Vogn

ADVARSEL

Embryo-føtal toksicitet og hepatotoksicitet

Embryo-føtal toksicitet

Arava er kontraindiceret til brug hos gravide kvinder på grund af potentialet for føtal skade. Teratogenicitet og embryo-dødelighed forekom hos dyr, der blev administreret leflunomid i doser lavere end det menneskelige eksponeringsniveau. Ekskluder graviditet inden behandlingsstart med arava hos kvinder med reproduktivt potentiale. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under ARAVA -behandling og under en accelereret lægemiddeleliminationsprocedure efter ARAVA -behandling. Stop Arava og brug en accelereret lægemiddel elimineringsprocedure, hvis patienten bliver gravid. [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specielle befolkninger og Klinisk farmakologi ]

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om alvorlig leverskade inklusive dødelig leversvigt hos patienter behandlet med Arava. Arava er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren. Samtidig brug af arava med andre potentielt hepatotoksiske lægemidler kan øge risikoen for leverskade. Patienter med allerede eksisterende akut eller kronisk leversygdom eller patienter med serum alaninaminotransferase (ALT)> 2XULN, før de indledte behandling, har en øget risiko og bør ikke behandles med Arava. Overvåg ALT-niveauer mindst månedligt i seks måneder efter start af Arava og derefter hver 6-8 uge. Hvis der er mistanke om leflunomidinduceret leverskade, starter Stop Arava-behandling en accelereret lægemiddel elimineringsprocedure og overvåg leverprøver ugentligt, indtil de er normaliseret. [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specielle befolkninger ]

Beskrivelse for Arava

Arava® (leflunomid) er en pyrimidinsynteseinhibitor. Det kemiske navn for leflunomid er N- (4´-trifluormethylphenyl) -5-methylisoxazol-4-carboxamid. Det har en empirisk formel C ₁₂ H ₉ F ₃ N ₂ O ₂ En molekylvægt på 270,2 og følgende strukturelle formel:

Arava er tilgængelig til oral administration som tabletter, der indeholder 10 20 eller 100 mg aktivt lægemiddel. Kombineret med leflunomid er følgende inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid crospovidon hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat polyethylenglycol povidon stivelse talkum titandioxid og gul fiRic oxid (20 mg tablet).

Anvendelser til Arava

Arava er indikeret til behandling af voksne med aktiv reumatoid arthritis (RA).

Dosering til Arava

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af arava er 20 mg en gang dagligt. Behandling kan initieres med eller uden en belastningsdosis afhængigt af patientens risiko for arava-associeret hepatotoksicitet og arava-associeret myelosuppression. Lastningsdosis tilvejebringer en stabil tilstandskoncentration hurtigere.

• For patienter, der har lav risiko for ARAVA-associeret hepatotoksicitet og arava-associeret myelosuppression, er den anbefalede arava-belastningsdosis 100 mg en gang dagligt i 3 dage. Administrer derefter 20 mg en gang dagligt.
• For patienter med høj risiko for ARAVA-associeret hepatotoksicitet (f.eks. De, der tager samtidig methotrexat) eller arava-associeret myelosuppression (f.eks. Patienter, der tager samtidig immunsuppressiva) er den anbefalede arava-dosering 20 mg en gang dagligt uden en belastningsdosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Den maksimale anbefalede daglige dosis er 20 mg en gang om dagen. Overvej doseringsreduktion til 10 mg en gang dagligt for patienter, der ikke er i stand til at tolerere 20 mg dagligt (dvs. for patienter, der oplever eventuelle bivirkninger, der er anført i tabel 1).

Overvåg patienter omhyggeligt efter doseringsreduktion og efter stop af terapi med arava, da den aktive metabolit af leflunomid -teriflunomid langsomt fjernes fra plasmaet [se Klinisk farmakologi ]. After stopping Vogn treatment an accelerated drug elimination procedure is recommended to reduce the plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Without use of an accelerated drug elimination procedure it may take up to 2 years to reach undetectable plasma teriflunomide concentrations after stopping Vogn [se Klinisk farmakologi ].

Evaluering og test inden udgangen af ​​Arava

Før ARAVA -behandlingen starter, anbefales følgende evalueringer og tests:

• Evaluer patienter for aktiv tuberkulose og skærmpatienter for latent tuberkuloseinfektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Laboratorieundersøgelser inklusive serum alaninaminotransferase (ALT); og hvide blodlegemer hæmoglobin eller hæmatokrit og blodpladetællinger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• For kvinder med reproduktiv potentiel graviditetstest [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Kontroller blodtrykket [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Vogn Tabletter fås i tre styrker:

• Tabletter : 10 mg leveret som hvid rund filmbelagt tablet præget med ZBN på den ene side
• Tabletter : 20 mg leveret som lysegul trekantet filmbelagt tablet præget med ZBO på den ene side
• Tabletter : 100 mg leveret som hvid rund filmbelagt tablet præget med ZBP på den ene side

Opbevaring og håndtering

Vogn (leflunomid) tabletter

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod lys.

Manufuctured af: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revideret: juni 2024.

Bivirkninger for Arava

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hepatotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Immunsuppression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Knoglemarvsundertrykkelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlige infektioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse og medikamentreaktioner med eosinofili og systemiske symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hudesår [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Perifer neuropati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interstitiel lungesygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I kliniske studier (forsøg 1 2 og 3) blev 1865 patienter behandlet med arava administreret som enten monoterapi eller i kombination med methotrexat eller sulfasalazin. Patienter varierede i alderen fra 19 til 85 år med en samlet medianalder på 58 år. Den gennemsnitlige varighed af RA var 6 år fra 0 til 45 år.

Højde af leverenzymer

Behandling med arava var forbundet med højder af leverenzymer primært ALT og AST i et betydeligt antal patienter; Disse effekter var generelt reversible. De fleste transaminaseforhøjelser var milde (≤2-fold ULN) og blev normalt opløst under fortsat behandling. Markerede højder (> 3-fold ULN) forekom sjældent og omvendt med dosisreduktion eller seponering af behandlingen. Tabel 1 viser leverenzymhøjder set med månedlig overvågning i kliniske forsøg forsøg 1 og forsøg 2. Det var bemærkelsesværdigt, at fraværet af folatbrug i forsøg 3 var forbundet med en betydeligt større forekomst af leverenzymforøgelse på methotrexat.

