Avodart

Beskrivelse til Avodart

Avodart er en syntetisk 4-azasteroidforbindelse, der er en selektiv inhibitor af både type 1 og type 2-isoformer af steroid 5 alfa-reduktase et intracellulært enzym, der konverterer testosteron til DHT.

Dutasterid er kemisk betegnet som (5a17β) -n- {25 bis (trifluormethyl) phenyl} -3-oxo-4- azaandrost-1-en-17-carboxamid. Den empiriske formel for dutasterid er C ₂₇ H ₃₀ F ₆ N ₂ O ₂ Repræsenterer en molekylvægt på 528,5 med følgende strukturelle formel:

Dutasterid er et hvidt til lysegult pulver med et smeltepunkt på 242 ° til 250 ° C. Det er opløseligt i ethanol (44 mg/ml) methanol (64 mg/ml) og polyethylenglycol 400 (3 mg/ml), men det er uopløseligt i vand.

Hver Avodart-blød gelatin-kapsel, der administreres oralt, indeholder 0,5 mg dutasterid opløst i en blanding af mono-di-glycerider af capryl/caprinsyre og butyleret hydroxytoluen. De inaktive excipienser i kapselskal er ferroxid (gul) gelatine (fra certificeret BSE-fri bovine kilder) glycerin og titandioxid. De bløde gelatinkapsler er trykt med spiselig rød blæk.

Bruger til Avodart

Monoterapi

Avodart (Dutasterid) bløde gelatinekapsler er indikeret til behandling af symptomatisk godartet prostatahyperplasi (BPH) hos mænd med en forstørret prostata til:

• Forbedre symptomer
• Reducer risikoen for akut urinretention (AUR) og
• Reducer risikoen for behovet for BPH-relateret kirurgi.

Kombination med alfa-adrenerg antagonist

Avodart i kombination med den alfa-adrenerg antagonist tamsulosin er indikeret til behandling af symptomatisk BPH hos mænd med en forstørret prostata.

Begrænsninger af brug

Avodart er ikke godkendt til forebyggelse af prostatacancer.

Dosering til Avodart

Kapslerne skal sluges hele og ikke tygges eller åbnes som kontakt med kapselindholdet kan resultere i irritation af oropharyngeal slimhinde. Avodart kan administreres med eller uden mad.

Monoterapi

Den anbefalede dosis Avodart er 1 kapsel (NULL,5 mg) taget en gang dagligt.

Kombination med alfa-adrenerg antagonist

Den anbefalede dosis Avodart er 1 kapsel (NULL,5 mg) taget en gang dagligt og tamsulosin 0,4 mg taget en gang dagligt.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

0,5 mg uigennemsigtige kedelige gule gelatinekapsler, der er præget af Gx Ce2 i rød blæk på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Avodart Bløde gelatinekapsler 0,5 mg er aflange uigennemsigtige kedelige gule gelatinekapsler, der er præget af Gx Ce2 med rød spiselig blæk på den ene side, der er pakket i flasker på 30 ( NDC 0173-0712-15) og 90 ( NDC 0173-0712-04) med børneafvisende lukninger.

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Dutasterid absorberes gennem huden. Avodart -kapsler bør ikke håndteres af kvinder, der er gravide, eller som kan blive gravide på grund af potentialet for absorption af dutasterid og den efterfølgende potentielle risiko for et udviklende mandligt foster [se Advarsler og forholdsregler ].

Fremstillet til: GlaxoSmithKline Research Triangle Park. Revideret: Jan 2020

Bivirkninger for Avodart

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i det kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Fra kliniske forsøg med Avodart som monoterapi eller i kombination med tamsulosin:

• De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos personer, der modtog Avodart, var impotens reduceret libido -brystforstyrrelser (inklusive brystforstørrelse og ømhed) og ejakulationsforstyrrelser. De mest almindelige bivirkninger rapporteret hos personer, der modtog kombinationsterapi (Avodart plus tamsulosin), var impotens reduceret libido brystlidelser (inklusive brystforstørrelse og ømhed) ejakulationsforstyrrelser og svimmelhed. Brugerforstyrrelser forekom signifikant mere i personer, der modtog kombinationsterapi (11%) sammenlignet med dem, der modtog Avodart (2%) eller tamsulosin (4%) som monoterapi.
• Forsøg tilbagetrækning på grund af bivirkninger forekom hos 4% af forsøgspersoner, der modtog Avodart, og 3% af forsøgspersoner, der modtog placebo i placebo-kontrollerede forsøg med Avodart. Den mest almindelige bivirkning, der førte til tilbagetrækning af forsøget, var impotens (1%).
• I det kliniske forsøg, der evaluerede combination Therapy -forsøget på grund af bivirkninger, forekom i 6% af forsøgspersoner, der fik kombinationsterapi (Avodart plus tamsulosin) og 4% af forsøgspersoner, der modtog Avodart eller Tamsulosin som monoterapi. Den mest almindelige bivirkning i alle behandlingsarme, der førte til tilbagetrækning af forsøget, var erektil dysfunktion (1% til 1,5%).

Monoterapi

Over 4300 mandlige forsøgspersoner med BPH blev tilfældigt tildelt at modtage placebo eller 0,5 mg daglige doser Avodart i 3 identiske 2-årige placebo-kontrollerede dobbeltblinde fase 3-behandlingsforsøg hver efterfulgt af en 2-årig open-label-udvidelse. I løbet af den dobbeltblinde behandlingsperiode blev 2167 mandlige forsøgspersoner udsat for Avodart inklusive 1772 udsat for 1 år og 1510 udsat i 2 år. Når de inkluderede open-label-udvidelser 1009 mandlige forsøgspersoner blev udsat for Avodart i 3 år, og 812 blev udsat i 4 år. Befolkningen var i alderen 47 til 94 år (middelalder: 66 år) og større end 90% var hvide. Tabel 1 opsummerer kliniske bivirkninger rapporteret hos mindst 1% af forsøgspersoner, der modtager Avodart og ved en højere forekomst end personer, der modtager placebo.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret i ≥1% af forsøgspersoner over en 24-måneders periode og hyppigere i gruppen, der modtager Avodart end placebogruppen (randomiseret dobbeltblind placebo-kontrollerede forsøg samlet) ved begyndelsen af ​​begyndelsen

Langsigtet behandling (op til 4 år)

Højkvalitets prostatacancer

Reduktionsforsøget var et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg, der tilmeldte 8231 mænd i alderen 50 til 75 år med en serum PSA på 2,5 ng/ml til 10 ng/ml og en negativ prostatabiopsi inden for de foregående 6 måneder. Personer blev randomiseret til at modtage placebo (N = 4126) eller 0,5 mg daglige doser af Avodart (N = 4105) i op til 4 år. Middelalderen var 63 år og 91% var hvide. Personer gennemgik protokol-mandatede planlagte prostatabiopsier ved 2 og 4 års behandling eller havde for-årsagsbiopsier på ikke-planlagte tidspunkter, hvis klinisk angivet. Der var en højere forekomst af Gleason-score 8-10 prostatacancer hos mænd, der modtog Avodart (NULL,0%) sammenlignet med mænd på placebo (NULL,5%) [se Indikationer og brug Advarsler og forholdsregler ]. In a 7-year plaDennebo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canDenner were observed (finasteride 1,8% versus plaDennebo 1,1%).

Der er ikke påvist nogen klinisk fordel hos patienter med prostatacancer behandlet med Avodart.

Reproduktions- og brystlidelser

I de 3 pivotale placebokontrollerede BPH-forsøg med Avodart hvert 4 år i varighed var der ingen bevis for øgede seksuelle bivirkninger (impotens reduceret libido og ejakulationsforstyrrelse) eller brystlidelser med øget behandlingsvarighed. Blandt disse 3 forsøg var der 1 tilfælde af brystkræft i Dutasteride -gruppen og 1 tilfælde i placebogruppen. Der blev ikke rapporteret om tilfælde af brystkræft i nogen behandlingsgruppe i det 4-årige kampforsøg eller den 4-årige reducerede forsøg.

