I Depken

ADVARSEL

Livstruende bivirkninger

Hepatotoksicitet

Generel befolkning

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat og dets derivater. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverprøver skal udføres inden terapi og med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem på flere antikonvulsivaer dem med medfødte metaboliske lidelser dem med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og dem med organisk hjernesygdom. Når Depakene -produkter bruges i denne patientgruppe, skal de bruges med ekstrem forsigtighed og som en sål. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. Forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt i gradvist ældre patientgrupper.

Patienter med mitokondrisk sygdom

Der er en øget risiko for valproat-induceret akut leversvigt og resulterende dødsfald hos patienter med arvelige neurometaboliske syndromer forårsaget af DNA-mutationer af mitokondrial DNA-polymerase γ (POLG) -gen (f.eks. Alpers Huttenlocher-syndrom). Depakene er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. Hos patienter over to år, der er klinisk mistænkt for at have en arvelig mitokondrisk sygdom, bør depakene kun bruges, efter at andre antikonvulsiva er mislykkedes. Denne ældre gruppe af patienter skal overvåges nøje under behandling med Depakene til udvikling af akut leverskade med regelmæssige kliniske vurderinger og serumlevertest. POLG -mutationsscreening skal udføres i overensstemmelse med den aktuelle kliniske praksis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Føtal risiko

Valproat kan forårsage større medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter (f.eks. Spina bifida). Derudover kan valproat forårsage nedsat IQ -score efter i utero eksponering.

Valproat bør kun bruges til behandling af gravide kvinder med epilepsi, hvis andre medicin ikke har kontrolleret deres symptomer eller på anden måde er uacceptable.

Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre lægemidlet er vigtigt for styringen af ​​hendes medicinske tilstand. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død (f.eks. Migræne). Kvinder skal bruge effektiv prævention, mens de bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

En medicinguide, der beskriver risikoen for valproat, er tilgængelig for patienter [se Patientinformation ].

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med en hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Der er rapporteret om sager kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal valproat normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Depakene

Depakene (valproinsyre) er en carboxylsyre, der er betegnet som 2-propylpentansyre. Det er også kendt som dipropylacdikesyre. Valproinsyre har følgende struktur:

Valproinsyre (PKA 4.8) har en molekylvægt på 144 og forekommer som en farveløs væske med en karakteristisk lugt. Det er lidt opløseligt i vand (NULL,3 mg/ml) og meget opløseligt i organiske opløsningsmidler.

Depakene -kapsler og sirup er antiepileptika til oral administration. Hver blød elastisk kapsel indeholder 250 mg valproinsyre. Sirupen indeholder svarende til 250 mg valproinsyre pr. 5 ml som natriumsalt.

Inaktive ingredienser

250 mg kapsler: majsolie FD

Oral opløsning: Fd

Anvendelser til Depakene

Epilepsi

Depakene (valproinsyre) er indikeret som monoterapi og supplerende terapi i behandlingen af ​​patienter med komplekse delvise anfald, der forekommer enten isoleret eller i forbindelse med andre typer anfald. Depakene (valproinsyre) er indikeret til brug som eneste og supplerende terapi til behandling af enkle og komplekse fraværsbeslag og supplerende hos patienter med flere anfaldstyper, der inkluderer fraværsbeslag.

Enkelt fravær defineres som meget kort skyning af sensoriet eller tab af bevidsthed ledsaget af visse generaliserede epileptiske udledninger uden andre påviselige kliniske tegn. Kompleks fravær er det udtryk, der bruges, når andre tegn også er til stede.

Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Til erklæring om dødelig leverdysfunktion.

Vigtige begrænsninger

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser neurale rørdefekter og andre større medfødte misdannelser, der kan forekomme meget tidligt i graviditeten, bør valproat ikke bruges til at behandle kvinder med epilepsi eller bipolar lidelse, der er gravide, eller som planlægger at blive gravide, medmindre andre medicin ikke har tilvejebragt tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uforsvarlig. Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller på anden måde er uacceptabel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Oplysninger om patientrådgivning ].

For profylakse af migrænehovedpine er valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Dosering til Depakene

Epilepsi

Depakene er beregnet til mundtlig administration. Depakene -kapsler skal sluges hele uden at tygge for at undgå lokal irritation af munden og halsen.

Patienter skal informeres om at tage Depakene hver dag som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages så hurtigt som muligt, medmindre det næsten er tid til den næste dosis. Hvis en dosis springes over, skal patienten ikke fordoble den næste dosis.

Depakene er indikeret som monoterapi og supplerende terapi i komplekse delvise anfald hos voksne og pædiatriske patienter ned til 10 år og i enkle og komplekse fraværsbeslag. Da Depakene -doseringen titreres opadskoncentrationer af clonazepam diazepam ethosuximid lamotrigin tolbutamid phenobarbital carbamazepin og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Komplekse delvise anfald

For voksne og børn 10 år eller ældre.

Monoterapi (indledende terapi)

Depakene er ikke systematisk undersøgt som indledende terapi. Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes.

Sandsynligheden for thrombocytopeni øges signifikant ved total truget valproatplasmakoncentrationer over 110 mcg/ml hos kvinder og 135 mcg/ml hos mænd. Fordelen ved forbedret anfaldskontrol med højere doser bør vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger.

Konvertering til monoterapi

Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50-100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Samtidig antiepilepsi -lægemiddel (AED) dosering kan normalt reduceres med ca. 25% hver 2. uge. Denne reduktion kan startes ved påbegyndelse af depakenbehandling eller forsinket med 1 til 2 uger, hvis der er en bekymring for, at anfald sandsynligvis vil forekomme med en reduktion. Hastigheden og varigheden af ​​tilbagetrækning af den samtidige AED kan være meget variabel, og patienter skal overvåges nøje i denne periode for øget anfaldsfrekvens.

Adjunktiv terapi

Depakene kan tilsættes til patientens regime ved en dosering på 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen kan øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i opdelte doser.

I en undersøgelse af supplerende terapi til komplekse partielle anfald, hvor patienter modtog enten carbamazepin eller phenytoin ud over Depakote -tabletter, var der ikke behov Kliniske studier ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lægemiddelinteraktioner ].

Enkel og kompleks fraværsbeslag

Den anbefalede indledende dosis er 15 mg/kg/dag, der øges med en uges intervaller med 5 til 10 mg/kg/dag, indtil anfald er kontrolleret, eller bivirkninger forhindrer yderligere. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i opdelte doser.

Der er ikke etableret en god sammenhæng mellem daglige dosis serumkoncentrationer og terapeutisk virkning. Imidlertid anses terapeutisk valproat -serumkoncentration for de fleste patienter med fraværsbeslag for at variere fra 50 til 100 mcg/ml. Nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere serumkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. As the Depakene dosage is titrated upward blood concentrations of phenobarbital og/or phenytoin may be affected [see Lægemiddelinteraktioner ].

Antiepilepsi -lægemidler bør ikke pludselig afbrydes hos patienter, hvor lægemidlet administreres for at forhindre større anfald på grund af den stærke mulighed for at udfælde status epilepticus med tilhørende hypoxi og trussel mod livet.

Følgende tabel er en guide til den indledende daglige dosis af Depakene (valproinsyre) (15 mg/kg/dag):

Tabel 1: Indledende daglig dosis

Generel doseringsråd

Dosering hos ældre patienter

På grund af et fald i ubundet clearance af valproat og muligvis en større følsomhed over for somnolens hos ældre bør startdosis reduceres hos disse patienter. Dosering skal øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Dosisreduktion eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat føde eller væskeindtag og hos patienter med overdreven somnolens. Den ultimative terapeutiske dosis skal opnås på grundlag af både tolerabilitet og klinisk respons [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosisrelaterede bivirkninger

Hyppigheden af ​​bivirkninger (især forhøjede leverenzymer og thrombocytopeni) kan være dosisrelaterede. Sandsynligheden for thrombocytopeni ser ud til at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritation

Patienter, der oplever G.I. Irritation kan drage fordel af administration af stoffet med mad eller ved langsomt at opbygge dosis fra et indledende lavt niveau.

Dosering hos patienter, der tager rufinamid

Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Depakene (valproinsyre) fås som orange-farvet blød gelatinekapsler på 250 mg valproinsyre, der bærer varemærket depaken til produktidentifikation i flasker med 100 kapsler og som en rød oral opløsning indeholdende svarende til 250 mg valproinsyre pr. 5 ml som natriumsalt i flasker med 16 udsendelser.

Opbevaring og håndtering

Depakene (Valproinsyre) fås som orange-farvet blød gelatinekapsler på 250 mg valproinsyre med varemærket Depakene til produktidentifikation i flasker på 100 kapsler ( NDC 0074-5681-13) og som en rød oral opløsning, der indeholder ækvivalenten på 250 mg valproinsyre pr. 5 ml som natriumsalt i flasker på 16 ounces ( NDC 0074-5682-16).

Anbefalet opbevaring

Butikskapsler ved 59-77 ° C (15-25 ° C). Opbevar oral opløsning under 30 ° C (30 ° C).

Depakene kapsler: Mfd. af Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265 U.S.A. for Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Depakene Oral Solution. Mfd. Af Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. eller af DPT Laboratories Ltd. San Antonio TX 78215 U.S.A. for Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revideret: maj 2020

Bivirkninger for Depakene

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fødselsdefekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat IQ efter i utero Eksponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperammonemisk encephalopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Selvmordsadfærd og ideation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotermi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Somnolens hos ældre [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Epilepsi

De data, der er beskrevet i det følgende afsnit, blev opnået under anvendelse af Depakote (divalproex natrium) tabletter.

Baseret på et placebokontrolleret forsøg med adjunktiv terapi til behandling af komplekse partielle anfald, blev Depakote (divalproex-natrium) generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som milde til moderat i sværhedsgraden. Intolerance var den primære årsag til seponering hos de depakot-behandlede patienter (6%) sammenlignet med 1% af placebo-behandlede patienter.

