Denavir

Beskrivelse for Denavir

Denavir (Penciclovir) Cream 1% indeholder Penciclovir an Antiviral Agent aktiv mod herpesvira. Denavir er tilgængelig for topisk administration som 1% hvid fløde. Hvert gram Denavir indeholder 10 mg Penciclovir og følgende inaktive ingredienser: cetostearylalkoholmineralolie polyoxyl 20 cetostearylether propylenglycol renset vand og hvidt petrolatum. Kemisk blyciclovir er kendt som 9- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) butyl] guanin. Dens molekylære formel er C ₁₀ H ₁₅ N ₅ O ₃ ; Dens molekylvægt er 253,26. Det er et syntetisk acyklisk guanindivativ og har følgende struktur:

Figur 1: Strukturel formel for blyciclovir

Penciclovir er et hvidt til lysegult fast stof. Ved 20 ° C har den en opløselighed på 0,2 mg/ml i methanol 1,3 mg/ml i propylenglycol og 1,7 mg/ml i vand. I vandig puffer (pH 2) er opløseligheden 10,0 mg/ml. Penciclovir er ikke hygroskopisk. Dens opdelingskoefficient i N -octanol/vand ved pH 7,5 er 0,024 (Logp = -1,62).

Anvendelser til Denavir

Denavir er en deoxynucleosid -analog HSV DNA -polymeraseinhibitor indikeret til behandling af tilbagevendende herpes labialis (kolde sår) hos voksne og børn, der er 12 år eller ældre.

Dosering til Denavir

Påfør denavir hver 2. time i vågne timer i en periode på 4 dage. Start behandling så tidligt som muligt (dvs. under Prodrome, eller når læsioner vises).

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Denavir leveres i et 5 gram rør indeholdende 10 mg blyciclovir pr. Gram i en flødebase, der svarer til 1% (vægt/vægt).

bivirkninger af spironolacton 25 mg

Opbevaring og håndtering

Denavir Leveres i et 5 gram rør indeholdende 10 mg blyciclovir pr. Gram i en flødebase, der svarer til 1% (w/w). Den hvide fløde fås som følger:

NDC 0378-9720-55 karton indeholdende et 5 gram rør

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Fremstillet til: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 U.S.A. Fremstillet af: Confab Laboratories Inc. St-Hubert Canada J3Y 3X3. Revideret: Nov 2018

Bivirkninger for Denavir

Kliniske studier

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

I to dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg blev 1516 patienter behandlet med Denavir (Penciclovir-creme) og 1541 med placebo. En eller flere lokale bivirkninger blev rapporteret af 3% af de patienter, der blev behandlet med Denavir og 4% af placebo-behandlede patienter. Hastighederne for rapporterede lokale bivirkninger er vist i tabel 1.

Tabel 1 -Lokale bivirkninger rapporteret i fase III -forsøg

To undersøgelser, der tilmeldte 108 raske forsøgspersoner, blev udført for at evaluere den dermale tolerance på 5% blyciclovir-creme (en 5 gange højere koncentration end den kommercielle formulering) sammenlignet med køretøjet ved hjælp af gentagen okkluderet patch-testmetodologi. Den 5% blyciclovir-creme inducerede mildt erytem i cirka halvdelen af ​​forsøgspersonerne udsatte en irritationsprofil svarende til køretøjets kontrol med hensyn til sværhedsgrad og andel af emner med et svar. Der blev ikke observeret noget bevis for sensibilisering.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Denavir efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Følgende begivenheder er blevet identificeret fra verdensomspændende brug af denavir efter markedsføring af Denavir til behandling af tilbagevendende herpes labialis (kolde sår) hos voksne. Disse begivenheder er valgt til optagelse på grund af en kombination af deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller potentiel årsagsforbindelse til Denavir.

Generel: Hovedpine oral/faryngeal ødem Parosmia.

Hud: Forværring af tilstand reducerede terapeutisk respons Lokal ødemesmerter Paræstesi kløe -hudfarvning og urticaria.

Lægemiddelinteraktioner for Denavir

Ingen lægemiddelinteraktionsundersøgelser er blevet udført med Denavir. På grund af minimal systemisk absorption af Denavir -systemiske lægemiddelinteraktioner er usandsynlige.

Advarsler for Denavir

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Denavir

Generel

Denavir should only be used on herpes labialis on the lips and face. Because no data are available application to human mucous membranes is not recommended. Particular care should be taken to avoid application in or near the eyes since it may cause irritation. Lesions that do not improve or that worsen on therapy should be evaluated for secondary bacterial infection. The effect of Denavir has not been established in immunocompromised patients.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I kliniske forsøg var systemisk eksponering af lægemidler efter topisk indgivelse af blyciclovir -creme ubetydelig, da blyciclovir -indholdet i alle plasma- og urinprøver var under grænsen for assaysetektion (henholdsvis 0,1 mcg/ml og 10 mcg/ml). Imidlertid er der anvendt en antagelse om 100% absorption af Penciclovir fra det topisk anvendte produkt, der er præsenteret i de følgende sektioner med henblik på sammenligning af blyciklovir fra det topisk anvendte produkt, der er præsenteret i de følgende sektioner. Baseret på brugen af ​​den maksimale anbefalede aktuelle dosis af blyciclovir på 0,05 mg/kg/dag og en antagelse på 100% absorption er den maksimale teoretiske plasma AUC0-24 timer for Penciclovir ca. 0,129 mcg.hr/ml.

