Darzalex

Description for Darzalex

Daratumumab er et immunoglobulin G1 kappa (IgG1τ) humant monoklonalt antistof mod CD38 -antigen produceret i en pattedyrscellelinie (kinesisk hamster æggestokk [CHO] ved anvendelse af rekombinant DNA -teknologi. Molekylvægten af ​​daratumumab er ca. 148 kDa.

Darzalex leveres som en farveløs til lysegul konserveringsfri løsning til intravenøs infusion i enkeltdosis hætteglas. PH er 5,5. Darzalex skal fortyndes med 0,9% natriumchloridinjektion USP [se Dosering og administration ].

Hver Darzalex enkeltdosis 20 ml hætteglas indeholder 400 mg daratumumabs iseddike (NULL,7 mg) mannitol (510 mg) polysorbat 20 (8 mg) natriumacetattrihydrat (NULL,3 mg) natriumchlorid (NULL,1 mg) og vand til injektion.

Hver Darzalex enkeltdosis 5 ml hætteglas indeholder 100 mg daratumumabs iseddike (NULL,9 mg) mannitol (NULL,5 mg) polysorbat 20 (2 mg) natriumacetattrihydrat (NULL,8 mg) natriumchlorid (NULL,5 mg) og vand til injektion.

Uses for Darzalex

Darzalex er indikeret til behandling af voksne patienter med multiple myelomer:

• I kombination med lenalidomid og dexamethason hos nyligt diagnosticerede patienter, der ikke er berettigede til autolog stamcelletransplantation og hos patienter med tilbagefaldende eller ildfast multiple myelomer, der har modtaget mindst en forudgående terapi.
• I kombination med bortezomib Melphalan og prednison hos nyligt diagnosticerede patienter, der ikke er berettigede til autolog stamcelletransplantation.
• I kombination med bortezomib thalidomid og dexamethason hos nyligt diagnosticerede patienter, der er berettigede til autolog stamcelletransplantation.
• I kombination med bortezomib og dexamethason hos patienter, der har modtaget mindst en forudgående terapi.
• I kombination med carfilzomib og dexamethason hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast multiple myelomer, der har modtaget en til tre tidligere terapilinjer.
• I kombination med pomalidomid og dexamethason hos patienter, der har modtaget mindst to forudgående terapier, herunder lenalidomid og en proteasominhibitor.
• som monoterapi hos patienter, der har modtaget mindst tre tidligere terapilinjer, herunder en proteasominhibitor (PI) og et immunmodulerende middel, eller som er dobbeltafbrydelse til en PI og et immunmodulerende middel.

Dosage for Darzalex

Vigtige doseringsoplysninger

• Administrer pre-infusion og medicin efter infusion [se Dosering og administration ].
• Administrer kun som en intravenøs infusion efter fortynding i 0,9% natriumchloridinjektion [se Dosering og administration ].
• Darzalex skal administreres af en sundhedsudbyder med øjeblikkelig adgang til nødudstyr og passende medicinsk støtte til at styre infusionsrelaterede reaktioner, hvis de forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].
• Skriv og skærmpatienter inden du starter Darzalex [se Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalet dosering

Monoterapi og i kombination med lenalidomid (D-RD) eller pomalidomid (D-PD) og dexamethason

Darzalex-doseringsplanen i tabel 1 er til kombinationsterapi (4-ugers cyklusregimer) og monoterapi som følger:

Kombinationsterapi med lenalidomid og lavdosis dexamethason til nyligt diagnosticerede patienter, der ikke er berettiget til autolog stamcelletransplantation (ASCT) og hos patienter med tilbagefaldt/ildfast multiple myeloma

• Kombinationsterapi med pomalidomid og lavdosis dexamethason til patienter med tilbagefaldt/ildfast multiple myelom
• Monoterapi til patienter med tilbagefaldt/ildfast multiple myelomer.

Den anbefalede dosis af Darzalex er 16 mg/kg faktisk kropsvægt administreret som en intravenøs infusion i henhold til følgende doseringsplan:

Tabel 1: Darzalex Doseringsplan i kombination med lenalidomid eller pomalidomid (4-ugers cyklus) og lavdosis dexamethason og til monoterapi

Til doseringsinstruktioner fra kombinationsagenter, der er administreret med Darzalex se Kliniske studier og producentens ordinerende oplysninger.

I kombination med bortezomib Melphalan og Prednison (D-VMP)

Darzalex-doseringsplanen i tabel 2 er til kombinationsterapi med bortezomib Melphalan og Prednison (6-ugers cyklusregime) for patienter med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der ikke er berettiget til ASCT.

Den anbefalede dosis af Darzalex er 16 mg/kg faktisk kropsvægt administreret som en intravenøs infusion i henhold til følgende doseringsplan:

Tabel 2: Darzalex Doseringsplan i kombination med bortezomib Melphalan og Prednison ([VMP] 6-ugers cyklus)

Til doseringsinstruktioner fra kombinationsagenter, der er administreret med Darzalex se Kliniske studier .

I kombination med bortezomib thalidomid og dexamethason (D-VTD)

Darzalex-doseringsplanen i tabel 3 er til kombinationsterapi med bortezomib thalidomid og dexamethason (4-ugers cyklusregime) for patienter med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der er berettiget til ASCT.

Den anbefalede dosis af Darzalex er 16 mg/kg faktisk kropsvægt administreret som en intravenøs infusion i henhold til følgende doseringsplan:

Tabel 3: Darzalex doseringsplan i kombination med bortezomib thalidomid og dexamethason ([VTD]; 4-ugers cyklus)

Til doseringsinstruktioner fra kombinationsagenter, der er administreret med Darzalex se Kliniske studier

I kombination med bortezomib og dexamethason (D-VD)

Darzalex-doseringsplanen i tabel 4 er til kombinationsterapi med bortezomib og dexamethason (3-ugers cyklus) for patienter med tilbagefald/ ildfast multiple myelom.

Den anbefalede dosis af Darzalex er 16 mg/kg faktisk kropsvægt administreret som en intravenøs infusion i henhold til følgende doseringsplan:

Tabel 4: Darzalex doseringsplan med bortezomib og dexamethason (3-ugers cyklus)

Til doseringsinstruktioner fra kombinationsagenter, der er administreret med Darzalex se Kliniske studier og producentens ordinerende oplysninger.

I kombination med carfilzomib og dexamethason (DKD)

Den anbefalede dosering til Darzalex, når den administreres i kombination med carfilzomib og dexamethason (4-ugers cyklus) til patienter med tilbagefaldt/ildfast multiple myelom, er tilvejebragt i tabel 5.

Tabel 5: Darzalex doseringsplan med carfilzomib og dexamethason (4-ugers cyklus)

Til doseringsinstruktioner fra kombinationsagenter, der er administreret med Darzalex se Kliniske studier og producentens ordinerende oplysninger.

Infusionshastigheder

Administrer Darzalex intravenøst ​​ved den infusionshastighed beskrevet nedenfor i tabel 6. Overvej trinvis eskalering af infusionshastigheden kun i fravær af infusionsrelaterede reaktioner.

Den anbefalede dosis på 16 mg/kg, der skal administreres på dag 1, når Darzalex administreres som monoterapi, eller i kombination kan opdeles over to på hinanden følgende dage, således at en 8 mg/kg dosis administreres på henholdsvis dag 1 og dag 2.

Tabel 6: Infusionshastigheder for Darzalex (16 mg/kg) administration

Missed DARZALEX Doses

Hvis en dosis af Darzalex går glip af at administrere dosis så hurtigt som muligt og justere doseringsplanen for at opretholde doseringsintervallet.

Anbefalede samtidig medicin

Medicin til præ-infusion

Administrer følgende medicin før infusion 1 time til 3 timer før hver Darzalex-infusion:

• Corticosteroid (lang- eller mellemvirkende)

Monoterapi

Administrer methylprednisolon 100 mg (eller tilsvarende) intravenøst. Efter den anden infusion skal du overveje at reducere dosis til 60 mg (eller tilsvarende) administreret enten oralt eller intravenøst.

I kombination

Administrer dexamethason 20 mg (eller tilsvarende) oralt eller intravenøst. Når dexamethason er baggrundsregimet-specifik kortikosteroid, vil dexamethason-dosis, der er en del af baggrundsregimet, fungere som pre-medicin på Darzalex-infusionsdage [se Kliniske studier ].

Administrer ikke baggrundsregime-specifikke kortikosteroider (f.eks. Prednison) på Darzalex-infusionsdage, hvor patienter har modtaget dexamethason (eller tilsvarende) som en pre-medicin.

• Acetaminophen 650 mg til 1000 mg oralt
• Diphenhydramin 25 mg til 50 mg (eller tilsvarende) oralt eller intravenøst.

Medicin efter infusion

Administrer følgende medicin efter infusion:

Monoterapi

Administrer methylprednisolon 20 mg (eller en tilsvarende dosis af en mellem- eller langtidsvirkende kortikosteroid) oralt i 2 dage fra dagen efter administrationen af ​​Darzalex.

I kombination

Overvej at administrere oral methylprednisolon i en dosis på mindre end eller lig med 20 mg (eller en tilsvarende dosis af en mellem- eller langtidsvirkende kortikosteroid) fra dagen efter administrationen af ​​en Darzalex-infusion.

Hvis en baggrundsregimespecifik kortikosteroid (f.eks. Dexamethason prednison) administreres dagen efter, at Darzalex-infusionen yderligere kortikosteroider ikke er nødvendige [se Kliniske studier ].

For patienter med en historie med kronisk obstruktiv lungesygdom overvejer det at ordinere korte og langtidsvirkende bronchodilatorer og inhalerede kortikosteroider. Efter de første 4 Darzalex-infusioner overvejer at afbryde disse yderligere medicin efter infusion, hvis patienten ikke oplever en større infusionsrelateret reaktion.

Profylakse for herpes zoster reaktivering

Initier antiviral profylakse for at forhindre herpes zoster -reaktivering inden for 1 uge efter start af Darzalex og fortsæt i 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen [se Bivirkninger ].

Dosering Modifications For Bivirknings

Der anbefales ingen dosisreduktion af Darzalex. Overvej tilbageholdelse af Darzalex for at tillade inddrivelse af blodlegemer i tilfælde af myelosuppression [se Advarsler og forholdsregler ].

For information om lægemidler, der er givet i kombination med Darzalex, se producentens ordinerende oplysninger.

Infusionsrelaterede reaktioner

For infusionsrelaterede reaktioner af enhver karakter/sværhedsgrad afbryder straks Darzalex-infusionen og håndterer symptomer. Håndtering af infusionsrelaterede reaktioner kan yderligere kræve reduktion i hastigheden for infusion eller behandling af behandlingen af ​​Darzalex som beskrevet nedenfor [se Advarsler og forholdsregler ].