Forholdet mellem langvarig brug af dutasterid og mandlig brystneoplasi er i øjeblikket ukendt.

Kombination med alfa-blokkerterapi (kamp)

Over 4800 mandlige forsøgspersoner med BPH blev tilfældigt tildelt til at modtage 0,5 mg avodart 0,4 mg tamsulosin eller kombinationsterapi (NULL,5 mg avodart plus 0,4 mg tamsulosin) administreret en gang dagligt i en 4-årig dobbeltblind forsøg. I alt modtog forsøgspersoner monoterapi med Avodart; 1611 forsøgspersoner modtog monoterapi med tamsulosin; og 1610 Emner modtog kombinationsterapi. Befolkningen var i alderen 49 til 88 år (middelalder: 66 år) og 88% var hvide. Tabel 2 opsummerer bivirkninger rapporteret hos mindst 1% af forsøgspersoner i kombinationsgruppen og ved en højere forekomst end forsøgspersoner, der modtager monoterapi med Avodart eller Tamsulosin.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret over en 48-måneders periode i ≥1% af forsøgspersoner og hyppigere i coadministrationsterapegruppen end grupperne, der modtog monoterapi med Avodart eller Tamsulosin (kamp) efter starttidspunkt

Hjertefejl

I kamp efter 4 års behandling var forekomsten af ​​den sammensatte sigt hjertesvigt i kombinationsterapi -gruppen (12/1610; 0,7%) højere end i hverken monoterapi -gruppe: Avodart 2/1623 (NULL,1%) og tamsulosin 9/1611 (NULL,6%). Sammensat hjertesvigt blev også undersøgt i et separat 4-årigt placebokontrolleret forsøg, der evaluerede Avodart hos mænd, der var i fare for udvikling af prostatacancer. Forekomsten af ​​hjertesvigt hos personer, der tog Avodart, var 0,6% (26/4105) sammenlignet med 0,4% (15/4126) hos personer på placebo. Et flertal af personer med hjertesvigt i begge forsøg havde komorbiditeter forbundet med en øget risiko for hjertesvigt. Derfor er den kliniske betydning af de numeriske ubalancer i hjertesvigt ukendt. Der er ikke fastlagt nogen årsagsforhold mellem Avodart eller i kombination med tamsulosin og hjertefejl. Der blev ikke observeret nogen ubalance i forekomsten af ​​overordnede kardiovaskulære bivirkninger i nogen af ​​forsøget.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Avodart efter godkendelse af Avodart. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Disse reaktioner er valgt til optagelse på grund af en kombination af deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller potentiel årsagsforbindelse til Avodart.

Immunsystemforstyrrelser

Overfølsomhedsreaktioner inklusive udslæt pruritus urticaria lokaliseret ødemer alvorlige hudreaktioner og angioødem.

Neoplasmer

Mandlig brystkræft.

Psykiatriske lidelser

Deprimeret humør.

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser

Testikel smerte og testikel hævelse.

Lægemiddelinteraktioner for Avodart

Cytochrome P450 3A -hæmmere

Dutasterid metaboliseres i vid udstrækning hos mennesker af cytochrome P450 (CYP) 3A4 og CYP3A5 isoenzymer. Effekten af ​​potente CYP3A4 -hæmmere på dutasterid er ikke blevet undersøgt. På grund af potentialet for interaktioner med lægemidler skal du bruge forsigtighed, når man ordinerer Avodart til patienter, der tager potente kroniske CYP3A4-enzyminhibitorer (f.eks. Ritonavir) [Se Klinisk farmakologi ].

Alfa-adrenerge antagonister

Administrationen af ​​Avodart i kombination med tamsulosin eller terazosin har ingen indflydelse på den stabile farmakokinetik af enten alfa-adrenerg antagonist. Effekten af ​​administration af tamsulosin eller terazosin på Dutasteride -farmakokinetiske parametre er ikke blevet evalueret.

Calciumkanalantagonister

Samtidig administration af verapamil eller diltiazem mindsker dutasterid -clearance og fører til øget eksponering for dutasterid. Ændringen i eksponering af dutasterid anses ikke for at være klinisk signifikant. Ingen dosisjustering anbefales [se Klinisk farmakologi ].

Cholestyramin

Administration af en enkelt 5 mg dosis af Avodart fulgte 1 time senere med 12 g cholestyramin påvirker ikke den relative biotilgængelighed af dutasterid [se Klinisk farmakologi ].

Digoxin

Avodart does not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin when administered concomitantly at a dose of 0.5 mg/day for 3 weeks [see Klinisk farmakologi ].

Warfarin

Samtidig administration af Avodart 0,5 mg/dag i 3 uger med warfarin ændrer ikke den stabile farmakokinetik af S-eller R-krigsfarinisomerer eller ændrer virkningen af ​​warfarin på protrombintid [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Avodart

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Avodart

Effekter på prostataspecifikt antigen (PSA) og brugen af ​​PSA til detektion af prostatacancer

I kliniske forsøg reducerede Avodart serum PSA -koncentration med ca. 50% inden for 3 til 6 måneder efter behandlingen. Dette fald var forudsigeligt over hele intervallet af PSA -værdier hos personer med symptomatisk BPH, skønt det kan variere i individer. Avodart kan også forårsage fald i serum PSA i nærvær af prostatacancer. For at fortolke serielle PSA'er hos mænd, der tager Avodart en ny PSA -baseline, skal etableres mindst 3 måneder efter start af behandlingen og PSA overvåges med jævne mellemrum. Enhver bekræftet stigning fra den laveste PSA -værdi, mens den på Avodart kan signalere tilstedeværelsen af ​​prostatacancer og bør evalueres, selvom PSA -niveauer stadig er inden for det normale interval for mænd, der ikke tager en 5 alfareduktaseinhibitor. Manglende overholdelse af Avodart kan også påvirke PSA -testresultaterne.

For at fortolke en isoleret PSA -værdi hos en mand, der blev behandlet med Avodart i 3 måneder eller mere, skal PSA -værdien fordobles til sammenligning med normale værdier hos ubehandlede mænd. Det frit-tototale PSA-forhold (procentfrit PSA) forbliver konstant, selv under påvirkning af Avodart. Hvis klinikere vælger at bruge procentfri PSA som hjælp til påvisning af prostatacancer hos mænd, der modtager Avodart, synes ingen tilpasning til dens værdi nødvendig.

Coadministration af dutasterid og tamsulosin resulterede i lignende ændringer i serum PSA som Dutasterid -monoterapi.

Øget risiko for høj kvalitet prostatacancer

Hos mænd i alderen 50 til 75 år med en forudgående negativ biopsi for prostatacancer og en baseline PSA mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml ved at tage AVODART i 4-årig reduktion med Dutasterid af prostatacancerbegivenheder (reducere) forsøget var der en øget forekomst af Gleason-score 810 Prostatacancer sammenlignet med mænd, der tog sted (Avodarts 1,0% versus placering Indikationer og brug Bivirkninger ]. In a 7-year plaDennebo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canDenner were observed (finasteride 1,8% versus plaDennebo 1,1%).

5 alfa-reduktaseinhibitorer kan øge risikoen for udvikling af høj kvalitet prostatacancer. Hvorvidt virkningen af ​​5 alfa-reduktaseinhibitorer for at reducere prostata-volumen eller forsøgsrelaterede faktorer påvirkede resultaterne af disse forsøg er ikke blevet fastlagt.

Evaluering for andre urologiske sygdomme

Før der påbegyndes behandling med Avodart -overvejelse skal der gives til andre urologiske tilstande, der kan forårsage lignende symptomer. Derudover kan BPH og prostatacancer sameksistere.

Transdermal eksponering af Avodart hos gravide kvinder risikerer at mandlige foster

Avodart capsules should not be handled by women who are pregnant or may be pregnant. Dutasteride can be absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure and potential risk to a male fetus. If a pregnant woman comes in contact with leaking dutasteride capsules the contact area should be washed immediately with soap and water [see Brug i specifikke populationer ]. Dutasteride can be absorbed through the skin based on animal studies [see Ikke -klinisk toksikologi ].

