Argatroban

Beskrivelse for Argatroban

Argatroban er en syntetisk direkte thrombininhibitor, og det kemiske navn er 1- [5-[(aminoiminomethyl) amino] 1-oxo-2-[[(1234-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl) sulfonyl] amino] pentyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylicsyre monohydrat. Argatroban har 4 asymmetriske kulhydrater. En af de asymmetriske kulhydrater har en R Konfiguration (stereoisomer type I) og en S -konfiguration (stereoisomer type II). Argatroban består af en blanding af R og S stereoisomerer i et forhold på cirka 65:35.

Den molekylære formel af argatroban er c ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ O. dens molekylvægt er 526,66 g/mol. Den strukturelle formel er:

Argatroban er et hvidt lugtfrit krystallinsk pulver, der er frit opløseligt i iseddikesyre, der er lidt opløselig i ethanol og uopløselig i acetone ethylacetat og ether.

Argatroban-injektion er en steril klar farveløs til lysegul lidt tyktflydende opløsning i en engangs ravhætteglas indeholdende 250 mg/2,5 ml Argatroban. Hver ml steril ikke-pyrogen opløsning indeholder 100 mg Argatroban 300 mg d-sorbitol og 400 mg dehydreret alkohol i vand til injektion.

Anvendelser til Argatroban

Heparin inducerede thrombocytopeni

Argatroban-injektion er indikeret til profylakse eller behandling af trombose hos voksne patienter med heparin-induceret thrombocytopeni (HIT).

Perkutan koronar intervention

Argatroban -injektion er indikeret som et antikoagulant hos voksne patienter med eller i fare for hit, der gennemgår perkutan koronarintervention (PCI).

Dosering til Argatroban

Forberedelse til intravenøs administration

Hvert 50 ml glashætteglas indeholder 50 mg argatroban (1 mg/ml); og som leveret er klar til intravenøs infusion. Fortynding er ikke påkrævet.

Argatroban -injektion er en klar farveløs til lysegul opløsning. Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Brug ikke, hvis opløsningen er overskyet indeholder bundfald, eller hvis den hvide flip topkappe ikke er intakt.

Hætteglas kan omvendes til brug med et medicinsk infusionssæt.

Dosering hos patienter med heparin-induceret thrombocytopeni

Indledende dosering

Før administration af Argatroban -injektionen afbryder heparinbehandling og opnå en baseline aptt. Den anbefalede indledende dosis af Argatroban -injektion for voksne patienter uden leverfunktion er 2 mcg/kg/min indgivet som en kontinuerlig infusion (se tabel 1).

Tabel 1: Anbefalede doser og infusionshastigheder for 2 mcg/kg/min dosis af Argatroban -injektion for patienter med HIT* og uden leverindsættelse (1 mg/ml koncentration)

Overvågning af terapi

Til brug i hitterapi med Argatroban -injektion overvåges ved hjælp af APTT med et målområde fra 1,5 til 3 gange den indledende basisværdi (for ikke at overstige 100 sekunder). Tests af antikoagulerende effekter (inklusive APTT) opnår typisk stabile niveauer inden for 1 til 3 timer efter påbegyndelse af Argatroban-injektion. Kontroller APTT 2 timer efter påbegyndelse af terapi og efter enhver dosisændring for at bekræfte, at patienten har opnået det ønskede terapeutiske interval.

Hvad er abilify medicin, der bruges til

Doseringsjustering

Efter påbegyndelsen af ​​Argatroban -injektion skal du justere dosis (ikke overstige 10 mcg/kg/min) efter behov for at opnå en stabil tilstand, der er i målområdet [se Kliniske studier ].

Dosering hos patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention

Indledende dosering

Start en infusion af argatrobaninjektion ved 25 mcg/kg/min og administrer en bolus på 350 mcg/kg via en stor bore intravenøs linje over 3 til 5 minutter (se tabel 2). Kontroller en aktiveret koagulationstid (ACT) 5 til 10 minutter efter, at bolusdosis er afsluttet. PCI -proceduren kan fortsætte, hvis loven er større end 300 sekunder.

Doseringsjustering

Hvis handlingen er mindre end 300 sekunder, skal en yderligere intravenøs bolusdosis på 150 mcg/kg administreres infusionsdosis til 30 mcg/kg/min, og loven kontrolleres 5 til 10 minutter senere (se tabel 2).

Hvis loven er større end 450 sekunder, skal infusionshastigheden reduceres til 15 mcg/kg/min, og loven kontrolleres 5 til 10 minutter senere (tabel 3).

Fortsæt med at titrere dosis, indtil der er opnået en terapeutisk handling (mellem 300 og 450 sekunder); Fortsæt den samme infusionshastighed i varigheden af ​​PCI -proceduren.

I tilfælde af dissektion forestående pludselig lukning af lukning af trombus under proceduren eller manglende evne til at opnå eller opretholde en handling over 300 sekunder kan yderligere bolusdoser på 150 mcg/kg administreres, og infusionsdosis steg til 40 mcg/kg/min. Kontroller handlingen efter hver ekstra bolus eller ændring i infusionshastigheden.

Tabel 2: Anbefalede start- og vedligeholdelsesdoser (inden for mållovenområdet) af Argatroban -injektion hos patienter, der gennemgår PCI uden nedskrivning i leveren (1 mg/ml koncentration)

Tabel 3: Anbefalede dosisjusteringer af Argatroban -injektion for patienter uden for ACT -målområdet, der gennemgår PCI uden leverindvinding (1 mg/ml koncentration)

Overvågning af terapi

Til brug i PCI -terapi med Argatroban -injektion overvåges ved hjælp af ACT. Opnå handlinger, før de doserer 5 til 10 minutter efter bolus -dosering efter justeringer i infusionshastigheden og ved afslutningen af ​​PCI -proceduren. Få yderligere handlinger hvert 20. til 30. minut under en langvarig procedure.

Fortsat antikoagulation efter PCI

Hvis en patient kræver antikoagulation efter proceduren, kan argatroban -injektionen fortsættes, men med en hastighed på 2 mcg/kg/min og justeres efter behov for at opretholde APTT i det ønskede interval [se Dosering hos patienter med heparin-induceret thrombocytopeni ].

