Doptelet

Beskrivelse til Doptelet

Den aktive ingrediens i Doptelet er avatrombopag maleat en thrombopoietinreceptoragonist. The chemical name of avatrombopag maleate is 4-piperidinecarboxylic acid 1-[3-chloro-5-[[[4-(4-chloro-2thienyl)-5-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]- (2Z)-2-butenedioate (1: 1). Det har molekylformlen C ₂₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₆ O ₃ S ₂ • c ₄ H ₄ O ₄ . Molekylvægten er 765,73.

Den strukturelle formel er:

Den vandige opløselighed af avatrombopag -maleat ved forskellige pH -niveauer indikerer, at lægemiddelstoffet praktisk talt er uopløseligt ved pH 1 til 11.

Doptelet leveres som en tablet med øjeblikkelig frigivelse. Hver Doptelet -tablet indeholder 20 mg avatrombopag (svarende til 23,6 mg avatrombopag maleat) og følgende inaktive ingredienser: lactose monohydrat kolloidal siliciumdioxid crospovidon magnesiumstearm og mikrokrystallin cellulose. Belægningsfilm: Polyvinylalkohol talkum polyethylenglycol titandioxid og ferroxid gul.

Anvendelser til Doptelet

Behandling af thrombocytopeni hos patienter med kronisk leversygdom (CLD)

Doptelet er indikeret til behandling af thrombocytopeni hos voksne patienter med kronisk leversygdom, der er planlagt til at gennemgå en procedure.

Behandling af thrombocytopeni hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni (ITP)

Doptelet er indikeret til behandling af thrombocytopeni hos voksne patienter med kronisk immuntrombocytopeni, der har haft en utilstrækkelig respons på en tidligere behandling.

Dosering til Doptelet

Anbefalet dosering til patienter med kronisk leversygdom

Begynd Doptelet dosering 10 til 13 dage før den planlagte procedure. Den anbefalede daglige dosis af Doptelet er baseret på patientens blodpladetælling inden den planlagte procedure (se tabel 1). Patienter skal gennemgå deres procedure 5 til 8 dage efter den sidste dosis af Doptelet.

Doptelet skal tages oralt en gang dagligt i 5 på hinanden følgende dage med mad. I tilfælde af en ubesvaret dosis skal patienter tage den næste dosis af Doptelet, så snart de husker. Patienter bør ikke tage to doser på én gang for at kompensere for en ubesvaret dosis og bør tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt næste dag; Alle 5 dages dosering skal afsluttes.

Tabel 1: Anbefalet dosis og varighed hos patienter med kronisk leversygdom, der er planlagt til at gennemgå en procedure.

Doptelet er kun undersøgt som en enkelt 5-dages en gang daglig doseringsregime i kliniske forsøg hos patienter med kronisk leversygdom [se Clinical Studies ]. Doptelet bør ikke administreres til patienter med kronisk leversygdom i et forsøg på at normalisere blodpladetællinger.

Overvågning

Få et blodpladetælling inden administration af Doptelet -terapi og på dagen for en procedure for at sikre en passende stigning i blodpladetællingen.

Anbefalet dosering til patienter med kronisk immuntrombocytopeni

Brug den laveste dosis af Doptelet, der er nødvendig for at opnå og vedligeholde et blodpladetælling, der er større end eller lig med 50 × 10 ⁹ /L efter behov for at reducere risikoen for blødning. Dosisjusteringer er baseret på blodpladetællingsrespons. Brug ikke Doptelet til at normalisere blodpladetællinger.

Indledende dosisregime

Begynd Doptelet ved en startdosis på 20 mg (1 tablet) en gang dagligt med mad.

Overvågning

Efter at have indledt terapi med Doptelet vurderer blodpladetællinger ugentligt, indtil en stabil blodpladetælling er større end eller lig med 50 × 10 ⁹ /L er opnået og får derefter blodpladetællinger månedligt derefter. Få blodpladetællinger ugentligt i mindst 4 uger efter seponering af Doptelet.

Dosisjusteringer (se tabel 2 og tabel 3) er baseret på blodpladetællingsresponsen. Overskrid ikke en daglig dosis på 40 mg (2 tabletter).

Tabel 2: Doptelet -dosisjusteringer for patienter med kronisk immuntrombocytopeni.

Tabel 3: Doptelet -dosisniveauer til titrering hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni.

I tilfælde af en ubesvaret dosis skal patienter tage den ubesvarede dosis af Doptelet, så snart de husker. Patienter bør ikke tage to doser på én gang for at kompensere for en ubesvaret dosis og bør tage den næste dosis i henhold til det aktuelle regime.

Seponering

Afbryd Doptelet if the blodpladetælling does not increase to greater than or equal to 50×10 ⁹ /L efter 4 ugers dosering ved den maksimale dosis på 40 mg en gang dagligt. Afbryd Doptelet, hvis blodpladetællingen er større end 400 × 10 ⁹ /L efter 2 ugers dosering ved 20 mg en gang ugentligt.

