals Pr Ltd. Barceloneta PR 00617 til Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 U.S.A. Revideret: 04/2012

Bivirkninger for Advicor

Oversigt

I kontrollerede kliniske studier 40/214 (19%) af patienter, der blev randomiseret til Advicor, ophørte med terapi, inden undersøgelsen af ​​undersøgelsen. Af de 214 patienter, der blev tilmeldt 18 (8%), ophørte på grund af skylning. I de samme kontrollerede undersøgelser 9/94 (10%) af patienter, der blev randomiseret til Lovastatin, og 19/92 (21%) af patienter, der blev randomiseret til NIASPAN, ophørte også med behandlingen, inden undersøgelsen af ​​undersøgelsen var sekundær til bivirkninger. Flushing-episoder (dvs. varme rødme kløe og/eller prikken) var de mest almindelige bivirkninger af behandlingsfremstilling og forekom i 53% til 83% af patienterne behandlet med Advicor. Spontane rapporter med niaspan og kliniske studier med advicor antyder, at skylning også kan ledsages af symptomer på svimmelhed eller synkope tachycardia -hjertebanken af ​​åndenød svedende brændende fornemmelse/hudforbrændingsfølelser og/eller ødem.

Bivirkninger oplysninger

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i kliniske studier af et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i klinisk praksis. Informationerne om bivirkninger fra kliniske studier giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

De data, der er beskrevet i dette afsnit, afspejler eksponeringen for Advicor i to dobbeltblinde kontrollerede kliniske undersøgelser af 400 patienter. Befolkningen var 28 til 86 år 54% mandlige 85% kaukasiske 9% sort og 7% andre og havde blandet dyslipidæmi.

Ud over at skylle andre bivirkninger, der forekommer hos 5% eller større af patienter, der er behandlet med Advicor, er vist i tabel 10 nedenfor.

Tabel 10: Behandling af bivirkninger af bivirkninger hos ≥ 5% af patienterne (begivenheder uanset årsagssammenhæng; data fra kontrollerede dobbeltblinde studier)

Bemærk: Procentdel beregnes ud fra det samlede antal patienter i hver søjle.

Se også de fulde ordinerende oplysninger til Niacin Extended Release (NIASPAN) og Lovastatin Products.

Følgende bivirkninger er også rapporteret med Niacin Lovastatin og/eller andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, men ikke nødvendigvis med Advicor hverken under kliniske studier eller i rutinemæssig patientstyring.

Der har været sjældne postmarkedsrapporter om kognitiv svækkelse (f.eks. Hukommelsestab glemsomhed amnesi Hukommelsesnedsættelse Forvækkelse) forbundet med statinbrug. Disse kognitive problemer er rapporteret for alle statiner. Rapporterne er generelt ikke -seriøse og reversible ved statinoptaget med variable tider til symptomdebut (1 dag til år) og symptomopløsning (median på 3 uger).

Kliniske laboratorie abnormiteter

Kemi

Forhøjelser i serumtransaminaser (se Advarsler - Leverdysfunktion ) CPK og fastende glukose og reduktioner i fosfor. Niacin-tabletter med udvidet frigivelse er blevet forbundet med små højder i LDH urinsyre total bilirubin amylase og kreatinkinase. Lovastatin og/eller HMG-CoA-reduktaseinhibitorer har været forbundet med forhøjninger i alkaliske phosphatase-y-glutamyltranspeptidase og bilirubin- og skjoldbruskkirtelfunktions abnormiteter.

Hæmatologi

Niacin-tabletter med udvidet frigivelse har været forbundet med små reduktioner i blodpladetællinger og forlængelse i PT (se Advarsler ).

Stofmisbrug og afhængighed

Hverken niacin eller lovastatin er et narkotisk stof. Advicor har intet kendt afhængighedspotentiale hos mennesker.

Lægemiddelinteraktioner for Advicor

Niacin

Antihypertensiv terapi – Niacin may potentiate the effects of ganglionic blocking agents og vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Aspirin: Samtidig aspirin kan reducere den metaboliske clearance af niacin. Den kliniske relevans af denne konstatering er uklar.

Galdesyre sekvestranter – En In vitro Undersøgelse blev udført med at undersøge den niacin-bindende kapacitet af colestipol og cholestyramin. Cirka 98% af den tilgængelige niacin var bundet til colestipol med 10 til 30% binding til cholestyramin. Disse resultater antyder, at 4 til 6 timer eller et så stort interval som muligt bør gå mellem indtagelse af galdesyre-bindende harpikser og administration af advicor.

Andre – Samtidig alkohol eller varme drikke kan øge bivirkningerne af skylning og kløe og bør undgås omkring tidspunktet for indtagelse af advicor. Vitaminer eller andre ernæringstilskud, der indeholder store doser af niacin eller beslægtede forbindelser, såsom nikotinamid, kan forstærke de skadelige virkninger af advicor.

Lovastatin

Lovastatin metaboliseres af CYP3A4, men har ingen CYP3A4 -hæmmende aktivitet; Derfor forventes det ikke at påvirke plasmakoncentrationerne af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4. Stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. Itraconazol ketoconazol posaconazol klarithromycin telithromycin HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir Telaprevir Nefazodone og erytromycin) og store mængder af grapefruit juice (> 1 quart dagligt øger risikoen for myopaty ved at reducere eliminering Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

In vitro -undersøgelser har vist, at voriconazol hæmmer metabolismen af ​​lovastatin. Justering af lovastatindosis kan være nødvendig for at reducere risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, hvis voriconazol skal bruges samtidig med lovastatin.

Interaktioner med lipidsænkende medikamenter, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Risikoen for myopati øges også af følgende lipidsænkende lægemidler, der ikke er stærke CYP3A4-hæmmere, men som kan forårsage myopati, når de gives alene. Se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse .

Gemfibrozil

Andre fibrates

Andre Lægemiddelinteraktioner

Cyclosporin : Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af cyclosporin (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Danazol Diltiazem eller Verapamil : Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af Danazol Diltiazem eller Verapamil, især med højere doser af lovastatin (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse og Klinisk farmakologi Farmakokinetik ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Advarsler Myopati/rhabdomyolyse )

Coumarin antikoagulantia – I en lille klinisk undersøgelse, hvor lovastatin blev administreret til warfarin-behandlede patienter, blev der ikke påvist nogen effekt på PT. Imidlertid har en anden HMG-CoA-reduktaseinhibitor vist sig at producere en stigning på mindre end to sekunder i PT hos raske frivillige, der får lave doser af warfarin. Der er også rapporteret om blødning og/eller øget PT hos nogle få patienter, der tager coumarin -antikoagulanter samtidig med lovastatin. Det anbefales, at PT hos patienter, der tager antikoagulanter, bestemmes, før de starter advicor og ofte nok under tidlig terapi til at sikre, at der ikke forekommer nogen signifikant ændring af PT. Når en stabil PT er blevet dokumenteret, kan PT overvåges med de intervaller, der normalt anbefales til patienter på coumarin -antikoagulanter. Hvis dosis af advicor ændres, skal den samme procedure gentages.

Colchicine – Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med Lovastatin coadministreret med colchicine.

Ranolazine – Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af ranolazin.

Propranolol – I normale frivillige var der ingen klinisk signifikant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion med samtidig administration af enkeltdoser af lovastatin og propranolol.

Digoxin – Hos patienter med hypercholesterolæmi resulterede samtidig administration af lovastatin og digoxin ikke i nogen effekt på digoxinplasmakoncentrationer.

Orale hypoglykæmiske midler – I farmakokinetiske undersøgelser af lovastatin i hypercholesterolemisk ikke-insulinafhængige diabetespatienter var der ingen lægemiddelinteraktion med glipizid eller med chlorpropamid.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Niacin may produce false elevations in some fluorometric determinations of plasma or urinary catecholamines. Niacin may also give false-positive reactions with cupric sulfate solution (Benedict's reagent) in urine glucose tests.

Advarsler for Advicor

Advicor should not be substituted for equivalent doses of immediate-release (crystalline) niacin. For patients switching from immediate-release niacin to Niaspan therapy with Niaspan should be initiated with low doses (i.e. 500 mg once daily at bedtime) og the Niaspan dose should then be titrated to the desired therapeutic response (see Dosering og administration ).

Leverdysfunktion

Tilfælde af svær lever-toksicitet, herunder fulminant levernekrose, har forekommet hos patienter, der har substitueret vedvarende frigivelse (modificeret-release tidsbestemt frigivelse) Niacin-produkter med øjeblikkelig frigivelse (krystallinsk) niacin i ækvivalente doser.

Advicor should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol og/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of Advicor.

Niacin preparations og lovastatin preparations have been associated with abnormal liver tests. In studies using Niaspan alone 0.8% of patients were discontinued for transaminase elevations. In studies using lovastatin alone 0.2% of patients were discontinued for transaminase elevations. ² I tre sikkerheds- og effektivitetsundersøgelser, der involverer titrering til de endelige daglige advicors -doser, der spænder fra 500 mg/10 mg til 2500 mg/40 mg Ti af 1028 patienter (NULL,0%) oplevede reversible forhøjninger i AST/ALT til mere end 3 gange den øvre grænse for normal (ULN). Tre af ti højder forekom ved doser uden for den anbefalede doseringsgrænse på 2000 mg/40 mg; Ingen patient, der fik 1000 mg/20 mg, havde 3 gange forhøjninger i AST/ALT.

I kliniske studier med advicor -forhøjelser i transaminaser syntes ikke at være relateret til behandlingsvarighed; Forhøjelser i AST- og ALT -niveauer syntes at være dosisrelateret. Transaminaseforhøjelser var reversible ved seponering af Advicor.

Det anbefales, at der opnås leverenzymtest, inden behandling af terapi med Advicor og gentages som klinisk indikeret.

Der har været sjældne postmarketingrapporter om dødelige og ikke-dødelige leverfejl hos patienter, der tager statiner, herunder lovastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot forekommer under behandling med advicor, afbryder straks terapi. Hvis en alternativ etiologi ikke findes, skal du ikke genstarte Advicor.

Myopati/rhabdomyolyse

Lovastatin og andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase forårsager lejlighedsvis myopati, som manifesteres som muskelsmerter eller svaghed forbundet med groft forhøjet kreatinkinase (> 10 gange ULN).

Rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri er rapporteret sjældent og kan forekomme når som helst. I en stor langvarig klinisk sikkerhed og effektivitetsundersøgelse (Excel-undersøgelsen) ³⁴ Med lovastatin myopati forekom hos op til 0,2% af patienterne behandlet med lovastatin 20 til 80 mg i op til 2 år. Når lægemiddelbehandling blev afbrudt eller afbrudt hos disse patienter, øges muskelsymptomer og kreatinkinase (CK) straks løst. Risikoen for myopati øges ved samtidig terapi med visse lægemidler, hvoraf nogle blev udelukket af Excel -undersøgelsesdesignet.

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig brug af lovastatin med følgende:

Stærke hæmmere af CYP3A4 : Risikoen for myopati ser ud til at øges med høje niveauer af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i plasma. Lovastatin metaboliseres af cytochrome P450 isoform 3A4.