Bloddonation

Mænd, der behandles med Avodart, bør ikke donere blod, før mindst 6 måneder er gået efter deres sidste dosis. Formålet med denne udskudte periode er at forhindre administration af Dutasterid til en gravid kvindelig transfusionsmodtager.

Effekt på sædkarakteristika

Virkningerne af dutasterid 0,5 mg/dag på sædegenskaber blev evalueret hos raske mænd gennem 52 ugers behandling og 24 ugers opfølgning efter behandling. Efter 52 uger sammenlignet med placebo -dutasteridbehandling resulterede i gennemsnitlig reduktion i total sædantal sædvolumen og sædmotilitet; Virkningerne på det samlede sædantal var ikke reversible efter 24 ugers opfølgning. Sædkoncentration og sædmorfologi blev ikke påvirket, og middelværdier for alle sædparametre forblev inden for det normale interval på alle tidspunkter. Den kliniske betydning af effekten af ​​dutasterid på sædkarakteristika for en individuel patients fertilitet vides ikke [se Brug i specifikke populationer ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

PSA -overvågning

Informer patienter om, at Avodart reducerer serum PSA -niveauer med ca. 50% inden for 3 til 6 måneder efter terapi, selvom det kan variere for hver enkelt. For patienter, der gennemgår PSA -screeningsstigninger i PSA -niveauer, mens Avodart kan signalere tilstedeværelsen af ​​prostatacancer og bør evalueres af en sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Øget risiko for høj kvalitet prostatacancer

Informer patienter om, at der var en stigning i prostatacancer i høj kvalitet hos mænd, der blev behandlet med 5 alfa-reduktaseinhibitorer (som er indikeret til BPH-behandling) inklusive Avodart sammenlignet med dem, der behandles med placebo i forsøg, der ser på brugen af ​​disse lægemidler for at reducere risikoen for prostatacancer [se Indikationer og brug Advarsler og forholdsregler Bivirkninger ].

Transdermal eksponering af Avodart hos gravide eller potentielt gravide kvinder risikerer at mandlige foster

Informer patienter om, at Avodart -kapsler ikke bør håndteres af kvinder, der er gravide eller potentielt kan være gravide på grund af potentialet for absorption af dutasterid og den efterfølgende potentielle risiko for et udviklende mandlige foster. Dutasterid kan absorberes gennem huden og kan resultere i utilsigtet føtaleksponering. Hvis en gravid eller potentielt gravid kvinde kommer i kontakt med lækkende Avodart -kapsler, skal kontaktområdet vaskes øjeblikkeligt med sæbe og vand [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Effekter på sædparametre

Rådgive mænd om, at Avodart kan påvirke sædegenskaber, men effekten på fertiliteten er ukendt [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Bloddonation

Informer mænd behandlet med Avodart om, at de ikke skulle donere blod før mindst 6 måneder efter deres sidste dosis for at forhindre gravide kvinder i at modtage dutasterid gennem blodtransfusion [se Advarsler og forholdsregler ]. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends [see Klinisk farmakologi ].

Avodart is a trademark owned by or liDennensed to the GSK group of companies.

De andre nævnte mærker er varemærker, der ejes af eller licenseres til deres respektive ejere og ejes ikke af eller licenseres til GSK -gruppen af ​​virksomheder. Producenterne af disse mærker er ikke tilknyttet og støtter ikke GSK -gruppen af ​​virksomheder eller dets produkter.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

En 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i B6C3F1-mus i doser på 3 35 250 og 500 mg/kg/dag for mænd og 3 35 og 250 mg/kg/dag for kvinder; En øget forekomst af godartede hepatocellulære adenomer blev bemærket ved 250 mg/kg/dag (290 gange MRHD for en 0,5 mg daglig dosis) kun i hunmus. To af de 3 store humane metabolitter er blevet påvist hos mus. Eksponeringen for disse metabolitter hos mus er enten lavere end hos mennesker eller er ikke kendt.

I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse i Han Wistar-rotter ved doser på 1,5 7,5 og 53 mg/kg/dag hos mænd og 0,8 6,3 og 15 mg/kg/dag hos kvinder var der en stigning i Leydig-celleaddenomer i testikerne ved 135 gange MRHD (53 mg/kg/dag og større). En øget forekomst af leydig-cellehyperplasi var til stede ved 52 gange MRHD (mandlige rotte-doser på 7,5 mg/kg/dag og større). En positiv sammenhæng mellem proliferative ændringer i Leydig-cellerne og en stigning i cirkulerende luteiniserende hormonniveauer er blevet påvist med 5 alfa-reduktaseinhibitorer og er i overensstemmelse med en effekt på den hypothalamiske hypofyse-testikulære akse efter 5 alfa-reduktaseinhibering. Ved tumorigeniske doser blev luteiniserende hormonniveauer hos rotter forøget med 167%. I denne undersøgelse blev de vigtigste humane metabolitter testet for kræftfremkaldende stoffer ca. 1 til 3 gange den forventede kliniske eksponering.

Mutagenese

Dutasterid blev testet for genotoksicitet i en bakteriel mutageneseassay (AMES -test) et kromosomalt afvigelsesassay i kinesiske hamster -ovarieceller og et micronucleus -assay hos rotter. Resultaterne indikerede ikke noget genotoksisk potentiale for moderselskabet. To store humane metabolitter var også negative i enten AMES -testen eller en forkortet AMES -test.

Værdiforringelse af fertiliteten

Behandling af seksuelt modne mandlige rotter med dutasterid ved 0,1 gange MRHD (dyredoser på 0,05 mg/kg/dag eller mere i op til 31 uger) baseret på gennemsnitlig serumkoncentration resulterede i dosis-og-tidsafhængige fald i fertilitet i alle doser; Nedsat Cauda -epididymal (absolut) sædtæller, men ikke sædkoncentration (ved 50 og 500 mg/kg/dag); reducerede vægte af epididymis -prostata og sædvesikler; og mikroskopiske ændringer (cytoplasmatisk vakuolering af rørformet epitel i epididymiderne og/eller nedsat cytoplasmatisk indhold af epitel, der er i overensstemmelse med nedsat sekretorisk aktivitet i prostata og sædvesikler) i de reproduktive organer i alle doser i fravær af paternal toxicitet. Fertilitetseffekterne blev vendt af gendannelsesuge 6 ved alle doser, og sædtællinger var normale i slutningen af ​​en 14-ugers gendannelsesperiode. De mikroskopiske ændringer var ikke længere til stede ved gendannelsesuge 14 kl. 0,1 gange MRHD og blev delvist udvundet i de resterende behandlingsgrupper. Lave niveauer af dutasterid (NULL,6 til 17 ng/ml) blev påvist i serumet af ubehandlede hunrotter parret til behandlede mænd (10 til 500 mg/kg/dag i 29 til 30 uger), som er 16 til 110 gange MRHD baseret på gennemsnitlig serumkoncentration. Ingen feminisering forekom hos mandlige afkom af ubehandlede kvindelige rotter parret til behandlede hanrotter, selvom detekterbare blodniveauer af dutasterid blev observeret hos de kvindelige rotter.

In a fertility study in female rats with dosing 4 weeks prior to mating through early gestation oral administration of dutasteride at doses of 0.05 2.5 12.5 and 30 mg/kg/day resulted in reduced litter size due to increased resorptions and in feminization of male fetuses (decreased anogenital distance) at 2 to 10 times the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater) based on mean serum Koncentration i nærvær af moderlig toksicitet (nedsat kropsvægtøgning). Føtal kropsvægte blev også reduceret med ca. 0,02 gange MRHD (rotte-dosis på 0,05 mg/kg/dag eller større) baseret på gennemsnitlig serumkoncentration uden NO-virkningsniveau i fravær af moderlig toksicitet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Avodart is contraindicated for use in pregnancy because it may cause harm to the male fetus [see Kontraindikationer ]. Avodart is not indicated for use in women.