Tabel 1: Leverenzymhøjde> 3 gange øvre grænser for normale (ULN) hos patienter med RA i forsøg 1 2 og 3*

I en 6-måneders undersøgelse af 263 patienter med vedvarende aktiv reumatoid arthritis på trods af methotrexatbehandling og med normale LFT'er blev ARAVA administreret til en gruppe på 130 patienter, der startede ved 10 mg pr. Dag og steg til 20 mg efter behov. En stigning i alt større end eller lig med tre gange ULN blev observeret hos 3,8% af patienterne sammenlignet med 0,8% hos 133 patienter fortsatte på methotrexat med placebo.

Mest almindelige bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger hos arava-behandlede patienter med RA inkluderer diarré forhøjede leverenzymer (ALT og AST) alopecia og udslæt. Tabel 2 viser de mest almindelige bivirkninger i de kontrollerede studier hos patienter med RA på et år (≥5% i enhver ARAVA -behandlingsgruppe).

Tabel 2: Procentdel af patienter med bivirkninger ≥5% i enhver Arava -behandlet gruppe i alle RA -studier hos patienter med RA

Bivirkninger i løbet af et andet år med behandling med Arava i kliniske forsøg var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i løbet af det første behandlingsår og forekom ved en lignende eller lavere forekomst.

Mindre almindelige bivirkninger

Derudover forekom der i kontrollerede kliniske forsøg, at følgende bivirkninger i Arava -behandlingsgruppen forekom ved en højere forekomst end i placebogruppen. Disse bivirkninger blev betragtet som muligvis relateret til undersøgelsesmedicinen.

Blod og lymfesystem: leukocytose thrombocytopenia

Kardiovaskulær: brystsmerter palpitation thrombophlebitis of the leg varicose vein

Øje: Sløret syns øjenforstyrrelse papilledema retinal lidelse retinal blødning

Gastrointestinal: Alkalisk phosphatase Forøget anoreksi bilirubinæmi flatulens gamma-gt Forøget spytkirtel forstørret ondt i halsen opkast tør mund mund

Generelle lidelser: Mulaise

Immunsystem: Anafylaktisk reaktion

Infektion: ABSCESS FLU SYNDROME Vaginal moniliasis

Nervesystem: svimmelhed hovedpine somnolence

Åndedrætssystem: Dyspnø

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Arava. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Blod og lymfesystem: Agranulocytosis Leukopenia Neutropenia Pancytopenia

Infektion: Opportunistiske infektioner Alvorlige infektioner inklusive sepsis

Gastrointestinal: Akut levernekrose colitis inklusive mikroskopisk colitis hepatitis gulsot/kolestase pancreatitis alvorlig leverskade, såsom leverfejl

Immunsystem: angioødem

Nervesystem: Perifer neuropati

Respiratorisk: Interstitiel lungesygdom inklusive interstitiel pneumonitis og lungefibrose, som kan være dødelig pulmonal hypertension

Hud og vedhæng: erythema multiforme vaskulitis inklusive kutan nekrotiserende vaskulitis kutan lupus erythematosus pustular psoriasis eller forværring af psoriasis

Lægemiddelinteraktioner for Arava

Følgende oral administration leflunomid metaboliseres til en aktiv metabolit teriflunomid, der er ansvarlig for i det væsentlige alle leflunomides forgæves aktivitet. Lægemiddelinteraktionsundersøgelser er blevet udført med både arava (leflunomid) og med dets aktive metabolit -teriflunomid, hvor metabolitten blev direkte administreret til testpersonerne.

Effekt af potente CYP- og transporterinducere

Leflunomid metaboliseres af CYP450 metaboliserende enzymer. Samtidig anvendelse af arava og rifampin En potent inducer af CYP og transportører øgede plasmakoncentrationen af ​​teriflunomid med 40%. Men når den blev administreret med metabolit -teriflunomid -rifampinen, påvirkede det ikke dets farmakokinetik. Ingen doseringsjustering anbefales til Arava, når den er coadminister med rifampin. På grund af potentialet for Arava -koncentrationer skal fortsætte med at øge med flere doseringsforhold anvendes, hvis patienter skal modtage både Arava og Rifampin [se Klinisk farmakologi ].

Effekt på CYP2C8 -underlag

Teriflunomid er en hæmmer af CYP2C8 forgæves . Hos patienter, der tager arava -eksponering af lægemidler, der metaboliseres af CYP2C8 (f.eks. Paclitaxel pioglitazon repaglinid rosiglitazon) kan øges. Overvåg disse patienter, og juster dosis af det samtidige lægemiddel (er) metaboliseret af CYP2C8 efter behov [se Klinisk farmakologi ].

Effekt er en warfarin

Coadministration af arava med warfarin kræver tæt overvågning af det internationale normaliserede forhold (INR), fordi teriflunomid den aktive metabolit af Arava kan reducere toppen INR med ca. 25%.

Effekt på orale prævention

Teriflunomid kan øge de systemiske eksponeringer af ethinylestradiol og levonorgestrel. Der skal tages hensyn til den type eller dosis af prævention, der bruges i kombination med Arava [se Klinisk farmakologi ].

Effekt på CYP1A2 -underlag

Teriflunomid Den aktive metabolit af arava kan være en svag inducer af CYP1A2 forgæves . Hos patienter, der tager arava -eksponering af medikamenter, der metaboliseres af CYP1A2 (f.eks. Alosetron duloxetin -teofyllin -tizanidin) kan reduceres. Overvåg disse patienter, og juster dosis af det samtidige lægemiddel (er) metaboliseret af CYP1A2 efter behov [se Klinisk farmakologi ].

Effekt på organiske aniontransportør 3 (OAT3) substrater

Teriflunomid inhiberer aktiviteten af ​​OAT3 forgæves . Hos patienter, der tager arava -eksponering af lægemidler, som er OAT3 -substrater (f.eks. Cefaclor cimetidin ciprofloxacin penicillin g ketoprofen furosemid methotrexat zidovudin) kan øges. Overvåg disse patienter, og juster dosis af det samtidige lægemiddel (er), som er OAT3 -underlag efter behov [se Klinisk farmakologi ].

Effekt på BCRP og organisk aniontransport af polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/1B3) substrater

Teriflunomid inhiberer aktiviteten af ​​BCRP og OATP1B1/1B3 forgæves . For en patient, der tager arava, bør dosis af rosuvastatin ikke overstige 10 mg en gang dagligt. For andre underlag af BCRP (f.eks. Mitoxantron) og lægemidler i OATP-familien (f.eks. Methotrexat rifampin), især HMG-Co-reduktaseinhibitorer (f.eks medicin, mens patienter tager arava [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Arava

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Arava

Embryo-føtal toksicitet

Vogn may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity og embryo-lethality occurred in animal reproduction studies with leflunomide at doses lower than the human exposure level [se Brug i specifikke populationer ].