• Grad 1-2 (mild til moderat): Når reaktionssymptomer løser genoptagelsen af ​​infusionen på højst halvdelen af ​​den hastighed, hvorpå reaktionen opstod. Hvis patienten ikke oplever nogen yderligere reaktion på reaktionssymptomer, kan eskalering af infusionshastighed genoptages med trin og intervaller som klinisk passende op til den maksimale hastighed på 200 ml/time (tabel 6).
• Grad 3 (svær): Når reaktionssymptomerne løser, skal du overveje at genstarte infusionen på højst halvdelen af ​​den hastighed, hvormed reaktionen opstod. Hvis patienten ikke oplever yderligere symptomer genoptages infusionshastighedsoptrapning med trin og intervaller som beskrevet i tabel 6. Gentag proceduren ovenfor i tilfælde af gentagelse af grad 3 -symptomer.â
• Grad 4 (livstruende): Afbryd Darzalex permanent.

Forberedelse og administration

Forberedelse

Darzalex er kun til enkelt dosis.

Forbered løsningen til infusion ved hjælp af aseptisk teknik som følger:

• Beregn dosis (mg) samlet volumen (ml) af Darzalex -opløsning krævet og antallet af nødvendige darzalex hætteglas baseret på patientens faktiske kropsvægt.
• Darzalex hætteglas med samme styrke med forskellige NDC'er er tilgængelige og kan blandes i den samme infusionspose [se BESKRIVELSE Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].
• Kontroller, at Darzalex -opløsningen er farveløs til lysegul. Brug ikke, hvis uigennemsigtige partikler misfarvning eller andre udenlandske partikler er til stede.
• Fjern et volumen på 0,9% natriumchloridinjektion fra infusionsposen/beholderen, der er lig med det krævede volumen af ​​Darzalex -opløsning.
• Træk den nødvendige mængde Darzalex -opløsning tilbage og fortynd til det passende volumen ved at tilføje til infusionsposen/beholderen, der indeholder 0,9% natriumchloridinjektion som specificeret i tabel 6 [se Dosering og administration ]. Infusion bags/containers must be made of either polyvinylchloride (PVC) polypropylene (PP) polyethylene (PE) or polyolefin blend (PP+PE). Dilute under appropriate aseptic conditions. Discard any unused portion left in the vial.
• Inverter forsigtigt posen/beholderen for at blande opløsningen. Ryst ikke.
• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Den fortyndede opløsning kan udvikle sig meget lille gennemskinnelig til hvide proteinaceøse partikler, da daratumumab er et protein. Brug ikke, hvis synligt uigennemsigtige partikler misfarvning eller udenlandske partikler observeres.
• Hvis det ikke bruges med det samme, opbevares den fortyndede opløsning afkølet i op til 24 timer ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og/eller ved stuetemperatur op til 15 timer ved 15 ° C til 25 ° C (59 ° F til 77 ° F). Opbevaring af stuetemperaturen inkluderer infusionstid. Beskyt mod lys under opbevaring. Frys ikke.

Administration

• Hvis opbevaret i køleskabet, kan løsningen komme til stuetemperatur. Administrer den fortyndede opløsning ved intravenøs infusion under anvendelse af et infusionssæt udstyret med en flowregulator og med et in-line steril ikke-pyrogen lavt proteinbindende polyethersulfon (PES) filter (porestørrelse 0,22 mikrometer eller 0,2 mikrometer). Administrationssæt skal være lavet af enten polyurethan (PU) polybutadien (PBD) PVC PP eller PE.
• Opbevar ikke nogen ubrugt del af infusionsopløsningen til genbrug. Ethvert ubrugt produkt- eller affaldsmateriale skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.
• Tilfør ikke Darzalex samtidig i den samme intravenøse linje med andre agenter.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Darzalex er en farveløs til lysegul konserveringsfri løsning tilgængelig som:

Indsprøjtning

• 100 mg/5 ml (20 mg/ml) i et enkeltdosis hætteglas.
• 400 mg/20 ml (20 mg/ml) i et enkeltdosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Darzalex ^® (Daratumumab) Injektion er en farveløs til lysegul konserveringsfri opløsning til intravenøs infusion.

NDC 57894-502-05 og NDC 57894-505-05 indeholder hver en 100 mg/5 ml (20 mg/ml) enkeltdosis hætteglas
NDC 57894-502-20 og NDC 57894-505-20 indeholder hver en 400 mg/20 ml (20 mg/ml) enkeltdosis hætteglas

Opbevaring og stabilitet

Opbevares i et køleskab ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F).

Frys ikke eller ryst. Beskyt mod lys. Dette produkt indeholder ingen konserveringsmiddel.

Fremstillet af: Janssen Biotech Inc. Horsham PA 19044 USA. Revideret: Apr 2025

Bivirkninger for Darzalex

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Infusionsrelaterede reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].
• Neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ].
• Thrombocytopenia [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De nedenfor beskrevne sikkerhedsdata afspejler eksponering for Darzalex (16 mg/kg) hos 2459 patienter med multiple myelom, inklusive 2303 patienter, der modtog Darzalex i kombination med baggrundsregimer og 156 patienter, der modtog Darzalex som monoterapi. I denne samlede sikkerhedspopulation var de mest almindelige bivirkninger (≥20%) øvre luftvejsinfektionsneutropeni-infusionsrelaterede reaktioner thrombocytopenia diarré forstoppelse anæmi perifer sensorisk neuropati træthed perifer ødem kvalme hoste pyrexia dyspnea og adensi.

Nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der ikke er berettiget til autolog stamcelletransplantation

Kombinationsbehandling med lenalidomid og dexamethason (DRD)

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med lenalidomid og dexamethason blev evalueret i Maia [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 7 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 25.3 months (range: 0.1 to 40.44 months) for Daratumumablenalidomide- dexamethasone (DRD) and of 21.3 months (range: 0.03 to 40.64 months) for lenalidomide-dexamethasone (Rd).

Alvorlige bivirkninger med en 2% større forekomst i DRD -armen sammenlignet med RD -armen var lungebetændelse (DRD 15% mod RD 8%) bronkitis (DRD 4% mod RD 2%) og dehydrering (DRD 2% vs Rd <1%).

Tabel 7: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af patienterne og med mindst 5% større frekvens i DRD -armen i Maia

Laboratorie abnormaliteter forværret under behandling fra baseline anført i tabel 8.

Tabel 8: Behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormiteter i Maia

Kombinationsbehandling med bortezomib Melphalan og prednison

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med bortezomib Melphalan og prednison blev evalueret i Alcyone [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 9 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 14.7 months (range: 0 to 25.8 months) for Daratumumab bortezomib melphalan and prednisone (D-VMP) and of 12 months (range: 0.1 to 14.9 months) for Tur.

Alvorlige bivirkninger med mindst en 2% større forekomst i D-VMP-armen sammenlignet med VMP-armen var lungebetændelse (D-VMP 11% mod VMP 4%) øvre luftvejsinfektion (D-VMP 5% mod VMP 1%) og pulmonalødem (D-VMP 2% VS VMP 0%).

Tabel 9: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af patienterne og med mindst 5% større frekvens i D-VMP-armen i Alcyone

Laboratorie abnormaliteter forværret under behandling fra baseline anført i tabel 10.

Tabel 10: Behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormiteter i Alcyone

Nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der er berettiget til autolog stamcelletransplantation

Kombinationsbehandling med bortezomib thalidomid og dexamethason (DVTD)

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med bortezomib thalidomid og dexamethason blev evalueret i Cassiopeia [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 11 reflect exposure to Darzalex up to day 100 post-transplant. The median duration of induction/ASCT/consolidation treatment was 8.9 months (range: 7.0 to 12.0 months) for Dvtd and 8.7 months (range: 6.4 to 11.5 months) for Vtd.

Alvorlige bivirkninger med en 2% større forekomst i DVTD -armen sammenlignet med VTD -armen var bronkitis (DVTD 2% vs VTD <1%) and lungebetændelse (Dvtd 6% vs Vtd 4%).

Tabel 11: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% af patienterne og med mindst 5% større frekvens i DVTD -armen i Cassiopeia

Tabel 12: Behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormiteter i Cassiopeia

bivirkninger af norco smertemedicin

Tilbagefaldt/ildfast multiple myelomer

Kombinationsbehandling med lenalidomid og dexamethason

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med lenalidomid og dexamethason blev evalueret i Pollux [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 13 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 13.1 months (range: 0 to 20.7 months) for Daratumumablenalidomide- dexamethasone (DRD) and of 12.3 months (range: 0.2 to 20.1 months) for lenalidomide-dexamethasone (Rd).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 49% af patienterne i DRD -armen sammenlignet med 42% i RD -armen. Alvorlige bivirkninger med mindst 2% større forekomst i DRD -armen sammenlignet med RD -armen var lungebetændelse (DRD 12% mod RD 10%) øvre luftvejsinfektion (DRD 7% mod RD 4%) influenza og pyrexi (DRD 3% mod RD 1% for hver).

Bivirkninger resulterede i ophør for 7% (n = 19) af patienter i DRD -armen mod 8% (n = 22) i RD -armen.

Tabel 13: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% af patienterne og med mindst 5% større frekvens i DRD -armen i Pollux

Laboratorie abnormaliteter forværret under behandling fra baseline anført i tabel 14.

Tabel 14: Behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormiteter i Pollux

Kombinationsbehandling med bortezomib og dexamethason

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med bortezomib og dexamethason blev evalueret i Castor [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 15 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 6.5 months (range: 0 to 14.8 months) for Daratumumab-bortezomibdexamethasone (Dvd) and of 5.2 months (range: 0.2 to 8.0 months) for bortezomib-dexamethasone (CEO) arm.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 42% af patienterne i DVD -armen sammenlignet med 34% i VD -armen. Alvorlige bivirkninger med mindst 2% større forekomst i DVD -armen sammenlignet med VD -armen var øvre luftvejsinfektion (DVD 5% mod 2%) diarré og atrieflimmer (DVD 2% mod VD 0% for hver).

Bivirkninger resulterede i ophør for 7% (n = 18) af patienter i DVD -armen mod 9% (n = 22) i VD -armen.

Tabel 15: Bivirkninger rapporteret hos ≥10% af patienterne og med mindst en 5% større frekvens i DVD -armen Castor

Laboratorie abnormaliteter, der forværres under behandlingen, er anført i tabel 16.

Tabel 16: Behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormiteter i ricinus

Kombinationsbehandling med to gange om ugen (20/56 mg/m²) carfilzomib og dexamethason

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med to gange ugentligt carfilzomib og dexamethason blev evalueret i lys [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 17 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 16.1 months (range: 0.1 to 23.7 months) for the Daratumumab-carfilzomib-dexamethasone (DKD) group and median treatment duration of 9.3 months (range: 0.1 to 22.4 months) for the carfilzomibdexamethasone group (Kd).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 56% af patienterne, der modtog Darzalex i kombination med KD og 46% af patienterne, der modtog KD. The most frequent serious adverse reactions reported in the DKd arm as compared with the Kd arm were pneumonia (DKd 14% vs Kd 9%) pyrexia (DKd 4.2% vs Kd 2.0%) influenza (DKd 3.9% vs Kd 1.3%) sepsis (DKd 3.9% vs Kd 1.3%) anemia (DKd 2.3% vs Kd 0.7%) Bronchitis (DKD 1,9% mod KD 0%) og diarré (DKD 1,6% mod KD 0%). Dødelige bivirkninger inden for 30 dage efter den sidste dosis af enhver undersøgelse af undersøgelsen forekom hos 10% af 308 patienter, der modtog Darzalex i kombination med KD versus 5% af 153 patienter, der modtog KD. Den hyppigste dødelige bivirkning var infektion (NULL,5% mod 2,6%).