Avodart is a 5 alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT) a hormone neDennessary for normal development of male genitalia. Abnormalities in the genitalia of male fetuses is an expected physiological consequenDenne of inhibition of this conversion. These results are similar to observations in male infants with genetic 5 alpha-reductase deficiency.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

I dyreproduktionsundersøgelser inhiberede Dutasteride normal udvikling af eksterne kønsorganer hos mandlige afkom, når de gives til rotter eller kaniner under organogenese ved mindre end den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 0,5 mg dagligt i fravær af mødrekosticitet. 15 gange nedsatte MRHD-forlængede graviditet reproduktive organvægte og forsinket pubertet hos mandlige afkom blev observeret hos rotter uden virkningsniveauer mindre end MRHD på 0,5 mg dagligt. Forøgede placentale vægte hos kaniner blev også observeret uden virkningsniveauer mindre end MRHD på 0,5 mg dagligt (se Data ).

Selvom Dutasterid udskilles i human sæd, er lægemiddelkoncentrationen i den menneskelige kvindelige partner cirka 100 gange mindre end koncentrationer, der producerer abnormiteter i mandlige kønsorganer i dyreforsøg (se Data ). In monkeys dosed during organogenesis at blood conDennentrations comparable to or above levels to which a human female partner is estimated to be exposed male offspring external genitalia was not adversely affected. No feminization occurred in male offspring of untreated female rats mated to treated male rats even though detectable blood levels of dutasteride were observed in the female rats [see Ikke -klinisk toksikologi ].

Data

Menneskelige data

Den højest målte sædkoncentration af dutasterid hos behandlede mænd var 14 ng/ml. Selvom Dutasterid detekteres i sæd, hvis man antager eksponering af en 50 kg kvinde til 5 ml sæd og 100% absorption, ville kvindens forventede dutasterid-blodkoncentration gennem sæd være ca. 0,0175 ng/ml. Denne koncentration er cirka 100 gange mindre end blodkoncentrationer, der producerer abnormiteter af mandlige kønsorganer i dyreforsøg. Dutasterid er stærkt protein bundet i human sæd (større end 96%), hvilket kan reducere mængden af ​​dutasterid til vaginal absorption.

Dyredata

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos rotter oral administration af dutasterid resulterede 10 gange mindre end MRHD på 0,5 mg dagligt (baseret på gennemsnitlige blodniveauer hos mænd) i feminisering af mandlige kønsorganer Derudover forekom nippeludviklingshypospadier og distenderede præutriale kirtler i fostre i dæmninger behandlet i doser på 2,5 mg/kg/dag eller større (ca. 15 gange MRHD). Nedsat føtal kropsvægt og tilknyttet forsinket ossifikation i nærvær af moders toksicitet (nedsat kropsvægtforøgelse) blev observeret ved moderlig eksponering ca. 15 gange MRHD (dosis på 2,5 mg/kg/dag eller større). En stigning i dødfødte hvalpe blev observeret i dæmninger behandlet ved 30 mg/kg/dag (ca. 111 gange MRHD) med et NO-virkningsniveau på 12,5 mg/kg/dag.

I en kaninembryo-føtaludviklingsundersøgelse doser 28 gange MRHD (doser på 30 mg/kg/dag eller større) baseret på gennemsnitlige blodniveauer hos mænd blev administreret oralt på drægtighedsdage 7 til 29 (under organogenese og den sene periode med ekstern kønsudvikling). Histologisk evaluering af kønsorganet af fostre afslørede bevis for feminisering af det mandlige foster såvel som smeltede kranietknogler og øgede placentale vægte i alle doser i fravær af moderlig toksicitet. En anden embryo-føtaludviklingsundersøgelse hos kaniner doseret under hele graviditeten (organogenese og senere periode med ekstern kønsorganudvikling [drægtighedsdage 6 til 29]) ved 0,3 gange MRHD (doser på 0,05 mg/kg/dag eller større uden virkning på niveau) frembragte også bevis for feminisering af kønnene i mandlige fede og øgede placentlige vægt på alle doser i fraværet af maternes bevis for feminisering.

I en embryo-føtaludviklingsundersøgelse blev gravide rhesus-aber udsat intravenøst ​​under organogenese (drægtighedsdage 20 til 100) til et dutasterid-blodniveau, der var sammenligneligt med eller over den estimerede Dutasterid-eksponering af en menneskelig kvindelig partner. Dutasterid blev administreret på drægtighedsdage 20 til 100 (under organogenese) i doser på 400 780 1325 eller 2010 ng/dag (12 aber/gruppe). Ingen feminisering af mandlige eksterne kønsorganer af abeafkom blev observeret. Reduktion af føtal binyrevægte Reduktion i føtal prostatavægte og stigninger i føtal æggestokkene og testisvægte blev observeret i den højeste testede dosis. Baseret på den højest målte sædkoncentration af dutasterid hos behandlede mænd (14 ng/ml) repræsenterer disse doser i aben op til 16 gange den potentielle maksimale eksponering af en 50 kg human hun til 5 ml sæd dagligt fra en dutasterid-behandlet mandlig mandlig absorption. Dosisniveauerne (på NG/KG -basis), der administreres til aber i denne undersøgelse, er 32 til 186 gange den nominelle (NG/kg) dosis, som en kvinde potentielt ville blive udsat for via sæd. Det vides ikke, om kaniner eller rhesus -aber producerer nogen af ​​de største humane metabolitter.

I en mundtlig før-og post-fødsel udviklingsundersøgelse i rotter blev feminisering af de mandlige kønsorganer observeret. Nedsat anogenital afstand blev observeret ved 0,05 gange MRHD og større (NULL,05 mg/kg/dag og større) med mangel på et NO-virkningsniveau baseret på gennemsnitlige blodniveauer hos mænd som et estimering af AUC. Hypospadier og udvikling af brystvorte blev observeret ved 2,5 mg/kg/dag eller større (14 gange MRHD eller større med et ikke-effektniveau ved 0,05 mg/kg/dag). Doser på 2,5 mg/kg/dag og større resulterede også i langvarig drægtighed hos de forældremyndighed, en stigning i tiden til balano-præputial adskillelse i mandlige afkom et fald i tid til vaginal patency for kvindelige afkom og et fald i prostata og seminalvesikelvægte i mandlige afkom. Forøgede dødfødsler og nedsat neonatal levedygtighed hos afkom blev bemærket ved 30 mg/kg/dag (102 gange MRHD i nærvær af moderlig toksicitet [nedsatte kropsvægte]).

Amning

Risikooversigt

Avodart is not indicated for use in women. There is no information available on the presenDenne of dutasteride in human milk the effects on the breastfed child or the effects on milk production.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Mænd

Virkningerne af Dutasterid 0,5 mg/dag på sædegenskaber blev evalueret hos normale frivillige i alderen 18 til 52 år (n = 27 Dutasterid N = 23 placebo) gennem 52 ugers behandling og 24 ugers opfølgning efter behandling. Efter 52 uger var de gennemsnitlige procentvise reduktioner fra baseline i total sædtælling sædvolumen og sædmotilitet 23% 26% og 18% i gruppen Dutasterid, når de blev justeret for ændringer fra baseline i placebogruppen. Sædkoncentration og sædmorfologi blev ikke påvirket. Efter 24 ugers opfølgning forblev den gennemsnitlige procentdelændring i det samlede sædantal i Dutasteride-gruppen 23% lavere end baseline. Mens middelværdier for alle sædparametre på alle tidspunkter forblev inden for de normale intervaller og opfyldte ikke foruddefinerede kriterier for en klinisk signifikant ændring (30%) 2 forsøgspersoner i Dutasteride-gruppen havde faldet i sædantal på mere end 90% fra baseline ved 52 uger med delvis bedring ved 24-ugers opfølgning. Den kliniske betydning af Dutasterides virkning på sædkarakteristika for en individuel patients fertilitet er ikke kendt [se Advarsler og forholdsregler ].