Vogn is contraindicated for use in pregnant women [se Kontraindikationer ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Vogn in females of reproductive potential [se Dosering og administration ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Vogn treatment og during an accelerated drug elimination procedure after Vogn treatment [se Brug i specifikke populationer ]. If a woman becomes pregnant while taking Vogn stop treatment with Vogn apprise the patient of the potential risk to a fetus og perform an accelerated drug elimination procedure to achieve nondetectable plasma concentrations of teriflunomide the active metabolite of leflunomide [se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ].

kroatien hvad man skal gøre

Ved ophør af ARAVA anbefales det, at alle hunner af reproduktivt potentiale gennemgår en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure. Kvinder, der modtager ARAVA -behandling, der ønsker at blive gravide, skal afbryde arava og gennemgå en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure, der inkluderer verifikation, at plasmakoncentrationer af den aktive metabolit af leflunomid -teriflunomid er mindre end 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml). Baseret på dyredata Human plasmakoncentrationer af teriflunomid på mindre end 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml) forventes at have minimal embryo-føtal risiko [se Kontraindikationer Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit og Brug i specifikke populationer ].

Hepatotoksicitet

Der er rapporteret om alvorlig leverskade inklusive dødelig leversvigt hos nogle patienter behandlet med Arava. Patienter med allerede eksisterende akut eller kronisk leversygdom eller patienter med serum alaninaminotransferase (ALT) på mere end det dobbelte af de øvre grænser for normale (> 2 × ULN), før de indledte behandling, skal ikke behandles med Arava. Brug forsigtighed, når Arava gives med andre potentielt hepatotoksiske lægemidler. Overvågning af ALT -niveauer anbefales mindst månedligt i seks måneder efter start af Arava og derefter hver 6. til 8. uge. Hvis ALT-elevation> 3-fold ULN forekommer, afbryder ARAVA-terapi og undersøger årsagen. Hvis sandsynligvis arava-induceret, skal du udføre den accelererede lægemiddelelimineringsprocedure og overvåge leverprøver ugentligt, indtil de er normaliseret [se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ]. If Vogn-induced liver injury is unlikely because some other cause has been found resumption of Vogn therapy may be considered.

Hvis Arava og Methotrexat gives samtidig, følger American College of Rheumatology (ACR) retningslinjer for overvågning af methotrexat lever toksicitet med ALT AST og serumalbumin -test.

Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit

Den aktive metabolit af leflunomid teriflunomid elimineres langsomt fra plasmaet [se Klinisk farmakologi ].

Brug af en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure reducerer hurtigt plasmakoncentrationer af leflunomid og dets aktive metabolit -teriflunomid. Derfor bør en accelereret elimineringsprocedure overvejes når som helst efter seponering af Arava, og især når en patient har oplevet en alvorlig bivirkning (f.eks. Hepatotoksicitet alvorlig infektion knoglemarvsundertrykkelse stevens-Johnson-syndrom-giftig epidermal nekrolyseperiferisk neuropati Interstitiel lungesygdom) mistanke om hypersensitet eller er blevet gravid. Det anbefales, at alle kvinder i den fødedygtige potentiale gennemgår en accelereret elimineringsprocedure efter at have stoppet Arava -behandlingen.

Uden anvendelse af en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure kan det tage op til 2 år at nå plasmateriflunomidkoncentrationer på mindre end 0,02 mg/l plasmakoncentrationen, der ikke er forbundet med embryo-føtal toksicitet hos dyr.

Eliminering kan accelereres ved følgende procedurer:

1. Administrer cholestyramin 8 gram oralt 3 gange dagligt i 11 dage.
2. Alternativt administrerer 50 gram aktivt kulpulver (lavet til en suspension) mundtligt hver 12. time i 11 dage.

Bekræft plasmateriflunomidkoncentrationer på mindre end 0,02 mg/l (NULL,02 μg/ml) ved to separate tests mindst 14 dages mellemrum. Hvis plasmas -teriflunomidkoncentrationer er højere end 0,02 mg/l gentagne kolestyramin og/eller aktivt kulbehandling.

Varigheden af ​​accelereret lægemiddel elimineringsbehandling kan ændres baseret på den kliniske status og tolerabilitet af eliminationsproceduren. Proceduren kan gentages efter behov baseret på teriflunomidkoncentrationer og klinisk status.

Brug af den accelererede lægemiddelelimineringsprocedure kan potentielt resultere i returnering af sygdomsaktivitet, hvis patienten havde reageret på ARAVA -behandling.

Immunsuppression knoglemarvsundertrykkelse og risiko for alvorlige infektioner

Vogn is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow dysplasia or severe uncontrolled infections. If a serious infection occurs consider interrupting Vogn therapy og initiating the accelerated drug elimination procedure [se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ]. Medications like Vogn that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections especially Pneumocystis jirovecii Pneumoni tuberkulose (inklusive ekstra-lunge tuberkulose) og aspergillose. Alvorlige infektioner inklusive sepsis, der kan være dødelige, er blevet rapporteret hos patienter, der især får arava Pneumocystis jirovecii lungebetændelse og aspergillose. De fleste af rapporterne blev forvirret af samtidig immunsuppressiv terapi og/eller comorbid sygdom, som udover reumatoid arthritis kan disponere patienter for infektion.

Tilfælde af tuberkulose blev observeret i kliniske studier med teriflunomid metabolitten af ​​Arava. Før de initierer ARAVA skal alle patienter screenes for aktive og inaktive (latent) tuberkuloseinfektion i henhold til almindeligt anvendte diagnostiske tests. Arava er ikke undersøgt hos patienter med en positiv tuberkuloseskærm, og sikkerheden for ARAVA hos personer med latent tuberkuloseinfektion er ukendt. Patienter, der tester positivt i tuberkulosescreening, skal behandles ved standard medicinsk praksis inden terapi med Arava og overvåges omhyggeligt under ARAVA -behandling for mulig reaktivering af infektionen.

