Aredia

Beskrivelse for Aredia

Aredia Pamidronat Disodium (APD) er et bisphosphonat tilgængeligt i 30 mg eller 90 mg hætteglas til intravenøs administration. Hver 30 mg og 90 mg hætteglas indeholder henholdsvis 30 mg og 90 mg steril lyofiliseret pamidronat-disodium og 470 mg og 375 mg mannitol USP. PH af en 1% opløsning af pamidronat -disodium i destilleret vand er ca. 8,3. Aredia Et medlem af gruppen af ​​kemiske forbindelser kendt som bisphosphonater er en analog af pyrophosphat. Pamidronat-disodium betegnes kemisk som fosfonsyre (3-amino-L-hydroxypropyliden) Bis-Disodium salt pentahydrat (APD) og dens strukturelle formel er

Pamidronat-disodium er et hvidt-til-praktisk hvidt pulver. Det er opløseligt i vand og i 2n natriumhydroxid sparsomt opløselig i 0,1N saltsyre og i 0,1N eddikesyre og praktisk talt uopløselige i organiske opløsningsmidler. Dens molekylære formel er C ₃ H ₉ INGEN ₇ P ₂ Na ₂ • 5 timer ₂ O og dens molekylvægt er 369,1.

Inaktive ingredienser . Mannitol USP og fosforsyre (til justering til pH 6,5 før lyofilisering).

Anvendelser til Aredia

Hypercalcæmi af malignitet

Aredia i forbindelse med tilstrækkelig hydrering er indikeret til behandling af moderat eller svær hypercalcæmi forbundet med malignitet med eller uden knoglemetastaser. Patienter, der har enten epidermoid eller ikke-epidermoid-tumorer, reagerer på behandling med Aredia. Kraftig saltvandhydrering En integreret del af hypercalcæmibehandling bør initieres hurtigt, og der skal gøres et forsøg på at gendanne urinudgangen til ca. 2 l/dag under hele behandlingen. Mild eller asymptomatisk hypercalcæmi kan behandles med konservative mål (dvs. saltvand med eller uden loop -diuretika). Patienter skal hydratiseres tilstrækkeligt under hele behandlingen, men overhydrering, især hos de patienter, der har hjertesvigt, skal undgås. Diuretisk terapi bør ikke anvendes før korrektion af hypovolæmi. Sikkerheden og effektiviteten af ​​Aredia i behandlingen af ​​hypercalcæmi forbundet med hyperparathyreoidisme eller med andre ikke-tumorrelaterede tilstande er ikke fastlagt.

Pagets sygdom

Aredia er indikeret til behandling af patienter med moderat til svær Pagets knoglesygdom. Effektiviteten af ​​Aredia blev primært påvist hos patienter med serumalkalisk phosphatase ≥ 3 gange den øvre normal grænse. Aredia -terapi hos patienter med Pagets sygdom har været effektiv til at reducere serumalkalisk phosphatase og urinhydroxyprolinniveauer med ≥ 50% hos mindst 50% af patienterne og med ≥ 30% hos mindst 80% af patienterne. Aredia -terapi har også været effektiv til at reducere disse biokemiske markører hos patienter med Pagets sygdom, der ikke reagerede eller ikke længere reagerede på andre behandlinger.

Osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft og osteolytiske læsioner af multiple myelomer

Aredia er indikeret i forbindelse med standard antineoplastisk terapi til behandling af osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft og osteolytiske læsioner af multiple myelomer. Aredia -behandlingseffekten syntes at være mindre i studiet af brystkræftpatienter, der modtog hormonbehandling end i studiet af dem, der modtog kemoterapi, men det samlede bevis for klinisk fordel er påvist (se Klinisk farmakologi Osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft og osteolytiske læsioner af multiple myelomer Kliniske forsøg afsnit ).

Dosering til Aredia

Hypercalcæmi af malignitet

Der skal tages hensyn til sværhedsgraden af ​​såvel som symptomerne på hypercalcæmi. Vigende saltvandshydrering alene kan være tilstrækkelig til behandling af mild asymptomatisk hypercalcæmi. Overhydrering bør undgås hos patienter, der har potentiale for hjertesvigt. Ved hypercalcæmi forbundet med hæmatologiske maligniteter kan brugen af ​​glukokortikoidbehandling være nyttig.

Moderat hypercalcæmi

Den anbefalede dosis af Aredia i moderat hypercalcæmi (korrigeret serumkalcium* på ca. 12-13,5 mg/dL) er 60 til 90 mg givet som en enkelt dosis intravenøs infusion over 2 til 24 timer. Længere infusioner (dvs.> 2 timer) kan reducere risikoen for nyretoksicitet, især hos patienter med forudgående eksisterende nyreinsufficiens.

Alvorlig hypercalcæmi

Den anbefalede dosis af aredia i svær hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium*> 13,5 mg/dL) er 90 mg givet som en enkelt dosis intravenøs infusion over 2 til 24 timer. Længere infusioner (dvs.> 2 timer) kan reducere risikoen for nyretoksicitet, især hos patienter med forudgående eksisterende nyreinsufficiens.

Tilbagebetaling

Et begrænset antal patienter har modtaget mere end en behandling med Aredia til hypercalcæmi. Rettelse med AREDIA hos patienter, der viser fuldstændig eller delvis respons oprindeligt, kan udføres, hvis serumkalcium ikke vender tilbage til normal eller forbliver normal efter den første behandling. Det anbefales, at mindst 7 dage går ud før tilbagebetaling for at muliggøre fuld respons på den indledende dosis. Dosis og måling af tilbagevenden er identisk med den indledende terapi.

Pagets sygdom

Den anbefalede dosis af Aredia hos patienter med moderat til svær Pagets sygdomssygdom er 30 mg dagligt administreret som en 4-timers infusion på 3 på hinanden følgende dage for en samlet dosis på 90 mg.

Tilbagebetaling

Et begrænset antal patienter med Pagets sygdom har modtaget mere end en behandling af AREDIA i kliniske forsøg. Når klinisk indikerede patienter skal trækkes tilbage i dosis af den indledende terapi.

Osteolytiske knoglæsioner af multiple myelomer

Den anbefalede dosis af Aredia hos patienter med osteolytiske knoglæsioner af multiple myelomer er 90 mg administreret som en 4-timers infusion givet på månedlig basis.

Patienter med markant Bence-Jones-proteinuri og dehydrering bør modtage tilstrækkelig hydrering inden Aredia-infusion.

Begrænset information er tilgængelig om brugen af ​​AREDIA hos flere myelomepatienter med et serumkreatinin> 3,0 mg/dL.

Patienter, der modtager aredia, skal have serumkreatinin vurderet inden hver behandling. Behandlingen skal tilbageholdes for forringelse af nyre. I en klinisk undersøgelse blev nyreforringelse defineret som følger:

• For patienter med normal baseline -kreatininforøgelse på 0,5 mg/dL.
• For patienter med unormal baseline -kreatininforøgelse på 1,0 mg/dL.

I denne kliniske undersøgelse blev AREDIA -behandling kun genoptaget, når kreatininet vendte tilbage til inden for 10% af basisværdien.

Den optimale behandlingsvarighed er dog endnu ikke kendt i en undersøgelse af patienter med myeloma endelig analyse efter 21 måneder demonstreret samlede fordele (se Kliniske forsøg afsnit ).

Osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft

Den anbefalede dosis af Aredia hos patienter med osteolytiske knoglemetastaser er 90 mg administreret over en 2-timers infusion i betragtning af hver 3-4 uge.

Aredia er ofte blevet anvendt med doxorubicin fluorouracil cyclophosphamid methotrexat mitoxantron vinblastin dexamethason prednison melphalan vincristin megesterol og tamoxifen. Det er blevet mindre ofte blevet givet med etoposid cisplatin cytarabin paclitaxel og aminoglutethimid.

Patienter, der modtager aredia, skal have serumkreatinin vurderet inden hver behandling. Behandlingen skal tilbageholdes for forringelse af nyre. I en klinisk undersøgelse blev nyreforringelse defineret som følger:

erythromycin Andre lægemidler i samme klasse

• For patienter med normal baseline -kreatininforøgelse på 0,5 mg/dL.
• For patienter med unormal baseline -kreatininforøgelse på 1,0 mg/dL.

I denne kliniske undersøgelse blev AREDIA -behandling kun genoptaget, når kreatininet vendte tilbage til inden for 10% af basisværdien.

Den optimale behandlingsvarighed vides dog ikke i to brystkræftundersøgelser, som endelige analyser udført efter 24 måneders terapi demonstrerede samlede fordele (se Kliniske forsøg afsnit ).

Calcium og D -vitamintilskud

I fravær af hypercalcæmi -patienter med overvejende lytiske knoglemetastaser eller multiple myelomer, der er i fare for calcium- eller D -vitaminmangel, og patienter med Pagets sygdom i knoglen skal gives oral calcium og D -vitamin -tilskud for at minimere risikoen for hypokalcemi.

Forberedelse af opløsning

Rekonstitution

Aredia rekonstitueres ved tilsætning af 10 ml sterilt vand til injektion USP til hvert hætteglas, hvilket resulterer i en opløsning af 30 mg/10 ml eller 90 mg/10 ml. PH i den rekonstituerede opløsning er 6,0-7,4. Lægemidlet skal opløses fuldstændigt, før opløsningen trækkes tilbage.

Administrationsmetode

På grund af risikoen for klinisk signifikant forringelse af nyrefunktionen, der kan gå videre til nyresvigt, bør enkeltdoser af Aredia ikke overstige 90 mg. (SE Advarsler .)

Der skal være streng overholdelse af de intravenøse administrationsanbefalinger for Aredia for at reducere risikoen for forringelse af nyrefunktionen.

Hypercalcæmi af malignitet

Den daglige dosis skal administreres som en intravenøs infusion over mindst 2 til 24 timer for 60 mg og 90 mg doser. Den anbefalede dosis skal fortyndes i 1000 ml steril 0,45% eller 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextrose -injektion USP. Denne infusionsløsning er stabil i op til 24 timer ved stuetemperatur.

Pagets sygdom

Den anbefalede daglige dosis på 30 mg bør fortyndes i 500 ml steril 0,45% eller 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextrose-injektion USP og administreres over en 4-timers periode i 3 på hinanden følgende dage.

Osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft

Den anbefalede dosis på 90 mg skal fortyndes i 250 ml steril 0,45% eller 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextrose-injektion USP og administreres over en 2-timers periode hver 3-4 uge.

Osteolytiske knoglæsioner af multiple myelomer

Den anbefalede dosis på 90 mg skal fortyndes i 500 ml steril 0,45% eller 0,9% natriumchlorid USP eller 5% dextrose-injektion USP og administreres over en 4-timers periode på månedlig basis.

Aredia må ikke blandes med calciumholdige infusionsopløsninger såsom Ringer's opløsning og bør gives i en enkelt intravenøs opløsning og linje adskilt fra alle andre lægemidler.

Note: Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for deltagende stof og misfarvning inden administration, hver gang løsning og containertilladelse.

Aredia rekonstitueret med sterilt vand til injektion kan opbevares under køling ved 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) i op til 24 timer.

*Albumin-korrigeret serumkalcium (CCAMG/DL) = serum calcium Mg/DL 0,8 (NULL,0-serum albumin G/DL).

Hvor leveret

Hætteglas -30 mg - Hver indeholder 30 mg steril lyofiliseret pamidronat -disodium og 470 mg mannitol USP.

Karton med 4 hætteglas .............................................................. NDC 0078-0463-91

Hætteglas - 90 mg - Hver indeholder 90 mg steril lyofiliseret pamidronat -disodium og 375 mg mannitol USP.

Karton med 1 hætteglas ........................................................... NDC 0078-0464-61

Opbevar ikke over 30 ° C (86 ° F).

Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: 05/2012

Bivirkninger for Aredia

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske studier

Hypercalcæmi af malignitet

Forbigående mild stigning i temperaturen med mindst 1 ° C blev bemærket 24 til 48 timer efter administration af AREDIA hos 34% af patienterne i kliniske forsøg. I saltvandsforsøget havde 18% af patienterne en temperaturforøgelse på mindst 1 ° C 24 til 48 timer efter behandlingen.

Lægemiddelrelaterede lokale bløddelssymptomer (hævelse af rødme eller induration og smerter ved palpation) på stedet for indsættelse af kateteren var mest almindelige hos patienter, der blev behandlet med 90 mg Aredia. Symptomatisk behandling resulterede i hurtig opløsning hos alle patienter.

Sjældne tilfælde af uveitis iritis scleritis og episcleritis er rapporteret, herunder et tilfælde af scleritis og et tilfælde af uveitis efter separate genhallenger.

Hvad er ACE -hæmmere ordineret til

Fem af 231 patienter (2%), der modtog AREDIA under de fire amerikanske kontrollerede hypercalcæmi -kliniske studier, blev rapporteret at have haft anfald 2, hvoraf de havde forudgående anfaldsforstyrrelser. Ingen af ​​anfaldene blev betragtet som narkotikarelaterede af efterforskerne. Imidlertid kan et muligt forhold mellem stoffet og forekomsten af ​​anfald ikke udelukkes. Det skal bemærkes, at 1 patient (4%) i saltvandsarmen (4%) havde et anfald.

Der er ingen kontrollerede kliniske forsøg, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden på 90 mg Aredia over 24 timer til 2 timer hos patienter med hypercalcæmi af malignitet. Imidlertid antyder en sammenligning af data fra separate kliniske forsøg, at den samlede sikkerhedsprofil hos patienter, der modtog 90 mg Aredia over 24 timer, svarer til dem, der modtog 90 mg Aredia over 2 timer. De eneste bemærkelsesværdige forskelle, der blev observeret, var en stigning i andelen af ​​patienter i Aredia 24-timers gruppe, der oplevede væskeoverbelastning og elektrolyt/mineralafvik.

Mindst 15% af patienterne, der blev behandlet med Aredia for hypercalcæmi af malignitet, oplevede også følgende bivirkninger under et klinisk forsøg:

Generel: Fluidoverbelastning Generaliseret smerte

Kardiovaskulær: Hypertension

Gastrointestinal: Abdominal smerte anoreksi forstoppelse kvalme opkast

Genitourinary: Urinvejsinfektion

Muskuloskeletal: Knoglesmerter

Laboratorie abnormalitet: Anæmi hypokalæmi hypomagnesæmi hypophosphatemia

Mange af disse bivirkninger kan have været relateret til den underliggende sygdomstilstand.

Følgende tabel viser de ugunstige oplevelser, der betragtes som behandlingsrelaterede under sammenlignende kontrollerede amerikanske forsøg.

Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i tre amerikanske kontrollerede kliniske forsøg

Pagets sygdom

Forbigående mild stigning af temperatur> 1 ° C over forbehandlingsbaseline blev bemærket inden for 48 timer efter afslutningen af ​​behandlingen hos 21% af de patienter, der blev behandlet med 90 mg Aredia i kliniske forsøg.

Lægemiddelrelateret muskuloskeletal smerte og nervesystemsymptomer (svimmelhed hovedpine paræstesi Forøget sved) var mere almindelige hos patienter med Pagets sygdom behandlet med 90 mg aredia end hos patienter med hypercalcæmi af malignitet behandlet med den samme dosis.

Bivirkninger, der betragtes som relateret til forsøgsmedicin, som forekom hos mindst 5% af patienterne med Pagets sygdom behandlet med 90 mg Aredia i to amerikanske kliniske forsøg, var feber kvalme rygsmerter og knoglesmerter.

Mindst 10% af alle AREDIA-behandlede patienter med Pagets sygdom oplevede også følgende negative oplevelser under kliniske forsøg:

Kardiovaskulær: Hypertension

Muskuloskeletal: Artrose knoglesmerter

Nervesystem: Hovedpine

De fleste af disse bivirkninger kan have været relateret til den underliggende sygdomstilstand.

Osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft og osteolytiske læsioner af multiple myelomer

De mest almindeligt rapporterede (> 15%) bivirkninger forekom med lignende frekvenser i Aredia- og placebo-behandlingsgrupper, og de fleste af disse negative oplevelser kan have været relateret til den underliggende sygdomstilstand eller kræftbehandling.

Almindeligt rapporterede bivirkninger i tre amerikanske kontrollerede kliniske forsøg

Af de toksiciteter, der ofte er forbundet med kemoterapi, var hyppigheden af ​​opkastning af anoreksi og anæmi lidt mere almindelige hos AREDIA -patienterne, hvorimod stomatitis og alopecia forekom ved en frekvens, der ligner det i placebo -patienter. I brystkræftforsøgene forekom milde højder af serumkreatinin hos 18,5% af AREDIA -patienterne og 12,3% af placebo -patienter. Mineral- og elektrolytforstyrrelser, herunder hypokalcæmi, blev sjældent rapporteret og i lignende procentdele af AREDIA-behandlede patienter sammenlignet med dem i placebogruppen. De rapporterede frekvenser af hypokalcæmi hypokalæmi hypophosphatemia og hypomagnesæmi for AREDIA-behandlede patienter var henholdsvis 3,3% 10,5% 1,7% og 4,4% og for placebo-behandlede patienter var henholdsvis 1,2% 12% 1,7% og 4,5%. I tidligere hypercalcæmi af malignitetsforsøg udviklede patienter behandlet med aredia (60 eller 90 mg over 24 timer) elektrolytabnormiteter oftere (se Bivirkninger Hypercalcæmi af malignitet ).

Arthralgias og myalgier blev rapporteret lidt hyppigere i Aredia -gruppen end i placebogruppen (NULL,6% og 26% mod 10,8% og 20,1%).

Hos flere myelomepatienter var der fem AREDIA-relaterede alvorlige og uventede negative oplevelser. Fire af disse blev rapporteret i løbet af 12-måneders forlængelse af den multiple myeloma-forsøg. Tre af rapporterne var af forværret nyrefunktion, der udviklede sig hos patienter med progressiv multiple myelom eller multiple myelomassocieret amyloidose. Den fjerde rapport var det voksne respiratoriske nødsyndrom, der udviklede sig hos en patient, der kom sig efter lungebetændelse og akut gangrenøs kolecystitis. En aredia-behandlet patient oplevede en allergisk reaktion, der er kendetegnet ved hævede og kløende øjne, løbende næse og ridset hals inden for 24 timer efter den sjette infusion.

I brystkræftforsøgene var der fire Aredia-relaterede negative oplevelser, der alle var moderat i sværhedsgrad, der fik en patient til at afbryde deltagelsen i forsøget. Den ene skyldtes interstitiel pneumonitis en anden til ubehag og dyspnø. En AREDIA -patient ophørte forsøget på grund af en symptomatisk hypokalcæmi. En anden Aredia-patient ophørte med terapi på grund af alvorlige knoglesmerter efter hver infusion, som efterforskeren mente var forsøgs-lægemiddelrelateret.

Nyretoksicitet

I en undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​Aredia 90 mg (2-timers infusion) vs Zometa 4 mg (15-minutters infusion) hos knoglemetastaser Patienter med multiple myelomer eller brystkræftnrealforringelse blev defineret som en stigning i serumkreatinin af 0,5 mg/DL til patienter med normal basiskreatinininininininininini ( <1.4 mg/dL) or an increase of 1.0 mg/dL for patients with an abnormal baseline creatinine (> 1,4 mg/dl). Følgende er data om forekomsten af ​​nyreforringelse hos patienter i denne undersøgelse. Se Tabel nedenfor.

OTC -creme

Forekomst af nyrefunktionsforringelse hos multiple myelom- og brystkræftpatienter med normal og unormal serumkreatinin ved baseline*

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er rapporteret under anvendelse af AREDIA efter godkendelse. Fordi disse rapporter er fra en population af usikker størrelse og er underlagt forvirrende faktorer, er det ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for medikamenter.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug efter markedsføring: Generel: genaktivering af herpes simplex og herpes zoster influenza-lignende symptomer; CNS: Forvirring og visuelle hallucinationer undertiden i nærvær af elektrolytubalance; Hud: Udslæt tamitus; Særlige sanser: konjunktivitis orbital betændelse; Nyre- og urinforstyrrelser: fokal segmental glomerulosklerose inklusive den sammenbrudte variant nefrotiske syndrom; Renale rørformede lidelser (RTD); Tubulointerstitial nefritis og glomerulonephropatier. Laboratorie abnormiteter: Hyperkalæmi hypernatræmi hæmaturi. Sjældne tilfælde af allergiske manifestationer er rapporteret, herunder hypotension dyspnø eller angioødem og meget sjældent anafylaktisk chok. Aredia er kontraindiceret hos patienter med klinisk signifikant overfølsomhed over for Aredia eller andre bisphosphonater (se Kontraindikationer ). Åndedrætsværn thoracic og mediastinal disorders: Voksen respiratorisk nød syndrom (ARDS) interstitiel lungesygdom (ILD). Muskuloskeletal og connective tissue disorders: Alvorlig og lejlighedsvis ude af stand til knogleled og/eller muskelsmerter.

Tilfælde af osteonecrosis (primært involverende kæben) er rapporteret overvejende hos kræftpatienter behandlet med intravenøse bisphosphonater inklusive aredia. Mange af disse patienter modtog også kemoterapi og kortikosteroider, som kan være risikofaktorer for ONJ. Data antyder en større hyppighed af rapporter om ONJ i visse kræftformer, såsom avanceret brystkræft og multiple myelomer. Størstedelen af ​​de rapporterede tilfælde er i kræftpatienter efter invasive tandprocedurer såsom tandekstraktion. Det er derfor forsigtigt at undgå invasive tandprocedurer, da bedring kan forlænges. (Se FORHOLDSREGLER . )

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale femoralfrakturer er rapporteret med bisphosphonatbehandling inklusive Aredia. (Se FORHOLDSREGLER . )

Lægemiddelinteraktioner for Aredia

Samtidig administration af en loop-diuretikum havde ingen indflydelse på den calciumsænkende virkning af Aredia. Der er angivet forsigtighed, når Aredia bruges sammen med andre potentielt nefrotoksiske lægemidler.