Permanent seponering af Darzalex på grund af en bivirkning forekom hos 9% af patienterne. Bivirkninger (> 1%), hvilket resulterede i permanent seponering af Darzalex, omfattede lungebetændelse.

Infusionsrelaterede reaktioner that occurred on the day of administration of any Darzalex dose or on the next day occurred in 18% of patients and that occurred on the day of administration of the first Darzalex dose or the next day occurred in 12%.

Tabel 17: Bivirkninger (≥15%) hos patienter, der modtog Darzalex i kombination med carfilzomib og dexamethason (DKD) i lys

Bivirknings Occurring At A Frequency Of <15%

• Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Neutropeni lymfopeni leukopeni Febrile neutropeni
• Hjerteforstyrrelser: atrieflimmer
• Gastrointestinale lidelser: opkast forstoppelse
• Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Perifert ødemer asthenia kulderystelser
• Infektioner:
• Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Nedsat appetit hyperglykæmi hypocalcæmi dehydrering
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Muskelspasmer Arthralgia Muskuloskeletal Brystsmerter
• Nervesystemforstyrrelser: hovedpine svimmelhed peripheral sensory neuropathy paresthesia posterior reversible encephalopathy syndrome
• Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: lungeødem
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Udslæt tamitus

Kombinationsbehandling med en gang om ugen (20/70 mg/m²) carfilzomib og dexamethason

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med en gang om ugen carfilzomib og dexamethason blev evalueret i equuleus [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 18 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 19.8 months (range: 0.3 to 34.5 months).

Der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger hos 48% af patienterne. De rapporterede hyppigste alvorlige bivirkninger var lungebetændelse (NULL,7%) øvre luftvejsinfektion (NULL,7%) basalcellekarcinom (NULL,7%) influenza (NULL,5%) generel forringelse af fysisk sundhed (NULL,5%) og hypercalcemia (NULL,5%). Fatale bivirkninger inden for 30 dage efter den sidste dosis af enhver undersøgelse af undersøgelsesbehandling forekom hos 3,5% af patienterne, der døde af generel forringelse af fysisk sundhedsmæssig forringelse af multi-organer, der er sekundært til lunge-aspergillose og sygdomsprogression.

Permanent seponering af Darzalex på grund af en bivirkning forekom hos 8% af patienterne. Ingen bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af Darzalex, forekom hos mere end en patient.

Infusionsrelaterede reaktioner that occurred on the day of administration of any Darzalex dose or on the next day occurred in 44% of patients. For patients who received the split first dose of Darzalex infusion-related reogtions that occurred in 36% and 4% on the first and second day of administration of Darzalex respectively.

Tabel 18: Bivirkninger (≥15%) af patienter, der modtog Darzalex i kombination med carfilzomib og dexamethason i equuleus

Bivirknings Occurring At A Frequency Of <15%

• Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Leukopenia Febrile Neutropenia
• Hjerteforstyrrelser: atrieflimmer
• Gastrointestinale lidelser: Pancreatitis
• Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Perifere ødemer kulderystelser
• Infektioner: lungebetændelse urinary trogt infection sepsis septic shock
• Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Nedsat appetit hyperglykæmi dehydrering hypokalcæmi
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Muskelspasmer muskuloskeletal brystsmerter arthralgi
• Nervesystemforstyrrelser: svimmelhed paresthesia peripheral sensory neuropathy
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Ramen udslæt

Kombinationsbehandling med pomalidomid og dexamethason

Sikkerheden af ​​Darzalex i kombination med pomalidomid og dexamethason blev evalueret i equuleus [se Kliniske studier ]. Adverse reogtions described in Table 19 reflect exposure to Darzalex pomalidomide and dexamethasone (Dpd) for a median treatment duration of 6 months (range: 0.03 to 16.9 months).

Den samlede forekomst af alvorlige bivirkninger var 49%. Alvorlige bivirkninger rapporteret hos ≥5% patienter inkluderede lungebetændelse (7%). Bivirkninger resulterede i ophør for 13% af patienterne.

Tabel 19: Bivirkninger med forekomst ≥10% rapporteret i Equuleus

Laboratorie abnormaliteter, der forværres under behandlingen, er anført i tabel 20.

Tabel 20: Behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormiteter i equuleus

Monoterapi

Sikkerheden af ​​Darzalex blev evalueret hos 156 voksne patienter med tilbagefaldt og ildfast multiple myelom i tre åbne kliniske forsøg. Patienter modtog Darzalex 16 mg/kg. Den median varighed af eksponering var 3,3 måneder (rækkevidde: 0,03 til 20,04 måneder).

Der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger hos 51 (33%) patienter. De hyppigste alvorlige bivirkninger var lungebetændelse (6%) generel forringelse af fysisk sundhed (3%) og pyrexia (3%).

Bivirkninger resulterede i behandlingsforsinkelse for 24 (15%) patienter hyppigst for infektioner. Bivirkninger resulterede i ophør for 6 (4%) patienter.

Bivirkninger, der forekommer hos mindst 10% af patienterne, er vist i tabel 21. Tabel 22 beskriver klasse 3–4 laboratorie abnormiteter rapporteret med en hastighed på ≥10%.

Tabel 21: Bivirkninger med forekomst ≥10% hos patienter med multiple myelomer behandlet med Darzalex 16 mg/kg

Tabel 22: Behandlingsvækst Grad 3-4 Laboratorie abnormiteter (≥10%)

Herpes Zoster Virus Reaktivering

Profylakse for herpes zoster -virusreaktivering blev anbefalet til patienter i nogle kliniske forsøg med Darzalex. I monoterapi -undersøgelser blev herpes Zoster rapporteret hos 3% af patienterne. I kombinationsterapierne blev herpes Zoster rapporteret hos 2-5% af patienterne, der fik Darzalex.

Infektioner

Grad 3 eller 4 infektioner blev rapporteret som følger:

• Tilbagefald/ildfast patientundersøgelser: DVD: 21% mod VD: 19%; DRD: 28% mod RD: 23%; DPD: 28%; DKDA: 37% KDA: 29%; DKDB: 21%

^a hvor carfilzomib 20/56 mg/m² blev administreret to gange om ugen
^b hvor carfilzomib 20/70 mg/m² blev administreret en gang om ugen

• Nyligt diagnosticerede patientundersøgelser: D-VMP: 23% VMP: 15%; DRD: 32% RD: 23%; DVTD: 22%; VTD: 20%.

Lungebetændelse was the most commonly reported severe (Grade 3 or 4) infection ogross studies. In ogtive controlled studies discontinuations from treatment due to infections occurred in 1-4% of patients.

Dødelige infektioner (grad 5) blev rapporteret som følger:

• Tilbagefald/ildfast patientundersøgelser: DVD: 1% VD: 2%; DRD: 2% RD: 1%; DPD: 2%; DKDA: 5% KDA: 3%; DKDB: 0%

^a hvor carfilzomib 20/56 mg/m² blev administreret to gange om ugen
^b hvor carfilzomib 20/70 mg/m² blev administreret en gang om ugen

• Nyligt diagnosticerede patientundersøgelser: D-VMP: 1% VMP: 1%; DRD: 2% RD: 2%; DVTD: 0% VTD: 0%.

Dødelige infektioner var generelt sjældne og afbalancerede mellem Darzalex indeholdende regimer og aktive kontrolarme. Dødelige infektioner skyldtes primært lungebetændelse og sepsis.

Hepatitis B -virus (HBV) reaktivering

Hepatitis B -virusreaktivering er rapporteret hos mindre end 1% af patienterne (inklusive dødelige tilfælde) behandlet med Darzalex i kliniske forsøg.

Andre kliniske forsøg oplever

Følgende bivirkninger er rapporteret efter administration af daratumumab og hyaluronidase til subkutan injektion:

Nervesystemforstyrrelser: Synkope

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af daratumumab efter godkendelse af daratumumab. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Immunsystemforstyrrelser: Anafylaktisk reaktion IRR (inklusive dødsfald)

Gastrointestinale lidelser: Pancreatitis

Infektioner: Cytomegalovirus listeriose

Lægemiddelinteraktioner for Darzalex

Effekter af daratumumab på laboratorieundersøgelser

Interferens med indirekte antiglobulinforsøg (indirekte Coombs -test)

Daratumumab binder til CD38 på RBC'er og interfererer med kompatibilitetstest inklusive antistofscreening og tværgående matchning. Daratumumab interferensbegrænsende metoder inkluderer behandling af reagens RBC'er med dithiothreitol (DTT) for at forstyrre daratumumab -binding [se Referencer ] eller genotype. Da Kell Blood Group-systemet også er følsomt over for DTT-behandlingsforsyning K-negative enheder efter at have udelukket eller identificeret alloantistoffer ved anvendelse af DTT-behandlede RBC'er. Hvis der kræves en nødtransfusion, skal du administrere ikke-kryds-matchede ABO/ RHD-kompatible RBC'er pr. Lokal blodbankpraksis.

Interferens med serumproteinelektroforese og immunofixationstest

Daratumumab kan påvises ved serumproteinelektroforese (SPE) og immunofixation (IFE) assays anvendt til overvågning af sygdom monoklonale immunoglobuliner (M -protein). Falske positive SPE- og IFE -assayresultater kan forekomme for patienter med IgG Kappa myelomprotein, der påvirker den første vurdering af komplette responser fra International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier. Hos patienter med vedvarende meget god delvis respons, hvor daratumumab-interferens er mistænkt for at overveje at bruge et FDA-godkendt daratumumab-specifikt IFE-assay for at skelne daratumumab fra ethvert resterende endogent M-protein i patientens serum for at lette bestemmelse af en komplet respons.

Referencer

1. Chapuy ci rt Nicholson MD Aguad et al. 2015 Løsning af Daratumumab-interferensen med blodkompatibilitetstest Transfusion 55: 1545-1554 (tilgængelig på https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf).

Warnings for Darzalex

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Darzalex

Infusionsrelaterede reaktioner

Darzalex can cause severe and/or serious infusion-related reogtions including anaphylogtic reogtions. These reogtions can be life-threatening and fatal outcomes have been reported [see Bivirkninger ].

I kliniske forsøg (monoterapi og kombination: n = 2066) infusionsrelaterede reaktioner forekom hos 37% af patienterne med ugen 1 (16 mg/kg) infusion 2% med ugen 2 -infusion og kumulativt 6% med efterfølgende infusioner. Mindre end 1% af patienterne havde en grad 3/4 infusionsrelateret reaktion i uge 2 eller efterfølgende infusioner. Mediantiden til indtræden var 1,5 timer (rækkevidde: 0 til 73 timer). Forekomsten af ​​infusionsmodifikation på grund af reaktioner var 36%. Medianvarigheder på 16 mg/kg infusioner i ugen 1 uge 2 og efterfølgende infusioner var henholdsvis ca. 7 4 og 3 timer. Næsten alle reaktioner forekom under infusion eller inden for 4 timer efter afslutningen af ​​Darzalex. Før introduktionen af ​​medicin efter infusion i kliniske forsøg forekom infusionsrelaterede reaktioner op til 48 timer efter infusion.