Tabel 3 viser behandling af behandlingsovervågning, der blev rapporteret af ≥ 5% af depakotetreaterede patienter, og som forekomsten var større end i placebogruppen i et placebokontrolleret forsøg med supplerende terapi til behandling af komplekse delvise anfald. Da patienter også blev behandlet med andre antiepilepsi -lægemidler, er det ikke muligt i de fleste tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives depakot alene eller kombinationen af ​​depakote og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 3. Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne behandlet med Depakote under placebo-kontrolleret forsøg med supplerende terapi for komplekse partielle anfald

Tabel 4 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af patienterne i den høje dosis depakotegruppe, og som forekomsten var større end i gruppen med lav dosis i et kontrolleret forsøg med depakote monoterapi-behandling af komplekse delvise anfald. Da patienter blev titreret fra et andet antiepilepsi -lægemiddel under den første del af forsøget, er det ikke muligt i mange tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives Depakote alene eller kombinationen af ​​Depakote og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 4. Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne i gruppen med høj dosis i det kontrollerede forsøg med depakote monoterapi for komplekse partielle anfald ¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men mindre end 5% af de 358 patienter, der blev behandlet med Depakote i de kontrollerede forsøg med komplekse delvise anfald:

Krop som helhed: Rygsmerter brystsmerter ubehag.

Kardiovaskulært system: Tachycardia hypertension Palpitation.

Fordøjelsessystem: Forøget appetit flatulens hæmatemese -udbrud pancreatitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Petechia.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: SGOT øget SGPT steg.

Muskuloskeletalsystem: Myalgia rykker Arthralgia ben kramper myasthenia.

Nervesystem: Angstforvirring Abnormal gangparæstesi Hypertonia Oboordination Abnormale drømme Personlighedsforstyrrelse.

Åndedrætssystem: Bihulebetændelse hoste øget lungebetændelse epistaxis.

Hud og vedhæng: Udslæt kløe tør hud.

Særlige sanser: Smag perversion unormal vision døvhed otitis medier.

Urogenitalt system: Urininkontinensvaginitis dysmenorrhea Amenorrhea urinfrekvens.

Mani

Selvom Depakene ikke er blevet evalueret for sikkerhed og effektivitet i behandlingen af ​​maniske episoder, der er forbundet med bipolar lidelse Følgende bivirkninger, der ikke var anført ovenfor, blev rapporteret af 1% eller flere af patienter fra to placebokontrollerede kliniske forsøg med depakote (divalproex natrium) tabletter.

Krop som helhed: Kulderystelser hals smerte hals stivhed.m

Kardiovaskulært system: Hypotension postural hypotension vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Fækal inkontinens gastroenteritis glossitis.

Muskuloskeletalsystem: Artrose .

Nervesystem: Agitation katatonisk reaktion Hypokinesi -reflekser øgede tardiv dyskinesi Vertigo.

Hud og vedhæng: Furunculosis makulopapulær udslæt seborrhea.

Særlige sanser: Konjunktivitis tørre øjne øjesmerter.

Urogenitalt system: Dysuria.

Migræne

Selvom Depakene ikke er blevet evalueret for sikkerhed og effektivitet i den profylaktiske behandling af migrænehovedpine, blev de følgende bivirkninger, der ikke blev anført ovenfor, rapporteret af 1% eller flere af patienter fra to placebokontrollerede kliniske forsøg med Depakote (Divalproex-natrium) tabletter.

Krop som helhed: Lav ødem.

Fordøjelsessystem: STOMATITIS DRØG MUD.

Urogenitalt system: Cystitis Metrorrhagia og vaginal blødning.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Depakote efter godkendelse af Depakote.

Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dermatologisk: Hårstruktur ændrer hårfarve ændrer fotosensitivitet erythema multiforme giftig epidermal nekrolyse negle og neglebed lidelser og stevens-johnson syndrom.

Psykiatrisk: Følelsesmæssig forstyrrelse psykose aggression psykomotorisk hyperaktivitet fjendtlighed forstyrrelse i opmærksomhed læringsforstyrrelse og adfærdsforringelse.

Neurologisk : Paradoksal krampeanfald

Der har været adskillige rapporter om akut eller subakut kognitiv tilbagegang og adfærdsændringer (apati eller irritabilitet) med cerebral pseudoatrophy på billeddannelse forbundet med valproatbehandling; Både de kognitive/adfærdsmæssige ændringer og cerebral pseudoatrophy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Der har været rapporter om akut eller subakut encephalopati i fravær af forhøjede ammoniakniveauer forhøjede valproatniveauer eller neuroimaging -ændringer. Encephalopathy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Muskuloskeletal: Frakturer nedsatte knoglemineraltæthed osteopeni osteoporose og svaghed.

Hæmatologisk: Relativ lymfocytose Makrocytose Leukopeni -anæmi inklusive makrocytisk med eller uden folatmangel knoglemarvsundertrykkelse Pancytopenia aplastisk anæmi agranulocytose og akut intermitterende porfyri.

Endokrin: Uregelmæssige menstruation Sekundære amenorrhea -hyperandrogenisme Hirsutisme Forhøjet testosteron niveau brystforstørrelse galactorrhea parotid kirtel hævelse polycystisk ovariesygdom reducerede carnitinkoncentrationer hyponatræmi hyperglycinemia og upassende ADH -sekretion.

Der har været sjældne rapporter om Fanconis syndrom, der hovedsageligt forekommer hos børn.

Metabolisme og ernæring: Vægt gain.

Reproduktiv: Aspermia azoospermia faldt sædantal nedsat spermatozoa motilitet mandlig infertilitet og unormal spermatozoa -morfologi.

Genitourinary: Enuresis og urinvejsinfektion.

Særlige sanser: Høretab.

Andre: Allergisk reaktion Anaphylaxis Udviklingsforsinkelse Benesmerter Bradykardi og kutan vaskulitis.

Lægemiddelinteraktioner for Depakene

Effekter af co-administrerede lægemidler på valproatafstand

Lægemidler, der påvirker ekspressionsniveauet for leverenzymer, især dem, der hæver niveauer af glucuronosyltransferaser (såsom ritonavir) kan øge clearance af valproat. F.eks. Kan phenytoin -carbamazepin og phenobarbital (eller primidon) fordoble afstand af valproat. Således vil patienter på monoterapi generelt have længere halveringstid og højere koncentrationer end patienter, der får polyterapi med antiepilepsi-lægemidler.

I modsætning hertil, der er hæmmere af cytochrome P450 isozymer, f.eks. Antidepressiva kan forventes at have ringe virkning på valproatafstand, fordi cytochrome P450 mikrosomal medieret oxidation er en relativt mindre sekundær metabolisk vej sammenlignet med glucuronidering og beta-oxidation.

På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af valproat og samtidige lægemiddelkoncentrationer skal der øges, når enzyminducerende lægemidler indføres eller trækkes tilbage.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af flere almindeligt foreskrevne medicin på valproat farmakokinetik. Listen er ikke udtømmende, og den kunne heller ikke være, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig interaktion

Aspirin

En undersøgelse, der involverede co-administration af aspirin ved antipyretiske doser (11 til 16 mg/kg) med valproat til pædiatriske patienter (n = 6), afslørede et fald i proteinbinding og en inhibering af metabolisme af valproat. Valproatfri fraktion blev forøget 4 gange i nærvær af aspirin sammenlignet med valproat alene. P-oxidationsvejen bestående af 2-E-Valproinsyre 3-OHvalproinsyre og 3-keto valproinsyre blev reduceret fra 25% af de samlede metabolitter, der blev udskilt på valproat alene til 8,3% i nærvær af aspirin. Der skal observeres forsigtighed, hvis valproat og aspirin skal administreres.

Carbapenem antibiotika

Der er rapporteret om en klinisk signifikant reduktion i serumvalproinsyrekoncentration hos patienter, der modtager carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) og kan resultere i tab af anfaldskontrol. Mekanismen for denne interaktion er ikke godt forstået. Serum valproinsyrekoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsiv terapi bør overvejes, hvis serumvalproinsyrekoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Cholestyramin

Cholestyramin when concurrently administered with valproic acid led to on average a 14% decrease in plasma levels of valproic acid in a study conducted in 6 healthy subjects administered Depakene (valproic acid) og cholestyramine. Delaying the administration of cholestyramine relative to valproic acid administration by 3 hours may lessen the interaction.

Østrogenholdige hormonelle prævention

Østrogenholdige hormonelle prævention kan øge clearance af valproat, hvilket kan resultere i nedsat koncentration af valproat og potentielt øget anfaldsfrekvens. Rekressører skal overvåge serumvalproatkoncentrationer og klinisk respons, når de tilsætter eller ophører østrogen, der indeholder produkter.

Felbamate

En undersøgelse, der involverede co-administration af 1200 mg/dag med felbamat med valproat til patienter med epilepsi (n = 10), afslørede en stigning i gennemsnitlig valproat-topkoncentration med 35% (fra 86 til 115 mcg/ml) sammenlignet med valproat alene. Forøgelse af felbamatdosis til 2400 mg/dag øgede den gennemsnitlige valproat -spidskoncentration til 133 mcg/ml (yderligere 16% stigning). Et fald i valproatdosering kan være nødvendigt, når felbamatbehandling initieres.

Rifampin

En undersøgelse, der involverede administration af en enkelt dosis valproat (7 mg/kg) 36 timer efter 5 nætter med daglig dosering med rifampin (600 mg), afslørede en 40% stigning i den orale clearance af valproat. Valproatdoseringsjustering kan være nødvendig, når den co-administreret med rifampin.

Lægemidler, som enten ingen interaktion eller en sandsynlig klinisk uvæsentlig interaktion er blevet observeret

Antacida

En undersøgelse, der involverede co -administration af valproat 500 mg med almindeligt administrerede antacida (Maalox Trisogel og Titralac - 160 mEq -doser) afslørede ikke nogen virkning på omfanget af absorption af valproat.

Chlorpromazin

En undersøgelse, der involverede administration af 100 til 300 mg/dag chlorpromazin til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede en 15% stigning i trugplasmaniveauer af valproat.

Haloperidol

En undersøgelse, der involverede administration af 6 til 10 mg/dag haloperidol til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede ingen signifikante ændringer i valproattrugplasmaniveauer.

Cimetidin og ranitidin

Cimetidin og ranitidin påvirker ikke clearance af valproat.