Hos flere myelomepatienter kan risikoen for forringelse af nyrefunktionen øges, når aredia anvendes i kombination med thalidomid.

Advarsler for Aredia

Forringelse af nyrefunktion

Bisphosphonater inklusive aredia er blevet forbundet med nyretoksicitet manifesteret som forringelse af nyrefunktion og potentiel nyresvigt.

På grund af risikoen for klinisk signifikant forringelse af nyrefunktionen, der kan gå videre til nyresvigt, bør enkeltdoser af Aredia ikke overstige 90 mg (se Dosering og administration for passende infusionsvarigheder). Nyreforringelsesprogression til nyresvigt og dialyse er rapporteret hos patienter efter den indledende eller en enkelt dosis af Aredia.

Fokal segmental glomerulosklerose (inklusive den sammenbrudte variant) med eller uden nefrotisk syndrom, hvilket kan føre til nyresvigt, er rapporteret hos AREDIA-behandlede patienter, især i indstillingen af ​​multiple myelomer og brystkræft. Nogle af disse patienter havde gradvis forbedring af nyrestatus, efter at Aredia blev afbrudt.

Patienter, der modtager aredia, skal have serumkreatinin vurderet inden hver behandling. Patienter, der blev behandlet med Aredia for knoglemetastaser, skal have dosis tilbageholdt, hvis nyrefunktionen er forværret. (Se Dosering og administration . )

Graviditet

Bisphosphonater som Aredia er inkorporeret i knoglematrixen, hvorfra de gradvist frigøres over perioder med uger til år. Aredia kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. I reproduktionsundersøgelser hos rotter og kaniner resulterede pamidronatdoser svarende til 0,6 til 8,3 gange den højeste menneskelige anbefalede dosis i moderens toksicitet og embryo/fostereffekter. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Aredia hos gravide kvinder. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel anvender patienten for den potentielle fare for fosteret (se FORHOLDSREGLER Graviditet Category D ).

Forholdsregler for Aredia

Generel

Standard hypercalcæmi-relaterede metaboliske parametre, såsom serumniveauer af calciumphosphatmagnesium og kalium, skal overvåges omhyggeligt efter påbegyndelse af terapi med Aredia. Tilfælde af asymptomatisk hypophosphatemia (12%) hypokalæmi (7%) hypomagnesæmi (11%) og hypocalcæmi (5%-12%) blev rapporteret hos AREDIA-behandlede patienter. Sjældne tilfælde af symptomatisk hypokalcæmi (inklusive tetany) er rapporteret i forbindelse med AREDIA -terapi. Hvis hypokalcæmi forekommer, kan kortvarig calciumterapi være nødvendig. I Pagets sygdom hos knogler viste 17% af patienterne, der blev behandlet med 90 mg Aredia, serumkalciumniveauer under 8 mg/dL.

Patienter med en historie med skjoldbruskkirtelkirurgi kan have relativ hypoparathyreoidisme, der kan disponere for hypokalcæmi med Aredia.

Nyreinsufficiens

Aredia udskilles primært intakt via nyren, og risikoen for nyre -bivirkninger kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter, der modtager aredia, skal have serumkreatinin vurderet inden hver behandling. Hos patienter, der modtager Aredia for knoglemetastaser, der viser bevis for forringelse af nyrefunktionen, skal Aredia -behandling tilbageholdes, indtil nyrefunktionen vender tilbage til baseline (se Advarsler og Dosering og administration ).

I kliniske forsøg er patienter med nedsat nyrefunktion (serumkreatinin> 3,0 mg/dL) ikke undersøgt. Der findes begrænset farmakokinetiske data hos patienter med kreatinin -clearance <30 ml/min (Se Klinisk farmakologi Farmakokinetik.) Til behandling af knoglemetastaser anbefales brugen af ​​AREDIA hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion. I andre indikationer bør klinisk vurdering afgøre, om den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko hos sådanne patienter.

Osteonecrosis af kæben

Osteonecrosis af kæben (ONJ) ​​er rapporteret overvejende hos kræftpatienter behandlet med intravenøse bisphosphonater inklusive aredia. Mange af disse patienter modtog også kemoterapi og kortikosteroider, som kan være risikofaktorer for ONJ. Postmarketing -oplevelse og litteraturen antyder en større hyppighed af rapporter om ONJ baseret på tumortype (avanceret brystkræft multiple myeloma) og tandstatus (tandekstraktion periodontal sygdom lokalt traume inklusive dårligt passende proteser). Mange rapporter om ONJ involverede patienter med tegn på lokal infektion inklusive osteomyelitis.

Kræftpatienter bør opretholde god mundhygiejne og bør have en tandundersøgelse med forebyggende tandlæge inden behandling med bisphosphonater.

Mens disse patienter skal undgå invasive tandprocedurer, hvis det er muligt. For patienter, der udvikler ONJ, mens de er på bisphosphonatterapi -tandkirurgi, kan det forværre tilstanden. For patienter, der kræver tandprocedurer, er der ingen tilgængelige data for at antyde, om seponering af bisphosphonatbehandling reducerer risikoen for ONJ. Klinisk vurdering af den behandlende læge skal vejlede styringsplanen for hver patient baseret på individuel fordel/risikovurdering (se Bivirkninger ).

Muskuloskeletal Pain

Ved eftermarkedsføringserfaring er der rapporteret alvorlig og lejlighedsvis ude af stand til knogleled og/eller muskelsmerter hos patienter, der tager bisphosphonater. Denne kategori af medikamenter inkluderer aredia (pamidronat-disodium til injektion). Tiden til symptomdebut varierede fra en dag til flere måneder efter start af lægemidlet. De fleste patienter havde lettelse af symptomer efter stop. En undergruppe havde gentagelse af symptomer, når de blev genoplivet med det samme lægemiddel eller et andet bisphosphonat.

Atypiske frakturer i lårbenet

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale femoralfrakturer er rapporteret hos patienter, der får bisphosphonatbehandling inklusive AREDIA. Disse brud kan forekomme overalt i lårbensakslen fra lige under den mindre trochanter til lige over den supracondylære bluss og er tværgående eller kort skrå i orientering uden bevis for findeling. Disse brud forekommer efter minimale eller ingen traumer. Patienter kan opleve lår eller lyskesmerter uger til måneder, før de præsenterer med et afsluttet lårbensbrud. Frakturer er ofte bilaterale; Derfor bør de kontralaterale lårben undersøges hos bisphosphonatbehandlede patienter, der har opretholdt et lårbensakselfraktur. Der er også rapporteret om dårlig helbredelse af disse brud. En række sagsrapporter bemærkede, at patienter også modtog behandling med glukokortikoider (såsom prednison eller dexamethason) på brudstidspunktet. Kausalitet med bisphosphonatbehandling er ikke blevet fastlagt.

Enhver patient med en historie med bisphosphonateksponering, der præsenterer med lår- eller lyskesmerter i fravær af traumer, bør mistænkes for at have en atypisk brud og bør evalueres. Afbrydelse af AREDIA -terapi hos patienter, der mistænkes for at have et atypisk lårbenfraktur, bør overvejes i afventning af evaluering af patienten baseret på en individuel fordelrisikovurdering. Det er ukendt, om risikoen for atypisk lårbenfraktur fortsætter efter stop -terapi.