Anbefalet dosering med samtidig moderat eller stærke dobbeltinducere eller hæmmere af CYP2C9 og CYP3A4 hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni

De anbefalede startdoser af Doptelet hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni, der modtager samtidig medicin, er sammenfattet i tabel 4.

Tabel 4: Doptelet anbefalede startdosis for patienter med kronisk immuntrombocytopeni baseret på samtidig medicin.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter : 20 mg som rund biconvex gul filmovertrukne tabletter, der blev aftalt med Ava på den ene side og 20 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Doptelet 20 mg tabletter leveres som rund biconvex gule filmovertrukne tabletter og udslettes med AVA på den ene side og 20 på den anden side.

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) udflugter, der er tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F). Butikstabletter i den originale pakke.

Fremstillet til Akarx Inc. Morrisville North Carolina 27560. Revideret: juli 2024

Bivirkninger for Doptelet

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Trombotiske/thromboemboliske komplikationer [se Advarsler og forholdsregler ]

Clinical Trial Experience

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Patienter med kronisk leversygdom

Sikkerheden af ​​Doptelet blev evalueret i to internationale identisk designede randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg ADAPT-1 og ADAPT-2, hvor 430 patienter med kronisk leversygdom og trombocytopeni fik enten Doptelet (N = 274) eller placebo (N = 156) dagligt i 5 dage før en planlagt procedure og havde 1 post-dosis sikkerhedsvurderingsvurdering. Patienter blev delt i to grupper baseret på deres gennemsnitlige blodpladetælling ved baseline:

• Lav baseline blodpladetællingskohort (mindre end 40 × 10 ⁹ /L) who received Doptelet 60 mg once daily for 5 dage
• Høj baseline blodplade tæller kohort (40 til mindre end 50 × 10 ⁹ /L) who received Doptelet 40 mg once daily for 5 dage

Størstedelen af ​​patienterne var mænd (65%), og median emnealder var 58 år (fra 19-86 år). Den racemæssige og etniske fordeling var hvid (60%) asiatiske (33%) sort (3%) og andre (3%).

De mest almindelige bivirkninger (dem, der forekommer hos ≥3% af patienterne) i de Doptelet-behandlede grupper (60 mg eller 40 mg) på tværs af de samlede data fra de to forsøg, er sammenfattet i tabel 5.

Tabel 5: Bivirkninger med en frekvens ≥3% hos patienter med kronisk leversygdom behandlet med Doptelet-samlede dataadaps-1 og ADAPT-2.

For den lave baseline -blodplade -tællingskohort var forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger 7% (11/159) i 60 mg Doptelet -behandlingsgruppen. For den høje baseline -blodplade -tællingskohort var forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger 8% (9/115) i den 40 mg Doptelet -behandlingsgruppe. Den mest almindelige alvorlige bivirkning, der blev rapporteret med Doptelet, var hyponatræmi. To Doptelet-behandlede patienter (NULL,7%) udviklede hyponatræmi.

Bivirkninger, der resulterede i seponering af Doptelet, var anæmi pyrexia og myalgi; Hver blev rapporteret hos en enkelt (NULL,4%) patient i Doptelet (60 mg) behandlingsgruppen.

Patienter med kronisk immuntrombocytopeni

Doptelets sikkerhed blev evalueret i fire kliniske forsøg hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni: to fase 3-forsøg (en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg og en randomiseret dobbeltblind aktivkontrolleret forsøg) og to fase 2-forsøg (en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret dosis-ranging-forsøg og en åben-blot forlænget forsøg) Trombocytopeni i både de dobbeltblinde og åbne forlængelsesfaser. De samlede sikkerhedsdata fra disse fire kliniske forsøg inkluderer 128 patienter, der modtog 2,5 til 40 mg Doptelet en gang dagligt for en median varighed af eksponering på 29,1 uger og havde 1 post-dosis sikkerhedsvurdering. Størstedelen af ​​patienterne var kvinder (63%) og median emnealder var 50,5 år (spænder fra 18-88 år). Den racemæssige og etniske fordeling var hvid (84%) sort (6%) asiatiske (6%) og andre (6%).

De mest almindelige bivirkninger (dem, der forekommer hos ≥10% af patienterne) hos de Doptelet-behandlede patienter på tværs af de samlede sikkerhedsdata fra de fire forsøg, er sammenfattet i tabel 6.

Tabel 6: Bivirkninger med en frekvens ≥10% hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni behandlet med Doptelet - samlede data fra kliniske forsøg.

Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var 9% (12/128) i Doptelet -behandlingsgruppen. Alvorlige bivirkninger rapporteret hos mere end 1 individuel Doptelet-behandlet patient inkluderede hovedpine, der forekom i 1,6% (2/128).