Der er opstået alvorlige reaktioner, herunder bronchospasme hypoxia dyspnea hypertension takykardi hovedpine laryngeal ødem lungeødem og okulære bivirkninger, herunder choroidal effusion akut nærsynethed og akut vinkel lukning glaukom. Tegn og symptomer kan omfatte åndedrætssymptomer såsom næseoverbelastning hoste halsirritation samt kulderystelser opkast og kvalme. Mindre almindelige tegn og symptomer var hvæsende allergisk rhinitis pyrexia bryst ubehag på kløehypotension og sløret syn [se Bivirkninger ].

Når Darzalex-dosering blev afbrudt i indstillingen af ​​ASCT (Cassiopeia) i en median på 3,75 måneder (interval: 2,4 til 6,9 måneder) ved geninitiering af Darzalex, var forekomsten af ​​infusionsrelaterede reaktioner 11% for den første infusion efter ASCT. Infusionshastighed/fortyndingsvolumen, der blev anvendt ved geninitiering, var den, der blev brugt til den sidste Darzalex-infusion inden afbrydelse af ASCT. Infusionsrelaterede reaktioner, der forekommer ved geninitiering af Darzalex efter ASCT, var konsistente med hensyn til symptomer og sværhedsgrad (grad 3 eller 4: <1%) with those reported in previous studies at Week 2 or subsequent infusions.

Hos Equuleus blev patienter, der modtog kombinationsbehandling (n = 97), administreret de første 16 mg/kg dosis i uge 1 splittet over to dage, dvs. 8 mg/kg på henholdsvis dag 1 og dag 2. Forekomsten af ​​eventuelle infusionsrelaterede reaktioner var 42% med 36% af patienterne, der oplevede infusionsrelaterede reaktioner på dag 1 i uge 1 4% på dag 2 i uge 1 og 8% med efterfølgende infusioner. Mediantiden til indtræden af ​​en reaktion var 1,8 timer (rækkevidde: 0,1 til 5,4 timer). Forekomsten af ​​infusionsafbrydelser på grund af reaktioner var 30%. Medianvarigheder af infusioner var 4,2 timer for uge 1-dag 1 4,2 timer for uge 1-dages 2 og 3,4 timer for de efterfølgende infusioner.

Prepedicinske patienter med antihistaminer antipyretika og kortikosteroider. Overvåge ofte patienter under hele infusionen [se Dosering og administration ]. Interrupt Darzalex infusion for reogtions of any severity and institute medical management as needed. Permanently discontinue Darzalex therapy if an anaphylogtic reogtion or life-threatening (Grade 4) reogtion occurs and institute appropriate emergency care. For patients with Grade 1 2 or 3 reogtions reduce the infusion rate when re-starting the infusion [see Dosering og administration ].

For at reducere risikoen for forsinkede infusionsrelaterede reaktioner administrerer orale kortikosteroider til alle patienter efter Darzalex-infusioner [se Dosering og administration ]. Patients with a history of chronic obstructive pulmonary disease may require additional post-infusion medications to manage respiratory complications. Consider prescribing short- and longogting bronchodilators and inhaled corticosteroids for patients with chronic obstructive pulmonary disease [see Dosering og administration ].

Okulære bivirkninger, herunder akut nærsynethed og indsnævring af den forreste kammervinkel på grund af ciliochoroidale effusioner med potentiale for øget intraokulært tryk eller glaukom, har forekommet med Darzalex -infusion. Hvis okulære symptomer forekommer, afbryder Darzalex -infusion og søger øjeblikkelig oftalmologisk evaluering inden genstart af Darzalex.

Interferens med serologisk test

Daratumumab binder til CD38 på røde blodlegemer (RBC'er) og resulterer i en positiv indirekte antiglobulin -test (indirekte Coombs -test). Daratumumab-medieret positiv indirekte antiglobulin-test kan fortsætte i op til 6 måneder efter den sidste daratumumab-infusion. Daratumumab bundet til RBCS -maskerer påvisning af antistoffer mod mindre antigener i patientens serum [se Referencer ]. The determination of a patient's ABO and Rh blood type are not impogted [see Lægemiddelinteraktioner ].

Underret blodtransfusionscentre om denne interferens med serologisk test og informer blodbankerne om, at en patient har modtaget Darzalex. Skriv og skærmpatienter inden du starter Darzalex [se Dosering og administration ].

Neutropeni

Darzalex may increase neutropenia induced by bogkground therapy [see Bivirkninger ].

Overvåg komplette blodlegemer med jævne mellemrum under behandlingen i henhold til producentens ordinerende oplysninger til baggrundsterapier. Overvåg patienter med neutropeni for tegn på infektion. Overvej tilbageholdelse af Darzalex indtil bedring af neutrofiler.

Thrombocytopeni

Darzalex may increase thrombocytopenia induced by bogkground therapy [see Bivirkninger ].

Overvåg komplette blodlegemer med jævne mellemrum under behandlingen i henhold til producentens ordinerende oplysninger til baggrundsterapier. Overvej tilbageholdelse af Darzalex indtil gendannelse af blodplader.

Interferens med bestemmelse af komplet svar

Daratumumab er et humant IgG Kappa monoklonalt antistof, der kan påvises på både serumproteinelektroforese (SPE) og immunofixation (IFE) assays anvendt til klinisk overvågning af endogent M-protein [se Lægemiddelinteraktioner ]. This interference can impogt the determination of complete response and of disease progression in some patients with IgG kappa myeloma protein.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på handlingsmekanismen kan Darzalex forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Darzalex kan forårsage udtømning af føtalimmunceller og nedsat knogletæthed. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Darzalex og i 3 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Kombinationen af ​​Darzalex med lenalidomid pomalidomid eller thalidomid er kontraindiceret hos gravide kvinder, fordi lenalidomid pomalidomid og thalidomid kan forårsage fødselsdefekter og det ufødte barns død. Se lenalidomid -pomalidomid eller thalidomid -ordinerende oplysninger om brug under graviditet.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation).

Infusionsrelaterede reaktioner

Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp for et af følgende tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner: kløende løbende eller blokeret næse; Feber kulderystelser kvalme opkastende halsirritation hoste hovedpine svimmelhed eller fyrtødhed takykardi bryst ubehag hvæsende ånde Advarsler og forholdsregler ].

Neutropeni

Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de har feber [se Advarsler og forholdsregler ].

Thrombocytopeni

Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de bemærker tegn på blå mærker eller blødning [se Advarsler og forholdsregler ].

Interferens med laboratorieundersøgelser

Advarsler og forholdsregler ].

Rådgive patienter om, at Darzalex kan påvirke resultaterne af nogle test, der bruges til at bestemme komplet respons hos nogle patienter, og der kan være behov for yderligere test for at evaluere respons [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatitis B -virus (HBV) reaktivering

Rådgive patienter om at informere sundhedsudbydere, hvis de nogensinde har haft eller måske have en hepatitis B -infektion, og at Darzalex kunne få hepatitis B -virus til at blive aktiv igen [se Bivirkninger ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder om den potentielle fare for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravid under behandling med Darzalex og i 3 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv patienter om, at lenalidomid pomalidomid eller thalidomid har potentialet til at forårsage føtalskade og har specifikke krav til prævention graviditetstest af blod og sæddonation og transmission i sædceller. Lenalidomid pomalidomid og thalidomid er kun tilgængelige via et REMS -program [se Brug i specifikke populationer ].

Arvelig fruktoseintolerance (HFI)

Darzalex contains sorbitol. Advise patients with HFI of the risks related to sorbitol [see BESKRIVELSE ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen carcinogenicitet eller genotoksicitetsundersøgelser med daratumumab. Der er ikke udført nogen dyreundersøgelser for at evaluere de potentielle virkninger af daratumumab på reproduktion eller udvikling eller for at bestemme potentielle effekter på fertilitet hos mænd eller kvinder.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Darzalex can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The assessment of associated risks with Daratumumab products is based on the mechanism of ogtion and data from target antigen CD38 knockout animal models (see Data ). Der er ingen tilgængelige data om brugen af ​​Darzalex hos gravide kvinder til at evaluere narkotikasassocieret risiko for større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalesultater. Dyreproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført.

Winrow -behandling

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kombinationen af ​​Darzalex og lenalidomid pomalidomid eller thalidomid er kontraindiceret hos gravide kvinder, fordi lenalidomid pomalidomid og thalidomid kan forårsage fødselsdefekter og det ufødte barns død. Lenalidomid pomalidomid og thalidomid er kun tilgængelige via et REMS -program. Se lenalidomid -pomalidomid eller thalidomid -ordinerende oplysninger om brug under graviditet.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonale antistoffer overføres over morkagen. Baseret på dens handlingsmekanisme kan Darzalex forårsage udtømning af føtal CD38 -positive immunceller og nedsat knogletæthed. Udskiftning af administration af levende vacciner til nyfødte og spædbørn udsat for Darzalex i utero, indtil en hæmatologievaluering er afsluttet.

Data

Dyredata

Mus, der blev genetisk modificeret for at eliminere alt CD38 -ekspression (CD38 -knockout -mus) havde reduceret knogletætheden ved fødslen, der blev udvundet med 5 måneders alder. Data fra undersøgelser, der bruger CD38 Knockout -dyremodeller, antyder også involvering af CD38 i regulering af humorale immunresponser (mus) fetomaternal immuntolerance (mus) og tidlig embryonisk udvikling (frøer).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​daratumumab i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Mødre immunoglobulin G vides at være til stede i human mælk. Publicerede data antyder, at antistoffer i modermælk ikke kommer ind i neonatal og spædbarnscirkulationer i betydelige mængder. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i det ammede barn, når Darzalex administreres med lenalidomid pomalidomid eller thalidomid, rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Darzalex. Se lenalidomid pomalidomid eller thalidomid -ordineringsoplysninger for yderligere information.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Darzalex can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Testing

Med kombinationen af ​​Darzalex med lenalidomid pomalidomid eller thalidomid henviser til lenalidomid -pomalidomid- eller thalidomidmærkning til graviditetstestkrav, inden behandling af behandling i kvinder med reproduktivt potentiale.

Svangerskabsforebyggelse

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Darzalex og i 3 måneder efter den sidste dosis. Se desuden til lenalidomid pomalidomid eller thalidomidmærkning for yderligere anbefalinger til prævention.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Darzalex hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Darzalex i kombination med kemoterapi blev vurderet, men ikke etableret i et enkelt åbent forsøg (Delphinus; NCT03384654) hos 34 pædiatriske patienter (2 til <17 years of age) with relapsed/ refrogtory ogute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. No new safety signals were observed in these pediatric patients. The pharmogokinetic parameters in these pediatric patients were within range of values previously observed in adults with multiple myeloma given the same dose based on body weight.