Pancytopenia agranulocytose og thrombocytopeni er rapporteret hos patienter, der modtager arava alene. Disse begivenheder er rapporteret hyppigst hos patienter, der modtog samtidig behandling med methotrexat eller andre immunsuppressive midler, eller som for nylig havde afbrudt disse terapier; I nogle tilfælde havde patienter en tidligere historie med en betydelig hæmatologisk abnormitet.

Patienter, der tager Arava, skal have blodpladehvide blodlegemer og hæmoglobin eller hæmatokrit overvåget ved baseline og månedligt i seks måneder efter påbegyndelse af terapi og derefter hver 6. til 8. uge derefter. Hvis det anvendes med samtidig methotrexat og/eller andre potentielle immunsuppressive midler, skal kronisk overvågning være månedligt. Hvis der opstår bevis for, at knoglemarvsundertrykkelse forekommer hos en patient, der tager Arava -stopbehandling med Arava og udfører en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure for at reducere plasmakoncentrationen af ​​Arava -aktive metabolit -teriflunomid [Se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ].

I enhver situation, hvor beslutningen træffes om at skifte fra Arava til et andet antirheumatisk middel med et kendt potentiale for hæmatologisk undertrykkelse, ville det være forsigtigt at overvåge for hæmatologisk toksicitet, fordi der vil være overlapning af systemisk eksponering for begge forbindelser.

Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse og medikamentreaktioner med eosinofili og systemiske symptomer

Sjældne tilfælde af Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse og lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) er rapporteret hos patienter, der modtager ARAVA. Hvis en patient, der tager Arava, udvikler nogen af ​​disse tilstande, stopper Arava -behandlingen og udfører en accelereret lægemiddel elimineringsprocedure [se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ].

Hudesår

Hudesår kan forekomme hos patienter under terapi med leflunomid. Hvis der er mistanke om leflunomide-associeret hudsår, eller hvis hudsår fortsætter på trods af passende terapi leflunomid-seponering og en accelereret lægemiddeludskaffelsesprocedure skal overvejes [se [se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ]. The decision to resume leflunomide following skin ulcers should be based on clinical judgment of adequate wound healing.

Malignitet og lymfoproliferative lidelser

Risikoen for malignitet, især lymfoproliferative lidelser, øges ved anvendelse af nogle immunsuppressionsmedicin. Der er et potentiale for immunsuppression med Arava. Der blev ikke rapporteret om nogen åbenbar stigning i forekomsten af ​​maligniteter og lymfoproliferative lidelser i de kliniske forsøg med arava, men større doseringer og længere sigt-undersøgelser ville være nødvendigt for at afgøre, om der er en øget risiko for malignitet eller lymfoproliferative lidelser med ARAVA.

Perifer neuropati

Tilfælde af perifer neuropati er rapporteret hos patienter, der modtog ARAVA og i kliniske studier med teriflunomid den aktive metabolit af leflunomid. De fleste patienter kom sig efter seponering af behandlingen, men nogle patienter havde vedvarende symptomer. Alder over 60 år samtidig neurotoksisk medicin og diabetes kan øge risikoen for perifer neuropati. Hvis en patient, der tager Arava, udvikler en perifer neuropati, skal du overveje Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ].

Interstitiel lungesygdom

Interstitiel lungesygdom og forværring af allerede eksisterende interstitiel lungesygdom er rapporteret under behandling med Arava og har været forbundet med dødelige resultater [se Bivirkninger ]. The risk of Vogn-associated interstitial lung disease is increased in patients with a history of interstitial lung disease. Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder that may occur acutely at any time during therapy og has a variable clinical presentation. New onset or worsening pulmonary symptoms such as hoste og Dyspnø with or without associated fever may be a reason for discontinuation of Vogn therapy og for further investigation as appropriate. If discontinuation of Vogn is necessary consider performing an accelerated drug elimination procedure [se Procedure til accelereret eliminering af Arava og dens aktive metabolit ].

Vaccinationer

Ingen kliniske data er tilgængelige om effektiviteten og sikkerheden af ​​vaccinationer under Arava -behandling. Vaccination med levende vacciner anbefales dog ikke. Den lange halveringstid for den aktive metabolit af Arava bør overvejes, når man overvejer administration af en levende vaccine efter stop af Arava.

Overvågning af blodtryk

I placebo-kontrollerede undersøgelser med den aktive metabolit af arava teriflunomidforhøjelser i blodtryk blev observeret hos nogle individer. Blodtryk skal kontrolleres, før behandlingen startes med Arava og overvåges med jævne mellemrum [se Bivirkninger ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der blev ikke observeret noget bevis for kræftfremkaldelse i en 2-årig bioassay hos rotter ved orale doser af leflunomid op til den maksimalt tolererede dosis på 6 mg/kg (ca. 1/40 den maksimale humane teriflunomid-systemiske eksponering baseret på AUC). Mandmus i en 2-årig bioassay udviste imidlertid en øget forekomst i lymfom ved en oral dosis på 15 mg/kg den højeste dosis, der blev undersøgt (NULL,7 gange den humane teriflunomideksponering baseret på AUC). Kvindelige mus i den samme undersøgelse udviste en dosisrelateret øget forekomst af bronchoalveolære adenomer og carcinomer kombineret fra 1,5 mg/kg (ca. 1/10 den humane teriflunomideksponering baseret på AUC). Betydningen af ​​resultaterne hos mus i forhold til den kliniske anvendelse af arava er ikke kendt.

Leflunomid var ikke mutagen i AMES -assayet den uplanlagte DNA -synteseassay eller i HgPRT -genmutationsassayet. Derudover var leflunomid ikke klastogen i forgæves mus mikronukleus assay eller i forgæves Kinesisk hamster knoglemarvscellecytogen test. Imidlertid var 4-trifluormethylanilin (TFMA) en mindre metabolit af leflunomid mutagen i Ames-assayet og i HGPRT-genmutationsassayet og var klastogen i den In vitro Kinesisk hamstercellekromosomal aberrationsassay. TFMA var ikke klastogen i forgæves mus mikronukleus assay eller i forgæves Kinesisk hamster knoglemarvscellecytogen test.

Leflunomid havde ingen indflydelse på fertilitet eller reproduktiv ydeevne hos hverken mandlige eller kvindelige rotter ved orale doser op til 4,0 mg/kg (ca. 1/30 den humane teriflunomideksponering baseret på AUC) [se Brug i specifikke populationer ].

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Arava under graviditet. Sundhedsudbydere og patienter opfordres til at rapportere graviditeter ved at ringe til 1-877-311-8972 eller besøge https://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.