Bivirkninger, der resulterede i seponering af Doptelet, der blev rapporteret hos mere end 1 patient inkluderede hovedpine, der forekom i 1,6% (2/128).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Doptelet efter godkendelse af Doptelet. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Immunsystemforstyrrelser

Overfølsomhedsreaktioner, herunder kløeudslæt, kvælende fornemmelse erythema faryngeal ødemerluritus generaliseret udslæt makulær hævelse ansigt og hævet tunge.

Lægemiddelinteraktioner for Doptelet

Effekt af andre lægemidler på Doptelet hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni

Moderat eller stærke dobbeltinhibitorer af CYP2C9 og CYP3A4

Samtidig brug med en moderat eller stærk dobbeltinhibitor af CYP2C9 og CYP3A4 øger avatrombopag AUC [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for Doptelet -toksiciteter. Reducer startdoseringen af ​​Doptelet, når det bruges samtidig med en moderat eller stærk dobbeltinhibitor af CYP2C9 og CYP3A4 (se tabel 4) [Se Dosering og administration ].

Hos patienter, der starter moderate eller stærke dobbeltinhibitorer af CYP2C9 og CYP3A4, mens de modtager Doptelet Monitor -blodpladetællinger og justerer Doptelet -dosis efter behov (se tabel 3) [Se Dosering og administration ].

Moderat eller stærke dobbelte inducerere af CYP2C9 og CYP3A4

Samtidig brug med en moderat eller stærk dobbeltinducer af CYP2C9 og CYP3A4 reducerer avatrombopag AUC [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan reducere Doptelet -effektiviteten. Forøg den anbefalede startdosering af Doptelet, når det bruges samtidig med en moderat eller stærk dobbeltinducer af CYP2C9 og CYP3A4 (se tabel 4) [Se Dosering og administration ].

Hos patienter, der starter moderate eller stærke dobbeltinducerende stoffer af CYP2C9 og CYP3A4, mens de modtager Doptelet Monitor -blodpladetællinger og justerer Doptelet -dosis efter behov (se tabel 3) [Se Dosering og administration ].

Patienter med kronisk leversygdom

Ingen doseringsjusteringer er påkrævet for patienter med kronisk leversygdom.

Advarsler for Doptelet

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Doptelet

Trombotiske/thromboemboliske komplikationer

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. In patients with chronic liver disease thromboembolic events (portal vein thrombosis) occurred in 0.4% (1/274) of patients receiving Doptelet. In patients with chronic immune thrombocytopenia thromboembolic events (arterial or venous) occurred in 7% (9/128) of patients receiving Doptelet.

Overvej den potentielle øgede trombotiske risiko, når du administrerer Doptelet til patienter med kendte risikofaktorer for tromboembolisme, herunder genetiske protrombotiske tilstande (f.eks. Faktor V Leiden protrombin 20210a antithrombinmangel eller protein C eller S -mangel) og erhvervede risikofaktorer (f.eks. Antiphospholipid syndrom).

Doptelet should not be administered to patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia in an attempt to normalize blodpladetællings. Monitor blodpladetællings and follow the dosing guidelines to achieve target blodpladetællings [see Dosering og administration ]. Monitor patients receiving Doptelet for signs and symptoms of thromboembolic events and institute treatment promptly.

øget effexor fra 37,5 til 75

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienten eller plejeren om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Før behandling skal patienter fuldt ud forstå og blive informeret om følgende risici og overvejelser for Doptelet:

Risici

Trombotiske/thromboemboliske komplikationer

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. Portal vein thrombosis has been reported in patients with chronic liver disease treated with TPO receptor agonists. Various thromboembolic complications (arterial and venous) have been reported in patients treated with Doptelet [see Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner

Doptelet may be affected by other drugs and may require a dose adjustment when co-administered with other drugs; therefore advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditet

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at informere deres receptpligtige om en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Doptelet og i mindst 2 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I to-årige carcinogenicitetsundersøgelser blev avatrombopag administreret oralt ved doser på 20 60 og 160 mg/kg/dag i mus og doser på 20 50 og 160 mg/kg/dag i rotter. Avatrombopag inducerede en statistisk signifikant stigning i neuroendokrin celle (enterochromaffin-lignende celle ECL-celle) gastriske tumorer (carcinoider) i maven ved 160 mg/kg hos kvindelige rotter. Den 160 mg/kg/dagdosis resulterede i eksponeringer 117 gange AUC observerede hos patienter med den maksimale anbefalede dosis på 60 mg en gang dagligt. Gastriske carcinoider blev betragtet som sandsynlige på grund af langvarig hypergastrinæmi observeret i toksicitetsundersøgelser. Hypergastrinæmi-relaterede gastriske carcinoider i gnavere betragtes generelt som en lav risiko eller relevans for mennesker.

Avatrombopag var ikke mutagen i en In vitro Bakteriel omvendt mutation (Ames) assay eller clastogenic i en In vitro Human lymfocytkromosomale afvigelsesassay eller i en forgæves Rotte knoglemarv mikronukleus assay.