Effekter af valproat på andre lægemidler

Valproat har vist sig at være en svag hæmmer af nogle P450 isozymer epoxidhydrase og glucuronosyltransferaser.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af valproat -samtidig administration på farmakokinetikken eller farmakodynamikken i flere almindeligt foreskrevne medicin. Listen er ikke udtømmende, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig valproat -interaktion

Amitriptyline/nortriptyline

Administration af en enkelt oral 50 mg dosis af amitriptylin til 15 normale frivillige (10 mænd og 5 hunner), der modtog valproat (500 mg BID), resulterede i et 21% fald i plasmaklarering af amitriptylin og et 34% fald i nettoafklaringen af ​​nortriptylin. Sjældne postmarkedsrapporter om samtidig brug af valproat og amitriptylin, hvilket resulterer i, at der er modtaget et øget amitriptyliniveau. Samtidig brug af valproat og amitriptylin har sjældent været forbundet med toksicitet. Overvågning af amitriptyliniveauer skal overvejes for patienter, der tager valproat samtidig med amitriptylin. Der bør tages hensyn til at sænke dosis af amitriptylin/nortriptylin i nærvær af valproat.

Carbamazepin/carbamazepin-1011-epoxid

Serumniveauer af carbamazepin (CBZ) faldt 17%, mens niveauet for carbamazepin-1011- epoxid (CBZ-E) steg med 45% efter co-administration af valproat og CBZ til epileptiske patienter.

Clonazepam

Den samtidige anvendelse af valproat og clonazepam kan fremkalde fraværsstatus hos patienter med en historie med anfald af fraværstype.

Diazepam

Valproat fortrænger diazepam fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets stofskifte. Samarbejdet af valproat (1500 mg dagligt) øgede den frie fraktion af diazepam (10 mg) med 90% hos raske frivillige (n = 6). Plasmaklarering og distributionsvolumen for fri diazepam blev reduceret med henholdsvis 25% og 20% ​​i nærvær af valproat. Elimineringshalveringstiden for diazepam forblev uændret ved tilsætning af valproat.

Ethosuximid

Valproat inhiberer metabolismen af ​​ethosuximid. Administration af en enkelt ethosuximid-dosis på 500 mg med valproat (800 til 1600 mg/dag) til raske frivillige (n = 6) blev ledsaget af en 25% stigning i elimineringshalveringstid for ethosuximid og et 15% fald i dets samlede clearance sammenlignet med ethosuximid alene. Patienter, der modtager valproat og ethosuximid, især sammen med andre antikonvulsiva, skal overvåges for ændringer i serumkoncentrationer af begge lægemidler.

Lamotrigin

I en stabil tilstand-undersøgelse, der involverede 10 raske frivillige, steg eliminationshalveringstiden for lamotrigin fra 26 til 70 timer med valproat co-administration (en stigning på 165%). Dosis af lamotrigin skal reduceres, når den co-administreres med valproat. Alvorlige hudreaktioner (såsom Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) er rapporteret med samtidig lamotrigin og valproatadministration. Se Lamotrigin -pakkeindsats for detaljer om lamotrigin -dosering med samtidig valproatadministration.

Phenobarbital

Valproat viste sig at hæmme metabolismen af ​​phenobarbital. Medformainstration af valproat (250 mg bud i 14 dage) med phenobarbital til normale forsøgspersoner (n = 6) resulterede i en stigning på 50% i halveringstid og et 30% fald i plasmaklarering af phenobarbital (60 mg singleLedose). Fraktionen af ​​phenobarbital dosis udskilles uændret steg med 50% i nærvær af valproat.

Der er bevis for svær CNS -depression med eller uden signifikante forhøjelser af barbiturat eller valproatserumkoncentrationer. Alle patienter, der får samtidig barbituratbehandling, skal overvåges nøje for neurologisk toksicitet. Serumbarbituratkoncentrationer skal opnås, hvis det er muligt, og barbituratdoseringen faldt, hvis det er relevant.

Primidon, der er metaboliseret til et barbiturat, kan være involveret i en lignende interaktion med valproat.

Phable

Valproat fortrænger fenytoin fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets levermetabolisme. Co-administration af valproat (400 mg TID) med phenytoin (250 mg) hos normale frivillige (n = 7) var forbundet med en 60% stigning i den frie fraktion af phenytoin. Den samlede plasmaklarering og tilsyneladende mængde fordeling af phenytoin steg 30% i nærvær af valproat. Både clearance og tilsyneladende volumen af ​​distribution af fri phenytoin blev reduceret med 25%.

Hos patienter med epilepsi har der været rapporter om gennembrudsbeslag, der forekommer med kombinationen af ​​valproat og phenytoin. Doseringen af ​​fenytoin skal justeres som krævet i den kliniske situation.

Propofol

Den samtidige anvendelse af valproat og propofol kan føre til øgede blodniveauer af propofol. Reducer dosis af propofol, når den co-administrerer med valproat. Overvåg patienter nøje for tegn på øget sedation eller kardiorespiratorisk depression.

Rufinamid

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population blev rufinamidafstand reduceret med valproat. Rufinamidkoncentrationer blev forøget med <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Dosering og administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Hvad er hydrochlorid i en pille

Tolbutamid

Fra In vitro Eksperimenter den ubundne fraktion af tolbutamid blev forøget fra 20% til 50%, når de blev tilsat til plasmaprøver taget fra patienter behandlet med valproat. Den kliniske relevans af denne forskydning er ukendt.

Warfarin

I en In vitro Undersøgelse af valproat øgede den ubundne fraktion af warfarin med op til 32,6%. Den terapeutiske relevans af dette er ukendt; Koagulationstest skal dog overvåges, hvis valproatbehandling indføres hos patienter, der tager antikoagulantia.

Zidovudine

Hos seks patienter, der var seropositive for HIV, blev clearance af zidovudin (100 mg Q8H) reduceret med 38% efter administration af valproat (250 eller 500 mg Q8H); Halvdelen af ​​zidovudin blev ikke påvirket.

Lægemidler, som enten ingen interaktion eller en sandsynlig klinisk uvæsentlig interaktion er blevet observeret

Acetaminophen

Valproat havde ingen indflydelse på nogen af ​​de farmakokinetiske parametre for acetaminophen, da det samtidig blev administreret til tre epileptiske patienter.

Clozapin

Hos psykotiske patienter (n = 11) blev der ikke observeret nogen interaktion, da valproat blev co-administreret med clozapin.

Lithium

Samarbejdet af valproat (500 mg BID) og lithiumcarbonat (300 mg TID) til normale mandlige frivillige (n = 16) havde ingen indflydelse på den stabile state kinetik af lithium.

Lorazepam

Samtidig administration af valproat (500 mg BID) og Lorazepam (1 mg BID) hos normale mandlige frivillige (n = 9) blev ledsaget af et 17% fald i plasmaklarering af Lorazepam.

Olanzapine

Ingen dosisjustering for olanzapin er nødvendig, når olanzapin administreres samtidig med valproat. Co-administration af valproat (500 mg BID) og olanzapin (5 mg) til raske voksne (n = 10) forårsagede 15% reduktion i Cmax og 35% reduktion i AUC af olanzapin.

Orale præventionssteroider

Administration af en enkeltdosis af ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) til 6 kvinder på valproat (200 mg BID) terapi i 2 måneder afslørede ikke nogen farmakokinetisk interaktion.

Topiramat

Samtidig administration af valproat og topiramat har været forbundet med hyperammonæmi med og uden encephalopati [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Depakene

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Depakene

Hepatotoksicitet

Generel information om hepatotoksicitet

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverundersøgelser skal udføres inden terapi og derefter med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder af valproatbehandling. Imidlertid bør sundhedsudbydere ikke helt stole på serumbiokemi, da disse test muligvis ikke er unormale i alle tilfælde, men bør også overveje resultaterne af omhyggelig midlertidig medicinsk historie og fysisk undersøgelse.

Der skal observeres forsigtighed, når man administrerer valproatprodukter til patienter med en tidligere historie med leversygdom. Patienter på flere antikonvulsiva børn Stat med medfødte metaboliske lidelser Personer med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og patienter med organisk hjernesygdom kan være i særlig risiko. Se nedenfor patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom.

Erfaringen har indikeret, at børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold. Når Depakene -produkter bruges i denne patientgruppe, skal de bruges med ekstrem forsigtighed og som en sål. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. I gradvist ældre patientgrupper har erfaring med epilepsi indikeret, at forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt.

Patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom

Depakene er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. Valproate-induced acute liver failure og liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children og adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Migræne med occipital aura. POLG -mutationstest skal udføres i overensstemmelse med den aktuelle kliniske praksis for diagnostisk evaluering af sådanne lidelser. A467T- og W748S-mutationer er til stede hos ca. 2/3 af patienter med autosomale recessive POLG-relaterede lidelser.

Hos patienter over to år, der er klinisk mistænkt for at have en arvelig mitokondrisk sygdom, bør depakene kun bruges, efter at andre antikonvulsiva er mislykkedes. Denne ældre gruppe af patienter skal overvåges nøje under behandling med Depakene til udvikling af akut leverskade med regelmæssige kliniske vurderinger og serumleverprøveovervågning.

Lægemidlet skal ophøres med det samme i nærvær af betydelig leveret eller synlig leverdysfunktion. I nogle tilfælde er leverdysfunktionen kommet frem på trods af ophør med lægemiddel [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Strukturelle fødselsdefekter

Valproat kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Data om graviditetsregistrering viser, at brug af mødre -valproat kan forårsage neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter (f.eks. Craniofacial defekter Kardiovaskulære misdannelser Hypospadias lemmer misdannelser). Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af mødre ved hjælp af valproat er cirka fire gange højere end den hastighed blandt babyer født af epileptiske mødre ved hjælp af andre monoterapier mod anfald. Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning [se Brug i specifikke populationer ].

Nedsat IQ efter i utero -eksponering

Valproat kan forårsage nedsat IQ -score efter eksponering for utero. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere kognitive testresultater end børn, der er udsat i utero for enten et andet antiepileptisk lægemiddel eller til ingen antiepileptiske lægemidler. Den største af disse undersøgelser ¹ er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i 60-årsalderen (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre antiepileptiske stofmonoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrirkine (108 [95% C.i. 105-110])))))))))))))))) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for antiepileptiske lægemidler under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode i graviditeten, kunne ikke vurderes.

Selvom alle de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt den konklusion, at eksponering for valproat i utero kan forårsage nedsat IQ hos børn.

I enimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those seen in humans og demonstrated neurobehavioral deficits [see Brug i specifikke populationer ].

Brug i kvinder med fødedygtige potentiale

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser og større medfødte misdannelser (inklusive neurale rørdefekter), som kan forekomme meget tidligt i graviditetsvalproatet, bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uacceptable. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ].

Kvinder bør bruge effektiv prævention, mens de bruger valproat. Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes regelmæssigt om de relative risici og fordele ved valproatbrug under graviditet. Dette er især vigtigt for kvinder, der planlægger en graviditet og for piger ved begyndelsen af ​​puberteten; Alternative terapeutiske muligheder skal overvejes for disse patienter [se Bokset advarsel og Brug i specifikke populationer ].

For at forhindre større anfald bør valproat ikke afbrydes pludseligt, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både før undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat.

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Nogle tilfælde er sket kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Hastigheden baseret på de rapporterede tilfælde overstiger den forventede i den generelle befolkning, og der har været tilfælde, hvor pancreatitis gentages efter genoplivning med valproat. I kliniske forsøg var der 2 tilfælde af pancreatitis uden alternativ etiologi hos 2416 patienter, der repræsenterede 1044 patientårserfaring. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal Depakene normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se Bokset advarsel ].

Urea -cyklusforstyrrelser

Depakene er kontraindiceret hos patienter med kendte urinstofcyklusforstyrrelser (UCD).

Hyperammonemisk encephalopati er undertiden dødelig rapporteret efter initiering af valproatbehandling hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser En gruppe ualmindelige genetiske abnormiteter, især ornithintranscarbamylase -mangel. Før påbegyndelse af Depakene-terapievaluering for UCD skal man overvejes hos følgende patienter: 1) dem med en historie med uforklarlig encephalopati eller koma encephalopati forbundet med en proteinbelastning graviditetsrelateret eller postpartum encephalopati uforklarlig mental retardering eller historie med forhøjet plasma ammonia eller glutamin; 2) dem med cyklisk opkast og sløvhed episodisk ekstrem irritabilitet ataksi lav bolle eller proteinundgåelse; 3) dem med en familiehistorie med UCD eller en familiehistorie med uforklarlige spædbarnsdødsfald (især mænd); 4) dem med andre tegn eller symptomer på UCD. Patienter, der udvikler symptomer på uforklarlig hyperammonemisk encephalopati, mens de modtager valproatbehandling, skal modtage hurtig behandling (inklusive seponering af valproatbehandling) og evalueres for underliggende urinstofcyklusforstyrrelser [se Kontraindikationer ].

Selvmordsadfærd og ideation

Antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive Depakene øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der er behandlet med enhver AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomsten eller forværring af depression selvmordstanker eller adfærd og/eller eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.

Samlede analyser af 199 placebokontrollerede kliniske forsøg (mono- og supplerende terapi) på 11 forskellige AED'er viste, at patienter, der blev randomiseret til en af ​​AED'erne, havde cirka dobbelt så stor risiko (justeret relativ risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) af selvicidstænkning eller adfærd sammenlignet med patienter, der var randomiseret til placebo. I disse forsøg, der havde en median behandlingsvarighed på 12 uger på den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27863 AED-behandlede patienter, var 0,43% sammenlignet med 0,24% blandt 16029 placebo-behandlede patienter, der repræsenterede en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 patienter behandlet. Der var fire selvmord hos lægemiddelbehandlede patienter i forsøgene og ingen i placebo-behandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade enhver konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Den øgede risiko for selvmordstanker eller adfærd med AED'er blev observeret allerede en uge efter start af lægemiddelbehandling med AED'er og vedvarede i den vurderede behandlings varighed. Fordi de fleste forsøg, der var inkluderet i analysen, ikke strækkede sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

Risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Fundet af øget risiko med AED'er med forskellige handlingsmekanismer og på tværs af en række indikationer antyder, at risikoen gælder for alle AED'er, der bruges til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg.

Tabel 2 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle evaluerede AED'er.

Tabel 2: Risiko ved indikation for antiepileptiske lægemidler i den samlede analyse

Den relative risiko for selvmordstanker eller adfærd var højere i kliniske forsøg på epilepsi end i kliniske forsøg for psykiatriske eller andre tilstande, men de absolutte risikoforskelle var ens for epilepsi og psykiatriske indikationer.

Enhver, der overvejer at ordinere Depakene eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom. Epilepsi og mange andre sygdomme, som AED'er er ordineret, er i sig selv forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og adfærd. Hvis selvmordstanker og adfærd dukker op under behandlingen, skal receptpligtige overveje, om fremkomsten af ​​disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.

Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser

Valproat er forbundet med dosisrelateret thrombocytopeni. I et klinisk forsøg med Depakote (divalproex natrium) som monoterapi hos patienter med epilepsi 34/126 patienter (27%), der modtog ca. 50 mg/kg/dag i gennemsnit, havde mindst en værdi af blodplader ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Cirka halvdelen af ​​disse patienter havde behandling afbrudt med tilbagevenden af ​​blodpladetællinger til det normale. Hos de resterende patienter normaliseres blodpladetællinger med fortsat behandling. I denne undersøgelse syntes sandsynligheden for thrombocytopeni at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner). Den terapeutiske fordel, der kan ledsage de højere doser, bør derfor vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger. Valproatbrug er også blevet forbundet med fald i andre cellelinjer og myelodysplasi.

På grund af rapporter om cytopeniasinhibering af den sekundære fase af blodpladeaggregering og unormale koagulationsparametre (f.eks. Lav fibrinogen koagulationsfaktormangel anbefales, før de indledte terapi og med periodiske intervaller. Det anbefales, at patienter, der modtager Depakene (Valproinsyre), overvåges for blodtællinger og koagulationsparametre inden planlagt operation og under graviditet [se Brug i specifikke populationer ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonæmi

Hyperammonæmi has been reported in association with valproate therapy og may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy og opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured. Hyperammonæmi should also be considered in patients who present with hypothermia. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated og such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikationer ].

Asymptomatiske forhøjninger af ammoniak er mere almindelige, og når de er til stede, kræver tæt overvågning af plasma -ammoniakniveauer. Hvis forhøjningen vedvarer seponering af valproatterapi, skal overvejes.

Hyperammonæmi And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramat Use

Samtidig administration af topiramat og valproat har været forbundet med hyperammonæmi med eller uden encephalopati hos patienter, der har tolereret enten medikament alene. Kliniske symptomer på hyperammonemisk encephalopati inkluderer ofte akutte ændringer i bevidsthedsniveauet og/eller kognitiv funktion med sløvhed eller opkast. Hypotermi kan også være en manifestation af hyperammonæmi. I de fleste tilfælde er symptomer og tegn aftaget med seponering af begge lægemidler. Denne bivirkning skyldes ikke en farmakokinetisk interaktion. Patienter med medfødte fejl i metabolismen eller reduceret lever -mitokondrial aktivitet kan have en øget risiko for hyperammonæmi med eller uden encephalopati. Selvom det ikke blev undersøgt en interaktion mellem topiramat og valproat, kan det forværre eksisterende defekter eller umaskningsmangler hos modtagelige personer. Hos patienter, der udvikler uforklarlig sløvhed opkast eller ændringer i mental status, skal hyperammonemisk encephalopati overvejes, og et ammoniakniveau skal måles [se Kontraindikationer ].

Hypotermi

Hypotermi defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with og in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Lægemiddelinteraktioner ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma og significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular og respiratory systems. Clinical management og assessment should include examination of blood ammonia levels.

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), også kendt som multiorgan -overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager valproat. Kjole kan være dødelig eller livsejlig. Kjole er typisk, selvom de ikke udelukkende præsenterer med feberudslæt lymfadenopati og/eller ansigtets hævelse i forbindelse med andet organdsysteminddragelse, såsom hepatitis nefritis hæmatologiske abnormaliteter myocarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut viral infektion. Eosinophilia er ofte til stede. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at â

Interaktion med carbapenem antibiotika

Carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) kan reducere serumvalproatkoncentrationer til subterapeutiske niveauer, hvilket resulterer i tab af anfaldskontrol. Serum valproatkoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsant terapi bør overvejes, hvis serumvalproatkoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se Lægemiddelinteraktioner ].

Somnolens hos ældre

I et dobbeltblindt multicenterforsøg med valproat hos ældre patienter med demens (middelalder = 83 år) blev doserne forøget med 125 mg/dag til en måldosis på 20 mg/kg/dag. En signifikant højere andel af valproatpatienter havde somnolens sammenlignet med placebo, og skønt ikke statistisk signifikant var der en højere andel af patienter med dehydrering. Kontinuationer for somnolens var også signifikant højere end med placebo. Hos nogle patienter med somnolens (ca. halvdelen) var der tilknyttet reduceret ernæringsindtag og vægttab. Der var en tendens for, at de patienter, der oplevede disse begivenheder, havde en lavere baseline -albumkoncentration lavere valproatafstand og en højere bolle. Hos ældre patienter bør doseringen øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Doseringsreduktioner eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat mad eller væskeindtagelse og hos patienter med overdreven somnolens [se Dosering og administration ].

Overvågning: Koncentration af medikamentplasmakoncentration

Da valproat kan interagere med samtidigt administrerede lægemidler, der er i stand til enzyminduktionsperiodiske plasmakoncentrationsbestemmelser af valproat og samtidige lægemidler, anbefales under den tidlige terapi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt på keton- og skjoldbruskkirtelfunktionstest

Valproat elimineres delvist i urinen som en keto-metabolit, hvilket kan føre til en falsk fortolkning af urinketon-testen.

Der har været rapporter om ændrede skjoldbruskkirtelfunktionstest forbundet med valproat. Den kliniske betydning af disse er ukendt.