Laboratorieundersøgelser

Patienter, der modtager aredia, skal have serumkreatinin vurderet inden hver behandling. Serumcalciumelektrolytter phosphatmagnesium- og CBC -differentiel og hæmatokrit / hæmoglobin skal overvåges nøje hos patienter behandlet med AREDIA. Patienter, der har eksisterende anæmi -leukopeni eller thrombocytopeni, skal overvåges omhyggeligt i de første 2 uger efter behandling. Patienter, der får Aredia, kan være i fare for anæmi leukopeni eller thrombocytopeni og bør have regelmæssige hæmatologevurderinger.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 104-ugers carcinogenicitetsundersøgelse med daglig oral administration af pamidronat hos rotter var der et positivt dosisresponsforhold for godartet binyrepheochromocytoma hos mænd (Po.00001). Selvom denne tilstand også blev observeret hos kvinder, var forekomsten ikke statistisk signifikant. Når dosisberegningerne blev justeret for at tage højde for den begrænsede orale biotilgængelighed af pamidronat i rotter, resulterede systemisk eksponering med den laveste daglige dosis, der var forbundet med binyrepheochromocytoma, i systemiske eksponeringer, der svarede til den systemiske eksponering opnået ved den tilsigtede kliniske dosis. Adrenal pheochromocytoma blev også observeret i lavt antal i kontroldyrene og betragtes som en relativt almindelig spontan neoplasma hos rotten. Pamidronat, der blev givet dagligt ved oral administration, var ikke kræftfremkaldende i en 80-ugers undersøgelse hos mus.

Pamidronat var ikke-mutagenisk i seks mutagenicitetsassays, herunder: Ames-bakteriel mutagenicitetsassay (med og uden metabolisk aktivering) Nucleus-Anomaly Test Sister-Chromatid-Exchange Study Point-Mutation Test og Micronucleus test i rotten.

Hos rotter forekom der i første generation af afkom af forældre, der havde modtaget 150 mg/kg pamidronat oralt; Dette forekom dog kun, når dyr blev parret med medlemmer af den samme dosisgruppe. Pamidronat er ikke blevet administreret intravenøst ​​i en sådan undersøgelse.

Graviditet Category D

(Se Advarsler )

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Aredia kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Bisphosphonater som Aredia er inkorporeret i knoglematrixen, hvorfra de gradvist frigøres over perioder med uger til år. Omfanget af bisphosphonate inkorporering i voksen knogle og dermed det tilgængelige beløb til frigivelse tilbage i den systemiske cirkulation er direkte relateret til den samlede dosis og varighed af bisphosphonatbrug. Selvom der ikke er nogen data om føtalrisiko hos mennesker, forårsager bisphosphonater føtalskade hos dyr og dyredata antyder, at optagelse af bisfosfonater i føtal knogle er større end i moderlig knogle. Derfor er der en teoretisk risiko for føtalskade (f.eks. Skelet og andre abnormiteter), hvis en kvinde bliver gravid efter at have afsluttet et kursus med bisphosphonatbehandling. Virkningen af ​​variabler, såsom tid mellem ophør af bisphosphonatterapi til befrugtning, det særlige anvendte bisphosphonat, og indgivelsesvejen (intravenøs kontra oral) på denne risiko er ikke blevet fastlagt. Hvis Aredia bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens han tager eller efter at have taget dette lægemiddel, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret.

Intravenøs bolus -dosering af gravide rotter og kaniner med pamidronat resulterede i mødre -toksicitet og embryo/fostereffekter, når de blev givet under organogenese i doser på 0,6 til 8,3 gange den højest anbefalede humane dosis til en enkelt intravenøs infusion. Pamidronat kan krydse placentaen hos rotter og har produceret markerede moderlige og ikke -teratogene embryo/føtalvirkninger hos både rotter og kaniner.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om pamidronat udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Aredia bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller til at afbryde stoffet under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moren.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Aredia hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske studier af Aredia var ca. 20% 65 og derover, mens ca. 15% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Overdoseringsoplysninger til Aredia

Der har været adskillige tilfælde af lægemiddelmaladindministration af intravenøs aredia hos hypercalcæmi -patienter med samlede doser på 225 mg til 300 mg givet over 2 1A til 4 dage. Alle disse patienter overlevede, men de oplevede hypokalcæmi, der krævede intravenøs og/eller oral administration af calcium. Enkelt doser af Aredia bør ikke overstige 90 mg, og varigheden af ​​den intravenøse infusion bør være ikke mindre end 2 timer. (Se Advarsler .)

Derudover oplevede en overvægtig kvinde (95 kg), der blev behandlet med 285 mg Aredia/dag i 3 dage, høj feber (NULL,5 ° C) hypotension (fra 170/90 mmHg til 90/60 mmHg) og transient smags perversion, der blev bemærket 6 timer efter den første infusion. Feberen og hypotensionen blev hurtigt korrigeret med steroider.

Hvis overdosering forekommer symptomatisk hypokalcæmi kan også resultere; Sådanne patienter skal behandles med kortvarig intravenøs calcium.

Kontraindikationer for Aredia

Aredia er kontraindiceret hos patienter med klinisk signifikant overfølsomhed over for Aredia eller andre bisphosphonater.

Klinisk farmakologi for Aredia

Den vigtigste farmakologiske virkning af Aredia er inhibering af knogleresorption. Selvom mekanismen for antiresorptiv virkning ikke forstås fuldstændigt, menes flere faktorer at bidrage til denne handling. Aredia adsorberer til calciumphosphat (hydroxyapatit) krystaller i knogler og kan direkte blokere opløsning af denne mineralkomponent af knogler. In vitro Undersøgelser antyder også, at inhibering af osteoklastaktivitet bidrager til inhibering af knogleresorption. I dyreforsøg i doser, der anbefales til behandling af hypercalcæmi, hæmmer aredia tilsyneladende knogleresorption uden at hæmme knogledannelse og mineralisering. Af relevans for behandlingen af ​​hypercalcæmi af malignitet er konstateringen, at Aredia hæmmer den accelererede knogleresorption, der er resultatet af osteoklast -hyperaktivitet induceret af forskellige tumorer i dyreforsøg.

Farmakokinetik

Kræftpatienter (n = 24), der havde minimal eller ingen benet involvering, fik en intravenøs infusion på 30 60 eller 90 mg Aredia over 4 timer og 90 mg Aredia over 24 timer (tabel 1).

Fordeling

Den gennemsnitlige ± SD -kropsretention af pamidronat blev beregnet til at være 54 ± 16% af dosis over 120 timer.

Metabolisme

Pamidronat metaboliseres ikke og elimineres udelukkende ved renal udskillelse.

Udskillelse

Efter administration af 30 60 og 90 mg Aredia over 4 timer og 90 mg Aredia over 24 timer blev et samlet gennemsnit ± SD på 46 ± 16% af lægemidlet udskilt uændret i urinen inden for 120 timer. Kumulativ urinudskillelse var lineært relateret til dosis. Den gennemsnitlige ± SD-eliminering halveringstid er 28 ± 7 timer. Gennemsnitlig ± SD -total og nyreklareringer af pamidronat var henholdsvis 107 ± 50 ml/min og 49 ± 28 ml/min. Felimineringshastigheden fra knogler er ikke bestemt.