Geriatrisk brug

Af de 2459 patienter, der modtog Darzalex i den anbefalede dosis 38%, var 65 til 74 år og 15% 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var højere hos ældre end hos yngre patienter [se Bivirkninger ]. Among patients with relapsed and refrogtory multiple myeloma (n=1213) the serious adverse reogtions that occurred more frequently in patients 65 years and older were lungebetændelse and sepsis. Within the DKD group in CANDOR fatal adverse reogtions occurred in 14% of patients 65 years and older compared to 6% of patients less than 65 years. Among patients with newly diagnosed multiple myeloma who are ineligible for autologous stem cell transplant (n=710) the serious adverse reogtion that occurred more frequently in patients 75 years and older was lungebetændelse.

Referencer

1. Chapuy ci rt Nicholson MD Aguad et al. 2015 Løsning af Daratumumab-interferensen med blodkompatibilitetstest Transfusion 55: 1545-1554 (tilgængelig på https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf).

Overdose Information for Darzalex

Ingen oplysninger leveret

Contraindications for Darzalex

Darzalex is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity (e.g. anaphylogtic reogtions) to Daratumumab or any of the components of the formulation [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Darzalex

Handlingsmekanisme

CD38 er et transmembran glycoprotein (48 kDa) udtrykt på overfladen af ​​hæmatopoietiske celler, herunder multiple myelomer og andre celletyper og væv og har flere funktioner, såsom receptormedieret adhæsionssignalering og modulering af cyclase og hydrolaseaktivitet. Daratumumab er et IgG1κ humant monoklonalt antistof (MAB), der binder til CD38 og hæmmer væksten af ​​CD38, der udtrykker tumorceller ved at inducere apoptose direkte gennem Fc-medieret krydsforbindelse såvel som af immunmedieret tumorcellesalse gennem komplement afhængig cytotoksicitet (CDC) antibodie afhænger af cellemedieret cytoxicitet (ADCDC) (CDC) og antistofafhængig cellulær fagocytose (ADCP). En undergruppe af myeloide afledte suppressorceller (CD38 MDSCS) regulatoriske T -celler (CD38 TREGS) og B -celler (CD38 BREGS) reduceres med Daratumumab.

Farmakodynamik

NK -celler udtrykker CD38 og er modtagelige for daratumumab -medieret cellelysering. Fald i absolutte tællinger og procentdele af samlede NK -celler (CD16 CD56) og aktiveret (CD16 CD56DIM) NK -celler i perifert helblod og knoglemarv blev observeret med Darzalex -behandling.

Forholdet mellem eksponering-respons

Eksponeringsrespons-forholdet og tidsforløbet for farmakodynamik af Darzalex er ikke blevet fuldt ud karakteriseret.

Hjertelektrofysiologi

Darzalex as a large protein has a low likelihood of direct ion channel interogtions. There is no evidence from non-clinical or clinical data to suggest that Darzalex has the potential to delay ventricular repolarization.

Farmakokinetik

Daratumumab-område under koncentrationstidskurven (AUC) øges mere end proportionalt over et doseringsområde fra 1 til 24 mg/kg (NULL,06 til 1,5 gange den godkendte anbefalede dosering) som monoterapi eller 1 til 16 mg/kg (NULL,06 til 1 gang den godkendte anbefalede dosering) som kombinationsterapi. Efter administration af den godkendte anbefalede dosering af Darzalex som monoterapi eller i kombinationsterapi var den gennemsnitlige serummaksimale koncentration (CMAX) ca. 2,7 til 3 gange højere i slutningen af ​​ugentlig dosering sammenlignet med den første dosis. Den gennemsnitlige ± standardafvigelse (SD) -trug -serumkoncentration (CMIN) i slutningen af ​​ugentlig dosering var 573 ± 332 μg/ml, da Darzalex blev administreret som monoterapi og 502 ± 196 til 607 ± 231 μg/ml, da Darzalex blev administreret som kombinationsterapi. Opdelet dosering af den første dosis resulterede i en anden PK -profil i den første dag sammenlignet med enkelt dosering; Imidlertid blev lignende Cmax- og CMIN -koncentrationer både forudsagt og observeret efter administrationen af ​​den anden split dosis i uge 1 dag 2.

Da Darzalex blev administreret som monoterapi daratumumab stabil tilstand blev opnået ca. 5 måneder ind i hver 4-ugers doseringsperiode (ved den 21. infusion). Ved stabil tilstand var Daratumumab middelværdien ± SD -akkumuleringsforhold for Cmax 1,6 ± 0,5.

Fordeling

Daratumumab -distributionsvolumen var 4,7 ± 1,3 L som monoterapi og 4,4 ± 1,5 L som kombinationsterapi efter administration af den godkendte dosering.

Eliminering

Daratumumab -clearance faldt med stigende dosis og med flere dosering. Den gennemsnitlige ± SD-lineære clearance blev estimeret til at være 171,4 ± 95,3 ml/dag, og middelværdien ± SD estimeret terminal halveringstid forbundet med lineær clearance var 18 ± 9 dage efter administration af den godkendte anbefalede dosering af Darzalex som monoterapi. Terminal halveringstid var ens, da Darzalex blev administreret som kombinationsterapi.

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​daratumumab som monoterapi eller som kombinationsterapi blev observeret baseret på kønsalder (31 til 93 år) mild [total bilirubin 1 til 1,5 gange øvre grænse for normal (uln) eller aspartat aminotransaminase (AST)> uln] og moderat (total bilirubin 1 Nedskrivning [Creatinine Clearance (CLCR) 15-89 ml/min]. Effekten af ​​svær (total bilirubin> 3 gange ULN og enhver AST) lever nedsat for daratumumab farmakokinetik er ukendt.

Kropsvægt

Den centrale mængde af distribution og clearance af daratumumab steg med stigende kropsvægt.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistof (ADA inklusive neutraliserende antistof) er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​ADA i de undersøgelser, der er beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​ADA i andre undersøgelser, herunder daratumumab eller af andre daratumumab -produkter.

Med den median Darzalex-behandling, der spænder fra 3,3 til 48 måneder på tværs af 10 kliniske forsøg med patienter med multiple myelome behandlet med Darzalex som monoterapi eller som kombinationsterapier, var forekomsten af ​​anti-daratumumab-antistofudvikling 0,6% (14/2179) og 12 patienter testede positivt for neutraliserende antistoffer. På grund af den lave forekomst af anti-lægemiddelantistoffer er virkningen af ​​disse antistoffer på farmakokinetik farmakodynamik sikkerhed og/eller effektiviteten af ​​daratumumab-produkter ukendt.

Kliniske studier

Nyligt diagnosticeret multiple myeloma

Kombinationsbehandling med lenalidomid og dexamethason In Patients Ineligible For Autologous Stem Cell Transplant

MAIA (NCT02252172) En åben mærket randomiseret aktivkontrolleret forsøg sammenlignede behandling med Darzalex 16 mg/kg i kombination med lenalidomid og lavdosis dexamethason (DRD) med behandling med lenalidomid og lavdose dexamethason (RD) hos patienter med nydiagnæret multiple minelomer, der er initlible for autolog stamcelle-overtrædelse. Lenalidomid (25 mg en gang dagligt oralt på dag 1-21 af gentaget 28-dages [4-ugers] cyklusser) blev givet med lav dosis oral eller intravenøs dexamethason 40 mg/uge (eller en reduceret dosis på 20 mg/uge for patienter> 75 år eller kropsmasseindeks [BMI] <18.5). On Darzalex infusion days the dexamethasone dose was given as a pre-infusion medication. Treatment was continued in both arms until disease progression or unogceptable toxicity.

I alt 737 patienter blev randomiseret: 368 til DRD -armen og 369 til RD -armen. De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var ens mellem de to behandlingsgrupper. Medianalderen var 73 (interval: 45-90) år med 44% af patienterne ≥75 år. 52 procent (52%) af patienterne var mandlige 92% hvide 4% sort eller afroamerikanske og 1% asiatiske. Tre procent (3%) af patienterne rapporterede om en etnicitet af spansktalende eller latino. Fireogtredive (34%) havde en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesresultat på 0 50% havde en ECOG-ydelsesscore på 1 og 17% havde en ECOG-ydelsesresultat på ≥2. Syvogtyve procent havde det internationale iscenesættelsessystem (ISS) fase I 43% havde ISS-trin II og 29% havde ISS-fase III-sygdom. Effektivitet blev evalueret ved progression gratis overlevelse (PFS) baseret på International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier.

Maia demonstrerede en forbedring af progressionsfri overlevelse (PFS) i DRD -armen sammenlignet med RD -armen; Median PFS var ikke nået i DRD -armen og var 31,9 måneder i RD -armen (fareforhold [HR] = 0,56; 95% CI: 0,43 0,73; P <0.0001) representing 44% reduction in the risk of disease progression or death in patients treated with DRD. After a median follow-up of 64 months the median PFS was 61.9 months (95% CI: 54.8 NE) in the DRD arm and 34.4 months (95% CI: 29.6 39.2) in the Rd arm.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve af PFS i Maia ^a

^a PFS median opfølgning på 28 måneder

Efter en median opfølgning på 56 måneder demonstrerede Maia en forbedring i den samlede overlevelse (OS) i DRD-armen sammenlignet med RD-armen (HR = 0,68; 95% CI: 0,53 0,86; P = 0,0013), der repræsenterer en 32% reduktion i risikoen for død hos patienter, der blev behandlet i DRD-armen. Median OS blev ikke nået til nogen af ​​armen.

Efter en median opfølgning på 89 måneder var median OS 90,3 måneder (95% CI: 80,8 NE) i DRD-armen og 64,1 måneder (95% CI: 56,0 70,8) i RD-armen.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurve af OS i Maia

Yderligere effektivitetsresultater fra Maia er vist i tabel 23.

Tabel 23: Yderligere effektivitet er resultatet af Maia ^a

I respondenterne var mediantiden til respons 1,05 måneder (rækkevidde: 0,2 til 12,1 måneder) i DRD -gruppen og 1,05 måneder (rækkevidde: 0,3 til 15,3 måneder) i RD -gruppen. Medianvarigheden af ​​responsen var ikke nået i DRD -gruppen og var 34,7 måneder (95% CI: 30,8 ikke estimerbar) i RD -gruppen.

Kombinationsbehandling med bortezomib Melphalan og prednison (Tur) In Patients Ineligible for Autologous Stem Cell Transplant

Alcyone (NCT02195479) En åben mærket randomiseret aktivkontrolleret forsøg sammenlignet behandling med Darzalex 16 mg/kg i kombination med bortezomib-melfalan og prednison (D-VMP) til behandling med VMP hos patienter med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, der er ikke berettiget til autolog stamcelleoverførte. Bortezomib blev administreret ved subkutan (SC) injektion i en dosis på 1,3 mg/m² kropsoverfladeareal to gange ugentligt i uger 1 2 4 og 5 for den første 6-ugers cyklus (Cycle 1; 8 doser) efterfulgt af en gang ugentlige administrationer i uger 1 2 4 og 5 for otte mere 6-ugers cykler (Cycles 2-9; 4 doser pr. Cycle). Melphalan ved 9 mg/m² og prednison ved 60 mg/m² blev oralt indgivet på dag 1 til 4 af de ni 6-ugers cyklusser (cykler 1-9). Darzalex blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

I alt 706 patienter blev randomiseret: 350 til D-VMP-armen og 356 til VMP-armen. De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var ens mellem de to behandlingsgrupper. Medianalderen var 71 (rækkevidde: 40- 93) år med 30% af patienterne ≥75 år. Størstedelen var hvide (85%) kvindelige (54%) 25% havde en ECOG -præstationsresultat på 0 50% havde en ECOG -præstationsresultat på 1 og 25% havde en ECOG -præstationsresultat på 2. nitten procent af patienterne havde ISS -trin I 42% havde ISS -fase II og 38% havde ISS -fase III -sygdom. Effektivitet blev evalueret ved PFS baseret på IMWG -kriterier og samlet overlevelse (OS).