Visse lægemidler, der deler denne metaboliske vej, kan hæve plasmaniveauerne af lovastatin og kan øge risikoen for myopati. Disse inkluderer itraconazol -ketoconazol og posaconazol Makrolidantibiotika erythromycin og clarithromycin og ketolidantibiotika -telithromycin -hiv -proteasinhibitorer Boceprevir Telaprevir Den antidepressive nefazodon eller store mængder af grapefruitsaft (> 1 quart dagligt). Kombination af disse lægemidler med lovastatin er kontraindiceret. Hvis behandling med itraconazol ketoconazol erythromycin clarithromycin eller telithromycin er uundgåelig terapi, skal lovatatin suspenderes i løbet af behandlingen

Hvad er hjulolie god til

Selvom det ikke er undersøgt klinisk, har voriconazol vist sig at hæmme lovastatinmetabolisme In vitro (humane levermikrosomer). Derfor vil voriconazol sandsynligvis øge plasmakoncentrationen af ​​lovastatin. Det anbefales, at dosisjustering af lovastatin overvejes under samtidig administration. Forøget lovastatinkoncentration i plasma har været forbundet med en øget risiko for myopati/rhabdomyolyse.

Gemfibrozil : Den kombinerede anvendelse af lovastatin med gemfibrozil bør undgås.

Andre fibrates : Der skal bruges forsigtighed, når man ordinerer andre fibrater med lovastatin, da disse midler kan forårsage myopati, når de gives alene. Fordelen ved yderligere ændringer i lipidniveauer ved den kombinerede anvendelse af lovastatin med andre fibrater bør omhyggeligt vejes mod de potentielle risici ved denne kombination.

Cyclosporin : Brugen af ​​lovastatin med cyclosporin bør undgås.

Danazol Diltiazem eller Verapamil med højere doser af lovastatin : Hos patienter, der tager samtidig Danazol diltiazem eller verapamil, skal dosis af lovastatin ikke overstige 20 mg (se Dosering og administration ) Efterhånden som risikoen for myopati øges ved højere doser. Fordelene ved brugen af ​​lovastatin hos patienter, der modtager Danazol Diltiazem eller Verapamil, skal omhyggeligt vejes mod risikoen for disse kombinationer.

Amiodarone : Hos patienter, der tager samtidig amiodaron, skal dosis af lovastatin ikke overstige 40 mg (se Dosering og administration ) Efterhånden som risikoen for myopati øges ved højere doser.

Colchicine : Tilfælde af myopati, herunder rhabdomyolyse, er rapporteret med lovastatin coadministreret med colchicin og forsigtighed bør udøves, når der ordineres lovastatin med colchicine.

Ranolazine : Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af ranolazin. Dose adjustment of lovastatin may be considered during co-administration with ranolazine.

Foreskrivelsesanbefalinger til interagerende agenter er sammenfattet i tabel 9.

Tabel 9: Lægemiddelinteraktioner forbundet med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Advicor

Myopati og/eller rhabdomyolyse er rapporteret, når lovastatin anvendes i kombination med lipidændrende doser (≥1g/dag) niacin. Læger, der overvejer brugen af ​​advicor En kombination af lovastatin og niacin, bør veje de potentielle fordele og risici og bør omhyggeligt overvåge patienter for tegn og symptomer på muskelsmerter ømhed eller svaghed, især i løbet af den første behandlingsmåned eller i en periode med opadgående doseringstitrering af enten lægemiddel. Periodiske CK -bestemmelser kan overvejes i sådanne situationer, men der er ingen sikkerhed for, at en sådan overvågning vil forhindre myopati.

I kliniske studier er der ikke rapporteret om nogen tilfælde af rhabdomyolyse og en mistænkt sag om myopati hos 1079 patienter, der blev behandlet med Advicor i doser op til 2000 mg/40 mg i perioder op til 2 år.

Patienter, der starter terapi med Advicor, bør rådes om risikoen for myopati og beder om at rapportere omgående uforklarlig muskelsmerter ømhed eller svaghed. Et CK -niveau over 10 gange ULN hos en patient med uforklarlige muskelsymptomer indikerer myopati. Advicor -terapi bør afbrydes, hvis myopati diagnosticeres eller mistænkes.

Hos patienter med komplicerede medicinske historier, der disponerer for rhabdomyolyse, såsom eksisterende meisal insufficiens -dosis eskalering kræver forsigtighed. Advicor -terapi bør afbrydes, hvis der forekommer markant forhøjede CPK -niveauer, eller myopati diagnosticeres eller mistænkes. Advicor -terapi bør også midlertidigt tilbageholdes hos enhver patient, der oplever en akut eller alvorlig tilstand, der disponerer for udviklingen af ​​nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse, f.eks. sepsis; hypotension; større operation; trauma; alvorlige metaboliske endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi.

Forholdsregler for Advicor

Generel

Før man indfører terapi med en lipidændrende medicin, skal der gøres et forsøg på at kontrollere dyslipidæmi med passende diætøvelse og vægttab hos overvægtige patienter og behandle andre underliggende medicinske problemer (se Indikationer og brug ).

Patienter med en tidligere historie med gulsothepatobiliær sygdom eller mavesår skal observeres nøje under advicor -terapi. Hyppig overvågning af leverfunktionstest og blodsukker bør udføres for at konstatere, at lægemidlet ikke producerer bivirkninger på disse organsystemer.

Diabetespatienter kan opleve en dosisrelateret stigning i fastende blodsukker (FBS). I tre kliniske undersøgelser, der omfattede 1028 patienter udsat for Advicor (6 til 22%, hvoraf de havde diabetes type II ved baseline), forekom stigninger i FBS over Normal hos 46 til 65% af patienterne til enhver tid under undersøgelsesbehandling med Advicor. Fjorten patienter (NULL,4%) blev afbrudt fra undersøgelsesbehandling: 3 patienter til forværring af diabetes 10 patienter til hyperglykæmi og 1 patient til en ny diagnose af diabetes. I de undersøgelser, hvor lovastatin og Niaspan blev anvendt som aktive kontroller 24 til 41% af patienterne, der fik lovastatin og 43 til 58% af patienterne, der modtog NIASPAN, havde også stigninger i FBS over det normale. En patient (NULL,1%), der modtog lovastatin, blev afbrudt for hyperglykæmi. Diabetiker eller potentielt diabetespatienter skal observeres tæt under behandling med Advicor og justering af diæt og/eller hypoglykæmisk terapi kan være nødvendig.