Avatrombopag påvirkede ikke fertilitet eller tidlig embryonisk udvikling hos mandlige rotter ved eksponeringer 22 gange eller hos hunrotter ved eksponeringer 114 gange AUC observerede hos patienter i den maksimale anbefalede dosis på 60 mg en gang dagligt.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyre reproduktionsundersøgelser kan Doptelet forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde (se Data ). The available data on Doptelet in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal reproduction studies oral administration of Avatrombopag resulted in adverse developmental outcomes when administered during organogenesis in rabbits and during organogenesis and the lactation period in rats. However these findings were observed at exposures based on an AUC substantially higher than the AUC observed in patients at the maximum recommended dose of 60 mg once daily. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev avatrombopag administreret under organogenese i doser på 100 300 og 1000 mg/kg/dag i rotter og doser på 100 300 og 600 mg/kg/dag hos kaniner. Minimale fald i føtalvægte blev observeret hos rotter ved den maternalt toksiske dosis på 1000 mg/kg/dag med eksponeringer 190 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC. Spontane aborter blev observeret i alle testede doser hos kaniner og var forbundet med nedsatte kropsvægte og fødevareforbrug ved 300 og 600 mg/kg/dag; Eksponeringer i den laveste dosis på 100 mg/kg/dag var 10 gange AUC hos patienter med den maksimale anbefalede dosis på 60 mg en gang dagligt. Der var ingen embryo-føtal effekter hos rotter, der blev administreret avatrombopag i doser op til 100 mg/kg/dag (53 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC) eller kaniner administreret avatrombopag i doser op til 600 mg/kg (35 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC).

I før-og postnatal udviklingsundersøgelser i rotter blev avatrombopag administreret under både organogenese og amningsperioder i doser, der spænder fra 5 til 600 mg/kg/dag. Doser på 100 300 og 600 mg/kg/dag forårsagede mødre -toksicitet, der førte til totale kuldetab, faldt kropsvægt i hvalpe og øget hvalpedødelighed med størstedelen af ​​hvalpedødelighed Dødeligheden fortsatte gennem postnatal dag 25. Dosis på 50 mg/kg/dag faldt også kropsvægtforøgelse i hvalpene, hvilket resulterede i en forsinkelse i seksuel modning. Der var ingen virkninger på adfærdsmæssige eller reproduktive funktioner i afkom. Dosis på 50 mg/kg/dag resulterede i moderens eksponeringer 43 gange og hvalpeksponeringer ca. 3 gange AUC observerede hos patienter med den maksimale anbefalede dosis på 60 mg en gang dagligt.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​avatrombopag i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Avatrombopag var til stede i mælken fra ammende rotter. Når et lægemiddel er til stede i dyremælk, er det sandsynligvis, at stoffet vil være til stede i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet barn fra Doptelet amning anbefales ikke under behandling med Doptelet og i mindst 2 uger efter den sidste dosis (se Clinical Considerations ).

Clinical Considerations

Minimering af eksponering

En ammende kvinde, der modtager Doptelet i korte perioder, såsom før en invasiv procedure, bør afbryde amning og pumpe og kassere brystmælk under behandlingen og i to uger efter den sidste dosis af Doptelet for at minimere eksponering for et ammet barn. Rådgive ammende kvinder, der modtager kronisk Doptelet -terapi, ikke til amning under behandling med Doptelet og i mindst 2 uger efter den sidste dosis.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

I en 10-ugers juvenile toksikologisk undersøgelse af rotter blev avatrombopag administreret i doser i området fra 20 til 300 mg/kg/dag. Der var ingen testartikelrelateret dødelighed, og der var ingen kliniske tegn på doser op til 300 mg/kg/dag. I mavedosisafhængig degenerations regenerativ hyperplasi og atrofi af kirtelepitel forekom ved 100 og 300 mg/kg/dag; Eksponeringer ved 100 mg/kg/dag hos hanrotter var 14 gange AUC hos patienter ved den højeste anbefalede dosis på 60 mg en gang dagligt. En øget forekomst af baggrundsfokusmineralisering blev også observeret i nyrerne hos kvinder ved 300 mg/kg/dag (eksponering for hunrotter var 50 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC i den 60 mg daglige dosis).

Geriatrisk brug

Clinical studies of Doptelet did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Overdoseringsoplysninger til Doptelet

I tilfælde af overdosering af blodpladetælling kan øges for meget og resultere i trombotiske eller tromboemboliske komplikationer. Overvåg nøje tællingen og blodpladetællingen. Behandl trombotiske komplikationer i overensstemmelse med plejestandarden.

Ingen modgift til doptelet overdosis er kendt.

Hemodialyse forventes ikke at forbedre eliminering af Doptelet, fordi Doptelet kun er ca. 6% renalt udskilt og er meget bundet til plasmaproteiner.

Kontraindikationer for Doptelet

Ingen.