Alcyone demonstrerede en forbedring i PFS i D-VMP-armen sammenlignet med VMP-armen (HR = 0,50; 95% CI: 0,38 0,65; P. <0.0001) representing a 50% reduction in the risk of disease progression or death in patients treated with D-VMP. After a median follow-up of 40 months the median PFS was 36.4 months (95% CI: 32.1 45.9) in the D-VMP arm and 19.3 months (95% CI: 18.0 20.4) in the Tur arm.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurve af PFS i Alcyone ^a

^a PFS median opfølgning på 16,5 måneder

Efter en median opfølgning på 40 måneder demonstrerede Alcyone en forbedring i den samlede overlevelse (OS) i D-VMP-armen sammenlignet med VMP-armen (HR = 0,60; 95% CI: 0,46 0,80; P = 0,0003), der repræsenterer en 40% reduktion i dødsrisikoen hos patienter, der blev behandlet i D-VMP-armen. Median OS var ikke nået til nogen af ​​armen.

Efter en median opfølgning på 87 måneder var median OS 83 måneder (95% CI: 72,5 NE) i D-VMP-armen og 53,6 måneder (95% CI: 46,3 60,9) i VMP-armen.

Figur 4: Kaplan-Meier Curve of OS i Alcyone ^a

^a OS-median opfølgning på 40 måneder

Yderligere effektivitetsresultater fra Alcyone er vist i tabel 24.

Tabel 24: Yderligere effektivitet er resultatet af Alcyone

I respondenterne var mediantiden til respons 0,79 måneder (rækkevidde: 0,4 til 15,5 måneder) i D-VMP-gruppen og 0,82 måneder (rækkevidde: 0,7 til 12,6 måneder) i VMP-gruppen. Den medianvarighed af respons var ikke nået i D-VMP-gruppen og var 21,3 måneder (rækkevidde: 0,5 23,7) i VMP-gruppen.

Kombinationsbehandling med bortezomib thalidomid og dexamethason hos patienter, der er berettiget til autolog stamcelletransplantation (ASCT)

Cassiopeia (NCT02541383) En åben mærket randomiseret aktivkontrolleret forsøg sammenlignet induktion og konsolideringsbehandling med Darzalex 16 mg/kg i kombination med bortezomib thalidomid og dexamethason (DVTD) til behandling med bortezomib thalidomid og dexamethason (vtd) i patienter med newdiagned) til behandling ASCT. Konsolideringsfasen af ​​behandlingen begyndte mindst 30 dage efter ASCT, da patienten var kommet til tilstrækkelig og indgreb var afsluttet. Forsøget var begrænset til patienter 65 år og yngre. Bortezomib blev administreret ved subkutan (SC) injektion eller intravenøs (IV) injektion i en dosis på 1,3 mg/m² kropsoverfladeområde to gange ugentligt i to uger (dage 1 4 8 og 11) af gentagne 28-dages (4-ugers) induktionsbehandlingscykler (cykler 1-4) og to konsolideringscykler (Cycles 5 og 6) efter Act efter cykler 4. Oralt ved 100 mg dagligt under de seks bortezomib -cyklusser. Dexamethason (oral eller intravenøs) blev administreret ved 40 mg på dag 1 2 8 9 15 16 22 og 23 af cykler 1 og 2 og ved 40 mg på dag 1-2 og 20 mg på efterfølgende doseringsdage (dage 8 9 15 16) af cykler 3-4. Dexamethason 20 mg blev administreret på dag 1 2 8 9 15 16 i cykler 5 og 6. På Darzalex-infusionens dage blev dexamethasondosis administreret intravenøst ​​som en præinfusionsmedicin.

I alt 1085 patienter blev randomiseret: 543 til DVTD -armen og 542 til VTD -armen. De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var ens mellem de to behandlingsgrupper. Medianalderen var 58 år (rækkevidde: 22 til 65 år). Størstedelen var mandlige (59%) 48% havde en ECOG -præstationsresultat på 0 42% havde en ECOG -præstationsresultat på 1 og 10% havde en ECOG -præstationsresultat på 2. fyrre procent havde ISS -trin I 45% havde ISS -fase II og 15% havde ISS -fase III -sygdom.

Effektiviteten blev evalueret ved streng komplet respons (SCR) -hastighed på dag 100 efter transplantation komplet responsrate (CR) på dag 100 efter transplantation og progressionfri overlevelse (PFS).

Tabel 25: Effektivitet er resultatet af Cassiopeia på dag 100 efter transplantation

Cassiopeia demonstrerede en forbedring af PFS i DVTD -armen sammenlignet med VTD -armen; Med en median opfølgning på 18,8 måneder var median PFS ikke nået i nogen af ​​armen. Behandling med DVTD resulterede i en reduktion i risikoen for progression eller død med 53% sammenlignet med VTD alene (HR = 0,47; 95% CI: 0,33 0,67; P <0.0001).

Figur 5: Kaplan-Meier-kurve af PFS i Cassiopeia ^a

^a Baseret på midlertidig analyse og grænsen for PFS blev krydset.

Tilbagefaldt/ildfast multiple myelomer

Kombinationsbehandling med lenalidomid og dexamethason

Pollux (NCT02076009) Et åbent randomiseret aktivkontrolleret forsøg sammenlignede behandling med Darzalex 16 mg/kg i kombination med lenalidomid og lavdosis dexamethason (DRD) med behandling med lenalidomid og lavdosis dexamethason (RD) i patienter med multiple myeloma, som havde modtaget mindst en forudgående terapi. Lenalidomid (25 mg en gang dagligt oralt på dag 1-21 af gentagen 28-dages [4-ugers] cykler) blev givet med lav dosis oral eller intravenøs dexamethason 40 mg/uge (eller en reduceret dosis på 20 mg/uge for patienter> 75 år eller BMI <18.5). On Darzalex infusion days 20 mg of the dexamethasone dose was given as a pre-infusion medication and the remainder given the day after the infusion. For patients on a reduced dexamethasone dose the entire 20 mg dose was given as a Darzalex pre-infusion medication. Dose adjustments for lenalidomide and dexamethasone were applied ogcording to manufogturer’s prescribing information. Treatment was continued in both arms until disease progression or unogceptable toxicity.

I alt 569 patienter blev randomiseret; 286 til DRD -armen og 283 til RD -armen. De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var ens mellem Darzalex og kontrolarmen. Medianpatientalderen var 65 år (område 34 til 89 år) 11% var ≥75 år 59% var mandlige; 69% hvid 18% asiatisk og 3% afroamerikaner. Patienter havde modtaget en median på 1 forudgående terapi. Treogtres procent (63%) af patienterne havde modtaget forudgående autolog stamcelletransplantation (ASCT). Størstedelen af ​​patienterne (86%) modtog en tidligere PI 55% af patienterne havde modtaget et tidligere immunmodulerende middel, inklusive 18% af patienterne, der havde modtaget tidligere lenalidomid; og 44% af patienterne havde modtaget både et tidligere PI og immunmodulerende middel. Ved baseline var 27% af patienterne ildfaste over for den sidste behandlingslinje. Atten procent (18%) af patienterne var kun ildfaste over for en PI, og 21% var ildfaste mod bortezomib. Effektivitet blev evalueret ved PFS baseret på IMWG -kriterier.

Hvordan fungerer citalopram i angst

Pollux demonstrerede en forbedring af PFS i DRD -armen sammenlignet med RD -armen (HR = 0,37; 95% CI: 0,27 0,52; P <0.0001) representing a 63% reduction in the risk of disease progression or death in patients treated with DRD. After a median follow-up of 55 months the median PFS was 45.0 months (95% CI: 34.1 53.9) in the DRD arm and was 17.5 months (95% CI: 13.9 20.8) in the Rd arm.

Figur 6: Kaplan-Meier-kurve af PFS i Pollux ^a

^a PFS-median opfølgning på 13,5 måneder

Efter en median opfølgning på 80 måneder demonstrerede Pollux en forbedring i den samlede overlevelse (OS) i DRD-armen sammenlignet med RD-armen (HR = 0,73; 95% CI: 0,58 0,91; P = 0,0044), der repræsenterer en 27% reduktion i risikoen for dødsfald hos patienter, der blev behandlet i DRD-armen. Median OS var 67,6 måneder i DRD -armen og 51,8 måneder i RD -armen.

Figur 7: Kaplan-Meier-kurve af OS i Pollux

Yderligere effektivitetsresultater fra Pollux er vist i tabel 26.

Tabel 26: Yderligere effektivitet er resultatet af Pollux ^a

I respondenterne var mediantiden til respons 1 måned (rækkevidde: 0,9 til 13 måneder) i DRD -gruppen og 1,1 måneder (rækkevidde: 0,9 til 10 måneder) i RD -gruppen. Medianvarigheden af ​​responsen var ikke nået i DRD -gruppen (rækkevidde: 1 til 19,8 måneder) og var 17,4 måneder (rækkevidde: 1,4 til 18,5 måneder) i RD -gruppen.

Kombinationsbehandling med bortezomib og dexamethason

Castor (NCT02136134) En åben mærket randomiseret aktivkontrolleret fase 3-forsøg sammenlignede behandling med Darzalex 16 mg/kg i kombination med bortezomib og dexamethason (DVD) med behandling med bortezomib og dexamethason (VD) hos patienter med multiple myeloma, der havde modtaget mindst en forudgående terapi. Bortezomib blev administreret ved SC-injektion eller IV-injektion i en dosis på 1,3 mg/m² kropsoverfladeareal to gange ugentligt i to uger (dage 1 4 8 og 11) gentaget 21 dages (3-ugers) behandlingscyklusser i alt 8 cykler. Dexamethason blev administreret oralt i en dosis på 20 mg på dag 1 2 4 5 8 9 11 og 12 af hver af de 8 bortezomibcyklusser (80 mg/uge i to ud af tre uger af bortezomib -cyklus) eller en reduceret dosis på 20 mg/uge for patienter> 75 år BMI <18.5 poorly controlled diabetes mellitus or prior intolerance to steroid therapy. On the days of Darzalex infusion 20 mg of the dexamethasone dose was administered as a pre-infusion medication. For patients on a reduced dexamethasone dose the entire 20 mg dose was given as a Darzalex pre-infusion medication. Bortezomib and dexamethasone were given for 8 three-week cycles in both treatment arms; whereas Darzalex was given until disease progression. However dexamethasone 20 mg was continued as a Darzalex pre-infusion medication in the Dvd arm. Dose adjustments for bortezomib and dexamethasone were applied ogcording to manufogturer’s prescribing information.