Risikooversigt

Vogn is contraindicated for use in pregnant women because of the potential for fetal harm. In animal reproduction studies oral administration of leflunomide during organogenesis at a dose of 1/10 of og equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC respectively in rats og rabbits caused teratogenicity (rats og rabbits) og embryo-lethality (rats) [se Data ]. Graviditet exposure registry data are not available at this time to inform the presence or absence of drug-associated risk with the use of Vogn during pregnancy.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter er 2% -4%, og abort er 15% -20% af klinisk anerkendte graviditeter. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens denne lægemiddelstopbehandling med arava vurderer patienten for den potentielle fare for et foster og udfører den accelererede lægemiddelelimineringsprocedure for at opnå teriflunomidkoncentrationer på mindre end 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Sænkning af plasmakoncentrationen af ​​den aktive metabolit -teriflunomid ved at indføre en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure, så snart graviditet registreres, kan reducere risikoen for fosteret fra Arava. Den accelererede lægemiddel elimineringsprocedure inkluderer verifikation af, at plasma -teriflunomidkoncentrationen er mindre end 0,02 mg/l [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Data

Dyredata

I en embryo-fetaludviklingsundersøgelse administrerede gravide rotter fra leflunomid under organogenese fra drægtighedsdage 7 til 19 i en dosis ca. 1/10 af MRHD (på AUC-basis ved en mødre oral dosis på 15 mg/kg) teratogene virkninger, der mest bemærkes anophthalmia eller mikrophthalmia og intern hydrocephalus). Under disse eksponeringsbetingelser forårsagede leflunomid også et fald i moderens kropsvægt og en stigning i embryoletalitet med et fald i føtal kropsvægt for overlevende fostre. I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse administrerede gravide kaniner leflunomid under organogenese fra drægtighedsdage 6 til 18 i en dosis, der var tilnærmelsesvis ækvivalent med MRHD (på AUC-basis i en mødre oral dosis på 10 mg/kg), en teratogen konstatering af smeltet dysplastisk sternepar blev observeret. Leflunomid var ikke teratogen hos rotter og kaniner ved doser ca. 1/150 og 1/10 af MRHD (på AUC -basis ved moderlig oral dosis på 1 mg/kg hos både rotter og kaniner).

I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse, da kvindelige rotter blev behandlet med leflunomid i en dosis, der var ca. 1/100 af MRHD (på AUC -basis i en mødre -dosis på 1,25 mg/kg), der begyndte 14 dage før parring og fortsætter indtil slutningen af ​​laktation udviste afkom, der udviste markerede (større end 90%) falder i postnatal overlevende.

Amning

Risikooversigt

Kliniske laktationsundersøgelser er ikke blevet udført for at vurdere tilstedeværelsen af ​​arava i human mælk virkningerne af arava på det ammede barn eller virkningerne af arava på mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet spædbarn fra Arava rådgiver en sygeplejekvinde om at afbryde amning under behandling med Arava.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Vogn may cause fetal harm if administered during pregnancy [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Ekskluder graviditet inden påbegyndelse af behandling med arava hos kvinder med reproduktionspotentiale. Rådgive kvinder til at underrette deres sundhedsudbyder øjeblikkeligt, hvis graviditet opstår eller mistænkes under behandlingen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Graviditet ].

bolivia amazon regnskov

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Hunner of reproductive potential should use effective contraception while taking Vogn. If Vogn is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Hunner of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Vogn og undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Graviditet ].

Mænd

Teriflunomid Den aktive metabolit af arava påvises i human sæd. Dyrestudier til specifikt evaluering af risikoen for mandlig medieret føtal toksicitet er ikke blevet udført. For at minimere enhver mulig risiko, som mænd, der ikke ønsker at far et barn og deres kvindelige partnere, skal bruge effektiv prævention. Mænd, der ønsker at far et barn, skal afbryde brugen af ​​arava og enten gennemgå en accelereret elimineringsprocedure eller vente til verifikation af, at plasma -teriflunomidkoncentrationen er mindre end 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ARAVA hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ARAVA i behandlingen af ​​polyartikulært kursus Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) blev evalueret i et enkelt multicenter dobbeltblind aktivkontrolleret forsøg hos 94 pædiatriske patienter (1: 1 randomisering) med polyartikulært juvenil idiopatisk arthritis (JIA) som defineret af den amerikanske college af rheumatology (acr). I denne population viste det sig, at ARAVA -behandling ikke var effektiv.

Sikkerheden af ​​ARAVA blev undersøgt hos 74 patienter med polyartikulært kursus JIA i alderen fra 3-17 år (47 patienter fra den aktive-kontrollerede undersøgelse og 27 fra en open-label sikkerhed og farmakokinetisk undersøgelse). De mest almindelige bivirkninger omfattede mavesmerter diarré kvalme opkast orale mavesår Øvre luftvejsinfektioner alopecia udslæt hovedpine og svimmelhed. Mindre almindelige bivirkninger inkluderede anæmi -hypertension og vægttab. Fjorten pædiatriske patienter oplevede ALT og/eller AST-forhøjninger ni mellem 1,2 og 3 gange den øvre grænse for normal og fem mellem 3 og 8 gange den øvre normal grænse.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i kontrollerede kliniske forsøg (forsøg 1 2 og 3) af Arava 234 forsøgspersoner var 65 år og derover [se Kliniske studier ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects og younger subjects og other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly og younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in patients over 65.

Leverskrivning i leveren

Dedikerede undersøgelser af effekten af ​​leverfunktion på leflunomid farmakokinetik er ikke blevet udført. I betragtning af behovet for at metabolisere leflunomid til den aktive art rollen som leveren i eliminering af medikamenter/genanvendelse og den mulige risiko for øget lever toksicitet Anvendelse af ARAVA hos patienter med levernedskrivning anbefales ikke.

Nedskærmning af nyren

Dedikerede undersøgelser af virkningen af ​​nedsat nyrefunktion på leflunomid -farmakokinetik er ikke blevet udført. I betragtning af at nyren spiller en vigtig rolle i lægemiddeleliminering af forsigtighed bør anvendes, når Arava administreres til disse patienter.

Overdoseringsoplysninger til Arava

Der har været rapporter om kronisk overdosis hos patienter, der tager Arava i daglig dosis op til fem gange den anbefalede daglige dosis og rapporter om akut overdosis hos voksne og børn. Bivirkninger var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for Arava [se Bivirkninger ]. The most frequent adverse events observed were diarre abdominal pain leukopenia anemia og elevated liver function tests.