Dosering hos patienter med nedsat leverfunktion

For voksne patienter med HIT og moderat eller alvorlig leverfunktion (baseret på børnepugh-klassificering) anbefales en indledende dosis på 0,5 mcg/kg/min baseret på det cirka 4 gange fald i Argatroban-clearance i forhold til dem med normal leverfunktion. Overvåg APTT nøje, og juster doseringen som klinisk angivet.

Overvågning af terapi

Opnåelse af stabile APTT -niveauer kan tage længere tid og kræve flere dosisjusteringer hos patienter med leverfunktion sammenlignet med patienter med normal leverfunktion.

For patienter med nedsat leverfunktion, der gennemgår PCI, der har ramt eller er i fare for at hit omhyggeligt titrere Argatroban -injektion, indtil det ønskede niveau af antikoagulation er opnået. Anvendelse af Argatroban -injektion hos PCI -patienter med klinisk signifikant leversygdom eller AST/ALT -niveauer ≥3 gange den øvre normale grænse bør undgås. [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Konvertering til oral antikoagulantbehandling

Initiering af oral antikoagulantbehandling

Ved konvertering af patienter fra Argatroban til oral antikoagulantbehandling overvejer potentialet for kombinerede effekter på det internationale normaliserede forhold (INR). For at undgå protrombotiske effekter og for at sikre kontinuerlig antikoagulation, når man indleder warfarin overlapper argatrobaninjektionen og warfarinbehandling. Der er utilstrækkelige data tilgængelige til at anbefale varigheden af ​​overlapningen. Initier terapi ved hjælp af den forventede daglige dosis af warfarin. En belastningsdosis af warfarin bør ikke bruges.

Forholdet mellem INR og blødningsrisiko ændres, når Argatroban og Warfarin co-administreres. Kombinationen af ​​Argatroban og Warfarin forårsager ikke yderligere reduktion i vitamin-K-afhængig faktor XA-aktivitet end den, der ses med warfarin alene. Forholdet mellem INR opnået på kombineret terapi og INR opnået på warfarin alene er afhængig af både dosis af Argatroban og den anvendte thromboplastin -reagens. INR -værdien på warfarin alene (INRW) kan beregnes ud fra INR -værdien på kombination Argatroban og Warfarin Therapy [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Co-administration af warfarin og argatroban-injektion ved doser op til 2 mcg/kg/min

Mål INR dagligt, mens argatrobaninjektion og warfarin administreres co-administreret. Generelt med doser af Argatroban -injektion kan op til 2 mcg/kg/min argatroban -injektion afbrydes, når INR er større end 4 på kombineret terapi. Efter argatrobaninjektionen er afbrudt gentag INR -målingen på 4 til 6 timer. Hvis gentagelsen INR er under den ønskede terapeutiske rækkevidde genoptages infusionen af ​​argatrobaninjektion og gentager proceduren dagligt, indtil det ønskede terapeutiske interval på warfarin alene nås.

Co-administration af warfarin og argatroban-injektion ved doser større end 2 mcg/kg/min

For doser større end 2 mcg/kg/min. Forholdet mellem INR mellem warfarin alene til INR på warfarin plus argatroban er mindre forudsigelig. I dette tilfælde for at forudsige INR på warfarin alene reducerer midlertidigt dosis af Argatroban -injektion til en dosis på 2 mcg/kg/min. Gentag INR på Argatroban -injektion og warfarin 4 til 6 timer efter reduktion af Argatroban -injektionsdosis, og følg processen, der er beskrevet ovenfor for at administrere Argatroban -injektion ved doser op til 2 mcg/kg/min.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Injektion: 50 mg pr. 50 ml (1 mg/ml) klar opløsning i en enkelt dosis hætteglas. Løsningen er klar til intravenøs infusion.

Opbevaring og håndtering

Argatroban -injektion leveres i et enkeltdosis hætteglas indeholdende 50 mg argatroban i 50 ml vandig opløsning (1 mg/ml).

NDC 42367-202-07 â € -pakke, der indeholder et hætteglas med Argatroban-injektion (hvert hætteglas indeholder 50 mg Argatroban).

NDC 42367-202-84 â € -pakke, der indeholder 10 hætteglas med Argatroban-injektion (hvert hætteglas indeholder 50 mg Argatroban).

Opbevaring

Opbevar hætteglassene i originale kartoner ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F): udflugt tilladt mellem 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F). Køl ikke køleskab eller frys. Beskyt mod lys og opbevaring i karton. Brug ikke, hvis løsningen er overskyet eller indeholder et bundfald.

Fremstillet af: Cipla Ltd. Indien. For: Eagle Pharmaceuticals Inc. Woodcliff Lake N.J. 07677. Markedsført af: Chiesi USA Inc. â

Bivirkninger for Argatroban

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Risiko for blødning [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Bivirkninger hos patienter med HIT (med eller uden trombose)

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Følgende sikkerhedsoplysninger er baseret på alle 568 patienter behandlet med Argatroban i undersøgelse 1 og undersøgelse 2.. Sikkerhedsprofilen for patienterne fra disse undersøgelser sammenlignes med den af ​​193 historiske kontroller, hvor de bivirkninger blev indsamlet retrospektivt. Bivirkninger adskilles i hæmoragiske og ikke-hæmoragiske begivenheder.

Større blødning blev defineret som blødning, der var åbenlyst og forbundet med et hæmoglobin -fald ≥2 g/dL, der førte til en transfusion af ≥2 enheder, eller som var intrakraniel retroperitoneal eller i et vigtigt protetisk led. Mindre blødning var åbenlyst blødning, der ikke opfyldte kriterierne for større blødning.

Tabel 4 giver et overblik over de hyppigst observerede hæmoragiske begivenheder, der præsenteres separat af større og mindre blødning, sorteret ved faldende forekomst blandt Argatroban-behandlede patienter med HIT (med eller uden trombose).

Tabel 4: Major og mindre hæmoragiske bivirkninger hos patienter med hit*

Tabel 5 giver et overblik over de hyppigst observerede ikke-hæmoragiske begivenheder sorteret efter faldende hyppighed af forekomst (≥2%) blandt Argatroban-behandlede HIT/HITTS-patienter.

Tabel 5: Ikke-hæmoragiske bivirkninger hos patienter ^a Med hit ^b

Bivirkninger hos patienter med eller i fare for hit -patienter, der gennemgår PCI

Følgende sikkerhedsoplysninger er baseret på 91 patienter, der oprindeligt blev behandlet med Argatroban og 21 patienter, der derefter blev eksponeret til Argatroban for i alt 112 PCI'er med Argatroban-antikoagulation. Bivirkninger adskilles i hæmoragisk (tabel 6) og ikke-hæmoragiske (tabel 7) begivenheder.