I en langvarig undersøgelse af 106 patienter, der blev behandlet med Advicor-forhøjelser i protrombintid (PT)> 3 gange ULN forekom hos 2 patienter (2%) under undersøgelsesmedicinske behandling. I en langvarig undersøgelse af 814 patienter, der blev behandlet med Advicor 7-patienter, blev der bemærket at have blodpladetællinger <100000 during study drug treatment. Four of these patients were discontinued og one patient with a platelet count <100000 had prolonged bleeding after a tooth extraction. Prior studies have shown that Niaspan can be associated with dose-related reductions in platelet count (mean of –11% with 2000 mg) og increases of PT (mean of approximately +4%). Accordingly patients undergoing surgery should be carefully evaluated. In controlled studies Advicor has been associated with small but statistically significant dose-related reductions in phosphorus levels (mean of -10% with 2000 mg/40 mg). Phosphorus levels should be monitored periodically in patients at risk for hypophosphatemia. In clinical studies with Advicor hypophosphatemia was more common in males than in females. The clinical relevance of hypophosphatemia in this population is not known.

Niacin

Der skal også anvendes forsigtighed, når advicor anvendes til patienter med ustabil angina eller i den akutte fase af MI, især når sådanne patienter også modtager vasoaktive lægemidler, såsom nitrater calciumkanalblokkere eller adrenergiske blokeringsmidler.

Forhøjede urinsyreniveauer har forekommet med niacin -terapi; Derfor bør hos patienter, der er disponeret for gigt niacin -terapi, anvendes med forsigtighed. Niacin metaboliseres hurtigt af leveren og udskilles gennem nyrerne. Advicor er kontraindiceret hos patienter med betydelig eller uforklarlig leverdysfunktion (se Kontraindikationer og Advarsler ) og bør bruges med forsigtighed hos patienter med nyredysfunktion.

Lovastatin

Lovastatin may elevate creatine phosphokinase og transaminase levels (see Advarsler og Bivirkninger ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Endokrin funktion – Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer inklusive lovastatin.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical studies with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to human chorionic gonadotropin (HCG). In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

CNS -toksicitet – Lovastatin produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration og retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vaskulære læsioner, der er kendetegnet ved perivaskulær blødning og ødemer mononukleær celleinfiltration af perivaskulære rum perivaskulære fibrinaflejringer og nekrose af små kar blev set hos hunde, der blev behandlet med lovastatin i en dosis af 180 mg/kg/dag en dosis, som producerede plasma -lægemiddelniveauer (Cmax), som var ca. 30 gange overhøjt end de gennemsnitlige værdier i Humans, der producerede 8 dosis, som producerede plasma -lægemiddelniveauer (CMAX), som var ca. 30 gange overhøjt end i gennemsnit værdier i Humans. mg/dag.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Katarakter blev set hos hunde behandlet med lovastatin i 11 og 28 uger ved 180 mg/kg/dag og 1 år ved 60 mg/kg/dag.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen undersøgelser med advicor med hensyn til carcinogenese -mutagenese eller forringelse af fertiliteten.

Niacin

Niacin administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacin was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Lovastatin

I en 21-måneders kræftfremkaldende undersøgelse hos mus var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​hepatocellulære carcinomer og adenomer hos både mænd og kvinder ved 500 mg/kg/dag. Denne dosis producerede en total eksponering for plasmamedicin 3 til 4 gange den for mennesker, der blev givet den højeste anbefalede dosis af lovastatin (lægemiddeleksponering blev målt som total HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i ekstraheret plasma). Tumorforøgelser blev ikke set ved 20 og 100 mg/kg/dagdoser, der producerede medikamenteksponeringer på 0,3 til 2 gange mennesker ved dosis på 80 mg/dag. En statistisk signifikant stigning i lungeadenomer blev set hos kvindelige mus ca. 4 gange den menneskelige lægemiddeleksponering. (Selvom mus blev givet 300 gange den humane dosis på en mg/kg kropsvægtbasisplasmaniveauer af total inhiberende aktivitet var kun 4 gange højere hos mus end hos mennesker, der blev givet 80 mg lovastatin.)

Der var en stigning i forekomsten af ​​papilloma i den ikke-glandulære slimhinde i maven af ​​mus, der begyndte ved eksponeringer af 1 til 2 gange mennesker. Kirtelminden blev ikke påvirket. Den menneskelige mave indeholder kun kirtelslimhinde.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter var der et positivt dosis-respons-forhold til hepatocellulær carcinogenicitet hos mænd ved lægemiddeleksponeringer mellem 2 til 7 gange for menneskelig eksponering ved 80 mg/dag (doser i rotter var 5 30 og 180 mg/kg/dag).

En increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A drug in this class chemically similar to lovastatin was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90% in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high-dose mice than in controls.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet i en mikrobiel mutagen -test under anvendelse af mutante stammer af Salmonella Typhimurium med eller uden rotte- eller muselevermetabolisk aktivering. Derudover blev der ikke observeret noget bevis for skader på genetisk materiale i en In vitro Alkalisk elueringsassay ved hjælp af rotte- eller mushepatocytter En V-79 pattedyrscelle fremad mutationsundersøgelse en In vitro Kromosomafvigelsesundersøgelse i CHO -celler eller en in vivo -kromosomal aberrationsassay i musens knoglemarv.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Graviditet

Graviditet Category X

Se Kontraindikationer .