I tilfælde af en betydelig overdosis eller toksicitet udfør ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Undersøgelser med både hæmodialyse og CAPD (kronisk ambulant peritoneal dialyse) indikerer, at teriflunomid den primære metabolit af leflunomid ikke er dialet [se Klinisk farmakologi ].

Kontraindikationer for Arava

Vogn is contraindicated in:

• Gravide kvinder. Arava kan forårsage føtal skade. Hvis en kvinde bliver gravid, mens han tager dette stofstop Arava, godkender patienten for den potentielle fare for fosteret og begynder en lægemiddel elimineringsprocedure [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].
• Patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Patienter med kendt overfølsomhed over for leflunomid eller nogen af ​​de andre komponenter i Arava. Kendte reaktioner inkluderer anafylaksi [se Bivirkninger ].
• Patienter behandles med teriflunomid [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Arava

Handlingsmekanisme

Leflunomid er et isoxazolimmunmodulerende middel, der hæmmer dihydroorotatdehydrogenase (et mitokondrisk enzym involveret i de novo pyrimidinsyntese) og har antiproliferativ aktivitet. Flere forgæves og In vitro Eksperimentelle modeller har vist en antiinflammatorisk virkning.

Farmakokinetik

Følgende oral administration leflunomid metaboliseres til en aktiv metabolit teriflunomid, der er ansvarlig for i det væsentlige alle leflunomides forgæves aktivitet. Plasmakoncentrationer af moderlægemiddel leflunomid er lejlighedsvis set i meget lave koncentrationer. Undersøgelser af farmakokinetikken af ​​leflunomid har primært undersøgt plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit -teriflunomid.

Absorption

Følgende oral administration af top -teriflunomidkoncentrationer forekom mellem 6 og 12 timer efter dosering. På grund af den meget lange halveringstid for teriflunomid (18-19 dage) blev der anvendt en belastningsdosis på 100 mg i 3 dage i kliniske studier for at lette hurtig opnåelse af steady-state teriflunomidkoncentrationer. Uden en belastningsdosis estimeres det, at opnåelse af stabile plasmakoncentrationer ville kræve cirka to måneders dosering. De resulterende plasmakoncentrationer efter både belastningsdoser og fortsat klinisk dosering indikerer, at plasmateriflunomidkoncentrationer er dosisproportional.

Effekt af mad

Samtidig administration af leflunomid -tabletter med et måltid med højt fedtindhold havde ikke nogen signifikant indflydelse på teriflunomidplasmakoncentrationer.

Fordeling

Teriflunomid er i vid udstrækning bundet til plasmaprotein (> 99%) og er hovedsageligt fordelt i plasma. Distributionsvolumen er 11 l efter en enkelt intravenøs (IV) administration.

Eliminering

Teriflunomid Den aktive metabolit af leflunomid har en median halveringstid på 18 til 19 dage hos raske frivillige. Eliminering af teriflunomid kan accelereres ved indgivelse af cholestyramin eller aktivt kul. Uden brug af en accelereret lægemiddelelimineringsprocedure kan det tage op til 2 år at nå plasma -teriflunomidkoncentrationer på mindre end 0,02 mg/l på grund af individuel variation i lægemiddelafstand [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide) the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

Metabolisme

In vitro Inhiberingsundersøgelser i humane levermikrosomer antyder, at cytochrome P450 (CYP) 1A2 2C19 og 3A4 er involveret i leflunomidmetabolisme. Forgæves Leflunomid metaboliseres til en primær (teriflunomid) og mange mindre metabolitter. In vitro Teriflunomid metaboliseres ikke af CYP450 eller flavin monoamine oxidaseenzymer. Modersammensætningen kan sjældent påvises i plasma.

Udskillelse

Teriflunomid Den aktive metabolit af leflunomid fjernes ved direkte galdenudskillelse af uændret lægemiddel såvel som nyreudskillelse af metabolitter. Over 21 dage er 60,1%af den administrerede dosis udskilles via fæces (NULL,5%) og urin (NULL,6%). Efter en accelereret elimineringsprocedure med cholestyramin blev yderligere 23,1% udvundet (for det meste i fæces).

Undersøgelser med både hæmodialyse og CAPD (kronisk ambulant peritoneal dialyse) indikerer, at teriflunomid ikke er dialet.

Specifikke populationer

Køn

Køn has not been shown to cause a consistent change in the forgæves Farmakokinetik af teriflunomid.

Rygning

En populationsbaseret farmakokinetisk analyse af de kliniske forsøgsdata indikerer, at rygere har en stigning på 38% i godkendelse af ikke -rygere; Imidlertid blev der ikke set nogen forskel i klinisk effektivitet mellem rygere og ikke -rygere.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser er blevet udført med både arava (leflunomid) og med dets aktive metabolit -teriflunomid, hvor metabolitten blev direkte administreret til testpersonerne.

Hvor meget bicarbonat i bagepulver

Den potentielle virkning af andre lægemidler på Arava

• Potente CYP- og transporterinducere:

  Efter samtidig administration af en enkelt dosis af arava til forsøgspersoner, der fik flere doser af rifampin -teriflunomid -spidskoncentrationer, blev øget (~ 40%) over dem, der blev set, da Arava blev givet alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

• En forgæves Interaktionsundersøgelse med arava og cimetidin (ikke -specifik svag CYP -inhibitor) har vist en mangel på en signifikant indflydelse på eksponering af teriflunomid.

Den potentielle virkning af arava på andre lægemidler

Der var en stigning i gennemsnitlig repaglinid Cmax og AUC (henholdsvis 1,7 og 2,4 gange) efter gentagne doser af teriflunomid og en enkelt dosis på 0,25 mg repaglinid, hvilket antyder, at teriflunomid er en hæmmer af CYP2C8 forgæves . Interaktionens størrelse kunne være højere ved den anbefalede repagliniddosis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Gentagne doser af teriflunomid faldt gennemsnitlig Cmax og AUC af koffein med henholdsvis 18% og 55% antyder, at teriflunomid kan være en svag inducer af CYP1A2 forgæves .

Der var en stigning i den gennemsnitlige Cefaclor Cmax og AUC (henholdsvis 1,43 og 1,54 gange) efter gentagne doser af teriflunomid, hvilket antyder, at teriflunomid er en hæmmer af organisk aniontransportør 3 (OAT3) forgæves [se Lægemiddelinteraktioner ].