Klinisk farmakologi for Doptelet

Handlingsmekanisme

Avatrombopag er en oralt biotilgængelig lille molekyle TPO -receptoragonist, der stimulerer proliferation og differentiering af megakaryocytter fra knoglemarvs -progenitorceller, hvilket resulterer i en øget produktion af blodplader. Avatrombopag konkurrerer ikke med TPO om binding til TPO -receptoren og har en additiv effekt med TPO på blodpladeproduktionen.

Farmakodynamik

Blodpladespons

Doptelet administered to adult patients resulted in dose- and exposure-dependent elevations in blodpladetællings. The onset of the blodpladetælling increase was observed within 3 to 5 dage of the start of treatment with peak effect after 10 to 13 days. Post treatment blodpladetællings decreased gradually returning to near baseline values.

Hjertelektrofysiologi

Ved eksponeringer svarende til den, der blev opnået ved 40 mg og 60 mg dosis doptelet, forlængede Doptelet ikke QT -intervallet i noget klinisk relevant omfang. Gennemsnitlige QTC -forlængelseseffekter> 20 ms forventes ikke med den højest anbefalede terapeutiske doseringsregime baseret på analyse af data fra de samlede kliniske forsøg hos patienter med kronisk leversygdom.

sydney australien hotelværelser

Farmakokinetik

Avatrombopag demonstrerede dosis-proportional farmakokinetik efter enkeltdoser fra 10 mg (NULL,5 gange den lavest godkendte dosering) til 80 mg (NULL,3 gange den højeste anbefalede dosering). Sunde forsøgspersoner, der blev administreret 40 mg avatrombopag, havde et geometrisk gennemsnit (%CV) maksimal koncentration (Cmax) på 166 (84%) ng/ml og areal under tidskoncentrationskurven ekstrapoleret til infinity (AUC0-INF) på 4198 (83%) NG.HR/ML. Farmakokinetikken af ​​avatrombopag var ens i både raske forsøgspersoner og den kroniske leversygdom.

Absorption

Mediantiden til maksimal koncentration (Tmax) forekom ved 5 til 6 timer efter dosis.

Effekt af mad

Avatrombopag AUC0-INF og Cmax blev ikke påvirket, da Doptelet blev co-administreret med et lavt fedtfattigt måltid (500 kalorier 3 g fedt 15 g protein og 108 g kulhydrater) eller et højt fedtfattigt måltid (918 kalorier 59 g fedt 39 g protein og 59 g kulhydrater). Variationen af ​​eksponering for avatrombopag blev reduceret med 40% til 60% med mad. Tmax af avatrombopag blev forsinket med 0 til 2 timer, da Doptelet blev administreret med et fedtfattigt eller fedtfattigt måltid (median Tmax-rækkevidde 5 til 8 timer) sammenlignet med den faste tilstand.

Fordeling

Avatrombopag har et estimeret gennemsnitsvolumen af ​​distribution (%CV) på 180 L (25%). Avatrombopag er større end 96% bundet til humane plasmaproteiner.

Eliminering

Den gennemsnitlige plasma-eliminering halveringstid (%CV) for avatrombopag er cirka 19 timer (19%). Gennemsnittet (%CV) for clearance af avatrombopag estimeres til at være 6,9 ​​l/t (29%).

Metabolisme

Avatrombopag metaboliseres primært af cytochrome P450 CYP2C9 og CYP3A4.

Udskillelse

Fækal udskillelse tegnede sig for 88% af den administrerede dosis med 34% af dosis udskilles som uændret avatrombopag. Kun 6% af den administrerede dosis blev fundet i urin.

Specifikke populationer

Age (18-86 years) body weight (39-175 kg) sex race [Whites African-Americans and East Asians (i.e. Japanese Chinese and Koreans)] and any hepatic impairment (Child-Turcotte-Pugh (CTP) grade A B and C or Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score 4-23) and mild to moderate renal impairment (CLcr ≥30 mL/min) did not har klinisk meningsfulde effekter på farmakokinetikken af ​​avatrombopag.

Effekten af ​​alder ( <18 years) and severe renal impairment (CLcr <30 mL/min Cockcroft-Gault) including patients requiring hemodialysis on Avatrombopag pharmacokinetics is unknown.

Lægemiddelinteraktioner

Clinical Studies

Tabel 7 opsummerer virkningen af ​​andre lægemidler på farmakokinetikken i avatrombopag.

Tabel 7: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetik af avatrombopag i nærvær af co-administreret lægemiddel.

In vitro -undersøgelser, hvor potentiale for lægemiddelinteraktion ikke blev evalueret klinisk yderligere

CYP -enzymer

Avatrombopag gør det ikke hæmmer CYP1A CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 eller CYP3A gør ikke inducere CYP1A CYP2B6 CYP2C eller CYP3A og svagt inducerer CYP2C8 og CYP2C9.

Transportersystemer

Avatrombopag inhiberer organisk aniontransportør (OAT) 3 og brystkræftresistensprotein (BCRP), men ikke organisk aniontransporter -polypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3 organisk kationstransportør (OCT) 2 eller OAT1.