Advicor should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive og have been informed of the potential hazard. Safety in pregnant women has not been established og there is no apparent benefit to therapy with Advicor during pregnancy (see Kontraindikationer ). Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Niacin

Enimal reproduction studies have not been conducted with niacin or with Advicor. It is also not known whether niacin at doses typically used for lipid disorders can cause fetal harm when administered to pregnant women or whether it can affect reproductive capacity. If a woman receiving niacin or Advicor for primary hypercholesterolemia becomes pregnant the drug should be discontinued.

Lovastatin

Sjældne rapporter om medfødte afvigelser er modtaget efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. I en gennemgang ⁵ af cirka 100 prospektivt fulgte graviditeter hos kvinder, der udsættes for lovastatin eller en anden strukturelt relaterede HMG-CoA-reduktaseinhibitor, forekomsten af ​​medfødte anomalier spontane aborter og føtaledødsfald/dødfødsler oversteg ikke, hvad der ville forventes i den generelle befolkning. Antallet af tilfælde er tilstrækkeligt kun til at udelukke en 3- til 4 gange stigning i medfødte afvigelser over baggrundsforekomsten. I 89% af de prospektivt fulgte graviditeter blev lægemiddelbehandling initieret før graviditet og blev afbrudt på et tidspunkt i første trimester, da graviditet blev identificeret.

Lovastatin has been shown to produce skeletal malformations at plasma levels 40 times the human exposure (for mouse fetus) og 80 times the human exposure (for rat fetus) based on mg/m² surface area (doses were 800 mg/kg/day). No drug-induced changes were seen in either species at multiples of 8 times (rat) or 4 times (mouse) based on surface area. No evidence of malformations was noted in rabbits at exposures up to 3 times the human exposure (dose of 15 mg/kg/day highest tolerated dose).

Arbejde og levering

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen af ​​advicor niacin eller lovastatin på moderen eller fosteret under arbejdskraft eller levering på varigheden af ​​arbejdskraft eller levering eller på vækstudviklingen og funktionel modning af barnet.

Sygeplejerske mødre

Der er ikke foretaget undersøgelser med Advicor hos sygeplejemødre.

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygepleje spædbørn fra lipidændrende doser af niacin og lovastatin (se Kontraindikationer ) Advicor bør ikke tages, mens en kvinde ammer.

Niacin has been reported to be excreted in human milk. It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. A small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk.

Pædiatrisk brug

Ingen undersøgelser hos patienter under 18 år er blevet udført med Advicor. Fordi pædiatriske patienter ikke sandsynligvis drager fordel af kolesterol -sænkning i mindst et årti, og fordi erfaring med dette lægemiddel eller dets aktive ingredienser er begrænset behandling af pædiatriske patienter med Advicor, anbefales det ikke på dette tidspunkt.

Geriatrisk brug

Af de 214 patienter, der modtog ADVICOR i dobbeltblinde kliniske studier, var 37,4% 65 år og ældre og af de 814 patienter, der modtog Advicor i open-label kliniske studier 36,2% var 65 år og ældre. Svarene i LDL-C HDL-C og TG var ens hos geriatriske patienter. Ingen samlede forskelle i procentdelen af ​​patienter med bivirkninger blev observeret mellem ældre og yngre patienter. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i udvalgte kemiske værdier mellem de to grupper undtagen for amylase, som var højere hos ældre patienter.

Referencer

2. Downs JR et al. JAMA 1998; 279:1615-1622.

3. Bradford RH et al. Arch Intern Med 1991;151:43-49.

4. Bradford Rh et al. Am J Cardiol 1994; 74: 667-673.

5. Manson JM et al. Reprod Toxicol 1996; 10 (6): 439-446.

Overdosis Information for Advicor

Oplysninger om akut overdosis med Advicor hos mennesker er begrænset. Indtil der opnås yderligere erfaring, kan der ikke anbefales nogen specifik behandling af overdosis med advicor. Patienten skal overholdes omhyggeligt og gives understøttende behandling.

Niacin

S.C. Ld ₅₀ niacin er 5 g/kg hos rotter.

Tegn og symptomer på en akut overdosis af niacin kan forventes at være dem af overdreven farmakologisk virkning: svær skylning af kvalme/opkast diarrédyspepsi -svimmelhed synkope hypotension muligvis hjertearytmier og kliniske laboratorie abnormiteter. Utilstrækkelig information er tilgængelig om potentialet for niacin -dialyzabilitet.

Lovastatin

Efter oral administration af lovastatin til mus var den median -dødelige dosis observeret> 15 g/m².

Fem sunde menneskelige frivillige har modtaget op til 200 mg lovastatin som en enkelt dosis uden klinisk signifikante negative oplevelser. Der er rapporteret om et par tilfælde af utilsigtet overdosis; Ingen patienter havde nogen specifikke symptomer, og alle patienter blev udvundet uden følger. Den maksimale dosis, der blev taget, var 5 til 6 g. Dialzabiliteten af ​​Lovastatin og dens metabolitter hos mennesker er ikke kendt i øjeblikket.

Kontraindikationer for Advicor

Advicor is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to niacin lovastatin or any component of this medication active liver disease or unexplained persistent elevations in serum transaminases (see Advarsler ) Aktiv mavesårssygdom eller arteriel blødning.