Der var en stigning i den gennemsnitlige rosuvastatin Cmax og AUC (henholdsvis 2,65 og 2,51 gange) efter gentagne doser af teriflunomid, der antyder, at teriflunomid er en hæmmer af BCRP-transporter og organisk anion, der transporterer polypeptid 1B1 og 1B3 (OATP1B1/1B3) [se Lægemiddelinteraktioner ].

Der var en stigning i gennemsnitlig ethinylestradiol Cmax og AUC0-24 (henholdsvis 1,58 og 1,54 gange) og levonorgestrel cmax og AUC0-24 (henholdsvis 1,33 og 1,41 gange) efter gentagne doser af teriflunomid [se Lægemiddelinteraktioner ].

• CYP2C8 -underlag
• CYP1A2 -underlag
• OAT3 -underlag
• BCRP og OATP1B1/1B3 -underlag
• Orale prævention
• Teriflunomid påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​bupropion (et CYP2B6-substrat) midazolam (et CYP3A4-substrat) S-warfarin (A CYP2C9-substrat) omeprazol (et CYP2C19-substrat) og metoprolol (A CYP2D6-substrat).

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​ARAVA til behandling af reumatoid arthritis (RA) blev påvist i tre kontrollerede forsøg, der viser reduktion i tegn og symptomer og hæmning af strukturel skade. I to placebokontrollerede forsøg blev der påvist effektiviteten til forbedring af fysisk funktion. I disse forsøg blev effektiviteten evalueret af:

Reduktion af tegn og symptomer

Lindring af tegn og symptomer blev vurderet ved hjælp af American College of Rheumatology (ACR) 20 Responder Index En sammensætning af klinisk laboratorium og funktionelle mål i reumatoid arthritis. En ACR20-responder er en patient, der havde ≥20% forbedring i både ømme og hævede ledtællinger og i 3 af de følgende 5 kriterier: Læge Global Assessment Patient Global Assessment Functional Ability Mål (modificeret sundhedsvurderingsspørgeskema [MHAQ]) Visuel analog smerte skala og erytrocytsedimentationshastighed eller C-reagent protein. En ACR20 -responder ved Endpoint er en patient, der afsluttede undersøgelsen og var en ACR20 -responder ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Hæmning af strukturel skade

Inhibering af strukturelle skader sammenlignet med kontrol blev vurderet ved anvendelse af den skarpe score en sammensat score af røntgen erosioner og fælles plads, der indsnævres i hænder/håndled og forfædre.

Forbedring i fysisk funktion

Forbedring i fysisk funktion blev vurderet ved hjælp af Sundhedsvurderingsspørgeskemaet (HAQ) og undersøgelsen af ​​medicinsk resultater under undersøgelse af kort form (SF-36).

In all ARAVA trials participants of at least 18 years of age and in ARA functional class of I II or III received an initial loading dose of 100 mg leflunomide per day for three days followed by 20 mg per day thereafter.

Ekskluderingskriterier inkluderede patienter med en historie med overfølsomhed over for undersøgelsesmedicinen; Kvinder, der var gravide eller ammende, og mænd eller kvinder i børnebærende alder og potentiale, der ikke havde modtaget prævention i mindst 4 uger, før de kom ind i undersøgelsen og blev opretholdt i hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter ophør af behandlingen; Patienter med en historie med inflammatorisk sygdom svækkede nyrefunktion eller leverdæmpning af hjertesvigt medfødt eller erhvervet immundefekthæmmede koagulation eller en historie med nylig større traumatisk skade; og patienter, der tager intraartikulær eller systemisk samtidig medicin, der kan påvirke sikkerheden og/eller effektiviteten af ​​undersøgelsesmedicinen.

Retssag 1

Retssag 1 a 2-year study rogomized 482 patients with active RA of at least 6 months duration to leflunomide 20 mg/day (n = 182) methotrexate 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 182) or placebo (n = 118). All patients received folate 1 mg BID. The primary analysis was at 52 weeks with blinded treatment to 104 weeks.

Samlet set 235 af de 508 randomiserede behandlede patienter (482 i primær dataanalyse og yderligere 26 patienter) fortsatte ind i en anden 12 måneders dobbeltblind behandling (98 leflunomid 101 methotrexat 36 placebo). Leflunomiddosis fortsatte med 20 mg/dag, og methotrexatdosis kunne øges maksimalt 20 mg/uge. I alt 190 patienter (83 leflunomid 80 methotrexat 27 placebo) afsluttede 2 års dobbeltblind behandling.

Forsøg 2

Forsøg 2 rogomized 358 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 133) sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133) or placebo (n = 92). Treatment duration was 24 weeks. En extension of the study was an optional 6-month blinded continuation of Forsøg 2 without the placebo arm resulting in a 12-month comparison of leflunomide og sulfasalazine.

Af de 168 patienter, der afsluttede 12 måneders behandling, gik 146 patienter (87%) ind i en 1-årig forlængelsesundersøgelse af dobbeltblind aktiv behandling; (60 Leflunomid 60 Sulfasalazine 26 Placebo/Sulfasalazine). Patienter fortsatte med den samme daglige dosering af leflunomid eller sulfasalazin, som de havde taget ved afslutningen af ​​forsøget 2. i alt 121 patienter (53 leflunomid 47 sulfasalazin 21 placebo/sulfasalazin) afsluttede de 2 år med dobbeltblind behandling.

Forsøg 3

Forsøg 3 rogomized 999 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 501) or methotrexate at 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 498). Folate supplementation was used in 10% of patients. Treatment duration was 52 weeks.

Af de 736 patienter, der afsluttede 52 ugers behandling i undersøgelsesforsøget 3 612 (83%), gik ind i den dobbeltblinde 1-årige udvidelsesundersøgelse (292 Leflunomid 320 Methotrexat). Patienterne fortsatte med den samme daglige dosering af leflunomid eller methotrexat, som de havde taget ved afslutningen af ​​forsøget 3. der var 533 patienter (256 leflunomid 277 methotrexat), der afsluttede 2 års dobbeltblind behandling.