I alt 498 patienter blev randomiseret; 251 til DVD -armen og 247 til VD -armen. De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var ens mellem Darzalex og kontrolarmen. Medianpatientalderen var 64 år (område 30 til 88 år); 12% var ≥75 år 57% var mandlige; 87% hvid 5% asiatisk og 4% afroamerikaner. Patienterne havde modtaget en median på 2 tidligere terapilinjer, og 61% af patienterne havde modtaget tidligere autolog stamcelletransplantation (ASCT). Niogtres procent (69%) af patienterne havde modtaget en tidligere PI (66% modtog bortezomib), og 76% af patienterne modtog et immunmodulerende middel (42% modtog lenalidomid). Ved baseline var 32% af patienterne ildfaste over for den sidste behandlingslinje, og proportioner af patienter, der var ildfaste til enhver specifik forudgående terapi, var generelt velafbalanceret mellem behandlingsgrupperne. Tredive-tre procent (33%) af patienterne var kun ildfaste over for et immunmodulerende middel med 24% patienter i DVD-armen og 33% af patienterne i VD-armen refraktært over for lenalidomid. Effektivitet blev evalueret ved PFS baseret på IMWG -kriterier.

Castor demonstrerede en forbedring i PFS i DVD -armen sammenlignet med VD -armen (HR = 0,39; 95% CI: 0,28 0,53; P <0.0001) representing a 61% reduction in the risk of disease progression or death for patients treated with Dvd versus CEO. After a median follow-up of 50 months the median PFS was 16.7 months (95% CI: 13.1 19.4) in the Dvd arm and was 7.1 months (95% CI: 6.2 7.7) in the CEO arm.

Figur 8: Kaplan-Meier-kurve af PFS i Castor ^a

^a PFS median opfølgning på 7,4 måneder

Efter en median opfølgning på 73 måneder demonstrerede Castor en forbedring i den samlede overlevelse (OS) i DVD-armen sammenlignet med VD-armen (HR = 0,74; 95% CI: 0,59 0,92; P = 0,0075), der repræsenterer en 26% reduktion i risikoen for dødsfald hos patienter, der blev behandlet i DVD-armen. Median OS var 49,6 måneder i DVD -armen og 38,5 måneder i VD -armen.

Figur 9: Kaplan-Meier Curve of OS i Castor

Yderligere effektivitetsresultater fra ricinus er vist i tabel 27.

Tabel 27: Yderligere effektivitet er resultatet af ricinus ^a

Hos respondenterne var mediantiden til respons 0,8 måneder (rækkevidde: 0,7 til 4 måneder) i DVD -gruppen og 1,5 måneder (rækkevidde: 0,7 til 5 måneder) i VD -gruppen. Medianvarigheden af ​​responsen var ikke nået i DVD -gruppen (rækkevidde: 1,4 til 14,1 måneder) og var 7,9 måneder (NULL,4 til 12 måneder) i VD -gruppen.

Kombinationsbehandling med to gange om ugen (20/56 mg/m²) carfilzomib og dexamethason

Candor (NCT03158688) var en randomiseret open-label multicenterforsøg, der evaluerede kombinationen af ​​Darzalex med to gange om ugen carfilzomib og dexamethason (DKD) versus to-ugentligt carfilzomib og dexamethason (KD) hos patienter med relapsede eller brydningsmæssige multiple myeloma, der havde modtaget mindst 1 til 3 før linjer af terapy. Patienter, der havde følgende, blev udelukket fra forsøget: kendt moderat eller alvorlig vedvarende astma inden for de sidste 2 år kendte kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med en FEV ₁ <50% of predicted normal and ogtive congestive heart failure. Randomization was stratified by the ISS (stage 1 or 2 vs stage 3) at screening prior proteasome inhibitor exposure (yes vs no) number of prior lines of therapy (1 vs ≥2) or prior cluster differentiation antigen 38 (CD38) antibody therapy (yes vs no).

Darzalex blev administreret intravenøst ​​i en dosis på 8 mg/kg i cyklus 1 på dag 1 og 2. derefter blev Darzalex administreret intravenøst ​​i en dosis på 16 mg/kg på dag 8 15 og 22 i cyklus 1; Dage 1 8 og 15 og 22 af cyklus 2; Dage 1 og 15 i cykler 3 til 6; og dag 1 af hver 28-dages cyklus indtil sygdomsprogression. Carfilzomib blev administreret intravenøst ​​i en dosis på 20 mg/m² i cyklus 1 på dag 1 og 2; ved en dosis på 56 mg/m² i cyklus 1 på dag 8 9 15 og 16; og i en dosis 56 mg/m² på dag 1 2 8 9 15 og 16 af hver 28-dages cyklus derefter. Dexamethason 20 mg blev administreret oralt eller intravenøst ​​på dag 1 2 8 9 15 og 16 og derefter 40 mg oralt eller intravenøst ​​på dag 22 af hver 28-dages cyklus. For patienter> 75 år på en reduceret dexamethason-dosis på 20 mg blev hele 20 mg dosis givet som en Darzalex-pre-infusionsmedicin på dage, hvor Darzalex blev administreret. Dosering af dexamethason blev ellers delt på dage, hvor carfilzomib blev administreret i begge undersøgelsesarme. Behandlingen blev fortsat i begge arme, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

I alt 466 patienter blev randomiseret; 312 til DKD -armen og 154 til KD -armen. De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var ens mellem armene. Medianalderen var 64 år (område 29 til 84 år) 9% var ≥75 år 58% var mandlige; 79% hvid 14% asiatisk og 2% sort. Patienterne havde modtaget en median på 2 tidligere terapilinjer, og 58% af patienterne havde modtaget tidligere autolog stamcelletransplantation (ASCT). Størstedelen af ​​patienterne (92%) modtog en tidligere PI, og af disse 34% var ildfaste mod PI inklusive regime. Fireogtyve procent (42%) af patienterne havde modtaget forudgående lenalidomid, og af disse 33% var ildfaste over for et lenalidomid indeholdende regime.

Effektivitet blev evalueret ved IRC -evaluering af PFS baseret på IMWG -responskriterierne. Effektivitetsresultater er tilvejebragt i figur 10. Candor demonstrerede en forbedring af PFS i DKD -armen sammenlignet med KD -armen; Median PFS var ikke nået i DKD -armen og var 15,8 måneder i KD -armen (fareforhold [HR] = 0,63; 95% CI: 0,46 0,85; P = 0,0014), der repræsenterede 37% reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død for patienter behandlet med DKD versus KD.

Figur 10: Kaplan-Meier-kurve af PFS i lyset

Yderligere effektivitetsresultater fra lys er præsenteret i tabel 28.

Tabel 28: Yderligere effektivitet er resultatet af lys (forsæt til behandling)

Mediantiden til respons var 1 måned (rækkevidde: 1 til 14 måneder) i DKD -gruppen og 1 måned (rækkevidde: 1 til 10 måneder) i KD -gruppen. Den medianvarighed af responsen var ikke nået i DKD -gruppen og var 16,6 måneder (95% CI: 13,9 ikke estimerbar) i KD -gruppen.

Kombinationsbehandling med en gang om ugen (20/70 mg/m²) carfilzomib og dexamethason

Equuleus (NCT01998971) var et åbent multi-kohort-forsøg med flere mærket, der vurderede kombinationen af ​​Darzalex med en uges carfilzomib og dexamethason hos patienter med tilbagefaldt eller ildfast multiple myelom, der havde modtaget mindst 1 til 3 forudgående terapilinjer. Patienter, der havde følgende, blev udelukket fra forsøget: kendt moderat eller alvorlig vedvarende astma inden for de sidste 2 år kendte kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med en FEV ₁ <50% of predicted normal or ogtive congestive heart failure (defined as New York Heart Association Class III-IV).

Ti patienter blev administreret Darzalex i en dosis på 16 mg/kg intravenøst ​​på cyklus 1 dag 1, og de resterende patienter blev administreret Darzalex i en dosis på 8 mg/kg intravenøst ​​på cyklus 1 og 2. Derefter blev Darzalex indgivet intravenøst ​​i en dosis på 16 mg/kg på dage 8 15 og 22 af Cyle 1; Dage 1 8 15 og 22 af cyklus 2; Dage 1 og 15 i cykler 3 til 6; Og derefter dag 1 for de resterende cyklusser i hver 28 dages cyklus. Carfilzomib blev administreret intravenøst ​​en gang ugentligt i en dosis på 20 mg/m² på cyklus 1 dag 1 og eskalerede til dosis på 70 mg/m² på cyklus 1 dag 8 og 15 og dag 1 8 og 15 af hver efterfølgende 28-dages cyklus. I cykler 1 og 2 blev dexamethason 20 mg administreret oralt eller intravenøst ​​på dag 1 2 8 9 15 16 22 og 23; I cykler 3 til 6 blev dexamethason 20 mg administreret oralt eller intravenøst ​​på dag 1 2 15 og 16 og i en dosis på 40 mg på dag 8 og 22; og i cykler 7 og derefter blev dexamethason 20 mg indgivet oralt eller intravenøst ​​på dag 1 og 2, og i en dosis på 40 mg på dag 8 15 og 22. for patienter> 75 års alder dexamethason 20 mg blev administreret oralt eller intravenously ugentligt efter den første uge. Behandlingen fortsatte, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Equuleus -forsøget tilmeldte 85 patienter. Medianpatientalderen var 66 år (rækkevidde: 38 til 85 år) med 9% af patienterne ≥75 år; 54% var mandlige; 80% var hvide 3,5% var sorte og 3,5% var asiatiske. Patienter i undersøgelsen havde modtaget en median på 2 tidligere terapilinjer. Treoghalvfjerds procent (73%) af patienterne havde modtaget før ASCT. Alle patienter modtog tidligere bortezomib, og 95% af patienterne modtog tidligere lenalidomid. Femoghalvfjerds procent (59%) af patienterne var ildfaste over for lenalidomid, og 29% af patienterne var ildfaste over for både en PI og IMID.

Effektivitetsresultater var baseret på den samlede responsrate ved anvendelse af IMWG -kriterier. Resultaterne af effektiviteten findes i tabel 29. Mediantiden til respons var 0,95 måneder (interval: 0,9 14,3). Den medianvarighed af responsen var 28 måneder (95% CI: 20,5 ikke estimerbar).

Tabel 29: Equuleus for equuleus

Kombinationsbehandling med pomalidomid og dexamethason

Equuleus (NCT01998971) var et åbent forsøg, hvor 103 patienter med multiple myelomer, der havde modtaget en tidligere PI og et immunmodulerende middel, fik 16 mg/kg Darzalex i kombination med pomalidomid og lavdosis dexamethason indtil sygdomsprogression. Pomalidomid (4 mg en gang dagligt oralt på dag 1-21 af gentagen 28-dages [4-ugers] cyklusser) blev givet med lav dosis oral eller intravenøs dexamethason 40 mg/uge (reduceret dosis på 20 mg/uge for patienter> 75 år eller BMI <18.5). On Darzalex infusion days 20 mg of the dexamethasone dose was given as a pre-infusion medication and the remainder given the day after the infusion. For patients on a reduced dexamethasone dose the entire 20 mg dose was given as a Darzalex pre-infusion medication.