Samtidig administration med stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Itraconazol ketoconazol posaconazol HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir Telaprevir erythromycin Clarithromycin Telithromycin og Nefazodone) (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Graviditet og lactation

Aterosklerose er en kronisk proces, og seponering af lipidsænkende medikamenter under graviditet skal have ringe indflydelse på resultatet af langvarig terapi af primær hypercholesterolæmi. Desuden er kolesterol og andre produkter fra cholesterol -biosyntesevejen vigtige komponenter til føtaludvikling, herunder syntese af steroider og cellemembraner. På grund af evnen til hæmmere af HMG-CoA-reduktase, såsom lovastatin til at reducere syntesen af ​​kolesterol og muligvis andre produkter fra kolesterolbiosyntesevejen, er advicor kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og i lakterende mødre. Advicor kan forårsage føtal skade, når de administreres til gravide kvinder. Advicor bør administreres til kvinder i den fødedygtige alder, når sådanne patienter er meget usandsynligt at blive gravid. Hvis patienten bliver gravid, mens denne lægemiddeladvokat skal afbrydes øjeblikkeligt, og patienten skal vurderes om den potentielle fare for fosteret (se FORHOLDSREGLER Graviditet ).

Klinisk farmakologi for Advicor

En række kliniske studier har vist, at forhøjede niveauer af total kolesterol (TC) lipoprotein-kolesterol med lav densitet (LDL-C) og apolipoprotein B-100 (APO B) fremmer human åreforkalkning. Tilsvarende nedsatte niveauer af lipoproteinkolesterol med høj densitet er forbundet med udviklingen af ​​åreforkalkning. Epidemiologiske undersøgelser har konstateret, at hjerte-kar-sygelighed og dødelighed varierer direkte med niveauet af TC og LDL-C og omvendt med niveauet af HDL-C.

Kolesterolberigede triglyceridrige lipoproteiner inklusive lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) mellemtæthed lipoproteiner (IDL) og deres rester kan også fremme åreforkalkning. Forhøjede plasma-triglycerider (TG) findes ofte i en triade med lave HDL-C-niveauer og små LDL-partikler såvel som i forbindelse med ikke-lipid metaboliske risikofaktorer for koronar hjertesygdom (CHD). Som sådan total plasma TG har ikke vist sig konsekvent at være en uafhængig risikofaktor for CHD.

Som et supplement til diæt er effektiviteten af ​​niacin og lovastatin til forbedring af lipidprofiler (enten individuelt eller i kombination med hinanden eller niacin i kombination med andre statiner) til behandling af dyslipidæmi blevet veldokumenteret. Effekten af ​​kombineret terapi med niacin og lovastatin på kardiovaskulær sygelighed og dødelighed er ikke bestemt.

Effekter på lipider

Advicor

Advicor reduces Ldl-C TC og TG og increases HDL-C due to the individual actions of niacin og lovastatin. The magnitude of individual lipid og lipoprotein responses may be influenced by the severity og type of underlying lipid abnormality.

Niacin

Niacin functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. Niacin (but not nicotinamide) in gram doses reduces Ldl-C Apo B LP (a) TG og TC og increases HDL-C. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) og a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio og an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable Ldl particle size transformations although the clinical relevance of this effect is not yet clear.

Lovastatin

Lovastatin has been shown to reduce both normal og elevated Ldl-C concentrations. Apo B also falls substantially during treatment with lovastatin. Since each Ldl-C particle contains one molecule of Apo B og since little Apo B is found in other lipoproteins this strongly suggests that lovastatin does not merely cause cholesterol to be lost from Ldl-C but also reduces the concentration of circulating Ldl particles. In addition lovastatin can produce increases of variable magnitude in HDL-C og modestly reduces Vldl-C og plasma TG. The effects of lovastatin on LP (a) fibrinogen og certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are not well characterized.

Handlingsmekanisme

Niacin

Den mekanisme, hvormed niacin ændrer lipidprofiler, forstås ikke fuldstændigt og kan involvere adskillige handlinger, herunder delvis inhibering af frigivelse af frie fedtsyrer fra fedtvæv og øget lipoprotein -lipaseaktivitet (hvilket kan øge hastigheden af ​​chylomicron triglyceridfjernelse fra plasma). Niacin reducerer hastigheden af ​​leversyntese af VLDL-C og LDL-C og ser ikke ud til at påvirke fækal udskillelse af fedtsteroler eller galdesyrer.

Lovastatin

Lovastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate. The conversion of HMG-CoA to mevalonate is an early step in the biosynthetic pathway for cholesterol. Lovastatin is a prodrug og has little if any activity until hydrolyzed to its active beta-hydroxyacid form lovastatin acid. The mechanism of the Ldl-lowering effect of lovastatin may involve both reduction of Vldl-C concentration og induction of the Ldl receptor leading to reduced production og/or increased catabolism of Ldl-C.

Farmakokinetik

Absorption og biotilgængelighed

Advicor

I enkeltdosisundersøgelser af advicorrate og omfanget af niacin og lovastatin-absorption var bioækvivalent under Fed-betingelser til det fra henholdsvis Niaspan® (Niacin-tabletter med udvidet frigivelse) og Mevacor® (lovastatin) tabletter. Efter administration af to advicor 1000 mg/20 mg tabletter peak niacin -koncentrationer i gennemsnit ca. 18 mcg/ml og forekom ca. 5 timer efter dosering; Cirka 72% af niacindosis blev absorberet i henhold til urinudskillelsesdataene. Maksimal lovastatinkoncentrationer var i gennemsnit ca. 11 ng/ml og forekom ca. 2 timer efter dosering.

Omfanget af niacinabsorption fra Advicor blev øget ved administration med mad. Administrationen af ​​to advicor 1000 mg/20 mg tabletter under fedtfattige eller fedtfattige forhold resulterede i en stigning på 22 til 30% i niacin-biotilgængelighed i forhold til dosering under fastende forhold. Lovastatin -biotilgængelighed påvirkes af mad. Lovastatin Cmax blev forøget 48% og 21% efter et henholdsvis fedt- og fedtfattig måltid, men Lovastatin AUC blev reduceret 26% og 24% efter et henholdsvis højt og fedtfattigt måltid sammenlignet med dem, der blev under fastende forhold.