Resultater af kliniske forsøg

Klinisk respons

Hvad er oxycodon lavet af

ACR20-responderen ved slutpunkthastigheder er vist i figur 1. Arava var statistisk signifikant overlegen end placebo til at reducere tegnene og symptomerne på RA ved den primære effektivitetsanalyse ACR20-responder ved endepunktet i undersøgelsesforsøg 1 (ved det primære 12 måneders endepunkt) og forsøg 2 (ved 6-måneds slutpunkt). ACR20-responder ved slutpunkthastigheder med ARAVA-behandling var konsistente på tværs af 6 og 12-måneders undersøgelser (41%-49%). Der blev ikke vist nogen konsistente forskelle mellem leflunomid og methotrexat eller mellem leflunomid og sulfasalazin. ARAVA -behandlingseffekt var tydelig med 1 måned stabiliseret med 3 til 6 måneder og fortsatte i hele behandlingsforløbet som vist i figur 1.

Figur 1: Procentdel af ACR20 -respondenter på slutpunktet hos patienter med aktiv RA i forsøg 1 2 og 3

Figur 2: ACR20 -respondere over tid hos patienter med aktiv RA i forsøg 1*

*Sidste observation fremført.

ACR50- og ACR70 -respondere er defineret på en analog måde til ACR 20 -responderen, men bruger forbedringer på henholdsvis 50% eller 70% (tabel 3). Gennemsnitlig ændring for de individuelle komponenter i ACR -responderindekset er vist i tabel 4.

Tabel 3: Resumé af ACR -responsrater hos patienter med aktiv RA i forsøg 1 2 og 3*

Tabel 4 viser resultaterne af komponenterne i ACR -responskriterierne for forsøg 1 Forsøg 2 og forsøg 3. Arava var signifikant overlegen end placebo i alle komponenter i ACR -responskriterierne i undersøgelsesforsøg 1 og forsøg 2. Derudover var Arava signifikant overlegen i forhold til placebo i forbedring af morgenstivhed et mål for RA -sygdomsaktivitet, der ikke var inkluderet i ACR -responskriterierne. Der blev ikke demonstreret nogen konsistente forskelle mellem Arava og de aktive komparatorer.

Tabel 4: Gennemsnitlig ændring i komponenterne i ACR Responder -indekset hos patienter med aktiv RA i forsøg 1 2 og 3*

Vedligeholdelse af effekt

Efter at have afsluttet 12 måneders behandling blev patienter, der fortsatte med studiebehandling, evalueret i yderligere 12 måneders dobbeltblind behandling (den samlede behandlingsperiode på 2 år). ACR -responderpriser ved 12 måneder blev opretholdt over 2 år hos de fleste patienter, der fortsatte et andet år med behandling.

Forbedring fra baseline i de individuelle komponenter i ACR -responderkriterierne blev også opretholdt hos de fleste patienter i det andet år af ARAVA -behandling i alle tre forsøg.

Radiografisk respons

Ændringen fra basislinje til slutpunkt i progression af strukturel sygdom som målt ved den skarpe røntgen score vises i figur 3. Arava var statistisk signifikant overlegen end placebo til at hæmme udviklingen af ​​sygdommen med den skarpe score. Der blev ikke vist nogen konsistente forskelle mellem leflunomid og methotrexat eller mellem leflunomid og sulfasalazin.

Figur 3: Ændring i skarp score hos patienter med aktiv RA i forsøg 1 2 og 3

L = leflunomid; M = methotrexat; S = sulfasalazin; P = placebo

Fysisk funktionsrespons

Sundhedsvurderingsspørgeskemaet (HAQ) vurderer en patients fysiske funktion og grad af handicap. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i funktionel evne som målt ved HAQ Disability Index (HAQ DI) i 6 og 12-måneders placebo og aktivkontrollerede forsøg er vist i figur 4. Arava var statistisk signifikant overlegen end placebo til forbedring af fysisk funktion. Overlegenhed til placebo blev demonstreret konsekvent på tværs af alle otte HAQ DI-underskalaer (påklædning, der opstår at spise gåhygiejne rækkevidde og aktiviteter) i begge placebokontrollerede studier.

Den medicinske resultatundersøgelse korte formular 36 (SF-36) En generisk sundhedsrelateret livskvalitetsspørgeskema vedrører yderligere fysisk funktion. I forsøg 1 efter 12 måneder leverede ARAVA statistisk signifikante forbedringer sammenlignet med placebo i den fysiske komponentoversigt (PCS) score.

Figur 4: Ændring i funktionel evne til at være hos patienter med aktiv RA i forsøg 1 2 og 3*

*Som målt ved HAQ Disability Index L = leflunomid m = methotrexat p = placebo s = sulfasalazin

Vedligeholdelse af effekt

Forbedringen i den fysiske funktion, der blev demonstreret efter 6 og 12 måneder, blev opretholdt over to år. Hos disse patienter blev fortsat terapi for et andet år denne forbedring i fysisk funktion målt ved HAQ og SF-36 (PCS) opretholdt.

Patientinformation til Arava

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale:

• Af potentialet for føtalskade, hvis arava tages under graviditeten.
• For at underrette deres sundhedsudbyder med det samme, hvis der opstår en graviditet eller er mistænkt.
• At bruge effektiv prævention under behandling med arava og indtil den aktive metabolit (teriflunomid) plasmakoncentration verificeres til at være mindre end 0,02 mg/l [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Arava under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive ammende kvinder om at afbryde amning under behandling med Arava [se Brug i specifikke populationer ].

Alvorlige hudreaktioner

Rådgiv patienter om muligheden for sjældne alvorlige hudreaktioner. Instruer patienter om straks at søge lægehjælp, hvis de udvikler et hududslæt slimhinde -membranlæsioner eller hudsår.

Undersøgelser

• Rådgiv patienter om de potentielle hepatotoksiske virkninger af arava og behovet for overvågning af leverenzymer. Instruer patienter om at rapportere, om de udvikler symptomer som usædvanlig træthed abdominal smerte eller gulsot.
• Rådgiv patienter om, at de kan udvikle en sænkning af deres blodtællinger og bør have hyppig hæmatologisk overvågning. Dette er især vigtigt for patienter, der modtager anden immunsuppressiv terapi samtidigt med Arava, der for nylig har afbrudt sådan terapi, før de startede behandling med Arava, eller som har haft en historie med en betydelig hæmatologisk abnormitet. Instruer patienter om straks at rapportere, om de bemærker symptomer, der er i overensstemmelse med pancytopeni, såsom let blå mærker eller blødning tilbagevendende infektioner feber blekhed eller usædvanlig træthed.
• Informer patienter om de tidlige advarselsskilte om interstitiel lungesygdom og bede dem om at kontakte deres læge omgående, om disse symptomer vises eller forværres under terapi.