Større blødning blev defineret som blødning, der var åbenlyst og forbundet med et hæmoglobin, faldt ≥5 g/dL, der førte til transfusion af ≥2 enheder, eller som var intrakraniel retroperitoneal eller i et vigtigt protetisk led.

Hastigheden af ​​større blødningshændelser hos patienter, der blev behandlet med Argatroban i PCI -forsøgene, var 1,8%.

Tabel 6: Major og mindre hæmoragiske bivirkninger hos patienter med hit, der gennemgår PCI

Tabel 7 giver et overblik over de hyppigst observerede ikke-hæmoragiske begivenheder (> 2%) sorteret efter faldende hyppighed af forekomst blandt Argatroban-behandlede PCI-patienter.

Tabel 7: Ikke-hæmoragiske bivirkninger ^a hos patienter med hit, der gennemgår PCI

Der var 22 alvorlige bivirkninger hos 17 PCI -patienter (NULL,6% i 112 interventioner). Tabel 8 viser de alvorlige bivirkninger, der forekommer i Argatroban-behandlede patienter med eller i fare for HIT, der gennemgår PCI.

Tabel 8: Alvorlige modtagere E -begivenheder hos patienter med HIT, der gennemgår PCI ^a

Intrakraniel Bleeding In Andre Populations

Forhøjede risici for intrakraniel blødning er blevet observeret i undersøgelsesundersøgelser af Argatroban til anden anvendelse. I en undersøgelse af patienter med akut myokardieinfarkt, der modtog både Argatroban og thrombolytisk terapi (streptokinase eller vævsplasminogenaktivator), var den samlede hyppighed af intrakraniel blødning 1% (8 ud af 810 patienter). Intrakraniel blødning blev ikke observeret hos 317 forsøgspersoner eller patienter, der ikke modtog samtidig thrombolyse [se Lægemiddelinteraktioner ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Argatroban til andre hjerteindikationer end PCI hos patienter med HIT er ikke blevet fastlagt. Intrakraniel blødning blev også observeret i en potentiel placebokontrolleret undersøgelse af Argatroban hos patienter, der havde begyndt af akut slagtilfælde inden for 12 timer efter studieindgangen. Symptomatisk intrakraniel blødning blev rapporteret hos 5 ud af 117 patienter (NULL,3%), der modtog Argatroban ved 1 til 3 mcg/kg/min og hos ingen af ​​de 54 patienter, der modtog placebo. Asymptomatisk intrakraniel blødning forekom i henholdsvis 5 (NULL,3%) og 2 (NULL,7%) af patienterne.

Allergiske reaktioner

Hundrede seksoghalvfjerds allergiske reaktioner eller mistænkte allergiske reaktioner blev observeret hos 1127 individer, der blev behandlet med Argatroban i kliniske farmakologiske undersøgelser eller til forskellige kliniske indikationer. Cirka 95% (148/156) af disse reaktioner forekom hos patienter, der samtidig modtog thrombolytisk terapi (f.eks. Streptokinase) eller kontrastmedier.

Allergiske reaktioner eller mistænkte allergiske reaktioner i andre populationer end patienter med HIT (med eller uden trombose) inkluderer (i faldende rækkefølge eller frekvens):

• Luftvejsreaktioner (hoste dyspnø): 10% eller mere
• Hudreaktioner (udslæt bullous udbrud): 1 til <10%
• Generelle reaktioner (vasodilatation): 1 til 10%

Begrænsede data er tilgængelige om den potentielle dannelse af medikamentrelaterede antistoffer. Plasma fra 12 raske frivillige behandlet med Argatroban over 6 dage viste ingen tegn på neutraliserende antistoffer. Intet tab af antikoagulantaktivitet blev bemærket med gentagen administration af Argatroban til mere end 40 patienter.

Lægemiddelinteraktioner for Argatroban

Heparin

Hvis Argatroban skal påbegyndes efter ophør af heparinbehandling, tillader tilstrækkelig tid til Heparins virkning på APTT til at falde inden påbegyndelse af Argatroban -terapi.

Orale antikoagulantmidler

Farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem Argatroban og Warfarin (NULL,5 mg enkelt oral dosis) er ikke påvist. Den samtidige anvendelse af Argatroban og Warfarin (5 til 7,5 mg initial oral dosis efterfulgt af 2,5 til 6 mg/dag oralt i 6 til 10 dage) resulterer i forlængelse af protrombin -tiden (PT) og internationalt normaliseret forhold (INR) [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Aspirin/acetaminophen

Der er ikke påvist nogen medikament-lægemiddelinteraktioner mellem Argatroban og samtidig administreret aspirin eller acetaminophen [se Klinisk farmakologi ].

Morfin er, hvilken type lægemiddel

Thrombolytiske midler

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Argatroban med thrombolytiske midler er ikke blevet fastlagt [se Bivirkninger ].

Glycoprotein IIB/IIIA antagonister

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Argatroban med glycoprotein IIB/IIIA -antagonister er ikke blevet fastlagt.

Advarsler for Argatroban

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Argatroban

Risiko for blødning

Blødning kan forekomme på ethvert sted i kroppen hos patienter, der modtager Argatroban [se Bivirkninger ]. An unexplained fall in hematocrit or hemoglobin or a fall in blood pressure should lead to consideration of a hemorrhagic event. Argatroban -injektion should be used wiTh extreme caution in disease states og oTher circumstances in which There is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesThesia; major surgery especially involving The brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated wiTh increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders og gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Samtidig brug af Argatroban med antiplatelet -agenter Thrombolytics og andre antikoagulantia kan øge risikoen for blødning.

Brug i nedsat leverfunktion

Når man administrerer Argatroban til patienter med leverfunktion, startes med en lavere dosis og titreres omhyggeligt, indtil det ønskede niveau af antikoagulation er opnået. Opnåelse af steady-state APTT-niveauer kan tage længere tid og kræve mere Argatroban-dosisjusteringer hos patienter med leverfunktion sammenlignet med patienter med normal leverfunktion [Se Brug i specifikke populationer ]. Also upon cessation of argatroban infusion in The hepatically impaired patient full reversal of anticoagulant effects may require longer Than 4 hours due to decreased clearance og increased elimination half-life of argatroban [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Avoid The use of high doses of argatroban in patients undergoing PCI who have clinically significant hepatic disease or AST/ALT levels ≥3 times The upper limit of normal.