Særlige befolkninger

Der er ingen tilgængelige data om virkningerne af alderskøn eller race på farmakokinetikken af ​​pamidronat.

Pædiatrisk

Pamidronat er ikke mærket til brug i den pædiatriske population.

Nyreinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​pamidronat blev undersøgt hos kræftpatienter (n = 19) med normal og varierende grader af nedsat nyrefunktion. Hver patient modtog en enkelt 90 mg dosis af Aredia tilført over 4 timer. Nyreklarering af pamidronat hos patienter viste sig at være tæt korreleret med kreatinin clearance (se Figur 1 ). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose 90 mg infused over 4 timer excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if Aredia is administered on a monthly basis.

Figur 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal og impaired renal function. The lines are the mean prediction line og 95% confidence intervals.

er nabumeton 750 mg en narkotik

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af ​​pamidronat blev undersøgt hos mandlige kræftpatienter, der var i fare for knoglemetastaser med normal leverfunktion (n = 6) og mild til moderat leverdysfunktion (n = 7). Hver patient modtog en enkelt 90 mg dosis af Aredia tilført over 4 timer. Selvom der var en statistisk signifikant forskel i farmakokinetikken mellem patienter med normal og nedsat leverfunktion, blev forskellen ikke betragtet som klinisk relevant. Patienter med nedsat leverfunktion udviste højere gennemsnitlige AUC (53%) og CMAX (29%) og nedsatte plasmasarrangement (33%) værdier. Ikke desto mindre blev pamidronat stadig hurtigt ryddet fra plasmaet. Lægemiddelniveauer var ikke påviselige hos patienter i 12 til 36 timer efter lægemiddelinfusion. Fordi AREDIA administreres på månedlig basis, forventes ikke lægemiddelakkumulering. Ingen ændringer i Aredia -doseringsregime anbefales til patienter med mild til moderat unormal leverfunktion. Aredia er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Der er ingen humane farmakokinetiske data til lægemiddelinteraktioner med Aredia.

Tabel 1: Gennemsnit (SD CV%) Pamidronat farmakokinetiske parametre hos kræftpatienter (n = 6 for hver gruppe)

Efter intravenøs indgivelse af radiomærket pamidronat hos rotter blev ca. 50% -60% af forbindelsen hurtigt adsorberet af knogler og fjernes langsomt fra kroppen af ​​nyrerne. Hos rotter, der blev givet 10 mg/kg bolusinjektioner af radiomærket Aredia, blev ca. 30% af forbindelsen fundet i leveren kort efter administration og blev derefter omfordelt til knogler eller elimineret af nyrerne over 24-48 timer. Undersøgelser med rotter, der blev injiceret med radiomærket Aredia, viste, at forbindelsen hurtigt blev ryddet fra cirkulationen og blev taget op hovedsageligt af knogler lever miltænder og tracheal brusk. Radioaktivitet blev fjernet fra de fleste bløde væv inden for 1-4 dage; var påviselig i lever og milt i henholdsvis 1 og 3 måneder; og forblev høj i knogler, der er luftrør og tænder i 6 måneder efter dosering. Benoptagelse forekom fortrinsvis i områder med høj knogleomsætning. Den terminale fase af eliminering af halveringstid i knoglen blev estimeret til at være cirka 300 dage.

Farmakodynamik

Serumphosphatniveauer er blevet bemærket at falde efter administration af AREDIA formodentlig på grund af nedsat frigivelse af phosphat fra knogler og øget renal udskillelse som parathyroidhormonniveauer, som normalt undertrykkes i hypercalcæmi forbundet med malignitetsretur mod normal. Phosphatterapi blev administreret hos 30% af patienterne som respons på et fald i serumphosphatniveauer. Fosfatniveauer vendte normalt tilbage mod normal inden for 7-10 dage.

Urincalcium/kreatinin og urinhydroxyprolin/kreatininforhold falder og vender normalt tilbage til inden for eller under normal efter behandling med Aredia. Disse ændringer forekommer inden for den første uge efter behandling, hvilket falder i serumkalciumniveauer og er i overensstemmelse med en antiresorptiv farmakologisk virkning.

Hypercalcæmi af malignitet

Osteoklastisk hyperaktivitet, der resulterer i overdreven knogleresorption, er den underliggende patofysiologiske forringelse i metastatisk knoglesygdom og hypercalcæmi af malignitet. Overdreven frigivelse af calcium i blodet, da knoglen resorberes resulterer i polyuri og gastrointestinal forstyrrelser med progressiv dehydrering og faldende glomerulær filtreringshastighed. Dette resulterer igen i øget nyreresorption af calciumopsætning af en cyklus af forværring af systemisk hypercalcæmi. Korrektion af overdreven knogleresorption og tilstrækkelig væskeadministration til at korrigere volumenunderskud er derfor afgørende for håndteringen af ​​hypercalcæmi.

De fleste tilfælde af hypercalcæmi forbundet med malignitet forekommer hos patienter, der har brystkræft; Squamous-celletumorer i lungen eller hovedet og nakken; nyrecellekarcinom; og visse hæmatologiske maligniteter såsom multiple myelomer og nogle typer lymfomer. Et par mindre almindelige maligniteter inklusive vasoaktivt tarmpeptidproducerende tumorer og kolangiocarcinom har en høj forekomst af hypercalcæmi som en metabolisk komplikation. Patienter, der har hypercalcæmi af malignitet, kan generelt opdeles i to grupper i henhold til den involverede patofysiologiske mekanisme.

I humoral hypercalcæmi er osteoklaster aktiveret, og knogleresorption stimuleres af faktorer, såsom parathyroidhormonrelateret protein, der uddybes af tumoren og cirkulerer systemisk. Humoral hypercalcæmi forekommer normalt i maligniteter i pladecellecelle i lungen eller hovedet og nakken eller i genitourinary tumorer, såsom nyrecellekarcinom eller kræft i æggestokkene. Skeletmetastaser kan være fraværende eller minimale hos disse patienter.

Omfattende invasion af knogler af tumorceller kan også resultere i hypercalcæmi på grund af lokale tumorprodukter, der stimulerer knogleresorption ved osteoklaster. Tumorer, der ofte er forbundet med lokalt medieret hypercalcæmi, inkluderer brystkræft og multiple myelomer.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose og follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see Dosering og administration ).

Kliniske forsøg

I et dobbeltblindt klinisk forsøg blev 52 patienter, der havde hypercalcæmi af malignitet, tilmeldt til at modtage 30 mg 60 mg eller 90 mg Aredia som en enkelt 24-timers intravenøs infusion, hvis deres korrigerede serumkalciumniveauer var ≥ 12,0 mg/dL efter 48 timers salthydrering.

Den gennemsnitlige baseline-korrigerede serumkalcium for 30 mg 60 mg og 90 mg grupper var henholdsvis 13,8 mg/dL 13,8 mg/dL og 13,3 mg/dL.