Pædiatrisk brug

Avodart is not indicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatrisk brug

Af 2167 mandlige forsøgspersoner behandlet med Avodart i 3 kliniske forsøg var 60% i alderen 65 år og ældre og 15% var i alderen 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er nødvendig for Avodart hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Effekten af ​​leverindtægter på Dutasterid -farmakokinetik er ikke undersøgt. Da dutasterid er i vid udstrækning metaboliseret eksponering kan være højere hos hepatiske nedsat patienter. I et klinisk forsøg, hvor 60 forsøgspersoner modtog 5 mg (10 gange den terapeutiske dosis) dagligt i 24 uger, blev der ikke observeret yderligere bivirkninger sammenlignet med dem, der blev observeret ved den terapeutiske dosis på 0,5 mg [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Avodart

I frivillige forsøg er enkeltdoser af dutasterid op til 40 mg (80 gange den terapeutiske dosis) i 7 dage blevet administreret uden betydelige sikkerhedsmæssige bekymringer. I et klinisk forsøg blev daglige doser på 5 mg (10 gange den terapeutiske dosis) administreret til 60 forsøgspersoner i 6 måneder uden yderligere bivirkninger for dem, der blev set ved terapeutiske doser på 0,5 mg.

Der er ingen specifik modgift til dutasterid. Derfor bør i tilfælde af mistænkt overdosering symptomatisk og understøttende behandling gives som relevant under hensyntagen til den lange halveringstid for dutasterid.

Kontraindikationer for Avodart

Avodart is contraindicated for use in:

• Graviditet. Dutasteride use is contraindicated in women who are pregnant. In animal reproduction and developmental toxicity studies dutasteride inhibited development of male fetus external genitalia. Therefore Avodart may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].
• Patienter med tidligere demonstreret klinisk signifikant overfølsomhed (f.eks. Alvorlige hudreaktioner angioødem) til Avodart eller andre 5 alfa-reduktaseinhibitorer [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Avodart

Handlingsmekanisme

Dutasterid inhiberer omdannelsen af ​​testosteron til DHT. DHT er androgen primært ansvarlig for den indledende udvikling og efterfølgende forstørrelse af prostatakirtlen. Testosteron omdannes til DHT af enzymet 5 alfa-reduktase, der findes som 2 isoformer Type 1 og type 2. Type 2-isoenzymet er primært aktivt i reproduktionsvævet, mens type 1-isoenzym er også ansvarlig for testosteronkonvertering i huden og leveren.

Dutasterid er en konkurrencedygtig og specifik hæmmer af både type 1 og type 2 5 alfa-reduktase-isoenzymer, som det danner et stabilt enzymkompleks. Dissociation fra dette kompleks er blevet evalueret under in vitro og in vivo -forhold og er ekstremt langsom. Dutasterid binder ikke til den humane androgenreceptor.

Farmakodynamik

Effekt på 5 alfa-dihydrotestosteron og testosteron

Den maksimale virkning af daglige doser af dutasterid på reduktionen af ​​DHT er dosisafhængig og observeres inden for 1 til 2 uger. Efter 1 og 2 uger med daglig dosering med Dutasterid blev 0,5 mg median serum DHT -koncentrationer reduceret med henholdsvis 85% og 90%. Hos patienter med BPH behandlet med dutasterid 0,5 mg/dag i 4 år var medianfaldet i serum DHT 94% ved 1 år 93% efter 2 år og 95% ved både 3 og 4 år. Den medianforøgelse i serumtestosteron var 19% på både 1 og 2 år 26% efter 3 år og 22% efter 4 år, men de gennemsnitlige og medianniveauer forblev inden for det fysiologiske interval.

Hos patienter med BPH behandlet med 5 mg/dag Dutasterid eller placebo i op til 12 uger før transuretral resektion af prostata -gennemsnitlige DHT -koncentrationer i prostatavæv var signifikant lavere i Dutasteride -gruppen sammenlignet med placebo (784 og 5793 pg/g <0.001). Mean prostatic tissue conDennentrations of testosterone were significantly higher in the dutasteride group compared with plaDennebo (2073 and 93 pg/g respectively P <0.001).

Voksne hanner med genetisk arvede type 2 5 alfa-reduktasemangel har også reduceret DHT-niveauer. Disse 5 alfa-reduktase-mangelfulde mænd har en lille prostatakirtel gennem hele livet og udvikler ikke BPH. Bortset fra de tilknyttede urogenitale defekter, der er til stede ved fødslen, er der ikke observeret nogen andre kliniske abnormiteter relateret til 5 alfa-reduktasemangel hos disse personer.

Effekter på andre hormoner

Hos raske frivillige resulterede 52 ugers behandling med dutasterid 0,5 mg/dag (n = 26) i ingen klinisk signifikant ændring sammenlignet med placebo (n = 23) i kønshormonbindende globulin østradiol luteiniserende hormon follikelstimulerende hormon thyroxin (fri T4) og dehydroepiandrosteron. Statistisk signifikante baseline-justerede gennemsnitlige stigninger sammenlignet med placebo blev observeret for total testosteron ved 8 uger (NULL,1 ng/dl p <0.003) and thyroid-stimulating hormone at 52 weeks (0.4 mcIU/mL P <0.05). The median perDennentage changes from baseline within the dutasteride group were 17.9% for testosterone at 8 weeks and 12.4% for thyroid-stimulating hormone at 52 weeks. After stopping dutasteride for 24 weeks the mean levels of testosterone and thyroid-stimulating hormone had returned to baseline in the group of subjects with available data at the visit. In subjects with BPH treated with dutasteride in a large randomized double-blind plaDennebo-controlled trial there was a median perDennent increase in luteinizing hormone of 12% at 6 months and 19% at both 12 and 24 months.

Andre effekter

Plasmalipidpanel og knoglemineraltæthed blev evalueret efter 52 ugers dutasterid 0,5 mg en gang dagligt hos raske frivillige. Der var ingen ændring i knoglemineraltæthed, målt ved røntgenoptagelse med dobbelt energi, sammenlignet med enten placebo eller basislinje. Derudover blev plasma -lipidprofilen (dvs. total kolesterol lavtæthed lipoproteiner høje densitet lipoproteiner triglycerider) ikke påvirket af dutasterid. Ingen klinisk signifikante ændringer i binyrehormonresponser på adrenocorticotropic hormon (ACTH) stimulering blev observeret i en undergruppepopulation (n = 13) af den 1-årige sunde frivillige forsøg.

Farmakokinetik

Absorption

Efter administration af en enkelt 0,5 mg dosis af en blød gelatin-kapseltid til top serumkoncentrationer (Tmax) af dutasterid forekommer inden for 2 til 3 timer. Absolut biotilgængelighed hos 5 raske individer er ca. 60% (interval: 40% til 94%). Når lægemidlet administreres med fødevarer, blev de maksimale serumkoncentrationer reduceret med 10% til 15%. Denne reduktion er af ingen klinisk betydning.

Fordeling

Farmakokinetiske data efter enkelt- og gentagne orale doser viser, at dutasterid har et stort mængden af ​​distribution (300 til 500 L). Dutasterid er meget bundet til plasmaalbumin (NULL,0%) og alpha-1 syre glycoprotein (NULL,6%).

I et forsøg med raske forsøgspersoner (n = 26), der modtog dutasterid 0,5 mg/dag i 12 måneder, var sædduteasteridkoncentrationer i gennemsnit 3,4 ng/ml (interval: 0,4 til 14 ng/ml) ved 12 måneder og svarede til serum opnåede stabile statskoncentrationer efter 6 måneder. I gennemsnit efter 12 måneder var 11,5% af serumdutasteridkoncentrationerne opdelt i sæd.