Avatrombopag er ikke et substrat for OATP1b1 OATP1B3 OCT2 OAT1 eller OAT3.

Farmakogenomik

CYP2C9*2 og CYP2C9*3-tab af funktionspolymorfismer resulterer i reduceret CYP2C9-enzymatisk aktivitet. I en samlet farmakogenomisk analyse af avatrombopag-undersøgelser var forsøgspersoner heterozygote for CYP2C9-tab-offunction-polymorfismer (mellemliggende metabolisatorer [n = 24]) havde ca. 1,4 gange højere eksponering og emner homozygote for CYP2C9-tab-af-funktion polymorphisms (dårlige metaboliserer [N = 2]) havde tildelt ca. 2-fold-eksponeringspolymorfismer (dårlige metaboliserer [N = N = 2]) havde omtrent ca. 2-fold-eksponering med høj eksponering med høj eksponering (dårlige metaboliserer [N = N = N = 2]) havde omtrent ca. 2-folds-eksponering med høj eksponering med høj eksponering (dårlige metaboliserer [N = N = N = N = 2]), der var omtrent ca. sammenlignet med forsøgspersoner vildtype til CYP2C9 (normale metabolisatorer [n = 94]).

Clinical Studies

Patienter med kronisk leversygdom

Effektiviteten af ​​Doptelet til behandling af thrombocytopeni hos patienter med kronisk leversygdom, der er planlagt til at gennemgå en procedure, blev etableret i 2 identisk designet multicenter randomiseret dobbeltblind placebo-kontrollerede forsøg (Adapt-1 [NCT01972529] og Adapt-2 [NCT01976104]). I hver forsøg blev patienter tildelt den lave baseline -blodpladetællingskohort ( <40×10 ⁹ /L) or the Høj baseline Blodpladeoptællingskohort (≥40 to <50×10 ⁹ /L) based on their blodpladetælling at baseline. Patients were then randomized in a 2:1 ratio to either Doptelet or placebo. Patients were stratified according to hepatocellular cancer (HCC) status and risk of bleeding associated with the elective procedure (low moderate or high). Patients undergoing neurosurgical interventions thoracotomy laparotomy or organ resection were not eligible for enrollment.

Patienter i den lave baseline -blodplade -tællingskohort modtog 60 mg doptelet eller matchende placebo en gang dagligt i 5 dage, og patienter i den høje baseline -blodplade -tællingskohort modtog 40 mg doptelet eller matchende placebo en gang dagligt i 5 dage. Kvalificerede patienter var planlagt til at gennemgå deres procedure (lav moderat eller høj blødningsrisiko) 5 til 8 dage efter deres sidste dosis af behandlingen. Patientpopulationer var ens mellem de samlede lave og høje baseline -blodplade -tællerkohorter og bestod af 66% mandlige og 35% kvinder; Medianalder 58 år og 61% hvid 34% asiatisk og 3% sort.

I i alt 231 patienter blev 231 patienter randomiseret 149 patienter blev behandlet med Doptelet, og 82 patienter blev behandlet med placebo. I den lave baseline-blodplade-tællingskohort var den gennemsnitlige baseline-blodpladetælling for den Doptelet-behandlede gruppe 31,1 × 10 ⁹ /L og for de placebo-behandlede patienter var 30,7 × 10 ⁹ /L. I den høje baseline-blodplade-tællingskohort var den gennemsnitlige baseline-blodpladetælling for de Doptelet-behandlede patienter 44,3 × 10 ⁹ /L og for placebo-behandlede patienter var 44,9 × 10 ⁹ /L.

I Apapt-2 blev i alt 204 patienter randomiserede 128 patienter blev behandlet med Doptelet, og 76 patienter blev behandlet med placebo. I den lave baseline-blodplade-tællingskohort var den gennemsnitlige baseline-blodpladetælling for den Doptelet-behandlede gruppe 32,7 × 10 ⁹ /L og for de placebo-behandlede patienter var 32,5 × 10 ⁹ /L. I den høje baseline-blodplade-tællingskohort var den gennemsnitlige baseline-blodpladetælling for de Doptelet-behandlede patienter 44,3 × 10 ⁹ /L og for de placebo-behandlede patienter var 44,5 × 10 ⁹ /L.

På tværs af både baseline -blodpladetællingskohorter og avatrombopag- og placebo -behandlingsgrupper gennemgik patienterne et bredt spektrum af typer af planlagte procedurer, der varierede fra lav til høj blødningsrisiko. Generelt gennemgik størstedelen af ​​patienterne (NULL,8% [248/430] forsøgspersoner) i alle behandlingsgrupper med lav blødningsrisikoprocedurer 17,2% (70/430) af patienter gennemgik procedurer forbundet med moderat blødningsrisiko og 22,1% (90/430) af personer gennemgik procedurer forbundet med høj blødningsrisiko. Proportionerne af patienter, der gennemgik lave moderate og højrisikoprocedurer, var ens mellem avatrombopag og placebo-behandlingsgrupper. Det største effektivitetsresultat var andelen af ​​patienter, der ikke krævede en blodpladetransfusion eller nogen redningsprocedure for blødning efter randomisering og op til 7 dage efter en valgfri procedure. Yderligere sekundære effektivitetsresultater var andelen af ​​patienter, der opnåede blodpladetællinger på> 50 × 10 ⁹ /L på proceduredagen og ændringen i blodpladetælling fra basislinje til proceduredag.