Størstedelen af ​​patienterne (64%) havde fald i albuminkorrigeret serumkalciumniveauer ved 24 timer efter påbegyndelse af behandlingen. Gennemsnitskorrigerede serumkalciumniveauer på dag 2-7 efter påbegyndelse af behandling med AREDIA blev signifikant reduceret fra baseline i alle tre doseringsgrupper. Som et resultat med 7 dage efter påbegyndelse af behandling med AREDIA 40% 61% og 100% af patienterne, der fik 30 mg 60 mg og 90 mg Aredia, havde henholdsvis normalkorrigerede serumkalciumniveauer. Mange patienter (33%-53%) i doseringsgrupperne på 60 mg og 90 mg fortsatte med at have normalkorrigeret serumkalciumniveauer eller en delvis respons (≥ 15%fald i korrigeret serumkalcium fra baseline) på dag 14.

I et andet dobbeltblindt kontrolleret klinisk forsøg 65 kræftpatienter, der havde korrigeret serumkalciumniveauer på ≥ 12,0 mg/dL efter mindst 24 timers saltvand, blev der randomiseret til at modtage enten 60 mg Aredia som en enkelt 24-timers intravenøs infusion eller 7,5 mg/kg etidronat-desodium som en 2-timers intravenøs infusion dagligt i 3 dage. Tredive patienter blev randomiseret til at modtage Aredia og 35 for at modtage etidronat -disodium.

Den gennemsnitlige baseline-korrigerede serumkalcium for Aredia 60-mg og etidronat-disodiumgrupper var henholdsvis 14,6 mg/dL og 13,8 mg/dL.

På dag 70% af patienterne i Aredia-gruppen og 41% af patienterne i etidronat-disodiumgruppen havde normalkorrigerede serumkalciumniveauer (P <0.05). When partial responders ( ≥ 15% decrease of serum calcium from baseline) were also included the response rates were 97% for the Aredia group og 65% for the etidronate disodium group (P < 0.01). Mean-corrected serum calcium for the Aredia og etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 og 11.2 mg/dL respectively on Day 7. At Day 14 43% of patients in the Aredia group og 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders in the Aredia og etidronate disodium groups the median duration of response was similar (7 og 5 days respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table.

Ændring i korrigeret serumkalcium efter tid fra påbegyndelse af behandling

I en tredje multicenter randomiseret parallel dobbeltblind undersøgelse blev en gruppe på 69 kræftpatienter med hypercalcæmi tilmeldt til at modtage 60 mg Aredia som en 4- eller 24-timers infusion, der blev sammenlignet med en saltbehandlingsgruppe. Patienter, der havde et korrigeret serumkalciumniveau på ≥ 12,0 mg/dL efter 24 timers saltvandhydrering, var berettigede til denne undersøgelse.

Den gennemsnitlige baseline-korrigerede serumkalciumniveauer for AREDIA 60 mg 4-timers infusion Aredia 60 mg 24-timers infusion og saltinfusion var henholdsvis 14,2 mg/dl 13,7 mg/dL og 13,7 mg/dl.

På dag 7 efter påbegyndelse af behandlingen havde 78% 61% og 22% af patienterne normalkorrigerede serumkalciumniveauer for henholdsvis 60 mg 4-timers infusion 60 mg 24-timers infusion og saltinfusion. På dag 149% af patienterne i Aredia 60-mg 4-timers infusionsgruppe og 26% af patienterne i Aredia 60 mg 24-timers infusionsgruppe havde normalkorrigeret serumkalciumniveauer eller vedligeholdelse af en delvis respons.

For respondenterne var medianvarigheden af ​​komplette svar 4 dage og 6,5 dage for henholdsvis Aredia 60 mg 4-timers infusion og Aredia 60 mg 24-timers infusion.

I alle tre forsøg havde patienter, der blev behandlet med Aredia, lignende responsrater i nærvær eller fravær af knoglemetastaser. Samtidig administration af furosemid påvirkede ikke responsraterne.

32 patienter, der havde tilbagevendende eller ildfast hypercalcæmi af malignitet, fik et andet forløb på 60 mg Aredia over en 4- eller 24-timers periode. Af disse 41% viste en komplet respons, og 16% viste en delvis respons på tilbagetrækningen, og disse respondenter havde omkring et 3 mg/dL-fald i middelkorrigerede serumkalciumniveauer 7 dage efter tilbagebetaling.

I et fjerde multicenter randomiseret dobbeltblind forsøg 103 patienter med kræft og hypercalcæmi (korrigeret serumkalcium ≥ 12,0 mg/dL) modtog 90 mg Aredia som en 2-timers infusion. Den gennemsnitlige baseline -korrigerede serumkalcium var 14,0 mg/dL. Patienter blev ikke forpligtet til at modtage IV -hydrering før lægemiddeladministration, men alle forsøgspersoner modtog mindst 500 ml IV -salthydrering samtidig med pamidronat -infusionen. På dag 10 efter lægemiddelinfusion havde 70% af patienterne normale korrigerede serumkalciumniveauer ( <10.8 mg/dL).

Pagets sygdom

Pagets sygdom af knogler (osteitis deformans) er en idiopatisk sygdom, der er kendetegnet ved kroniske fokale områder med knoglødelæggelse kompliceret af samtidig overdreven knoglereparation, der påvirker en eller flere knogler. Disse ændringer resulterer i fortykkede, men svækkede knogler, der kan brud eller bøje under stress. Tegn og symptomer kan være knoglesmerterdeformitetsfrakturer neurologiske lidelser, der er resultatet af kranial- og spinal nervindfangning og fra rygmarvs- og hjernestamkomprimering forøget hjerteudgang til den involverede knoglerforøget serumalkalin phosphatase -niveauer (reflekterer øget knogledannelse) og/eller urinhydroxyprolinudskillelse (hvilket afspejler øget knogler resorption).

Kliniske forsøg

I et dobbeltblindt klinisk forsøg blev 64 patienter med moderat til svær Pagets knoglesygdom tilmeldt til at modtage 5 mg 15 mg eller 30 mg Aredia som en enkelt 4-timers infusion på 3 på hinanden følgende dage for samlede doser på 15 mg 45 mg og 90 mg Aredia.

Den gennemsnitlige baseline-serumalkaliske phosphatase-niveau var 1409 U/L 983 U/L og 1085 U/L, og den gennemsnitlige baseline urinhydroxyprolin/kreatininforhold var henholdsvis 0,25 0,19 og 0,19 for de 15 mg 45 mg og 90 mg grupper.

Virkningerne af aredia på serumalkalisk phosphatase (SAP) og urinhydroxyprolin/kreatininforhold (UOHP/C) opsummeres i følgende tabel.

Procent af patienter med signifikant % fald i SAP og UOHP/C

Den median maksimale procentdel falder fra baseline i serumalkalisk phosphatase og urinhydroxyprolin/kreatininforhold var henholdsvis 25% 41% og 57% og 25% 47% og 61% for de 15 mg 45 mg og 90 mg grupper. Mediantiden til respons (≥ 50% fald) for serumalkalisk phosphatase var ca. 1 måned for 90 mg-gruppen, og responsvarigheden varierede fra 1 til 372 dage.

Ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper eller statistisk signifikante ændringer fra baseline blev observeret for knoglesmerters respons mobilitet og global evaluering i de 45 mg og 90 mg grupper. Forbedring i radiologiske læsioner forekom hos nogle patienter i 90 mg-gruppen.

Femogtyve patienter, der havde Pagets sygdom, blev trukket tilbage med 90 mg Aredia. Af disse 44% havde et ≥ 50% fald i serumalkalisk phosphatase fra baseline efter behandling og 39% havde et ≥ 50% fald i urinhydroxyprolin/kreatininforhold fra baseline efter behandling.