Laboratorieundersøgelser

Antikoagulationseffekter forbundet med argatroban -infusion ved doser op til 40 mcg/kg/min korrelerer med stigninger i den aktiverede delvise thromboplastin -tid (APTT). Selvom andre globale clot-baserede tests inklusive protrombintid (PT) er det internationale normaliserede forhold (INR) og thrombintid (TT) påvirket af Argatroban de terapeutiske intervaller for disse tests er ikke blevet identificeret for Argatroban-terapi. I kliniske forsøg i PCI blev den aktiverede koagulationstid (ACT) anvendt til overvågning af Argatroban -antikoagulantaktivitet under proceduren. Den samtidige anvendelse af Argatroban og Warfarin resulterer i forlængelse af PT og INR ud over det, der er produceret af Warfarin alene [Se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

tamsulosin HCl 0,4 mg oral kapsel

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser med Argatroban er ikke blevet udført.

Argatroban var ikke genotoksisk i Ames-testen af ​​den kinesiske hamster-æggestokkecelle (CHO/HGPRT) fremadmutationstest Den kinesiske hamster-lungefibroblastkromosomafvigelsesprøve rottehepatocyt- og Wi-38-human fetal lungecelle-uscheduleret DNA-syntese (UDS) test eller Mouse Micronucleus-testen.

Argatroban ved intravenøse doser op til 27 mg/kg/dag (NULL,3 gange den anbefalede maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) havde ingen indflydelse på fertilitet og reproduktiv funktion af mandlige og kvindelige rotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede data fra offentliggjorte litteratur- og postmarketingrapporter antyder ikke en sammenhæng mellem Argatroban og bivirkninger af føtalens udvikling. Der er risici for moderen forbundet med ubehandlet trombose under graviditet og risiko for blødning hos mor og foster forbundet med brugen af ​​antikoaguleringer (se Kliniske overvejelser ). I dyrefor reproduktionsundersøgelser var der ingen tegn på ugunstige udviklingsresultater med intravenøs administration af Argatroban under organogenese hos rotter og kaniner i doser op til henholdsvis 0,3 og 0,2 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MHRD) (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% -4% og 15% -20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Graviditet confers an increased risk for Thromboembolism That is higher for women wiTh underlying Thromboembolic disease og certain high risk pregnancy conditions. Published data describe That women wiTh a previous history of venous Thrombosis are at high risk for recurrence during pregnancy.

Føtal/neonatal bivirkninger

Brug af antikoagulantia, inklusive Argatroban, kan øge risikoen for blødning i fosteret og nyfødte. Overvåg nyfødte for blødning [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Arbejde eller levering

Alle patienter, der får antikoagulantia, inklusive gravide kvinder, er i fare for blødning. Gravide kvinder, der modtager Argatroban, skal overvåges omhyggeligt for bevis for overdreven blødning eller uventede ændringer i koagulationsparametre [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Data

Dyredata

Udviklingsundersøgelser udført i rotter (under drægtighedsdage 7 til 17) med Argatroban ved intravenøse doser op til 27 mg/kg/dag (NULL,3 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis baseret på kropsoverfladeare foster.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Argatroban i human mælk eller dens virkninger på mælkeproduktionen. Argatroban er til stede i rottemælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moders kliniske behov for Argatroban og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Argatroban eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

Argatroban påvises i rottemælk.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Argatroban blev undersøgt blandt 18 alvorligt syge pædiatriske patienter, der krævede et alternativ til heparin -antikoagulation. De fleste patienter blev diagnosticeret med hit eller mistænkt hit. Aldersintervaller for patienterne var <6 monThs n = 8; six monThs to <8 years n = 6; 8 to 16 years n = 4. All patients had serious underlying conditions og were receiving multiple concomitant medications. Thirteen patients received argatroban solely as a continuous infusion (no bolus dose). Dosing was initiated in The majority of These 13 patients at 1 mcg/kg/min og subsequently titrated as needed to achieve og maintain an aPTT of 1.5 to 3 times The baseline value. Most patients required multiple dose adjustments to maintain anticoagulation parameters wiThin The desired range. During The 30-day study period Thrombotic events occurred during argatroban administration to two patients og following argatroban discontinuation in Three oTher patients. Major bleeding occurred among two patients: one patient experienced an intracranial hemorrhage after 4 days of argatroban Therapy in The setting of sepsis og Thrombocytopenia og anoTher patient experienced an intracranial hemorrhage after receiving argatroban for greater Than 14 days. The study findings did not establish The safe og effective use of argatroban in pediatric patients og The dosing of 1 mcg/kg/min was not supported by The pharmacokinetic data described below.

Pædiatrisk farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD)

PK -parametre for Argatroban var karakteriseret i population PK/PD -analysemodel med sparsomme data fra 15 alvorligt syge pædiatriske patienter. Argatroban -clearance hos disse alvorligt syge pædiatriske patienter (NULL,16 l/t/kg) var 50% lavere sammenlignet med Argatroban -clearance hos raske voksne (NULL,31 l/t/kg). Fire pædiatriske patienter med forhøjet bilirubin (sekundært til hjertekomplikationer eller levethed i leveren) havde i gennemsnit 80% lavere clearance (NULL,03 L/t/kg) sammenlignet med pædiatriske patienter med normale bilirubinniveauer.

Disse PK/PD -analysemodeller baseret på et mål om APTT -forlængelse på 1,5 til 3 gange basisværdien og undgåelse af et APTT> 100 sekunder for alvorligt syge pædiatriske patienter med HIT/HITT, der kræver et alternativ til heparin antydede følgende:

• For patienter med normal leverfunktion kan en startinfusionshastighed på 0,75 mcg/kg/min have sammenlignelige APTT -responser som en startdosis på 2 mcg/kg/min hos raske voksne. Derudover baseret på en evaluering af APTT hver anden time for at øge doseringen med 0,1 til 0,25 mcg/kg/min kunne opnå yderligere APTT -responser.
• For patienter med nedsat leverfunktion er en startinfusionshastighed på 0,2 mcg/kg/min med stigende dosering med trin på 0,05 mcg/kg/min have sammenlignelig Argatroban -eksponering som forventet med voksne doser.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Argatroban med ovennævnte dosering er ikke blevet vurderet tilstrækkeligt hos pædiatriske patienter, og sikkerheden og effektiviteten af ​​Argatroban er ikke etableret hos pædiatriske patienter. Derudover tog den beskrevne dosering ikke hensyn til flere faktorer, der kunne påvirke doseringen, såsom den nuværende APTT -mål APTT og patientens kliniske status.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner (1340) i kliniske undersøgelser af Argatroban var 35% 65 og derover. I de kliniske undersøgelser af voksne patienter med HIT (med eller uden trombose) blev effektiviteten af ​​Argatroban ikke påvirket af alder. Der blev ikke observeret nogen tendenser på tværs af aldersgrupper for både APTT og ACT. Sikkerhedsanalysen antydede, at ældre patienter havde en tendens til at have en øget forekomst af begivenheder sammenlignet med yngre patienter; Imidlertid var ældre patienter øget underliggende forhold, som kan disponere dem for begivenheder. Undersøgelserne var ikke dimensioneret passende for at opdage forskelle i sikkerhed mellem aldersgrupper.

Leverskrivning i leveren

Doseringsreduktion og omhyggelig titrering kræves, når man administrerer Argatroban til patienter med leverfunktion. Omvendelse af antikoagulanteffekt kan forlænges i denne population [se Dosering og administration Advarsler og FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Argatroban

Overdreven antikoagulation med eller uden blødning kan kontrolleres ved at afbryde Argatroban eller ved at reducere Argatroban -dosis. I kliniske studier returnerede antikoagulationsparametre generelt fra terapeutiske niveauer til baseline inden for 2 til 4 timer efter ophør af lægemidlet. Omvendelse af antikoagulanteffekt kan tage længere tid hos patienter med nedsat leverfunktion.

Ingen specifik modgift til Argatroban er tilgængelig; Hvis der opstår livstruende blødning, og der er mistanke om overdreven plasmaniveauer af Argatroban med det samme Argatroban og måle APTT og andre koagulationsparametre. Da Argatroban blev administreret som en kontinuerlig infusion (2 mcg/kg/min) før og i løbet af en 4-timers hæmodialysesession blev ca. 20% af Argatroban ryddet gennem dialyse.

Enkelt intravenøse doser af Argatroban ved 200 124 150 og 200 mg/kg var dødelige for musrotter kaniner og hunde. Symptomerne på akut toksicitet var tab af retningsrefleks rystelser kloniske kramper lammelse af bagben og koma.

Kontraindikationer for Argatroban

Argatroban er kontraindiceret i:

• Patienter med større blødning [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Patienter med en historie med overfølsomhed over for Argatroban. Luftvejshud og generaliserede overfølsomhedsreaktioner er rapporteret [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Argatroban

Handlingsmekanisme

Argatroban er en direkte thrombininhibitor, der reversibelt binder til det thrombinaktive sted. Argatroban kræver ikke co-faktor antithrombin III til antithrombotisk aktivitet. Argatroban udøver sine antikoagulerende virkninger ved at hæmme thrombin-katalyserede eller inducerede reaktioner inklusive fibrindannelse; aktivering af koagulationsfaktorer V VIII og XIII; aktivering af protein C; og blodpladeaggregering.

Argatroban inhiberer thrombin med en inhiberingskonstant (KI) på 0,04 MCM. Ved terapeutiske koncentrationer har Argatroban ringe eller ingen effekt på relaterede serinproteaser (trypsin -faktor XA Plasmin og Kallikrein).

Argatroban er i stand til at hæmme virkningen af ​​både fri og koaguleret-associeret thrombin.

Farmakodynamik

Når Argatroban administreres ved kontinuerlige infusionsantikoagulerende virkninger og plasmakoncentrationer af Argatroban, følger lignende forudsigelige tidsmæssige responsprofiler med lav intersubjekt variation. Umiddelbart efter påbegyndelse af Argatroban -infusions -antikoagulerende virkninger produceres som plasma argatroban -koncentrationer begynder at stige. Stabilitetsniveauer af både lægemiddel- og antikoagulanteffekt opnås typisk inden for 1 til 3 timer og opretholdes, indtil infusionen er afbrudt, eller doseringen justeres. Stabil tilstand plasma argatroban-koncentrationer øges proportionalt med dosis (til infusionsdoser op til 40 mcg/kg/min hos raske forsøgspersoner) og er godt korreleret med stabil antikoagulerende effekter. For infusionsdoser op til 40 mcg/kg/min. Argatroban stiger på en dosisafhængig måde den aktiverede delvise thromboplastin-tid (APTT) den aktiverede koagulationstid (ACT) de protrombintid (PT) det internationale normaliserede forhold (INR) og thrombin-tiden (TT) hos sunde frivillige og cardi-patienter. Repræsentative steady-state plasma argatroban-koncentrationer og antikoagulantvirkninger er vist nedenfor for Argatroban-infusionsdoser op til 10 mcg/kg/min (se figur 1).

Figur 1: Forhold ved stabil tilstand mellem Argatroban -dosisplasma Argatroban -koncentration og antikoagulerende virkning

Effekt på internationalt normaliseret forhold (INR)

Fordi Argatroban er en direkte thrombininhibitor -samtidig administration af Argatroban og warfarin producerer en kombineret effekt på laboratoriemålingen af ​​INR. Imidlertid udøver samtidig terapi sammenlignet med Warfarin -monoterapi ingen yderligere effekt på vitamin K -afhængig faktor XA -aktivitet.

Forholdet mellem INR på co-terapi og warfarin alene afhænger af både dosis af Argatroban og det anvendte thromboplastin-reagens. Dette forhold er påvirket af International Sensitivity Index (ISI) af thromboplastin. Data for 2 ofte anvendte thromboplastiner med ISI -værdier på 0,88 (innovin Dade) og 1,78 (thromboplastin C plus dade) er vist i figur 2 for en Argatroban -dosis på 2 mcg/kg/min. Tromboplastiner med højere ISI -værdier end vist resulterer i højere INR'er på kombineret terapi af warfarin og Argatroban. Disse data er baseret på resultater opnået hos normale individer [se Dosering og administration Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Figur 2: INR -relationer hofte af Argatroban plus warfarin versus warfarin alene