Metabolisme og eliminering

Dutasteride metaboliseres i vid udstrækning hos mennesker. In vitro -undersøgelser viste, at dutasterid metaboliseres af CYP3A4 og CYP3A5 isoenzymer. Begge disse isoenzymer producerede 4'-hydroxydututasterid 6-hydroxydututasterid og 64'-dihydroxydutututasteridmetabolitterne. Derudover blev 15-hydroxydututasteridmetaboliten dannet af CYP3A4. Dutasteride metaboliseres ikke in vitro af human cytochrome P450 isoenzymer CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP2E1. I humant serum efter dosering til stabil tilstand er uændret dutasterid 3 hovedmetabolitter (4'-hydroxydututasterid 12-dihydrodututasterid og 6-hydroxydututasterid) og 2 mindre metabolitter (64'-dihydroxydutututid og 15-hydroxydututasterid) som vurderet af massespektret, der er blevet vist. Den absolutte stereokemi af hydroxyltilsætninger i 6 og 15 positioner vides ikke. In vitro er 4'-hydroxydututasteridet og 12-dihydrodutasteridmetabolitter meget mindre potent end dutasterid mod begge isoformer af humane 5 alfa-reduktase. Aktiviteten af ​​6β-hydroxydututasterid er sammenlignelig med Dutasteridens aktivitet.

Dutasterid og dets metabolitter blev udskilt hovedsageligt i fæces. Som en procentdel af dosis var der ca. 5% uændret dutasterid (~ 1% til ~ 15%) og 40% som Dutasterid-relaterede metabolitter (~ 2% til ~ 90%). Kun spormængder af uændret dutasterid blev fundet i urin ( <1%). Therefore on average the dose unaccounted for approximated 55% (range: 5% to 97%).

Den terminale eliminering af halveringstid for dutasterid er cirka 5 uger ved stabil tilstand. Den gennemsnitlige steady-state serumdutasteridkoncentration var 40 ng/ml efter 0,5 mg/dag i 1 år. Efter daglig dosering af dutasterid-serumkoncentrationer opnår 65% af stabilitetskoncentrationen efter 1 måned og ca. 90% efter 3 måneder. På grund af den lange halveringstid for dutasterid-serumkoncentrationer forbliver detekterbare (større end 0,1 ng/ml) i op til 4 til 6 måneder efter seponering af behandlingen.

Specifikke populationer

Pædiatriske patienter

Dutasteride farmakokinetik er ikke undersøgt hos personer yngre end 18 år.

Geriatriske patienter

Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​dutasterid blev evalueret hos 36 raske mandlige forsøgspersoner mellem 24 og 87 år efter administration af en enkelt 5 mg dosis af dutasterid. I denne enkeltdosisforsøg steg Dutasteride halveringstid med alderen (ca. 170 timer hos mænd i alderen 20 til 49 år ca. 260 timer hos mænd i alderen 50 til 69 år og ca. 300 timer hos mænd over 70 år). Af 2167 mænd, der blev behandlet med dutasterid i de 3 pivotale forsøg 60% var 65 år og derover, og 15% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Mandlige og kvindelige patienter

Avodart is contraindicated in pregnancy and is not indicated for use in women [see Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler ]. The pharmacokinetics of dutasteride in women have not been studied.

Racemæssige og etniske grupper

Effekten af ​​race på Dutasteride farmakokinetik er ikke undersøgt.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Effekten af ​​nedsat nyrefunktion på Dutasterid -farmakokinetik er ikke undersøgt. Imidlertid er mindre end 0,1% af en stabil 0,5 mg dosis af dutasterid genvundet i human urin, så der forventes ingen justering i doseringen for patienter med nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Effekten af ​​leverindtægter på Dutasterid -farmakokinetik er ikke undersøgt. Da dutasterid er i vid udstrækning metaboliseret eksponering kan være højere hos hepatiske nedsat patienter.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Cytochrome P450 -hæmmere

Der er ikke udført nogen kliniske lægemiddelinteraktionsforsøg for at evaluere virkningen af ​​CYP3A -enzyminhibitorer på Dutasteride farmakokinetik. Baseret på in vitro -data kan blodkoncentrationer af dutasterid imidlertid stige i nærvær af hæmmere af CYP3A4/5, såsom ritonavir ketoconazol verapamil diltiazem cimetidin troleandomycin og ciprofloxacin.

Dutasterid hæmmer ikke in vitro-metabolismen af ​​modelunderlag for de vigtigste humane cytochrome P450-isoenzymer (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4) i en koncentration på 1000 ng/ml 25 gange større end steady-state serumkoncentrationer hos mennesker.

Alfa-adrenerge antagonister

I et enkeltsekvens-crossover-forsøg hos raske frivillige havde administrationen af ​​tamsulosin eller terazosin i kombination med Avodart ingen indflydelse på den stabile farmakokinetik af nogen af ​​alfa-adrenerg antagonist. Selvom virkningen af ​​indgivelse af tamsulosin eller terazosin på Dutasteride -farmakokinetiske parametre ikke blev evalueret, var den procentvise ændring i DHT -koncentrationer ens for Avodart alene sammenlignet med kombinationsbehandlingen.

Calciumkanalantagonister

I en population af farmakokinetikanalyse blev der noteret et fald i clearance af dutasterid, når den blev administreret sammen med CYP3A4-hæmmerne verapamil (-37% n = 6) og diltiazem (-44% n = 5). I modsætning hertil blev der ikke set noget fald i clearance, når amlodipin en anden calciumkanalantagonist, der ikke er en CYP3A4 -hæmmer, blev coadministreret med Dutasterid (7% N = 4).

Faldet i clearance og efterfølgende stigning i eksponering for dutasterid i nærvær af verapamil og diltiazem anses ikke for at være klinisk signifikant. Ingen dosisjustering anbefales.

Cholestyramin

Administration af en enkelt 5 mg dosis af Avodart fulgte 1 time senere med 12 g cholestyramin påvirkede ikke den relative biotilgængelighed af dutasterid hos 12 normale frivillige.

Digoxin

I et forsøg med 20 raske frivillige ændrede Avodart ikke den stabile farmakokinetik af digoxin, når de blev administreret samtidig i en dosis på 0,5 mg/dag i 3 uger.

Warfarin

I et forsøg med 23 raske frivillige ændrede 3 ugers behandling med Avodart 0,5 mg/dag ikke farmakokinetikken i S-eller R-Warfarin-isomerer eller ændrede virkningen af ​​warfarin på protrombintid, når de blev administreret med warfarin.

Anden samtidig terapi

Selvom specifikke interaktionsforsøg ikke blev udført med andre forbindelser ca. 90% af forsøgspersonerne i de 3 randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede sikkerheds- og effektivitetsforsøg, der modtog Avodart, tog andre medicin samtidig. Ingen klinisk signifikante ugunstige interaktioner kunne tilskrives kombinationen af ​​Avodart og samtidig terapi, da Avodart blev samtidig med til anti-hyperlipidemics angiotensin-konverterende enzym (ACE) Inhibitors Beta-Adrenergic Blocking Agents Calcium Channel Blockers Corticosteroids Diuretics Nonssteroidal Anti-Inflammatory Druging Agents) Phosphodiesterase type V -hæmmere og quinolon -antibiotika.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Centralnervesystem Toksikologiske undersøgelser

Hos rotter og hunde, der blev gentaget oral indgivelse af dutasterid, resulterede i nogle dyr, der viste tegn på ikke-specifikke reversible centralt medieret toksicitet uden tilknyttede histopatologiske ændringer ved eksponeringer 425-og 315 gange den forventede kliniske eksponering (af overordnet lægemiddel).

Kanindermal absorption

I en kanin -dermal farmakokinetik undersøgelse resulterede dermal absorption af dutasterid i capmul (glyceryl oleat) hos kaniner i serumkoncentrationer på 2,7 til 40,5 mcg/h/ml for doser på henholdsvis 1 til 20 mg/ml eller 56% til 100% af påført rutaster til at blive absorberet under okkluerede og langvarige betingelser. Avodart bløde gelatin-kapsler, der indgives oralt, indeholder 0,5 mg dutasterid opløst i en blanding af mono-di-glycerider af capryl/caprinsyre og butyleret hydroxytoluen. Dutasterid i vand blev minimalt absorberet hos kaniner (2000 mg/kg).