Effekt på HIV- og CMV -vira replikation

Der er in vitro -undersøgelser, der antyder, at valproat stimulerer replikationen af ​​HIV- og CMV -viraerne under visse eksperimentelle forhold. Den kliniske konsekvens, hvis nogen, er ikke kendt. Derudover er relevansen af ​​disse in vitro -fund usikker for patienter, der får maksimalt undertrykkende antiretroviral terapi. Ikke desto mindre skal disse data huskes, når de fortolkes resultaterne fra regelmæssig overvågning af den virale belastning hos HIV -inficerede patienter, der får valproat, eller når de følger CMV -inficerede patienter klinisk.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Hepatotoksicitet

Advar til patienter og værger om, at kvalme til at opkaste mavesmerter anorexia diarré astheni og/eller gulsot kan være symptomer på hepatotoksicitet og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Advarselpatienter og værger om, at kvalme i mavesmerter kvalme og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fødselsdefekter og nedsat IQ

Informer gravide kvinder og kvinder om det fødedygtige potentiale (inklusive piger, der begynder på puberteten) om, at brugen af ​​valproat under graviditet øger risikoen for fødselsdefekter, der reduceres IQ og neuroudviklingsforstyrrelser hos børn, der blev udsat i utero. Rådgiv kvinder til at bruge effektiv prævention, mens de tager valproat. Når det er relevant rådgivning om disse patienter om alternative terapeutiske muligheder. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Advise patients to read the Medicin vejledning which appears as the last section of the labeling [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Graviditetsregister

Rådgive kvinder om fødedygtige potentiale til at diskutere graviditetsplanlægning med deres læge og straks kontakte deres læge, hvis de tror, ​​de er gravide.

Opmuntr kvinder, der tager Depakene til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/ [se Brug i specifikke populationer ].

Selvmordstænkning og adfærd

Rådgiver patienter deres plejere og familier om, at AED'er inklusive Depakene kan øge risikoen for selvmordstanker og adfærd og være opmærksomme på fremkomsten eller forværring af symptomer på depression eventuelle usædvanlige ændringer i humør eller adfærd eller fremkomsten af ​​selvmordstankers adfærd eller tanker om selvskading. Instruer patienter plejere og familier til at rapportere adfærd af bekymring for straks for sundhedsudbydere [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperammonæmi

Informer patienter om tegn og symptomer forbundet med hyperammonemisk encephalopati og for at underrette recept, hvis der forekommer nogen af ​​disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

CNS depression

Da valproatprodukter muligvis producerer CNS -depression, især når de kombineres med en anden CNS -depressiv (f.eks. Alkohol) råder patienter om ikke at deltage i farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller drive farlige maskiner, indtil det vides, at de ikke bliver døsige fra stoffet.

Multiorgan -overfølsomhedsreaktioner

Instruer patienter om, at en feber, der er forbundet med andet organdsysteminddragelse (udslæt lymfadenopati osv.) Kan være lægemiddelrelateret og skal rapporteres til lægen straks [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Valproat blev administreret oralt til rotter og mus i doser på 80 og 170 mg/kg/dag (mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis) i to år. De primære fund var en stigning i forekomsten af ​​subkutane fibrosarkomer hos højdosis mandlige rotter, der modtog valproat og en dosisrelateret tendens for godartede lungeadenomer hos hanmus, der modtager valproat.

Mutagenese

Valproat var ikke mutagen i en in vitro -bakteriel assay (AMES -test) producerede ikke dominerende dødelige virkninger hos mus og øgede ikke kromosomafvigelsesfrekvens i en in vivo -cytogenetisk undersøgelse hos rotter. Forøgede frekvenser af søsterchromatidudveksling (SCE) er rapporteret i en undersøgelse af epileptiske børn, der tager valproat; Denne forening blev ikke observeret i en anden undersøgelse udført hos voksne.

Værdiforringelse af fertiliteten

I kroniske toksicitetsundersøgelser i unge og voksne rotter og hundeadministration af valproat resulterede i testikelatrofi og reduceret spermatogenese ved oral doser på 400 mg/kg/dag eller større i rotter (ca. lig med eller større end den maksimale anbefalede menneskelige dosering (MRHD) på en mg/m² basis) og 150 mg/kg/kg/dag eller større i hunde (ca. lig med orn til eller i større or eller større eller større eller større eller større eller større eller større eller i større eller større eller større eller større eller større eller i overensstemmelse med or eller et større eller eller større eller større eller eller større eller i overensstemmelse med Ord or eller eller eller i større eller eller større eller eller større eller større eller eller større eller eller større eller eller større eller eller større MRHD på mg/m² basis). Fertilitetsundersøgelser hos rotter har ikke vist nogen virkning på fertilitet ved orale doser af valproat op til 350 mg/kg/dag (ca. lig med MRHD på mg/m² -basis) i 60 dage.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptiske lægemidler (AED'er) inklusive Depakene under graviditet. Opmuntr kvinder, der tager Depakene under graviditet til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Dette skal gøres af patienten selv.

Risikooversigt

Til brug i profylakse af migrænehovedpine er Valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder i det fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Til brug i epilepsi eller bipolar lidelse bør valproat ikke bruges til behandling Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal og fetal hypoxia og threat to life.

Brug af moderlig valproat under graviditet til enhver indikation øger risikoen for medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter, herunder spina bifida, men også misdannelser, der involverer andre kropssystemer (f.eks. Kraniofaciale defekter, herunder orale kløfter kardiovaskulære misdannelser Hypospadier limb -misdannelser). Denne risiko er dosisafhængig; Imidlertid kan der ikke fastlægges en tærskeldosis, under hvilken der ikke findes nogen risiko. Ved utero -eksponering for valproat kan også resultere i hørselsnedsættelse eller høretab. Valproatpolytherapi med andre AED'er har været forbundet med en øget hyppighed af medfødte misdannelser sammenlignet med AED -monoterapi. Risikoen for større strukturelle abnormiteter er størst i første trimester; Imidlertid kan andre alvorlige udviklingseffekter forekomme med valproatbrug under hele graviditeten. Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af epileptiske mødre, der brugte valproat under graviditet ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (Human)].

Epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -scoringer og en højere risiko for neuroudviklingsforstyrrelser sammenlignet med børn udsat for enten en anden AED i utero eller til ingen AED'er i utero [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data (Human)].

En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser [se data (human)].

I enimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans og neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [see Data (Dyr)].

Der har været rapporter om hypoglykæmi hos nyfødte og dødelige tilfælde af leverfejl hos spædbørn efter moderlig brug af valproat under graviditet.

Gravide kvinder, der tager valproat, kan udvikle leverfejl eller koagulations abnormiteter inklusive thrombocytopeni hypofibrinogenæmi og/eller falde i andre koagulationsfaktorer, der kan resultere i hæmoragiske komplikationer i nyfødte, inklusive død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tilgængelig prenatal diagnostisk test for at detektere neurale rør og andre defekter bør tilbydes gravide kvinder ved hjælp af valproat.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både inden undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

For at forhindre større anfald bør kvinder med epilepsi ikke afbryde valproat pludselig, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet. Selv mindre anfald kan udgøre en vis fare for det udviklende embryo eller foster [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to og during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity og frequency do not pose a serious threat to the patient.

Moders bivirkninger

Gravide kvinder, der tager valproat ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienter, der tager valproat, kan udvikle leverfejl [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate i utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat under graviditet.

Data

Human

Neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter

Der er et omfattende bevismateriale, der viser, at eksponering for valproat i utero øger risikoen for neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter. Baseret på offentliggjorte data fra CDC's nationale fødselsdefekter forebyggelsesnetværk er risikoen for spina bifida i den generelle befolkning ca. 0,06 til 0,07% (6 til 7 i 10000 fødsler) sammenlignet med risikoen efter i utero -valproateksponering estimeret til ca. 1 til 2% (100 til 200 i 10000 fødsler).

NAAED-graviditetsregistret har rapporteret om en større misdannelsesgrad på 9-11% i afkom af kvinder, der udsættes for et gennemsnit på 1000 mg/dag valproat monoterapi under graviditet. Disse data viser en op til en fem gange øget risiko for enhver større misdannelse efter valproateksponering i utero sammenlignet med risikoen efter eksponering i utero for andre AED'er taget som monoterapi. De vigtigste medfødte misdannelser omfattede tilfælde af neurale rørdefekter Kardiovaskulære misdannelser Kraniofaciale defekter (f.eks. Orale kløfter kraniosynostose) Hypospadier Limb -misdannelser (f.eks. Klubfodet polydactyly) og andre misdannelser af varierende sværhedsgrad, der involverer andre kropssystemer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effekt på IQ og neuroudviklingseffekter

Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn, der udsættes for valproat i utero, har lavere IQ -score end børn udsat for enten en anden AED i utero eller for ingen AED'er i utero. Den største af disse undersøgelser1 er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med prenatal eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-score i en alder af 6 (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre anti-epileptiske lægemiddel monoterapi-behandlinger evalueret: Lamotrigin (108888 105-110]) carbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for AED'er under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode under graviditeten, kunne ikke vurderes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvom de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt en årsagssammenhæng mellem valproateksponering i utero og efterfølgende bivirkninger på neuroudvikling, herunder stigninger i autismespektrumforstyrrelser og opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser. I denne undersøgelse havde børn født af mødre, der havde brugt valproatprodukter under graviditet, 2,9 gange risikoen (95% konfidensinterval [CI]: 1,7-4,9) til udvikling af autismespektrumforstyrrelser sammenlignet med børn, der er født for mødre, der ikke blev udsat for valproatprodukter under graviditet. De absolutte risici for autismespektrumforstyrrelser var 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) hos valproateksponerede børn og 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) hos børn, der ikke blev udsat for valproatprodukter. En anden observationsundersøgelse fandt, at børn, der blev udsat for valproat i utero, havde en øget risiko for ADHD (justeret HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) sammenlignet med de ueksponerede børn. Fordi disse undersøgelser var iagttagende i naturens konklusioner vedrørende en årsagssammenhæng mellem i utero -valproateksponering og en øget risiko for autismespektrumforstyrrelse og ADHD kan ikke betragtes som definitiv.

Andre

Der er offentliggjorte sagsrapporter om dødelig leverfejl hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet.

Dyr

I udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser, der blev udført i mus rotter kaniner og aber øgede hastigheden af ​​føtal strukturelle abnormiteter intrauterin væksthæmning og embryo-føtal død forekom efter administration af valproat til gravide dyr under organogenese ved klinisk relevante doser (beregnet på et kropsoverfladeområde [mg/m²] basis). Valproat inducerede misdannelser af flere organsystemer, herunder skelethardiac og urogenitale defekter. Hos mus ud over andre misdannelser er der rapporteret om føtal neurale rørdefekter efter valproatadministration i kritiske perioder med organogenese og den teratogene respons korreleret med maksimale lægemiddelniveauer. Adfærdsmæssige abnormiteter (inklusive kognitive lokomotoriske og sociale interaktionsunderskud) og hjernehistopatologiske ændringer er også rapporteret hos mus og rotteafkom udsat prenatalt for klinisk relevante doser af valproat.