Figur 2 demonstrerer forholdet mellem INR for warfarin alene og INR for warfarin coadministreret med argatroban i en dosis på 2 mcg/kg/min. At beregne INR for warfarin alene (INR _W ) baseret på INR for co-terapi af Warfarin og Argatroban (INR _Af ) Når Argatroban -dosis er 2 mcg/kg/min, skal du bruge ligningen ved siden af ​​den relevante kurve. Eksempel: Ved en dosis på 2 mcg/kg/min og en INR udført med thromboplastin A ligningen 0,19 0,57 (INR _Af ) = INR ville tillade en forudsigelse af INR på warfarin alene (INR _W ). Thus using an INR value of 4obtained on combined Therapy: INR = 0.19 + 0.57 (4) = 2.47 as The value for INR on warfarin alone. The error (confidence interval) associated wiTh a prediction is ± 0.4 units. Similar linear relationships og prediction errors exist for argatroban at a dose of 1 mcg/kg/min. Thus for argatroban doses of 1 or 2 mcg/kg/min INR _W kan forudsiges fra INR _Af . For Argatroban -doser større end 2 mcg/kg/min er fejlen forbundet med at forudsige INR _W Fra INR _Af er ± 1. Således INR _W kan ikke forudsiges pålideligt fra INR _Af ved doser større end 2 mcg/kg/min.

Farmakokinetik

Fordeling

Argatroban distribuerer hovedsageligt i den ekstra cellulære væske, som det fremgår af et tilsyneladende stabilt tilstand af fordeling af 174 ml/kg (NULL,18 L hos en 70 kg voksen). Argatroban er 54% bundet til humane serumproteiner med binding til albumin og α ₁ â € syre glycoprotein er henholdsvis 20% og 34%.

Metabolisme

Den vigtigste rute for argatrobanmetabolisme er hydroxylering og aromatisering af de 3 methyltetrahydroquinolinring i leveren. Dannelsen af ​​hver af de 4 kendte metabolitter katalyseres in vitro af den humane levermikrosomale cytochrome P450 -enzymer CYP3A4/5. Den primære metabolit (M1) udøver 3- til 5 gange svagere antikoagulerende virkninger end Argatroban. Uændret Argatroban er den vigtigste komponent i plasma. Plasmakoncentrationerne af M1 varierer mellem 0% og 20% ​​af det for moderselskabet. De andre metabolitter (M2 til M4) findes kun i meget lave mængder i urinen og er ikke blevet påvist i plasma eller fæces. Disse data sammen med den manglende virkning af erythromycin (en potent CYP3A4/5 -hæmmer) på Argatroban -farmakokinetik antyder, at CYP3A4/5 -medieret metabolisme ikke er en vigtig eliminationsvej in vivo.

Den samlede kropsafstand er ca. 5,1 ml/kg/min (NULL,31 l/kg/t) for infusionsdoser op til 40 mcg/kg/min. Den terminale eliminering af halveringstid for Argatroban varierer mellem 39 og 51 minutter.

Der er ingen interkonversion af 21- (r): 21- (s) diastereoisomerer. Plasmaforholdet for disse diastereoisomerer er uændret af metabolisme eller leverfunktion, der forbliver konstant ved 65:35 (± 2%).

Udskillelse

Argatroban udskilles primært i fæces formodentlig gennem galdesekretion. I en undersøgelse, hvor ¹⁴ C-Argatroban (5 mcg/kg/min) blev infunderet i 4 timer i raske forsøgspersoner, ca. 65% af radioaktiviteten blev genvundet i fæces inden for 6 dage efter starten af ​​infusionsstart med ringe eller ingen radioaktivitet efterfølgende detekteret. Cirka 22% af radioaktiviteten optrådte i urinen inden for 12 timer efter starten af ​​infusion. Lille eller ingen yderligere urinradioaktivitet blev derefter påvist. Gennemsnitlig procentvis genvinding af uændret lægemiddel i forhold til den samlede dosis var 16% i urin og mindst 14% i fæces.

Særlige befolkninger

Leverskrivning i leveren

Doseringen af ​​Argatroban skal reduceres hos patienter med nedsat leverfunktion [se Dosering og administration og Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Patienter med nedsat leverfunktion blev ikke undersøgt i perkutan koronar intervention (PCI) forsøg. Ved en dosis på 2,5 mcg/kg/min. Hepatisk svækkelse er forbundet med nedsat clearance og øget eliminering halvlivet af Argatroban (til henholdsvis 1,9 ml/kg/min og 181 minutter for patienter med en børne-pugh score> 6).

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med nyredysfunktion. Effekten af ​​nyresygdom på farmakokinetikken i Argatroban blev undersøgt hos 6 personer med normal nyrefunktion (gennemsnit CLCR = 95 ± 16 ml/min) og i 18 personer med mild (gennemsnitlig CLCR = 64 ± 10 ml/min) moderat (gennemsnit CLCR = 41 ± 5,8 ml/min) og svær (gennemsnit CLCR 5 ± 7 ml/min) Renal nedsat. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​Argatroban ved doseringer op til 5 mcg/kg/min blev ikke signifikant påvirket af nyredysfunktion.

Anvendelse af Argatroban blev evalueret i en undersøgelse af 12 patienter med stabil nyresygdom i slutstadiet, der gennemgik kronisk intermitterende hæmodialyse. Argatroban blev administreret med en hastighed på 2 til 3 mcg/kg/min (begyndt mindst 4 timer før dialyse) eller som en bolusdosis på 250 mcg/kg i starten af ​​dialyse efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 2 mcg/kg/min. Selvom disse regimer ikke nåede målet om at opretholde ACT -værdier på 1,8 gange basisværdien gennem det meste af hæmodialyseperioden, blev hæmodialysesessionerne med succes afsluttet med begge disse regimer. De gennemsnitlige handlinger, der blev produceret i denne undersøgelse, varierede fra 1,39 til 1,82 gange baseline, og de gennemsnitlige egenskaber varierede fra 1,96 til 3,4 gange baseline. Da Argatroban blev administreret som en kontinuerlig infusion af 2 mcg/kg/min før og under en 4-timers hæmodialysesession, blev ca. 20% ryddet gennem dialyse.

Alder køn

Der er ingen klinisk signifikante virkninger af alder eller køn på farmakokinetikken eller farmakodynamikken (f.eks. APTT) af Argatroban hos voksne.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Digoxin

I 12 raske frivillige intravenøs infusion af Argatroban (2 mcg/kg/min) over 5 dage (undersøgelsesdage 11 til 15) påvirkede ikke den stabile farmakokinetik af oral digoxin (NULL,375 mg dagligt i 15 dage).