En relativ biotilgængelighedsundersøgelsesresultater indikerede, at advicor -tabletstyrker (dvs. to tabletter på 500 mg/20 mg og en tablet på 1000 mg/40 mg) ikke kan udskiftes.

Niacin

På grund af omfattende og mættelige første-pass metabolisme er niacinkoncentrationer i den generelle cirkulation dosisafhængig og meget variabel. Den maksimale steady-state niacin-koncentration var 0,6 4,9 og 15,5 mcg/ml efter doser på 1000 1500 og 2000 mg Niaspan en gang dagligt (givet som to 500 mg to 750 mg og to 1000 mg tabletter).

Lovastatin

Lovastatin appears to be incompletely absorbed after oral administration. Because of extensive hepatic extraction the amount of lovastatin reaching the systemic circulation as active inhibitors after oral administration is low ( <5%) og shows considerable inter-individual variation. Peak concentrations of active og total inhibitors occur within 2 to 4 hours after Mevacor® administration.

Lovastatin absorption appears to be increased by at least 30% by grapefruit juice; however the effect is dependent on the amount of grapefruit juice consumed og the interval between grapefruit juice og lovastatin ingestion. With a once-a-day dosing regimen plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady-state between the second og third days of therapy og were about 1.5 times those following a single dose of Mevacor®.

Selvom mekanismen ikke er fuldt ud forstået, har cyclosporin vist sig at øge AUC for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. Stigningen i AUC for lovastatins og lovastatinsyre skyldes formodentlig delvis hæmning af CYP3A4.

Fordeling

Niacin

Niacin is less than 20% bound to human serum proteins og distributes into milk. Studies using radiolabeled niacin in mice show that niacin og its metabolites concentrate in the liver kidney og adipose tissue.

Lovastatin

Både lovastatin og dets beta-hydroxyacidmetabolit er meget bundet (> 95%) til humane plasmaproteiner. Distribution af lovastatin eller dets metabolitter til human mælk er ukendt; Lovastatin distribuerer dog til mælk hos rotter. I dyreforsøg koncentrerede Lovastatin sig i leveren og krydsede blod-hjerne og placentale barrierer.

Metabolisme

Niacin

Niacin undergoes rapid og extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific og at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form nicotinuric acid (NUA). NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of NAD. It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least N-methylnicotinamide (MNA) og nicotinamide-N-oxide (NINGEN). MNA is further metabolized to two other compounds N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) og N-methyl-4-pyridone5-carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Lovastatin

Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction og metabolism by cytochrome P450 3A4 in the liver its primary site of action. The major active metabolites present in human plasma are the beta-hydroxyacid of lovastatin (lovastatin acid) its 6'-hydroxy derivative og two additional metabolites.

Eliminering

Advicor

Niacin is primarily excreted in urine mainly as metabolites. After a single dose of Advicor at least 60% of the niacin dose was recovered in urine as unchanged niacin og its metabolites. The plasma half-life for lovastatin was about 4.5 hours in single-dose studies.

Niacin

Plasmahalveringstiden for niacin er ca. 20 til 48 minutter efter oral administration og afhængig af indgivet dosis. Efter flere orale doser af Niaspan blev op til 12% af dosis udvundet i urin som uændret niacin afhængigt af dosis indgivet. Forholdet mellem metabolitter, der blev genvundet i urinen, var også afhængig af den indgivne dosis.

Lovastatin

Lovastatin is excreted in urine og bile based on studies of Mevacor®. Following an oral dose of radiolabeled lovastatin in man 10% of the dose was excreted in urine og 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile as well as any unabsorbed drug.

Særlige befolkninger

Lever

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med leverinsufficiens til hverken niacin eller lovastatin (se Advarsler Leverdysfunktion ).

Nyre

Ingen oplysninger er tilgængelige om farmakokinetikken af ​​niacin hos patienter med nyreinsufficiens.

I en undersøgelse af patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin-clearance 10 til 30 ml/min) var plasmakoncentrationerne af totale hæmmere efter en enkelt dosis af lovastatin cirka to gange højere end dem hos raske frivillige.

Advicor should be used with caution in patients with renal disease.

Køn

Plasmakoncentrationer af niacin og metabolitter efter enkelt- eller multiple-dosis administration af niacin er generelt højere hos kvinder end hos mænd med størrelsen af ​​forskellen, der varierer med dosis og metabolit. Gendannelse af niacin og metabolitter i urin er imidlertid generelt ens for mænd og kvinder, der indikerer lignende absorption for begge køn. De kønsforskelle, der er observeret i plasma-niacin- og metabolitniveauer, kan skyldes kønsspecifikke forskelle i metabolisk hastighed eller distributionsvolumen. Data fra kliniske forsøg antyder, at kvinder har en større hypolipidemisk respons end mænd ved ækvivalente doser af Niaspan og Advicor.

I en multiple-dosis-undersøgelse var plasmakoncentrationer af aktive og totale HMG-CoA-reduktaseinhibitorer 20 til 50% højere hos kvinder end hos mænd. I to enkeltdosisundersøgelser med Advicor Lovastatin-koncentrationer var ca. 30% højere hos kvinder end mænd og total HMG-CoA-reduktaseinhibitorkoncentrationer var ca. 20 til 25% større hos kvinder.