Amning

Risikooversigt

Valproat udskilles i human mælk. Data i den offentliggjorte litteratur beskriver tilstedeværelsen af ​​valproat i human mælk (rækkevidde: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) svarende til 1% til 10% af moders serumniveauer. Valproat -serumkoncentrationer indsamlet fra ammede spædbørn i alderen 3 dage postnatal til 12 uger efter fødslen varierede fra 0,7 mcg/ml til 4 mcg/ml, som var 1% til 6% af moderlig serum valproatniveauer. En offentliggjort undersøgelse hos børn op til seks år rapporterede ikke ugunstige udviklings- eller kognitive effekter efter eksponering for valproat via modermælk [se data (human)].

Der er ingen data til at vurdere virkningerne af Depakene på mælkeproduktion eller udskillelse.

Kliniske overvejelser

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Depakene og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Depakene eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Overvåg det ammede spædbarn for tegn på leverskade inklusive gulsot og usædvanligt blå mærker eller blødning. Der har været rapporter om leverfejl og koagulations abnormiteter hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Data

Human

I en offentliggjort undersøgelse blev der opnået modermælk og moderlig blodprøver fra 11 epilepsipatienter, der tog valproat i doser, der spænder fra 300 mg/dag til 2400 mg/dag på postnatal dage 3 til 6. I 4 patienter, der tog valproat kun modermælk, indeholdt en gennemsnitlig valproatkoncentration på 1,8 mcg/ml (rækkevidde: 1,1 mcg/ml til 2.2 mcg/mh 4,8% af moderens plasmakoncentration (interval: 2,7% til 7,4%). På tværs af alle patienter (hvoraf 7 tog andre AED'er samtidig) blev lignende resultater opnået for modermælkskoncentration (NULL,8 mcg/ml interval: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) og moderlig plasmaforhold (NULL,1% interval: 1,3% til 9,6%).

En offentliggjort undersøgelse af 6 ammende mor-spædbarnspar målte serumvalproatniveauer under moderens behandling af bipolar lidelse (750 mg/dag eller 1000 mg/dag). Ingen af ​​mødrene modtog valproat under graviditet, og spædbørn blev alderen fra 4 uger til 19 uger på evalueringstidspunktet. Spædbarnsserumniveauer varierede fra 0,7 mcg/ml til 1,5 mcg/ml. Med moderlig serum -valproatniveauer nær eller inden for det terapeutiske interval eksponering var spædbarnseksponering 0,9% til 2,3% af modersniveauerne. Tilsvarende i 2 offentliggjorte sagsrapporter med mødre doser på 500 mg/dag eller 750 mg/dag under amning af spædbørn i alderen 3 måneder og 1 måned spædbarnseksponering var henholdsvis 1,5% og 6% af moren.

En prospektiv observationsmulticenterundersøgelse evaluerede de langsigtede neuroudviklingseffekter af AED-anvendelse på børn. Gravide kvinder, der modtog monoterapi til epilepsi, blev tilmeldt vurderinger af deres børn i alderen 3 år og 6 år. Mødre fortsatte AED -terapi i amningsperioden. Justerede IQ'er målt efter 3 år for ammede og ikke -breastfed børn var henholdsvis 93 (n = 11) og 90 (n = 24). Efter 6 år var scoringerne for ammede og ikke-breastfed børn henholdsvis 106 (n = 11) og 94 (n = 25) (p = 0,04). For andre kognitive domæner, der blev evalueret efter 6 år, blev der ikke observeret nogen negative kognitive virkninger af fortsat eksponering for en AED (inklusive valproat) via modermælk.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder af fødedygtige potentiale bør bruge effektiv prævention, mens de tager valproat [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine hovedpines [see Kontraindikationer ].

Infertilitet

Der har været rapporter om mandlig infertilitet sammenfaldende med valproatterapi [se Bivirkninger ].

I enimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Erfaringen har indikeret, at pædiatriske patienter under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold [se Bokset advarsel ]. When Depakene is used in this patient group it should be used with extreme caution og as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Yngre børn, især dem, der modtager enzyminducerende medikamenter, kræver større vedligeholdelsesdoser for at nå målrettede totale og ubundne valproatkoncentrationer. Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.

Variationen i fri fraktion begrænser den kliniske anvendelighed ved overvågning af total serum valproinsyrekoncentrationer. Fortolkning af valproinsyrekoncentrationer hos børn bør omfatte overvejelse af faktorer, der påvirker levermetabolismen og proteinbinding.

Pædiatriske kliniske forsøg

Depakote blev undersøgt i syv pædiatriske kliniske forsøg.

To af de pædiatriske undersøgelser var dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​depakote for indikationerne af mani (150 patienter i alderen 10 til 17 år 76, hvoraf 76 var på depakot) og migræne (304 patienter i alderen 12 til 17 år 231 af hvem var på Depakote er). Effektivitet blev ikke fastlagt til hverken behandling af migræne eller behandling af mani. De mest almindelige lægemiddelrelaterede bivirkninger (rapporteret> 5% og dobbelt så meget som placebo) rapporteret i den kontrollerede pædiatriske mani-undersøgelse var kvalme øvre abdominal smerte øget ammoniak gastritis og udslæt.

De resterende fem forsøg var langsigtede sikkerhedsundersøgelser. To seks-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for Depakote ER for indikationen af ​​mani (292 patienter i alderen 10 til 17 år). To tolv-måneders pædiatriske undersøgelser blev udført for at evaluere den langsigtede sikkerhed for Depakote ER for indikationen af ​​migræne (353 patienter i alderen 12 til 17 år). En tolv-måneders undersøgelse blev udført for at evaluere sikkerheden for Depakote-drysse kapsler i indikationen af ​​delvis anfald (169 patienter i alderen 3 til 10 år).

I disse syv kliniske forsøg viste det sig, at sikkerheden og tolerabiliteten af ​​depakot hos pædiatriske patienter var sammenlignelige med dem hos voksne [se Bivirkninger ].

Juvenil dyre toksikologi

I undersøgelser af valproat hos umodne dyr inkluderede toksiske virkninger, der ikke blev observeret hos voksne dyr, nethindens dysplasi hos rotter, der blev behandlet i den neonatale periode (fra postnatal dag 4) og nefrotoksicitet hos rotter, der blev behandlet i de neonatale og unge (fra postnatal dag 14) perioder. Dosis uden virkning for disse fund var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m²-basis.

Geriatrisk brug

Ingen patienter over 65 år blev indskrevet i dobbeltblinde prospektive kliniske forsøg med mani forbundet med bipolær sygdom. I en sagsgennemgangsundersøgelse af 583 patienter var 72 patienter (12%) større end 65 år. En højere procentdel af patienterne over 65 år rapporterede, at infektionssmerter og rysten blev utilsigtet skadesinfektion og rysten.

Afbrydelse af valproat var lejlighedsvis forbundet med de to sidstnævnte begivenheder. Det er ikke klart, om disse begivenheder indikerer yderligere risiko, eller om de er resultatet af eksisterende medicinsk sygdom og samtidig brug af medicin blandt disse patienter.

En undersøgelse af ældre patienter med demens afslørede stofrelateret somnolens og seponering for somnolens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The starting dose should be reduced in these patients og dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosering og administration ].

Referencer

1.Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Føtal antiepileptisk lægemiddeleksponering og kognitive resultater i en alder af 6 år (NEAD -undersøgelse): En potentiel observationsundersøgelse. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Klinisk farmakologi for Depakene

Handlingsmekanisme

Valproinsyre dissocieres til valproationen i mave -tarmkanalen. De mekanismer, hvormed valproat udøver dens terapeutiske virkninger, er ikke etableret. Det er blevet antydet, at dens aktivitet i epilepsi er relateret til øgede hjernekoncentrationer af gamma-aminobutyric acid (GABA).

Farmakodynamik

Forholdet mellem plasmakoncentration og klinisk respons er ikke veldokumenteret. En medvirkende faktor er den ikke -lineære koncentrationsafhængige proteinbinding af valproat, der påvirker lægemidlets clearance. Således overvågning af total serum valproat kan ikke tilvejebringe et pålideligt indeks for den bioaktive valproatarter.

For eksempel fordi plasmaproteinbinding af valproat er koncentrationsafhængig, stiger den frie fraktion fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Højere end forventede frie fraktioner forekommer hos ældre hos hyperlipidemiske patienter og hos patienter med lever- og nyresygdomme.

Epilepsi

Det terapeutiske interval i epilepsi betragtes ofte som 50 til 100 mcg/ml total valproat, skønt nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere plasmakoncentrationer.

Farmakokinetik

Absorption/biotilgængelighed

Tilsvarende orale doser af Depakote (divalproex natrium) produkter og Depakene (Valproinsyre) kapsler leverer ækvivalente mængder af valproation systemisk. Selvom hastigheden af ​​valproationabsorption kan variere med den formulering, der er administreret (flydende fast eller drys) brugsbetingelser (f.eks. Fasting eller postprandial), og metoden til administration (f.eks. Hvorvidt indholdet af kapslen drysses på fødevarer eller kapsel tages intakt), bør disse forskelle være af mindre klinisk betydning under de stabile tilstandsforhold, der opnås i kronisk anvendelse i behandlingen af ​​epilepsy.

Det er dog muligt, at forskelle mellem de forskellige valproatprodukter i Tmax og Cmax kan være vigtige ved påbegyndelse af behandlingen. For eksempel i enkeltdosisundersøgelser havde virkningen af ​​fodring en større indflydelse på absorptionshastigheden af ​​Depakote -tabletten (stigning i Tmax fra 4 til 8 timer) end på absorptionen af ​​Depakote -dryssepunkterne (stigning i Tmax fra 3,3 til 4,8 timer).