Medianpatientalderen var 64 år (rækkevidde: 35 til 86 år) med 8% af patienterne ≥75 år. Patienter i undersøgelsen havde modtaget en median på 4 tidligere terapilinjer. Fireogtyve procent (74%) af patienterne havde modtaget forud for ASCT. Otteoghalvfjerds procent (98%) af patienterne modtog forudgående bortezomib-behandling, og 33% af patienterne modtog tidligere carfilzomib. Alle patienter modtog tidligere lenalidomidbehandling med 98% af patienterne, der tidligere blev behandlet med kombinationen af ​​bortezomib og lenalidomid. 80 procent (89%) af patienterne var ildfaste mod lenalidomid og 71% ildfast mod bortezomib; 64% af patienterne var ildfaste mod bortezomib og lenalidomid.

Resultaterne af effektiviteten var baseret på den samlede svarprocent som bestemt af uafhængige gennemgangsudvalg ved anvendelse af IMWG -kriterier (se tabel 30).

Tabel 30: Equuleus for equuleus

Mediantiden til respons var 1 måned (rækkevidde: 0,9 til 2,8 måneder). Den medianvarighed af responsen var 13,6 måneder (rækkevidde: 0,9 til 14,6 måneder).

Monoterapi

SIRIUS (NCT01985126) var et åbent forsøg med at evaluere Darzalex-monoterapi hos patienter med tilbagefaldt eller refraktært multiple myelomer, der havde modtaget mindst 3 forudgående terapi, herunder en proteasominhibitor og et immunmodulerende middel eller som var dobbeltrefraktary til en proteasominhibitor og en immunomodulerende middel. Hos 106 patienter blev Darzalex 16 mg/kg administreret med medicin før og efter infusion. Behandlingen fortsatte, indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression.

Medianpatientalderen var 63,5 år (rækkevidde: 31 til 84 år) 49% var mandlige og 79% var hvide. Patienter havde modtaget en median på 5 tidligere terapilinjer. Otte procent af patienterne havde modtaget tidligere autolog stamcelletransplantation (ASCT). Tidligere terapier inkluderede bortezomib (99%) lenalidomid (99%) pomalidomid (63%) og carfilzomib (50%). Ved baseline var 97% af patienterne ildfaste over for den sidste behandlingslinje 95% var ildfaste over for både en proteasominhibitor (PI) og immunmodulerende middel og 77% var ildfaste over for alkylerende midler.

Effektivitetsresultater var baseret på den samlede responsrate som bestemt af den uafhængige evaluering af gennemgangsudvalget ved hjælp af IMWG -kriterier (se tabel 31).

Tabel 31: Effektivitetsresultater for Sirius

Mediantiden til respons var 1 måned (rækkevidde: 0,9 til 5,6 måneder). Den medianvarighed af responsen var 7,4 måneder (rækkevidde: 1,2 til 13,1 måneder).

Undersøgelse Gen501 (NCT00574288) var en open-mærket dosis-eskaleringsforsøg, der vurderede Darzalex monoterapi hos patienter med tilbagefaldt eller refraktært multiple myelomer, der havde modtaget mindst 2 forskellige cytoreduktive terapier. Hos 42 patienter blev Darzalex 16 mg/kg indgivet med preand-infusionsmedicin. Behandlingen fortsatte, indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression.

Medianpatientalderen var 64 år (rækkevidde: 44 til 76 år) 64% var mandlige og 76% var hvide. Patienter i undersøgelsen havde modtaget en median på 4 tidligere terapilinjer. Fireogtyve procent af patienterne havde modtaget før ASCT. Tidligere terapier inkluderede bortezomib (100%) lenalidomid (95%) pomalidomid (36%) og carfilzomib (19%). Ved baseline var 76% af patienterne ildfaste mod den sidste behandlingslinje 64% af patienterne var ildfaste over for både en PI og et immunmodulerende middel, og 60% af patienterne var ildfaste over for alkylerende midler.

Den samlede responsrate var 36% (95% CI: 21,6 52,0%) med 1 CR og 3 VGPR. Mediantiden til respons var 1 måned (rækkevidde: 0,5 til 3,2 måneder). Den medianvarighed af responsen var ikke estimerbar (rækkevidde: 2,2 til 13,1 måneder).

Patient Information for Darzalex

DarzalexR
(Darâ € ™ -zah -lex)
(daratumumab) injektion til intravenøs brug

Darzalex may be used with other medicines called lenalidomide thalidomide or pomalidomide. You should also read the Medicin vejledning that comes with lenalidomide thalidomide or pomalidomide if you use Darzalex with these medicines.

Hvad er Darzalex?

Darzalex is a prescription medicine used to treat adults with multiple myeloma:

• I kombination med lægemidlerne lenalidomid og dexamethason hos mennesker med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, som ikke kan modtage en type stamcelletransplantation, der bruger deres egne stamceller (autolog stamcelletransplantation) og hos mennesker, hvis multiple myelom er kommet tilbage eller ikke reagerede på behandling, der har modtaget mindst en før medicin til behandling af multiple myeloma.
• I kombination med medicinen bortezomib Melphalan og prednison hos mennesker med nyligt diagnosticeret multiple myelomer, som ikke kan modtage en type stamcelletransplantation, der bruger deres egne stamceller (autolog stamcelletransplantation).
• I kombination med medicinen bortezomib thalidomid og dexamethason hos nyligt diagnosticerede mennesker, der er berettigede til at modtage en type stamcelletransplantation, der bruger deres egne stamceller (autolog stamcelletransplantation).
• I kombination med medicinen bortezomib og dexamethason hos mennesker, der har modtaget mindst en tidligere medicin til behandling af multiple myelomer.
• I kombination med medicinen carfilzomib og dexamethason hos mennesker, hvis multiple myelom er kommet tilbage eller ikke reagerede på behandling, der har modtaget en til tre tidligere medicin til behandling af multiple myeloma.
• I kombination med lægemidlerne pomalidomid og dexamethason hos mennesker, der har modtaget mindst to tidligere lægemidler til behandling af multiple myelomer inklusive lenalidomid og en proteasominhibitor.
• Alene hos mennesker, der har modtaget mindst tre tidligere lægemidler, herunder en proteasominhibitor og et immunmodulerende middel eller ikke reagerede på en proteasominhibitor og et immunmodulerende middel.

Det vides ikke, om Darzalex er sikker og effektiv hos børn.

Modtag ikke Darzalex:

Hvis du har en historie med en alvorlig allergisk reaktion på daratumumab eller nogen af ​​ingredienserne i Darzalex. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Darzalex.

Før du modtager Darzalex, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har en historie med åndedrætsproblemer.
• har haft helvedesild (Herpes Zoster).
• Har nogensinde haft eller måske nu haft en hepatitis B -infektion, da Darzalex kan få hepatitis B -virus til at blive aktiv igen. Din sundhedsudbyder tjekker dig for tegn på denne infektion før i løbet af og i nogen tid efter behandling med Darzalex. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver forværret træthed eller gulning af din hud eller hvide del af dine øjne.
• har arvelig fruktoseintolerance (HFI). Darzalex indeholder sorbitol. Sorbitol er en kilde til fruktose. Mennesker med HFI kan ikke nedbryde fruktose, hvilket kan forårsage alvorlige bivirkninger.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Darzalex kan skade din ufødte baby. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du kan være gravid under behandling med Darzalex.
  • Kvinder, der er i stand til at blive gravide, skal bruge en effektiv metode til prævention (prævention) under behandlingen og i 3 måneder efter din sidste dosis af Darzalex. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, som du kan bruge i løbet af denne periode.
  • Før Darzalex startede i kombination med lenalidomid pomalidomid eller thalidomidhamer og mænd skal acceptere instruktionerne i lenalidomid pomalidomid eller thalidomid rems -program.
    • Lenalidomid pomalidomid og thalidomid REMS har mere information om effektive metoder til graviditetstest og bloddonation for kvinder, der kan blive gravide.
    • For mænd, der har kvindelige partnere, der kan blive gravide, er der information i lenalidomid -pomalidomidet og thalidomid -rems om sæddonation og hvordan lenalidomid pomalidomid og thalidomid kan passere til human sæd.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Darzalex passerer ind i din modermælk. Du skal ikke amme under behandling med Darzalex. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Darzalex.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Hvordan modtager jeg Darzalex?

• Darzalex may be given alone or together with other medicines used to treat multiple myeloma.
• Darzalex will be given to you by your healthcare provider by intravenous (IV) infusion into your vein.
• Din sundhedsudbyder bestemmer tiden mellem doser såvel som hvor mange behandlinger du vil modtage.
• Din sundhedsudbyder giver dig medicin før hver dosis af Darzalex og efter hver dosis af Darzalex for at hjælpe med at reducere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner.

Hvis du går glip af aftaler, skal du ringe til din sundhedsudbyder så hurtigt som muligt for at omplanlægge din aftale.

Hvad er de mulige bivirkninger af Darzalex?

Darzalex may cause serious reogtions including:

• Infusionsrelaterede reaktioner. Infusionsrelaterede reaktioner are common with Darzalex. Serious allergic reogtions and reogtions due to release of certain substances by your body (systemic) that can lead to death can happen with Darzalex. Your healthcare provider may temporarily stop your infusion or completely stop treatment with Darzalex if you have infusion-related reogtions. Get medical help right away if you get any of the following symptoms:
  • åndenød or trouble breathing
  • svimmelhed or Lightheadedness ( hypotension )
  • hoste
  • hvæsende
  • Hjerte banker hurtigere end normalt
  • Lavt ilt i blodet (hypoxia)
  • halstæthed eller irritation
  • løbende eller indelukket næse
  • hovedpine
  • kløe
  • højt blodtryk
  • Øjesmerter
  • kvalme
  • opkast
  • kulderystelser
  • feber
  • Bryst ubehag
  • sløret vision
• Ændringer i blodprøver. Darzalex can affect the results of blood tests to match your blood type. These changes can last for up to 6 months after your final dose of Darzalex. Your healthcare provider will do blood tests to match your blood type before you start treatment with Darzalex. Fortæl alle dine sundhedsudbydere, at du bliver behandlet med Darzalex, før du modtager blodtransfusioner.
• Fald i blodlegemer. Darzalex can decrease white blood cell counts which help fight infections and blood cells called platelets which help to clot blood. Decreases in blood cell counts are common with Darzalex but can be severe. Your healthcare provider will check your blood cell counts during treatment with Darzalex. Tell your healthcare provider if you develop feber or have signs of bruising or bleeding.

De mest almindelige bivirkninger af Darzalex inkluderer:

• Koldlignende symptomer (øvre luftvejsinfektion)
• diarre
• forstoppelse
• Nedsatte røde blodlegemer
• nerveskade, der forårsager prikkende følelsesløshed eller smerte
• træthed
• hævede hænder ankler eller fødder
• kvalme
• hoste
• feber
• åndenød
• føler sig svag

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Darzalex.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Darzalex.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Darzalex, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Darzalex?

Aktiv ingrediens: Daratumumab

Inaktive ingredienser: kan omfatte gletsjeddikesyre l-histidin L-histidinhydrochloridmonohydrat L-methionin mannitol polysorbat 20 natriumacetattrihydrat natriumchlorid sorbitol og vand til injektion.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.