I en multi-center randomiseret dobbeltblind aktivkomparatorundersøgelse hos patienter med type IIa og IIb hyperlipidæmi blev advicor sammenlignet med en enkelt agentbehandling (Niaspan og lovastatin). Behandlingseffekterne af advicor sammenlignet med lovastatin og niaspan adskiller sig for mænd og kvinder med en signifikant større behandlingseffekt set for kvinder. Den gennemsnitlige procentdel ændring fra baseline ved slutpunktet for LDL-C TG og HDL-C efter køn er som følger (tabel 1):

Tabel 1: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline ved slutpunktet for LDL-C HDL-C og TG efter køn

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Tabel 2: Virkningerne af andre lægemidler på lovastatineksponering, da begge blev administreret co-administreret

Kliniske studier

I en multi-center randomiseret dobbeltblind parallel 28-ugers aktiv-sammenligningsundersøgelse hos patienter med type IIa og IIb hyperlipidæmi blev advicor sammenlignet med hver af dens komponenter (Niaspan og lovastatin). Brug af en tvungen dosis-eskaleringsundersøgelsesdesignpatienter modtog hver dosis i mindst 4 uger. Patienter, der blev randomiseret til behandling med Advicor, modtog oprindeligt 500 mg/20 mg. Dosis blev forøget med 4-ugers intervaller til højst 1000 mg/20 mg hos halvdelen af ​​patienterne og 2000 mg/40 mg i den anden halvdel. Niaspan -monoterapi -gruppen gennemgik en lignende titrering fra 500 mg til 2000 mg. Patienterne randomiserede til lovastatin monoterapi modtog 20 mg i 12 uger titreret til 40 mg i op til 16 uger. Op til en tredjedel af patienterne, der blev randomiseret til Advicor eller Niaspan, blev ophørt før uge 28. I denne undersøgelse faldt Advicor LDL-C TG og LP (A) og øgede HDL-C på en dosisafhængig måde (3 4 5 og 6 nedenfor). Resultater fra denne undersøgelse for LDL-C gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline (den primære effektivitetsvariabel) viste, at:

1. Ldl-lowering with Advicor was significantly greater than that achieved with lovastatin 40 mg only after 28 weeks of titration to a dose of 2000 mg/40 mg (p <.0001)
2. Advicor at doses of 1000 mg/20 mg or higher achieved greater Ldl-lowering than Niaspan (p <.0001) The Ldl-C results are summarized in Table 3.

Tabel 3: LDL-C Middelprocentændring fra baseline

Advicor achieved significantly greater HDL-raising compared to lovastatin og Niaspan monotherapy at all doses (Table 4).

Tabel 4: HDL-C Middelprocentændring fra baseline

Derudover opnåede Advicor signifikant større TG-sænkende ved doser på 1000 mg/20 mg eller mere sammenlignet med lovastatin og Niaspan monoterapi (tabel 5).

Tabel 5: TG -medianprocentændring fra baseline

LP (A) sænkningseffekter af Advicor og Niaspan var ens, og begge var overlegne lovastatin (tabel 6). Den uafhængige virkning af at sænke LP (A) med Niaspan eller Advicor på risikoen for koronar og kardiovaskulær sygelighed og dødelighed er ikke bestemt.

Tabel 6: LP (a) Medianprocentændring fra baseline

Advicor Long-Term Study

I alt 814 patienter blev tilmeldt en langvarig (52-ugers) open-label enkeltarmundersøgelse af Advicor. Patienter blev kraftdosis-titreret til 2000 mg/40 mg over 16 uger. Efter titrering blev patienter opretholdt på den maksimale tolererede dosis af Advicor i alt 52 uger. Fem hundrede-femte (550) patienter (68%) afsluttede undersøgelsen, og seks og seks procent (56%) af alle patienter var i stand til at opretholde en dosis på 2000 mg/40 mg i de 52 ugers behandling. De lipidændrende virkninger af advicor toppede efter 4 uger på den maksimale tolererede dosis og blev opretholdt i behandlingsvarigheden. Disse virkninger var sammenlignelige med det, der blev observeret i den dobbeltblinde undersøgelse af Advicor (tabel 3-5).

Patientoplysninger til Advicor

Patienter skal rådes om følgende:

• At rapportere omgående uforklarlig muskelsmerter ømhed eller svaghed (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse );
• For hurtigt at rapportere eventuelle symptomer, der kan indikere leverskade inklusive træthedsanorexia til højre øvre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot (se Advarsler Leverdysfuktion )
• At tage Advicor ved sengetid med en fedtfattig snack. Administration på tom mave anbefales ikke;
• For omhyggeligt at følge det foreskrevne doseringsregime (se Dosering og administration );
• Denne skylning er en almindelig bivirkning af niacin -terapi, der normalt falder efter flere ugers konsekvent niacinbrug. Skylning kan vare i flere timer efter dosering kan variere i sværhedsgrad og vil ved at tage advicor ved sengetid sandsynligvis forekomme under søvn. Hvis det vækkes af skylning, især hvis det at tage antihypertensiva langsomt stiger for at minimere potentialet for svimmelhed og/eller synkope;
• at det at tage aspirin (op til cirka 30 minutter, før de tager advicor), kan minimere skylning;
• For at undgå indtagelse af alkohol varme drikke og krydret mad omkring tidspunktet for Advicor -administration for at minimere skylning;
• bør ikke administreres med grapefrugtjuice;
• at hvis advicor-terapi afbrydes i længere tid, skal deres læge kontaktes inden genstart af terapi; Re-titrering anbefales (se Dosering og administration );
• For at underrette deres læge, hvis de tager vitaminer eller andre ernæringstilskud, der indeholder niacin eller beslægtede forbindelser såsom nikotinamid (se Lægemiddelinteraktioner );
• at underrette deres læge, hvis der opstår symptomer på svimmelhed;
• hvis diabetiker for at underrette deres læge om ændringer i blodsukker;
• Disse Advicor -tabletter bør ikke brækkes knust eller tygges, men bør sluges hel.