Mens absorptionsraten fra G.I. Traktat og udsving i valproatplasmakoncentrationer varierer med doseringsregime og formulering Effektiviteten af ​​valproat som et antikonvulsant ved kronisk anvendelse påvirkes sandsynligvis ikke. Erfaring med at anvende doseringsregimer fra en gang om dagen til fire gange om dagen såvel som studier i primatepilepsi-modeller, der involverer konstant hastighedsinfusion, indikerer, at den samlede daglige systemiske biotilgængelighed (omfang af absorption) er den primære determinant for anfaldskontrol, og at forskelle i forholdet mellem plasma-toppen til trugkoncentrationer mellem valproatedannelse er inconsequential fra en praktisk klinisk set.

Samtidig administration af orale valproatprodukter med mad og substitution blandt de forskellige Depakote- og Depakene-formuleringer bør ikke forårsage kliniske problemer i håndteringen af ​​patienter med epilepsi [se Dosering og administration ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status og valproate plasma concentrations.

Fordeling

Proteinbinding

Plasmaproteinbindingen af ​​valproat er koncentrationsafhængig, og den frie fraktion stiger fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Proteinbinding af valproat reduceres hos ældre hos patienter med kroniske lever sygdomme hos patienter med nedsat nyrefunktion og i nærvær af andre lægemidler (f.eks. Aspirin). Omvendt kan valproat fortrænge visse proteinbundne lægemidler (f.eks. Phenytoin carbamazepin warfarin og tolbutamid) [se Lægemiddelinteraktioner For mere detaljerede oplysninger om de farmakokinetiske interaktioner mellem valproat med andre lægemidler].

CNS -distribution

Valproatkoncentrationer i cerebrospinalvæske (CSF) omtrentlige ubundne koncentrationer i plasma (ca. 10% af den samlede koncentration).

Metabolisme

Valproat metaboliseres næsten udelukkende af leveren. Hos voksne patienter på monoterapi vises 30-50% af en indgivet dosis i urin som et glucuronidkonjugat. Mitochondrial ß-oxidation er den anden vigtige metaboliske vej, der typisk tegner sig for over 40% af dosis. Normalt elimineres mindre end 15-20% af dosis af andre oxidative mekanismer. Mindre end 3% af en administreret dosis udskilles uændret i urin.

Forholdet mellem dosis og total valproatkoncentration er ikke -lineær; Koncentration øges ikke proportionalt med dosis, men øges snarere i mindre grad på grund af mættelig plasmaproteinbinding. Kinetikken af ​​ubundet lægemiddel er lineær.

Eliminering

Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for total valproat er henholdsvis 0,56 L/HR/1,73 m² og 11 L/1,73 m². Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for fri valproat er 4,6 l/t/1,73 m² og 92 l/1,73 m². Gennemsnitlig terminal halveringstid for valproat-monoterapi varierede fra 9 til 16 timer efter orale doseringsregimer på 250 til 1000 mg.

De citerede estimater gælder primært for patienter, der ikke tager lægemidler, der påvirker levermetaboliserende enzymsystemer. For eksempel vil patienter, der tager enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (carbamazepin-phenytoin og phenobarbital), rydde valproat hurtigere. På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af antiepileptiske koncentrationer skal der intensiveres, når der indføres samtidig antiepileptika.

Særlige befolkninger

Effekt af alder

Nyfødte

Børn inden for de første to måneder af livet har en markant nedsat evne til at eliminere valproat sammenlignet med ældre børn og voksne. Dette er et resultat af reduceret clearance (måske på grund af forsinkelse i udviklingen af ​​glucuronosyltransferase og andre enzymsystemer involveret i valproateliminering) såvel som øget distributionsvolumen (delvis på grund af nedsat plasmaproteinbinding). For eksempel i en undersøgelse varierede halveringstiden hos børn under 10 dage fra 10 til 67 timer sammenlignet med en rækkevidde fra 7 til 13 timer hos børn over 2 måneder.

Børn

Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.

Ældre

Ældre patienters kapacitet (aldersinterval: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersinterval: 22 til 26 år). Intrinsic clearance reduceres med 39%; Den frie fraktion øges med 44%. Følgelig skal den indledende dosering reduceres hos ældre [se Dosering og administration ].

Effekt af sex

Der er ingen forskelle i kropsoverfladearealet justeret ubundet clearance mellem mænd og kvinder (NULL,8 ± 0,17 og 4,7 ± 0,07 L/time pr. 1,73 m²).

Effekt af race

Virkningerne af race på kinetikken af ​​valproat er ikke undersøgt.

Effekt af sygdom

Leversygdom

Leversygdomme skader kapaciteten til at eliminere valproat. I en undersøgelse blev clearance af fri valproat reduceret med 50% hos 7 patienter med cirrhose og med 16% hos 4 patienter med akut hepatitis sammenlignet med 6 raske forsøgspersoner. I denne undersøgelse blev halveringstiden for valproat forøget fra 12 til 18 timer. Leversygdom er også forbundet med nedsatte albuminkoncentrationer og større ubundne fraktioner (2 til 2,6 gange stigning) af valproat. Følgelig kan overvågning af samlede koncentrationer være vildledende, da frie koncentrationer kan være væsentligt forhøjet hos patienter med leversygdom, mens de samlede koncentrationer kan synes at være normale [se Bokset advarsel Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nyresygdom

Der er rapporteret om en lille reduktion (27%) i den ubundne clearance af valproat hos patienter med nyresvigt (kreatinin -clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Kliniske studier

Undersøgelserne beskrevet i det følgende afsnit blev udført under anvendelse af Depakote (divalproex natrium) tabletter.

Epilepsi

Effektiviteten af ​​Depakote til reduktion af forekomsten af ​​komplekse partielle anfald (CPS), der forekommer isoleret eller i forbindelse med andre anfaldstyper, blev fastlagt i to kontrollerede forsøg.

I en multi-klinisk placebokontrolleret undersøgelse, der anvender et tilføjelsesdesign (supplerende terapi) 144 patienter, der fortsatte med at lide otte eller flere CP'er pr. 8 uger i en 8 ugers periode med monoterapi med doser af enten carbamazepin eller fenytoin tilstrækkelig til at sikre plasma-koncentrationer inden for den terapeutiske række Placebo. Randomiserede patienter skulle følges i alt 16 uger. Følgende tabel præsenterer resultaterne.

Tabel 5: Adjunktive terapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 1 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse delvise anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den, der blev indikeret på Y -aksen i den adjunktive terapiundersøgelse. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt forbedringsniveau, var konsekvent højere for Depakote end for placebo. For eksempel havde 45% af patienterne behandlet med Depakote en ≥ 50% reduktion i kompleks delvis anfaldsgrad sammenlignet med 23% af patienterne behandlet med placebo.

Figur 1

Den anden undersøgelse vurderede Depakote's kapacitet til at reducere forekomsten af ​​CP'er, når den blev administreret som den sål. Undersøgelsen sammenlignede forekomsten af ​​CPS blandt patienter, der blev randomiseret til enten en høj eller lav dosisbehandlingsarm. Patienter kvalificerede sig kun til indtræden i den randomiserede sammenligningsfase af denne undersøgelse, hvis 1) de fortsatte med at opleve 2 eller flere CP'er pr. 4 uger i en 8 til 12 ugers lang periode med monoterapi med tilstrækkelige doser af en AED (dvs. phenytoin -carbamazepin phenobarbital eller primidon) og 2) de foretog en vellykket overgang over en to ugers intervall til depakot. Patienter, der kom ind i den randomiserede fase, blev derefter bragt til deres tildelte måldosis tilspidsede gradvist deres samtidige AED og fulgte for et interval så længe som 22 uger. Mindre end 50% af patienterne randomiserede dog dog undersøgelsen. Hos patienter, der blev konverteret til Depakote -monoterapi, var de gennemsnitlige samlede valproatkoncentrationer under monoterapi 71 og 123 mcg/ml i henholdsvis den lave dosis og høje dosisgrupper.

Følgende tabel præsenterer resultaterne for alle randomiserede patienter, der havde mindst en postrandomiseringsvurdering.

Tabel 6: Monoterapiundersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 2 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse partielle anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den indikerede på Y -aksen i monoterapi -undersøgelsen. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en mere effektiv behandling til venstre for kurven for en mindre effektiv behandling. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt reduktionsniveau, var konsekvent højere for den høje dosis depakote end for lavdosis depakote. For eksempel når man skifter fra carbamazepin -fenytoin -fenobarbital eller primidon monoterapi til højdosis depakote monoterapi 63% af patienterne oplevede ingen ændring eller en reduktion i kompleks delvis anfaldshastighed sammenlignet med 54% af patienterne, der fik lav dosis depakote.

Figur 2

Oplysninger om pædiatriske undersøgelser er præsenteret i afsnit 8.

Patientinformation til Depakene

Depakote er
(Dep-A-Location)
(divalproex natrium) Tabletter med udvidet frigivelse

Depakote
(Dep-A-Location)
(divalproex natrium) tabletter

Depakote
(Dep-A-Location)
(divalproex natriumforsinkede frigørelseskapsler) Drys kapsler

I Depken
(Dep-A-Keen)
(Valproinsyre) Kapsler og mundtlig opløsning

Læs denne medicin guide, inden du begynder at tage Depakote eller Depakene, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Depakote og Depakene?

Stop ikke med at tage Depakote eller Depakene uden først at tale med din sundhedsudbyder.

Stop af depakote eller Depakene kan pludselig forårsage alvorlige problemer.

Depakote og Depakene can cause serious side effects including:

1. Serious leverskade, der kan forårsage død, især hos børn yngre end 2 år gamle. Risikoen for at få denne alvorlige leverskade er mere tilbøjelig til at ske inden for de første 6 måneder efter behandlingen.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer:

• kvalme eller opkast, der ikke forsvinder
• Tab af appetit
• Smerter på højre side af din mave (mave)
• Mørk urin
• Hævelse af dit ansigt
• gulning af din hud eller de hvide i dine øjne

I nogle tilfælde kan leverskader fortsætte på trods af at have stoppet stoffet.

2.Depakote eller Depakene kan skade din ufødte baby.