Kliniske studier

Monoterapi

Avodart 0.5 mg/day (n = 2167) or plaDennebo (n = 2158) was evaluated in male subjects with BPH in three 2-year multiDennenter plaDennebo-controlled double-blind trials each with 2-year open-label extensions (n = 2340). More than 90% of the trial population was white. Subjects were aged at least 50 years with a serum PSA ≥1.5 ng/mL and <10 ng/mL and BPH diagnosed by medical history and physical examination including enlarged prostate (≥30 cc) and BPH symptoms that were moderate to severe according to the American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). Most of the 4325 subjects randomly assigned to reDenneive either dutasteride or plaDennebo completed 2 years of double-blind treatment (70% and 67% respectively). Most of the 2340 subjects in the trial extensions completed 2 additional years of open-label treatment (71%).

Effekt på symptomresultater

Symptomerne blev kvantificeret under anvendelse af AUA-SI A-spørgeskemaet, der evaluerer urinsymptomer (ufuldstændig tømningfrekvens Intermittency presserende svag strøm, der anstrenger sig og nocturia) ved at bedømme på en 0 til 5 skala for en total mulig score på 35 med højere numeriske totale symptomresultater, der repræsenterer større alvorlighed af symptomerne. Baseline AUA-SI-score på tværs af de 3 forsøg var ca. 17 enheder i begge behandlingsgrupper.

Personer, der modtog Dutasterid, opnåede statistisk signifikant forbedring af symptomer versus placebo for måned 3 i 1 forsøg og i måned 12 i de andre 2 centrale forsøg. Ved måned 12 var det gennemsnitlige fald fra baseline i AUA -SI samlede symptomresultater på tværs af de 3 samlede forsøg -3,3 enheder for dutasterid og -2,0 enheder for placebo med en gennemsnitlig forskel mellem de 2 behandlingsgrupper på -1,3 (rækkevidde: -1,1 til -1,5 enheder i hver af de 3 forsøg P <0.001) and was consistent across the 3 trials. At Month 24 the mean decrease from baseline was -3.8 units for dutasteride and -1.7 units for plaDennebo with a mean differenDenne of -2.1 (range: -1.9 to -2.2 units in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 1. The improvement in BPH symptoms seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Disse forsøg var prospektivt designet til at evaluere effekter på symptomer baseret på prostatastørrelse ved baseline. Hos mænd med prostatamængder ≥40 cc var det gennemsnitlige fald -3,8 enheder for dutasterid og -1,6 enheder for placebo med en gennemsnitlig forskel mellem de 2 behandlingsgrupper på -2,2 ved måned 24. hos mænd med prostatamængder <40 cc the mean decrease was -3.7 units for dutasteride and -2.2 units for plaDennebo with a mean differenDenne between the 2 treatment groups of -1.5 at Month 24.

Figur 1: AUA-SI-score ^a Ændring fra baseline (randomiseret dobbeltblind placebokontrollerede forsøg samlet)

^a AUA-SI-score varierer fra 0 til 35.

Effekt på akut urinretention og behovet for BPH-relateret kirurgi

Effektivitet blev også vurderet efter 2 års behandling af forekomsten af ​​AUR, der krævede kateterisering og BPH-relateret urologisk kirurgisk intervention. Sammenlignet med placebo Avodart var forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst af AUR (NULL,8% for Avodart mod 4,2% for placebo P <0.001; 57% reduction in risk [95% CI: 38% to 71%]) and with a statistically significantly lower incidenDenne of surgery (NULL,2% for Avodart versus 4.1% for plaDennebo P <0.001; 48% reduction in risk [95% CI: 26% to 63%]). See Figures 2 and 3.

Figur 2: Procent af forsøgspersoner, der udvikler akut urinretention over en 24-måneders periode (randomiseret dobbeltblind placebokontrollerede forsøg samlet)

Figur 3: Procent af personer, der har operation for godartet prostatahyperplasi over en periode på 24 måneder (randomiseret dobbeltblind placebokontrollerede forsøg samlet)

Effekt på prostatavolumen

Et prostatavolumen på mindst 30 cc målt ved transrektal ultralyd var påkrævet til prøveindgang. Det gennemsnitlige prostatavolumen ved forsøgsindgangen var ca. 54 cm3.

Statistisk signifikante forskelle (Avodart versus placebo) blev bemærket tidligste efterbehandling af prostatavolumenmåling i hvert forsøg (måned 1 måned 3 eller måned 6) og fortsatte gennem måned Den gennemsnitlige forskel (Dutasteride minus placebo) var -21,3% (interval: -21,0% til -21,6% i hvert af de 3 forsøg P <0.001). At Month 24 the mean perDennent change in prostate volume across the 3 trials pooled was -26.7% for dutasteride and -2,2% for plaDennebo with a mean differenDenne of -24,5% (range: -24,0% to -25.1% in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 4. The reduction in prostate volume seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Figur 4: Prostatvolumen Procentændring fra baseline (randomiseret dobbeltblind placebokontrollerede forsøg samlet)

Effekt på maksimal urinstrømningshastighed

En gennemsnitlig top urinstrømningshastighed (Qmax) på ≤15 ml/sek var påkrævet til prøveindgang. Qmax var ca. 10 ml/sek ved baseline over de 3 pivotale forsøg.

Forskelle mellem de 2 grupper var statistisk signifikante fra baseline ved måned 3 i alle 3 forsøg og blev opretholdt gennem måned 12. Ved måned 12 var den gennemsnitlige stigning i Qmax over de 3 samlede forsøg 1,6 ml/sek for Avodart og 0,7 ml/sek for placebo; Den gennemsnitlige forskel (Dutasteride minus placebo) var 0,8 ml/sek (rækkevidde: 0,7 til 1,0 ml/sek i hver af de 3 forsøg P <0.001). At Month 24 the mean increase in Qmax was 1.8 mL/sec for dutasteride and 0.7 mL/sec for plaDennebo with a mean differenDenne of 1.1 mL/sec (range: 1.0 to 1.2 mL/sec in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 5. The increase in maximum urine flow rate seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Figur 5: Qmax-ændring fra baseline (randomiseret dobbeltblind placebokontrollerede forsøg samlet)

Resumé af kliniske forsøg

Data from 3 large well-controlled efficacy trials demonstrate that treatment with Avodart (0.5 mg onDenne daily) reduDennes the risk of both AUR and BPH-related surgical intervention relative to plaDennebo improves BPH-related symptoms decreases prostate volume and increases maximum urinary flow rates. These data suggest that Avodart arrests the disease proDenness of BPH in men with an enlarged prostate.

Kombination med alfa-blokkerterapi (kamp)

Effektiviteten af ​​kombinationsterapi (Avodart 0,5 mg/dag plus tamsulosin 0,4 mg/dag n = 1610) blev sammenlignet med Avodart alene (n = 1623) eller tamsulosin alene (n = 1611) i et 4-årigt multicenter randomiseret dobbeltblindt forsøg. Kriterier for forsøgsindgang svarede til de dobbeltblinde placebokontrollerede monoterapi-effektivitetsforsøg beskrevet i afsnit 14.1. Otteogfirs procent (88%) af den tilmeldte forsøgspopulation var hvid. Cirka 52% af forsøgspersonerne havde tidligere eksponering for 5 alfa-reduktaseâ € inhibitor eller alfa-adrenergisk antagonistbehandling. Af de 4844 forsøgspersoner, der er tilfældigt tildelt til at modtage behandling 69% af forsøgspersoner i kombinationsgruppen 67% i gruppen, der modtog Avodart og 61% i Tamsulosin-gruppen, afsluttede 4 års dobbeltblind behandling.