Erythromycin

Hos 10 raske forsøgspersoner administrerede oraltytromycin (en potent hæmmer af CYP3A4/5) ved 500 mg fire gange dagligt i 7 dage havde ingen indflydelse på farmakokinetikken i Argatroban i en dosis på 1 mcg/kg/min i 5 timer. Disse data antyder oxidativ metabolisme ved CYP3A4/5 er ikke en vigtig eliminationsvej in-vivo for Argatroban.

Aspirin og acetaminophen

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler er ikke påvist mellem Argatroban og samtidig administreret aspirin (NULL,5 mg oralt givet 26 og 2 timer før påbegyndelse af Argatroban 1 mcg/kg/min over 4 timer) eller acetaminophen (1000 mg oralt givet 12 6 og 0 timer før og 6 og 12 timer efterfølgende til initiering af argatroban 1

Kliniske studier

Heparin-Induced Thrombocytopenia

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Argatroban blev evalueret i en historisk kontrolleret effektivitet og sikkerhedsundersøgelse (undersøgelse 1) og en opfølgningseffektivitet og sikkerhedsundersøgelse (undersøgelse 2). Disse undersøgelser var sammenlignelige med hensyn til undersøgelsesdesignundersøgelsesmål doseringsregimer samt undersøgelsesoversigt over adfærd og overvågning. I disse undersøgelser blev 568 voksne patienter behandlet med Argatroban, og 193 voksne patienter udgjorde den historiske kontrolgruppe. Patienter havde en klinisk diagnose af heparininduceret thrombocytopeni enten uden trombose (HIT) eller med trombose (HITT [heparin-induceret thrombocytopeni og thrombosis syndrom] og var mænd eller ikke-gravide hunner mellem 18 og 80 år. Hit/HITT'er blev defineret ved et fald i blodpladetælling til mindre end 100000/μL eller et 50% fald i blodplader efter påbegyndelse af heparinbehandling uden nogen åbenbar forklaring, der ramte. Patienter med HITT'er havde også en arteriel eller venøs trombose dokumenteret af passende billeddannelsesteknikker eller understøttet af kliniske beviser, såsom akut myokardieinfarkt -slagtilfælde, lungeemboli eller andre kliniske indikationer af vaskulær okklusion. Patienter, der havde dokumenteret historier om positive heparinafhængige antistofprøver uden nuværende thrombocytopeni eller heparinudfordring (f.eks. Patienter med latent sygdom), blev også inkluderet, hvis de krævede antikoagulation.

Disse undersøgelser omfattede ikke patienter med dokumenterede uforklarlige APTT større end 200% af kontrol ved baseline dokumenteret koagulationsforstyrrelse eller blødning af diatese, der ikke var relateret til at ramme en lændepunktering inden for de sidste 7 dage eller en historie med tidligere aneurysm hæmoragisk slagtilfælde eller et thrombotisk slag inden for de sidste 6 måneder, der ikke var relateret til ramt.

Den indledende dosis af Argatroban var 2 mcg/kg/min. To timer efter starten af ​​Argatroban-infusionen blev der opnået et APTT-niveau, og dosisjusteringer blev foretaget (op til maksimalt 10 mcg/kg/min) for at opnå en stabil tilstand APTT-værdi, der var 1,5 til 3,0 gange basisværdien for ikke at overstige 100 sekunder. Generelt steg det gennemsnitlige APTT -niveau for HIT- og HITTS -patienter under Argatroban -infusionen fra basisværdier på henholdsvis 34 og 38 sekunder til henholdsvis 62,5 og 64,5 sekunder.

Den primære effektivitetsanalyse var baseret på en sammenligning af begivenhedshastigheder for et sammensat slutpunkt, der omfattede død (alle årsager) amputation (alle årsager) eller ny thrombose i behandlingen og opfølgningsperioden (studiedage 0 til 37). Sekundære analyser omfattede evaluering af begivenhedshastighederne for komponenterne i det sammensatte endepunkt såvel som tid til begivenhedsanalyser.

I undersøgelse 1 blev i alt 304 patienter tilmeldt som følger: aktivt hit (n = 129) aktive hit (n = 144) eller latent sygdom (n = 31). Blandt de 193 historiske kontroller, 139 (72%) havde aktivt hit 46 (24%) havde aktive heder og 8 (4%) havde latent sygdom. Inden for hver gruppe blev de med aktivt hit og dem med latent sygdom analyseret sammen. Positiv laboratoriebekræftelse af HIT/HITT'er af den heparininducerede blodpladeaggregeringstest eller serotoninfrigivelsesassay blev demonstreret i 174 af 304 (57%) Argatroban behandlede patienter (dvs. i 80 med hit eller latent sygdom og 94 med hit) og i 149 af 193 (77%) historiske kontroller (dvs. Testresultaterne for resten af ​​patienterne og kontrollerne var enten negative eller ikke bestemt.

Der var en signifikant forbedring af det sammensatte resultat hos patienter med HIT og HITT'er behandlet med Argatroban versus dem i den historiske kontrolgruppe (se tabel 9). Komponenterne i det sammensatte endepunkt er vist i tabel 9.

Tabel 9: Effektivitetsresultater af undersøgelse 1: Sammensat endepunkt ^a og Individuelle komponenter Ranked by ÂSeverity ^b

Tids-til-begivenhedsanalyse viste signifikante forbedringer i den første-til-første begivenhed hos patienter med HIT eller HITT'er behandlet med Argatroban versus dem i den historiske kontrolgruppe. Forskellene mellem gruppen i andelen af ​​patienter, der forblev fri for dødsamputation eller ny thrombose, var statistisk signifikante til fordel for Argatroban ved disse analyser.

En tid til begivenhedsanalyse for det sammensatte endepunkt er vist i figur 3 for patienter med HIT og figur 4 for patienter med hit.