• Hvis du tager Depakote eller Depakene under graviditet for enhver medicinsk tilstand, er din baby i fare for alvorlige fødselsdefekter, der påvirker hjernen og rygmarven og kaldes spina bifida eller neurale rørdefekter. Disse defekter forekommer i 1 til 2 ud af hver 100 babyer født af mødre, der bruger denne medicin under graviditet. Disse defekter kan begynde i den første måned, allerede før du ved, at du er gravid. Andre fødselsdefekter, der påvirker strukturer i hjertehovedarmene og åbningen, hvor urinen kommer ud (urinrøret) på bunden af ​​penis, kan også ske. Nedsat hørings- eller høretab kan også ske.
• Fødselsdefekter kan forekomme selv hos børn, der er født af kvinder, der ikke tager nogen medicin og ikke har andre risikofaktorer.
• At tage folinsyretilskud, før de bliver gravid, og under den tidlige graviditet kan sænke chancen for at få en baby med en neuralrørdefekt.
• Hvis du tager Depakote eller Depakene under graviditet for enhver medicinsk tilstand, er dit barn i fare for at have lavere IQ og kan være i fare for at udvikle autisme eller opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse.
• Der kan være andre medicin til behandling af din tilstand, der har en lavere chance for at forårsage fødselsdefekter, der reduceres IQ eller andre lidelser hos dit barn.
• Kvinder, der er gravide, må ikke tage Depakote eller Depakene for at forhindre migrænehovedpine.
• Alle kvinder i den fødedygtige alder (inklusive piger fra starten af ​​puberteten) bør tale med deres sundhedsudbyder om at bruge andre mulige behandlinger i stedet for Depakote eller Depakene. Hvis beslutningen træffes om at bruge Depakote eller Depakene, skal du bruge effektiv prævention (prævention).
• Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Depakote eller Depakene. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du fortsat vil tage Depakote eller Depakene, mens du er gravid.
• Graviditetsregister: Hvis du bliver gravid, mens du tager Depakote eller Depakene, skal du tale med din sundhedsudbyder om at registrere sig hos det nordamerikanske antiepileptiske narkotika graviditetsregister. Du kan tilmelde dig dette register ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller ved at besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Formålet med dette register er at indsamle information om sikkerheden ved antiepileptiske lægemidler under graviditet.

3. betændelse i din bugspytkirtel, der kan forårsage død.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer:

• Alvorlige mavesmerter, som du også kan føle i ryggen
• kvalme eller opkast, der ikke forsvinder

4. Lignende andre antiepileptiske stoffer Depakote eller Depakene kan forårsage selvmordstanker eller handlinger hos et meget lille antal mennesker omkring 1 ud af 500.

Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

• Tanker om selvmord eller døende
• Forsøg på at begå selvmord
• Ny eller værre depression
• ny eller værre angst
• føler sig ophidset eller rastløs
• Panikanfald
• Problemer med at sove (søvnløshed)
• Ny eller værre irritabilitet
• handler aggressivt at være vred eller voldelig
• Handler på farlige impulser
• En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
• Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

Hvordan kan jeg se efter tidlige symptomer på selvmordstanker og handlinger?

• Vær opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
• Opbevar alle opfølgende besøg hos din sundhedsudbyder som planlagt.

Ring til din sundhedsudbyder mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

Stop ikke Depakote eller Depakene uden først at tale med en sundhedsudbyder.

Stop af depakote eller Depakene kan pludselig forårsage alvorlige problemer. Stopping a seizure medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause seizures that will not stop (status epilepticus).

Selvmordstanker eller handlinger kan være forårsaget af andre ting end medicin. Hvis du har selvmordstanker eller handlinger, kan din sundhedsudbyder tjekke for andre årsager.

Hvad er Depakote og Depakene?

Depakote og Depakene come in different dosage forms with different usages.

Depakote Tablets og Depakote Extended-Release Tablets are prescription medicines used:

• At behandle maniske episoder forbundet med bipolar lidelse
• alene eller med andre medicin til behandling:
  • Komplekse delvise anfald hos voksne og børn 10 år og ældre
  • Enkel og kompleks fraværsbeslag med eller uden andre anfaldstyper
• For at forhindre migrænehovedpine

Depakene (opløsning og flydende kapsler) og Depakote drys kapsler er receptpligtige lægemidler, der bruges alene eller med andre lægemidler til behandling:

Komplekse delvise anfald hos voksne og børn 10 år og ældre

Enkel og kompleks fraværsbeslag med eller uden andre anfaldstyper

Hvem skal ikke tage Depakote eller Depakene?

Tag ikke Depakote eller Depakene, hvis du:

• har leverproblemer
• Har eller tro, at du har et genetisk leverproblem forårsaget af en mitokondrisk lidelse (f.eks. Alpers-Huttenlocher-syndrom)
• er allergiske over for divalproex natrium valproinsyre natrium valproat eller nogen af ​​ingredienserne i depakote eller depakene. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Depakote og Depakene.
• har et genetisk problem kaldet urinstofcyklusforstyrrelse
• tager det for at forhindre migrænehovedpine og er enten gravid eller kan blive gravid, fordi du ikke bruger effektiv prævention (prævention)

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Depakote eller Depakene?

Før du tager Depakote eller Depakene, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• Har et genetisk leverproblem forårsaget af en mitokondrisk lidelse (f.eks. Alpers-Huttenlocher syndrom)
• Drik alkohol
• er gravide eller ammende. Depakote eller Depakene kan passere til modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Depakote eller Depakene.
• har eller har haft depression humørproblemer eller selvmordstanker eller opførsel
• har andre medicinske tilstande

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og receptpligtige lægemidler Vitaminer Herbaltilskud og medicin, som du tager i en kort periode.

At tage Depakote eller Depakene med visse andre lægemidler kan forårsage bivirkninger eller påvirke, hvor godt de fungerer. Start ikke eller stop andre medicin uden at tale med din sundhedsudbyder.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem, og vis den til din sundhedsudbyder og farmaceut, hver gang du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Depakote eller Depakene?

• Tag Depakote eller Depakene nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig. Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Depakote eller Depakene du skal tage, og hvornår du skal tage det.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis.
• Skift ikke din dosis af Depakote eller Depakene uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Stop ikke med at tage Depakote eller Depakene uden først at tale med din sundhedsudbyder. Stop af depakote eller Depakene kan pludselig forårsage alvorlige problemer.
• Swallow depakote tabletter depakot er tabletter eller depakene kapsler hel. Knus ikke eller tygg depakote tabletter depakot er -tabletter eller depakene -kapsler. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du ikke kan sluge Depakote eller Depakene hele. Du har muligvis brug for en anden medicin.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or they may be opened og the contents may be sprinkled on a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Se the Administration Guide at the end of this Medicin vejledning for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Hvis du tager for meget Depakote eller Depakene, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller det lokale giftkontrolcenter med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Depakote eller Depakene?

• Depakote og Depakene can cause døsighed og svimmelhed. Do not Drik alkohol or take other medicines that make you sleepy or dizzy while taking Depakote or Depakene until you talk with your doctor. Taking Depakote or Depakene with alcohol or drugs that cause søvnighed or svimmelhed may make your søvnighed or svimmelhed worse.
• Kør ikke en bil eller betjen farlige maskiner, før du ved, hvordan Depakote eller Depakene påvirker dig. Depakote og Depakene kan bremse dine tanker og motoriske færdigheder.

Hvad er de mulige bivirkninger af Depakote eller Depakene?

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Depakote eller Depakene?

Depakote or Depakene can cause serious side effects including:

• Blødningsproblemer: Røde eller lilla pletter på din hud blå mærker smerter og hævelse i dine led på grund af blødning eller blødning fra din mund eller næse.
• Høje ammoniakniveauer i dit blod: Følelse af trætte opkast ændringer i mental status.
• Lav kropstemperatur (hypotermi): Slip i din kropstemperatur til mindre end 95 ° F føler træt forvirring koma.
• Allergiske (overfølsomhed) reaktioner: Feber Skin Rash Hives Sår i munden blæser og skrælning af din hud hævelse af dine lymfeknuder hævelse i dine ansigts øjne læber tunge eller hals problemer med at sluge eller trække vejret.
• Døsighed eller søvnighed hos ældre. Denne ekstreme døsighed kan få dig til at spise eller drikke mindre end du normalt ville. Fortæl din læge, hvis du ikke er i stand til at spise eller drikke, som du normalt gør. Din læge kan starte dig i en lavere dosis af Depakote eller Depakene.

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​de symptomer, der er anført ovenfor.

De almindelige bivirkninger af Depakote og Depakene inkluderer:

• kvalme
• hovedpine
• søvnighed
• opkast
• svaghed
• rysten
• svimmelhed
• mavesmerter
• sløret vision
• Dobbelt vision
• diarre
• øget appetit
• vægtøgning
• hårtab
• Tab af appetit
• Problemer med gå eller koordinering

Disse er ikke alle de mulige bivirkninger af Depakote or Depakene. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Depakote eller Depakene?

• Store Depakote-tabletter med udvidet frigivelse mellem 59 ° F til 86 ° F (15 ° C til 30 ° C).
• Opbevar depakote forsinket frigørelsestabletter under 30 ° C (30 ° C).
• Opbevar Depakote drys kapsler under 25 ° C (25 ° C).
• Butik af depakenkapsler ved 59 ° F til 77 ° F (15 ° C til 25 ° C).
• Opbevar depaken oral opløsning under 30 ° C (30 ° C).

Hold depakote eller depakene og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Depakote eller Depakene

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Depakote eller Depakene til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Depakote eller Depakene til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer de vigtigste oplysninger om Depakote eller Depakene. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Depakote eller Depakene, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information, gå til www.rxabbvie.com eller ring 1-800-633-9110.

Hvad er ingredienserne i Depakote eller Depakene?

Depakote:

Aktiv ingrediens: Divalproex natrium

Inaktive ingredienser:

• Depakote Extended-Release Tablets: Fd
• Depakote Tablets: Cellulosiske polymerer Diacetylerede monoglycerider povidon pregelatiniseret stivelse (indeholder majsstivelse) silicagel talkum titandioxid og vanillin.
  • Individuelle tabletter indeholder også:
    125 mg tabletter: Fd
    250 mg tabletter: Fd
    500 mg tabletter: D
• Depakote Sprinkle Capsules: Cellulospolymerer d

I Depken:

Aktiv ingrediens: Valproinsyre

Inaktive ingredienser:

• Depakene kapsler: majsolie Fd
• Depakene Oral Solution: Fd

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.