Respondenterne blev defineret som patienter, der ikke krævede en blodpladeoverføring eller nogen redningsprocedure for blødning efter randomisering og op til 7 dage efter en planlagt procedure. Følgende blev betragtet som redningsterapier for at håndtere risikoen for blødning forbundet med en procedure: helblodtransfusion pakket røde blodlegemer (RBC) transfusion blodpladertransfusion frisk frosset plasma (FFP) eller kryoprecipitatadministration vitamin K desmopressin rekombinant aktiveret faktor VII aminocaproic syretraneksamisk syre eller kirurgisk eller interventions -radiologiske procedurer udført til opnåelse af hæmmier og kontrol og kontrol. I begge baseline -blodplade -tællingskohorter havde patienter i Doptelet -behandlingsgrupperne en større andel af respondenterne end de tilsvarende placebo -behandlingsgrupper, der både var klinisk meningsfuld og statistisk signifikant som detaljeret i tabel 8.

Tabel 8: Andel af patienter, der ikke kræver en blodpladeoverføring eller nogen redningsprocedure for blødning ved baseline blodplade-tællingsgruppe og behandlingsgruppe-Adapt-1 og ADAPT-2.

Derudover demonstrerede begge forsøg en højere andel af patienterne, der opnåede målet blodpladetælling på ≥50 × 10 ⁹ /L på proceduredagen Et sekundært effektivitetsdepunkt i begge Doptelet-behandlede grupper versus de placebo-behandlede grupper for begge kohorter (henholdsvis lav baseline blodpladetællingskohort-Adapt-1: 69% mod 4%; <0.0001 Adapt-2: 67% vs 7% respectively; p <0.0001; Høj baseline Blodpladeoptællingskohort – Adapt-1: 88% vs 21% respectively; p <0.0001: Adapt-2: 93% vs 39% respectively; p <0.0001). Further both trials demonstrated a greater mean change in blodpladetællings from baseline to the day of the procedure a secondary efficacy endpoint in both Doptelet-treated groups versus the placebo-treated groups for both cohorts (Lav baseline Blodpladeoptællingskohort – Adapt-1: 32×10 ⁹ /L vs 0,8 × 10 ⁹ Henholdsvis; s <0.0001; Adapt-2: 31.3×10 ⁹ /L vs 3.0 × 10 ⁹ Henholdsvis; s <0.0001; Høj baseline Blodpladeoptællingskohort – ADAPT1:37.1×10 ⁹ /L vs 1,0 × 10 ⁹ Henholdsvis; s <0.0001;

Adapt-2: 44.9×10 ⁹ /L vs 5,9 × 10 ⁹ Henholdsvis; s <0.0001). A measured increase in blodpladetællings was observed in both Doptelet treatment groups over time beginning on Day 4 post-dose that peaked on Day 10-13 decreased 7 days post-procedure and then returned to near baseline values by Day 35.

Patienter med kronisk immuntrombocytopeni

Randomiseret fase 3 klinisk forsøg

Effektiviteten af ​​Doptelet hos voksne patienter med kronisk immuntrombocytopeni blev evalueret i en fase 3-multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (NCT01438840). Patienter havde tidligere modtaget en eller flere tidligere kroniske immuntrombocytopenterapier og havde et gennemsnit af screening og baseline blodpladetællinger <30×10 ⁹ /L. Patients were centrally stratified by splenectomy status baseline blodpladetælling (≤15×10 ⁹ /L eller> 15 × 10 ⁹ /L til <30×10 ⁹ /L) and use of concomitant chronic immune thrombocytopenia medication and then randomized (2:1) to receive either Doptelet or placebo for 6 months. Patients received a starting dose of 20 mg once daily with doses subsequently titrated based on platelet response.

Fyrre-ni patienter blev randomiseret 32 ​​til Doptelet og 17 til placebo med lignende gennemsnit [SD] baseline blodpladetællinger i de 2 behandlingsgrupper (14.1 [8.6] × 10 ⁹ /L og 12,7 [7,8] × 10 ⁹ Henholdsvis). Medianalderen var 44 år 63% var kvindelige og 94% var kaukasiske 4% asiatiske og 2% sort. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 26 uger for Doptelet-behandlede patienter og 6 uger for placebo-behandlede patienter. Det største effektivitetsresultat i dette forsøg var det kumulative antal uger, hvor blodpladetællingen var ≥50 × 10 ⁹ /L i løbet af 6-måneders behandlingsperiode i fravær af redningsterapi. Doptelet-behandlede patienter havde en længere varighed af blodpladetællinger ≥50 × 10 ⁹ /L I mangel af redningsterapi end dem, der modtog placebo (median12.4 [0 25] vs 0 [0 2] uger <0.0001) (see Table 9).