Carcinogenese

To-årige carcinogenicitetsundersøgelser blev udført med famciclovir (det orale prodrug af blyciclovir) hos rotter og mus. En stigning i forekomsten af ​​brystadenocarcinom (en almindelig tumor hos hunrotter af den anvendte belastning) blev set hos hunrotter, der modtog 600 mg/kg/dag (ca. 395x den maksimale teoretiske menneskelige eksponering for blyciclovir efter anvendelse af det topiske produkt baseret på område under plasma -koncentrationskurve -sammenligninger [24 hr. AUC). Der blev ikke set nogen stigninger i tumorforekomst blandt mandlige rotter behandlet i doser op til 240 mg/kg/dag (ca. 190x den maksimale teoretiske humane AUC for blyciclovir) eller hos hanmus og hunmus i dososer op til 600 mg/kg/dag (ca. 100x den maksimale teoretiske humane auc for Penciclovir).

Mutagenese

Når testet in vitro -blyciclovir ikke forårsagede en stigning i genmutation i AMES -assayet ved anvendelse af flere stammer af S. typhimurium eller E. coli (ved op til 20000 mcg/plade), medførte det heller ikke en stigning i uopskrivet DNA -reparation i pattedyrshela S3 -celler (ved op til 5000 mcg/ml). Imidlertid blev der set en stigning i clastogene responser med PenCiclovir i L5178Y muselymfomcelleanalysen (ved doser ≥1000 mcg/ml) og i humane lymfocytter inkuberet in vitro i doser ≥250 mcg/ml. Når testet in vivo -blyciclovir forårsagede en stigning i mikronuklei i knoglemarv efter den intravenøse indgivelse af doser ≥500 mg/kg (≥810x den maksimale humane dosis baseret på kropsoverfladeområde konvertering).

Værdiforringelse af fertiliteten

Testikulær toksicitet blev observeret i flere dyrearter (rotter og hunde) efter gentagen intravenøs administration af blyciclovir (160 mg/kg/dag og 100 mg/kg/dag henholdsvis ca. 1155 og 3255x den maksimale teoretiske humane Human AUC). Testikulære ændringer, der blev set i begge arter, inkluderede atrofi af de seminiferøse tubuli og reduktioner i epididymale sædtællinger og/eller en øget forekomst af sæd med unormal morfologi eller reduceret motilitet. Bivirkninger af testikulære effekter var relateret til en stigende dosis eller varighed af eksponering for Penciclovir. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af testikel- eller reproduktionseffekter (fertilitet og reproduktiv funktion) hos rotter efter 10 til 13 ugers dosering ved 80 mg/kg/dag eller testikeleffekter hos hunde efter 13 ugers dosering ved henholdsvis 30 mg/kg/dag (575 og 845x den maksimale teoretiske human AUC). Intravenøst ​​administreret Penciclovir havde ingen indflydelse på fertilitet eller reproduktiv ydeevne hos hunrotter i doser på op til 80 mg/kg/dag (260x den maksimale humane dosis [BSA]).

There was no evidence of any clinically significant effects on sperm count motility or morphology in 2 placebo-controlled clinical trials of Famvir® (famciclovir [the oral prodrug of penciclovir] 250 mg twice daily; n=66) in immunocompetent men with recurrent genital herpes when dosing and follow-up were maintained for 18 and 8 weeks respectively (approximately 2 and 1 Spermatogene cyklusser i det menneskelige).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Denavir is not absorbed systemically following topical administration and maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Amning

Risikooversigt

Denavir is not absorbed systemically by the mother following topical administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Denavir.

Pædiatrisk brug

Et åbent ukontrolleret forsøg med blyciclovir-creme 1% blev udført i 102 forsøgspersoner i alderen 12-17 år med tilbagevendende herpes labialis. Hyppigheden af ​​bivirkninger svarede generelt til den hyppighed, der tidligere blev rapporteret for voksne patienter. Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter mindre end 12 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

I 74 forsøgspersoner ≥ 65 år var den bivirkningsprofil sammenlignelig med den, der blev observeret hos yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til Denavir

Da blyciclovir er dårligt absorberet efter oral administrations -bivirkninger relateret til indtagelse af blenciclovir er usandsynlige. Der er ingen oplysninger om overdosering.

Kontraindikationer for Denavir

Denavir is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or any of its components.

Klinisk farmakologi for Denavir

Handlingsmekanisme

Penciclovir is an Antiviral agent active against alpha herpes viruses [see Mikrobiologi ].