Effekt på symptom score

Symptomerne blev kvantificeret ved hjælp af de første 7 spørgsmål i den internationale prostatasymptomresultat (IPSS) (identisk med AUA-SI). Baseline -score var cirka 16,4 enheder for hver behandlingsgruppe. Kombinationsterapi var statistisk overlegen i forhold til hver af monoterapibehandlingerne i faldende symptomresultat ved måned 24 det primære tidspunkt for dette slutpunkt. Ved måned <0.001; [95% -1.69 -0.86]) and between combination and tamsulosin of -1.8 units (P <0.001; [95% -2.23 -1.40]). A significant differenDenne was seen by Month 9 and continued through Month 48. At Month 48 the mean changes from baseline (±SD) in IPSS total symptom scores were -6.3 (±7.40) for combination -5.3 (±7.14) for Avodart and -3.8 (±7.74) for tamsulosin with a mean differenDenne between combination and Avodart of -0.96 units (P <0.001; [95% -1.40 -0.52]) and between combination and tamsulosin of -2.5 units (P <0.001; [95% -2.96 -2.07]). See Figure 6.

Figur 6: International prostatasymptom score ændring fra baseline over en periode på 48 måneder (randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-forsøg [kampforsøg])

Effekt på akut urinretention eller behovet for BPH-relateret kirurgi

Efter 4 års behandlingskombinationsterapi med Avodart og tamsulosin gav ikke fordel i forhold til monoterapi med Avodart til at reducere forekomsten af ​​AUR eller BPH-relateret kirurgi.

Effekt på maksimal urinstrømningshastighed

Baseline Qmax var ca. 10,7 ml/sek for hver behandlingsgruppe. Kombinationsterapi var statistisk overlegen i forhold til hver af monoterapibehandlingerne i stigende Qmax i måned 24 det primære tidspunkt for dette slutpunkt. Ved måned tamsulosin på 1,5 ml/sek (p <0.001; [95% CI: 1.19 1.86]). This differenDenne was seen by Month 6 and continued through Month 24. See Figure 7.

Den yderligere forbedring af Qmax af kombinationsterapi over monoterapi med Avodart var ikke længere statistisk signifikant ved måned 48.

Figur 7: Qmax-ændring fra baseline over en 24-måneders periode (randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe-forsøg [kampforsøg])

Effekt på prostatavolumen

Det gennemsnitlige prostatavolumen ved forsøgsindgangen var ca. 55 cm3. Ved måned 2.8]) og mellem kombination og tamsulosin på -26,9% (p <0.001; [95% CI: -28.9 -24.9]). Similar changes were seen at Month 48: -27.3% (±24.91) for combination therapy -28.0% (±25.74) for Avodart and +4.6% (±35.45) for tamsulosin.

Patientinformation til Avodart

Avodart
(af O Dart)
(Dutasteride) kapsler

Avodart is for use by men only.

Læs denne patientinformation, før du begynder at tage Avodart, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er Avodart?

Avodart is a prescription medicine that contains Dutasteride. Avodart is used to treat the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate to:

Forårsager Pedialyte diarré hos voksne

• Forbedre symptomer
• Reducer risikoen for akut urinretention (en komplet blokering af urinstrøm)
• Reducer risikoen for behovet for BPH-relateret kirurgi.

Hvem skal ikke tage Avodart?

Tag ikke Avodart, hvis du er:

• gravid eller kunne blive gravid. Avodart kan skade din ufødte baby. Gravide kvinder bør ikke røre ved avodart -kapsler. Hvis en kvinde, der er gravid med en mandlig baby, får nok Avodart i hendes krop ved at sluge eller røre ved Avodart, kan den mandlige baby blive født med sexorganer, der ikke er normale. Hvis en gravid kvinde eller kvinde med fødedygtige potentiale kommer i kontakt med lækkende Avodart -kapsler, skal kontaktområdet ikke vaskes med sæbe og vand.
• et barn eller en teenager.
• Allergisk over for Dutasterid eller nogen af ​​ingredienserne i Avodart. Se slutningen på denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Avodart.
• Allergiske over for andre 5 alfa-reduktaseinhibitorer for eksempel proscar (finasterid) ® tabletter.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Avodart?

Før du tager Avodart, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• har leverproblemer

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, inklusive receptpligtige og receptpligtige medicin vitaminer og urtetilskud. Avodart og andre lægemidler kan påvirke hinanden, der forårsager bivirkninger. Avodart kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Avodart fungerer.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Avodart?

• Tag 1 Avodart -kapsel en gang om dagen.
• Swallow Avodart kapsler hele. Knus ikke tygg eller åbne Avodart -kapsler, fordi indholdet af kapslen kan irritere din læber mund eller hals.
• Du kan tage Avodart med eller uden mad.
• Hvis du går glip af en dosis, kan du tage den senere samme dag. Lav ikke den ubesvarede dosis ved at tage 2 doser den næste dag.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Avodart?

• Du bør ikke donere blod, mens du tager Avodart eller i 6 måneder efter, at du er stoppet Avodart. Dette er vigtigt for at forhindre gravide kvinder i at modtage Avodart gennem blodtransfusioner.

Hvad er de mulige bivirkninger af Avodart?

Avodart may cause serious side effects including:

• Sjældne og alvorlige allergiske reaktioner inklusive:
  • Hævelse af dit ansigts tunge eller hals
  • Alvorlige hudreaktioner såsom hudskalning

Få medicinsk hjælp med det samme, hvis du har disse alvorlige allergiske reaktioner.

• Højere chance for en mere alvorlig form for prostatacancer.

De mest almindelige bivirkninger af Avodart inkluderer:

• Problemer med at få eller holde erektion (impotens)*
• Et fald i sexlysten (libido)*
• ejakulationsproblemer*
• forstørrede eller smertefulde bryster. Hvis du bemærker brystklumper eller udladning af brystvorten, skal du tale med din sundhedsudbyder.

*Nogle af disse begivenheder kan fortsætte, når du holder op med at tage Avodart.

Deprimeret humør er rapporteret hos patienter, der får Avodart.

Avodart has been shown to reduDenne sperm count semen volume and sperm movement. However the effect of Avodart on male fertility is not known.

Prostataspecifik antigen (PSA) test: Din sundhedsudbyder kan tjekke dig for andre prostataproblemer, herunder prostatacancer, inden du starter, og mens du tager Avodart. En blodprøve kaldet PSA (prostataspecifikt antigen) bruges undertiden til at se, om du måske har prostatacancer. Avodart reducerer mængden af ​​PSA målt i dit blod. Din sundhedsudbyder er opmærksom på denne effekt og kan stadig bruge PSA til at se, om du måske har prostatacancer. Stigninger i dine PSA -niveauer, mens du er på behandling med Avodart (selvom PSA -niveauerne er i det normale interval) skal evalueres af din sundhedsudbyder.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger med Avodart. For mere information, bed dig sundhedsudbyder eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800- FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Avodart?

• Opbevar avodart -kapsler ved stuetemperatur (59 ° F til 86 ° F eller 15 ° C til 30 ° C).
• Avodart capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures.
• Brug ikke Avodart, hvis dine kapsler deformeres misfarvet eller lækker.
• Kast medicin sikkert, som ikke længere er nødvendigt.

Hold Avodart og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientens indlægsseddel. Brug ikke Avodart til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Avodart til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne Patient Information -folder opsummerer den vigtigste information om Avodart. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Avodart, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information, gå til www.avodart.com eller ring 1-888-825-5249.

Hvad er ingredienserne i Avodart?

Aktiv ingrediens: Dutasteride.

Inaktive ingredienser: Butyleret hydroxytoluen ferrisk oxid (gul) gelatine (fra certificeret BSE-fri bovine kilder) glycerin mono-di-glycerider af capryl/caprinsyre titandioxid og spiseligt rødt blæk.

Hvordan fungerer Avodart?

Prostatavækst er forårsaget af et hormon i blodet kaldet dihydrotestosteron (DHT). Avodart sænker DHT -produktionen i kroppen, hvilket fører til krympning af den forstørrede prostata hos de fleste mænd. Mens nogle mænd har færre problemer og symptomer efter 3 måneders behandling med Avodart, er en behandlingsperiode på mindst 6 måneder normalt nødvendig for at se, om Avodart vil arbejde for dig.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.