Figur 3: Time-to-første begivenhed for den sammensatte effektivitetsdepunkt: Hit Patienter Studie 1

Figur 4: Time-to-første begivenhed for den sammensatte effektivitetsdepunkt: HITTS-patienter Undersøgelse 1

I undersøgelse 2 blev i alt 264 patienter tilmeldt som følger: HIT (N = 125) eller HITTS (N = 139). Der var en signifikant forbedring af den sammensatte effektivitetsresultat for Argatroban-behandlede patienter mod den samme historiske kontrolgruppe fra undersøgelse 1 blandt patienter, der havde ramt (NULL,6% mod 38,8%) patienter, der har hit (41% mod 56,5%) og patienter, der enten har ramt eller hit (NULL,7% mod 43%). Tid-toevent-analyser viste signifikante forbedringer i den første-til-første begivenhed hos patienter med HIT eller HITT'er behandlet med Argatroban versus dem i den historiske kontrolgruppe. Forskellene mellem gruppen i andelen af ​​patienter, der forblev fri for dødsamputation eller ny thrombose, var statistisk signifikante til fordel for Argatroban.

Antikoagulerende effekt

I undersøgelse 1 var den gennemsnitlige (± SE) dosis af den indgivne argatroban 2 ± 0,1 mcg/kg/min i hitarmen og 1,9 ± 0,1 mcg/kg/min i hittsarmen. Seksoghalvfjerds procent af patienterne med HIT og 81% af patienterne med HITT'er opnåede et mål APTT mindst 1,5 gange større end baseline APTT ved den første vurdering, der i gennemsnit forekom på 4,6 timer (HIT) og 3,9 timer (HITT'er) efter initiering af Argatroban-terapi.

Der blev ikke observeret nogen forbedring af APTT -respons hos personer, der fik gentagen administration af Argatroban.

Genopretning af blodplader

I undersøgelse 1 53% af patienterne med HIT og 58% af patienterne med HITT'er havde en genopretning af blodpladetællingen om dagen 3. genopretning af blodpladetællingen blev defineret som en stigning i blodpladetælling til mere end 100000/μL eller til mindst 1,5- gange større end basisantalet (blodpladetælling ved undersøgelsesinitiering) ved dag 3 i undersøgelsen.

Perkutan koronar intervention (PCI) Patients WiTh Or At Risk For Hit

I 3 lignende designede forsøg blev Argatroban administreret til 91 patienter med nuværende eller tidligere klinisk diagnose af HIT eller heparinafhængige antistoffer, der gennemgik i alt 112 perkutan koronarinterventioner (PCIS) inklusive perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) koronar stentplacement eller atherektomi. Blandt de 91 patienter, der gennemgik deres første PCI med Argatroban, bemærkelsesværdig igangværende eller nyere medicinsk historie inkluderede myokardieinfarkt (n = 35) ustabil angina (n = 23) og kronisk angina (n = 34). Der var 33 hunner og 58 mænd. Gennemsnitsalderen var 67,6 år (median 70,7 interval 44 til 86), og gennemsnitsvægten var 82,5 kg (median 81,0 kg område 49 til 141).

21 af de 91 patienter havde en gentagen PCI ved hjælp af Argatroban i gennemsnit 150 dage efter deres indledende PCI. Syv af 91 patienter modtog glycoprotein IIB/IIIa -hæmmere. Sikkerhed og effektivitet blev vurderet mod historiske kontrolpopulationer, der var blevet antikoaguleret med heparin.

Kan du være allergisk over for prednison

Alle patienter modtog oral aspirin (325 mg) 2 til 24 timer før interventionsproceduren. Efter at venøse eller arterielle hylster var på plads blev antikoagulation initieret med en bolus af Argatroban på 350 mcg/kg via en storboret intravenøs linje eller gennem den venøse kappe over 3 til 5 minutter. Samtidig blev der initieret en vedligeholdelsesinfusion af 25 mcg/kg/min. Om nødvendigt for at opnå dette terapeutiske interval blev dosis af vedligeholdelsesinfusion titreret (15 til 40 mcg/kg/min) og/eller en yderligere bolusdosis på 150 mcg/kg kunne gives. Hver patients handling blev kontrolleret 5 til 10 minutter efter bolusdosis. Loven blev kontrolleret som klinisk indikeret. Arterielle og venøse hylster blev fjernet ikke før 2 timer efter seponering af Argatroban, og når loven var mindre end 160 sekunder.

Hvis en patient krævede antikoagulation efter proceduren, kunne Argatroban fortsættes, men ved en lavere infusionsdosis mellem 2,5 og 5 mcg/kg/min. En APTT blev trukket 2 timer efter denne dosisreduktion, og dosis af Argatroban blev derefter justeret som klinisk indikeret (ikke at overstige 10 mcg/kg/min) for at nå en APTT mellem 1,5 og 3 gange baselineværdien (ikke for at overstige 100 sekunder).

I 92 af de 112 interventioner (82%) modtog patienten den indledende bolus på 350 mcg/kg og en indledende infusionsdosis på 25 mcg/kg/min. Størstedelen af ​​patienterne krævede ikke yderligere bolusdosering under PCI -proceduren. Middelværdien for den indledende lovmåling efter starten af ​​dosering for alle interventioner var 379 sek (median 338 sek; 5 ^Th EN ^Th EN ^Th EN ^Th EN

Akut proceduremæssig succes blev defineret som mangel på døds fremvoksende koronar bypass-transplantat (CABG) eller Q-bølge myokardieinfarkt. Akut proceduremæssig succes blev rapporteret hos 98,2% af patienterne, der gennemgik PCI'er med Argatroban -antikoagulation sammenlignet med 94,3% af de historiske kontrolpatienter, der var antikoaguleret med heparin (P = NS). Blandt de 112 interventioner, 2 patienter havde nødsituationer CABGS 3, havde gentagne PTCAS 4, havde ikke-Q-bølge myokardieinfarkt 3 havde myocardial iskæmi 1 havde en pludselig lukning og 1 havde en forestående lukning (nogle patienter kan have oplevet mere end 1 begivenhed). Ingen patienter døde.

Patientinformation til Argatroban

Informer patienter om risikoen forbundet med Argatroban -injektion samt planen for regelmæssig overvågning under administration af lægemidlet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Informer specifikt patienter om at rapportere:

• The use of any oTher products known to affect bleeding
• Enhver medicinsk historie, der kan øge risikoen for blødning, herunder en historie med alvorlig hypertension; nylige lumbale punktering eller rygmarvsanæstesi; Større kirurgi, der især involverer hjernens rygmarv eller øje; Hæmatologiske tilstande forbundet med øgede blødningstendenser såsom medfødte eller erhvervede blødningsforstyrrelser og gastrointestinale læsioner såsom ulcerationer.
• Eventuelle blødningstegn eller symptomer
• The occurrence of any signs or symptoms of allergic reactions (e.g. airway reactions skin reactions og vasodilation reactions).