Farmakokinetik

Målbare blyciclovir -koncentrationer blev ikke påvist i plasma eller urin af sunde mandlige frivillige (n = 12) efter enkelt eller gentagen anvendelse af 1% cremen i en dosis på 180 mg Penciclovir dagligt (ca. 67 gange den estimerede sædvanlige kliniske dosis).

hostels rom bedst

Pædiatriske patienter

Den systemiske absorption af blyciclovir efter topisk administration er ikke blevet evalueret hos patienter <18 years of age.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2 the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that in turn is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently α-herpes viral DNA synthesis and therefore replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However the clinical significance of the intracellular half-life is unknown.

Antiviral aktivitet

I cellekulturstudier har Penciclovir antiviral aktivitet mod følgende herpesvira: HSV-1 og HSV-2. Den antivirale aktivitet af blyciclovir mod vildtypestammer, der blev dyrket på menneskelige forhud-fibroblaster, blev vurderet med et plaque-reduktionsassay og farvning med krystalviolet 3 dage efter infektion for HSV. De median EC50-værdier af blyciclovir mod laboratorie- og kliniske isolater af HSV-1 og HSV-2 var henholdsvis 2 μM (område 1,2 til 2,4 μm N = 7) og 2,6 μM (område 1,6 til 11 μm N = 6).

Modstand

I cellekultur

Penciclovir-resistente HSV-1 og HSV-2-stammer blev isoleret i cellekultur. Penciclovirresistantmutanter af HSV resulterede fra mutationer i de virale thymidinkinase (TK) og DNA -polymerase (POL) gener. Frameshifts blev ofte isoleret og resulterede i for tidlig trunkering af HSV TK -produktet med nedsat enzymatisk aktivitet og deraf følgende nedsat modtagelighed for PCENCICLOVIR. Mutationer i det virale TK -gen kan føre til fuldstændigt tab af TK -aktivitet (TK -negativ) reducerede niveauer af TK -aktivitet (TK -delvis) eller ændring i evnen af ​​viral TK til at phosphorylere lægemidlet uden et tilsvarende tab i evnen til at phosphorylere thymidin (TK ændret). I cellekultur blev følgende resistensassocierede substitutioner i TK af HSV-1 og HSV-2 observeret: HSV-1 TK G6C F13L H142Y G200D L205S S254STOP V267G og T287M; HSV-2 TK G39E F191L E226K og T288M. De median EC50-værdier, der blev observeret i et plaktreduktionsassay med blyciclovir-resistent HSV-1 og HSV-2, var henholdsvis 69 μM (område 14 til 115 μm N = 6) og 46 μM (område 4 til> 395 μm N = 9).

Modstand and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients

Kliniske HSV-1- og HSV-2-isolater opnået fra patienter, der mislykkedes behandling med acyclovir for deres a-herpesvirusinfektioner, blev evalueret for genotype ændringer i TK- og POL-generne. Disse HSV -isolater havde frameshift -mutationer, der førte til tab af thymidinkinase eller havde substitutioner i den virale thymidinkinase og viral DNA -polymerase. Fænotypisk analyse af disse kliniske isolater bekræftede resistens over for Penciclovir og Acyclovir. Disse og andre resistensassocierede substitutioner rapporteret i litteraturen eller observeret i kliniske forsøg er anført i tabel 2.. Listen er ikke alt inklusive, og yderligere ændringer vil sandsynligvis blive identificeret i HSV-varianter isoleret fra patienter, der mislykkes Penciclovir, der indeholder regimer. Muligheden for viral resistens over for blyciclovir bør overvejes hos patienter, der ikke reagerer eller oplever tilbagevendende viral kaste under terapi.

Tabel 2: Resumé af kendte HSV TK og pol aminosyresubstitutioner, der giver modstand mod acyclovir og krydsresistens til Penciclovir

Krydsresistens er blevet observeret blandt HSV-isolater, der bærer Foscarnet-resistensassocierede substitutioner (tabel 3).

Tabel 3: Resumé af kendte HSV-1 Pol Aminosyresubstitutioner, der giver modstand mod Foscarnet og krydsresistensen til Penciclovir

Kliniske studier

Denavir was studied in two double-blind placebo (vehicle)-controlled trials for the treatment of recurrent herpes labialis in which otherwise healthy adults were randomized to either Denavir or placebo. Therapy was to be initiated by the subjects within 1 hour of noticing signs or symptoms and continued for 4 days with application of study medication every 2 hours while awake. In both studies the mean duration of lesions was approximately one-half-day shorter in the subjects treated with Denavir (N=1516) as compared to subjects treated with placebo (N=1541) (approximately 4.5 days versus 5 days respectively). The mean duration of lesion pain was also approximately one half-day shorter in the Denavir group compared to the placebo group.

Patientinformation til Denavir

Administrationsinstruktioner

Rådgiv patienten om, at behandlingen skal startes tidligste tegn på en forkølelsessår (dvs. prikkende rødme kløe eller stød). Informer patienten om at påføre cremen hver 2. time i vågne timer i 4 dage og vaske hænderne med sæbe og vand efter at have brugt Denavir.