Osteolytiske knoglemetastaser af brystkræft og osteolytiske læsioner af multiple myelomer

Osteolytiske knoglemetastaser forekommer ofte hos patienter med multiple myelomer eller brystkræft. Disse kræftformer demonstrerer et fænomen kendt som osteotropisme, hvilket betyder, at de har en ekstraordinær affinitet for knogler. Fordelingen af ​​osteolytiske knoglemetastaser i disse kræftformer er overvejende i det aksiale skelet, især rygsøjlen og ribbenene snarere end det appendikulære skelet, skønt læsioner i den proximale lårben og humerus ikke er uundgået. Denne fordeling ligner den røde knoglemarv, hvor langsom blodgennemstrømning muligvis hjælper fastgørelse af metastatiske celler. Overfladen-til-bind-forholdet mellem trabecular knogler er meget højere end kortikal knogler, og derfor forekommer sygdomsprocesser mere blomstrende i trabecular knogler end på steder med kortikalt væv.

Disse knoglerændringer kan resultere i, at patienter har bevis for osteolytisk skeletødelæggelse, der fører til svær knoglesmerter, der kræver enten strålebehandling eller narkotiske smertestillende midler (eller begge dele) for symptomatisk lindring. Disse ændringer forårsager også patologiske brud på knogler i både det aksiale og appendikulære skelet. Aksiale skeletfrakturer af rygsøjlerne kan føre til rygmarvskomprimering eller rygsøjle -kropssamling med betydelige neurologiske komplikationer. Patienter kan også opleve episoder (er) af hypercalcæmi.

Kliniske forsøg

I et dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret forsøg blev 392 patienter med avanceret multiple myelom tilmeldt for at modtage AREDIA eller placebo ud over deres underliggende antimyelometerapi for at bestemme virkningen af ​​AREDIA på forekomsten af ​​knoglerelaterede begivenheder (SRE'er). SRE'er blev defineret som episoder af patologiske brudstrålebehandling til knoglerkirurgi til knogler og rygmarvskomprimering. Patienter modtog enten 90 mg Aredia eller placebo som en månedlig 4-timers intravenøs infusion i 9 måneder. Af de 392 patienter var 377 evaluerbare for effektivitet (196 Aredia 181 placebo). Andelen af ​​patienter, der udviklede enhver SRE, var signifikant mindre i Aredia -gruppen (24% mod 41% PO.001) og den gennemsnitlige skelet -sygelighed ( <.02). The times to the first SRE occurrence pathologic fracture og radiation to bone were significantly longer in the Aredia group (P=.001 .006 og .046 respectively). Moreover fewer Aredia patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30% P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22% P=.049).

Derudover forekom fald i smerteresultater fra baseline ved den sidste måling for disse AREDIA -patienter med smerter ved baseline (P = 0,026), men ikke i placebogruppen. Ved den sidste måling blev der observeret en forværring fra baseline i placebogruppen for Spitzer -livskvalitetsvariablen (P <.001) og ECOG performance status (P < .011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in Aredia-treated patients.*

Efter 21 måneder forblev andelen af ​​patienter, der oplevede enhver skeletbegivenhed, signifikant mindre i Aredia -gruppen end placebogruppen (P = 0,015). Derudover den gennemsnitlige skeletmorbiditetshastighed (

Two double-blind randomized placebo-controlled trials compared the safety and efficacy of 90 mg of Aredia infused over 2 hours every 3 to 4 weeks for 24 months to that of placebo in preventing SREs in breast cancer patients with osteolytic bone metastases who had one or more predominantly lytic metastases of at least 1 cm in diameter: one in patients being treated with antmeoplastic Kemoterapi og den anden hos patienter, der behandles med hormonel antineoplastisk terapi ved forsøgsindtræden.

382 patienter, der modtog kemoterapi, blev randomiseret 185 til Aredia og 197 til placebo. 372 patienter, der modtog hormonbehandling, blev randomiseret 182 til Aredia og 190 til placebo. Alle undtagen tre patienter kunne evalueres for effektivitet. Patienter blev fulgt i 24 måneders terapi, eller indtil de gik ud af studiet. Medianvarigheden af ​​opfølgningen var 13 måneder hos patienter, der fik kemoterapi og 17 måneder hos patienter, der fik hormonbehandling. Femogtyve procent af patienterne i kemoterapiundersøgelsen og 37% af patienterne i hormonbehandlingsundersøgelsen modtog AREDIA i 24 måneder. Effektivitetsresultaterne er vist i nedenstående tabel:

Knoglæsionsrespons blev radiografisk vurderet ved baseline og ved 3 6 og 12 måneder. Den komplette delvise responsrate var 33% hos AREDIA -patienter og 18% i placebo -patienter behandlet med kemoterapi (P = 0,001). Der blev ikke set nogen forskel mellem Aredia og placebo hos hormon-behandlede patienter.

Smerter og smertestillende score ECOG -præstationsstatus og Spitzer Life of Life Index blev målt ved baseline og periodisk under forsøgene. Ændringerne fra baseline til den sidste måling, der blev gennemført, vises i følgende tabel:

Gennemsnitlig ændring (Δ) fra baseline til sidst måling

Dyretoksikologi

I både rotter og hunde har nefropati været forbundet med intravenøs (bolus og infusion) administration af pamidronat.

Hvilken slags lægemiddel er tylenol

To 7-dages intravenøse infusionsundersøgelser blev udført i hunden, hvor pamidronat blev givet i 1 4 eller 24 timer i doser på 1-20 mg/kg i op til 7 dage. I den første undersøgelse tolereredes forbindelsen godt ved 3 mg/kg (NULL,7 x højest anbefalet human dosis [HRHD] til en enkelt intravenøs infusion), når det blev administreret i 4 eller 24 timer, men nyrefund såsom forhøjede bolle og kreatininniveauer og nyretubulær nekrose skete, når 3 mg/kg var infunderet i 1 time og i doser af 10 mg/kg. I den anden undersøgelse blev der observeret en let renal rørformet nekrose hos 1 mand ved 1 mg/kg, når de blev infunderet i 4 timer. Yderligere fund inkluderede forhøjede BUN -niveauer i adskillige behandlede dyr og renal rørformet udvidelse og/eller betændelse ved ≥ 1 mg/kg efter hver infusionstid.

Pamidronat blev givet til rotter i doser på 2 6 og 20 mg/kg og til hunde i doser på 2 4 6 og 20 mg/kg som en 1-timers infusion en gang om ugen i 3 måneder efterfulgt af en 1-måneders gendannelsesperiode. Hos rotter blev nefrotoksicitet observeret ved ≥ 6 mg/kg og inkluderede forøgede bolle- og kreatininniveauer og rørformet degeneration og nekrose. Disse fund var stadig til stede ved 20 mg/kg ved afslutningen af ​​gendannelsesperioden. Hos hunde forekom moribundity/død og nyretoksicitet ved 20 mg/kg, ligesom nyrefund af forhøjede bolle- og kreatininniveauer ved ≥ 6 mg/kg og nyrenrør degeneration ved ≥ 4 mg/kg. Nyreskiftene var delvist reversible ved 6 mg/kg. I begge undersøgelser blev det dosisniveau, der ikke producerede negative nyreffekter, betragtet som 2 mg/kg (NULL,1 x HRHD for en enkelt intravenøs infusion).

Patientinformation til Aredia

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER afsnits.