Tabel 9: Kumulativt antal uger med blodplade -respons - fase 3 -forsøg hos patienter med kronisk immuntrombocytopeni.

Derudover havde en større andel af patienterne i Doptelet -behandlingsgruppen blodpladetællinger ≥50 × 10 ⁹ /L på dag 8 sammenlignet med placebo (21/32; 66% mod 0/17; 0,0%; P <0.0001).

Patientoplysninger til Doptelet

Doptelet ^®
(DOP-TEL-ET)
(Avatrombopag) tabletter

Hvad er Doptelet?

Doptelet is a prescription medicine used to treat low blood blodpladetællings in adults with:

• Langvarig (kronisk) leversygdom (CLD), der er planlagt til at have en medicinsk eller tandprocedure.
• Kronisk immuntrombocytopeni (ITP), når andre behandlinger ikke har fungeret godt nok.

Doptelet is not used to make blodpladetællings normal in adults with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia.

Det vides ikke, om Doptelet er sikker og effektiv hos børn.

Før du tager Doptelet, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har nogensinde haft en blodprop.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Doptelet kan skade din ufødte baby. Fortæl din sundhedsudbyder, om du bliver gravid eller tror, ​​at du måske er gravid under behandling med Doptelet.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Doptelet passerer ind i din modermælk. Amm ikke under din behandling med Doptelet og i mindst 2 uger efter den sidste dosis. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby i løbet af denne tid.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Doptelet kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre medicin kan påvirke den måde, Doptelet fungerer på.

Hvordan skal jeg tage Doptelet?

• Tag Doptelet nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Doptelet skal tage, og hvornår du skal begynde at tage det.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis Doptelet afhængigt af dine blodpladetællinger.
• Tag Doptelet med mad.
• Hvis du tager Doptelet til at behandle dine lavt blodpladetællinger på grund af kronisk leversygdom inden en medicinsk eller tandprocedure, vil din sundhedsudbyder tjekke dit blodpladetælling før behandling og på dagen for din planlagte procedure.
• Hvis du tager Doptelet til behandling af dine lavt blodpladetællinger på grund af kronisk immuntrombocytopeni, vil din sundhedsudbyder tjekke dit blodpladetælling før under og i mindst 4 uger efter at have stoppet din behandling med Doptelet.
• Hvis du tager Doptelet før en planlagt medicinsk procedure, og du går glip af en dosis, skal du kontakte din sundhedsudbyder for yderligere doseringsinstruktioner.
• Hvis du tager Doptelet til kronisk immuntrombocytopeni, og du går glip af en dosis Doptelet, skal du tage det, så snart du husker. Tag ikke 2 doser på én gang at kompensere for en ubesvaret dosis. Tag din næste dosis på dit sædvanlige planlagte tidspunkt.
• Hvis du tager for meget Doptelet, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Doptelet?

Doptelet may cause serious side effects including:

Blodpropper. Mennesker med kronisk leversygdom eller kronisk immuntrombocytopeni og mennesker med visse blodkoagulationsbetingelser kan have en øget risiko for at udvikle blodpropper. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får tegn og symptomer på en blodprop, herunder:

• Hævelse af smerter eller ømhed i dine ben
• Hurtig hjerteslag
• åndenød
• mave (mavesmerter eller ømhed
• brystsmerter

De mest almindelige bivirkninger af Doptelet, når de bruges til behandling af blodpladetællinger med lavt blod hos voksne med kronisk leversygdom (CLD), der er planlagt til at have en medicinsk eller tandprocedure, er:

• feber
• hovedpine
• mave (abdominal) smerte
• træthed
• kvalme
• Hævelse af hænder eller fødder

De mest almindelige bivirkninger af Doptelet, når de bruges til behandling af blodpladetællinger med lavt blod hos voksne med kronisk immuntrombocytopeni (ITP), er:

• hovedpine
• ledssmerter
• træthed
• blødende tandkød
• blå mærker
• lilla eller røde pletter på din hud
• næseblødning
• løbende næse
• Øvre luftvejsinfektion

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Doptelet.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme Doptelet?

• Butik Doptelet ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Butik Doptelet -tabletter i den originale pakke.

Hold Doptelet og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Doptelet.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Doptelet til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Doptelet til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Doptelet, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Doptelet?

Aktiv ingrediens: Avatrombopag

Inaktive ingredienser: Lactose monohydrat kolloidal siliciumdioxid crospovidon magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Tabletbelægningsfilm: Polyvinylalkohol talkum polyethylenglycol titandioxid og ferroxid gul.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.