Hjælpe

ADVARSEL

Patienter co-inficeret med hepatitis B-virus (HBV) og human immundefektvirus (HIV-1): fremkomst af lamivudinresistent HBV og forværring af HBV

Alle patienter med HIV-1 skal testes for tilstedeværelsen af ​​HBV før eller ved initiering af dovato. Fremkomst af lamivudinresistente HBV-varianter forbundet med lamivudinholdige antiretrovirale regimer er rapporteret. Hvis DOVATO anvendes til patienter, der er co-inficeret med HIV-1 og HBV Yderligere behandling, bør overvejes til passende behandling af kronisk HBV; Ellers overvej et alternativt regime.

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af HBV hos patienter, der er co-inficeret med HIV-1 og HBV og har ophørt med lamivudin en komponent af DOVATO. Overvåg nøje leverfunktion hos disse patienter og initier om passende anti-HBV-behandling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Dovato

Dovato er en faste-dosis kombinationstablet, der indeholder dolutegravir (som dolutegravir natrium) et insti og lamivudin (også kendt som 3TC) en NRTI.

Dovato -tabletter er til oral administration. Hver filmovertrukket tablet indeholder de aktive ingredienser 50 mg dolutegravir (svarende til 52,6 mg dolutegravir natrium) og 300 mg lamivudin og inaktive ingredienser magnesium stearat mannitol mikrokrystallinisk cellulose povidon K29/32 Sodium-sodisk glycolat sodiumsiumsjef. Tabletfilmbelægningen indeholder de inaktive ingredienser hypromellose polyethylenglycol titandioxid.

DoluteGravir

Det kemiske navn på dolutegravir natrium er natrium (4 R 12a S ) -9-{[(24- difluorophenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Old. Den empiriske formel er c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ De ₅ og molekylvægten er 441,36 g/mol. Det har følgende strukturelle formel:

DoluteGravir sodium is a white to light yellow powder og is slightly soluble in water.

Lamivudin

Det kemiske navn på lamivudin er (2RCIS) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-13-oxathiolan-5-yl)-(1H) -pyrimidin-2-en. Lamivudin er (-) enantiomeren af ​​en dideoxy-analog af cytidin.

Lamivudin has also been referred to as (-)2’3’-dideoxy 3’-thiacytidine. It has a molecular formula of C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S og en molekylvægt på 229,3 g/mol. Det har følgende strukturelle formel:

Lamivudin is a white to off-white crystalline solid og is soluble in water.

Anvendelser til Dovato

DOVATO is indicated as a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection in adults and adolescents 12 years of age and older and weighing at least 25 kg with no antiretroviral treatment history or to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies/mL) on a stable antiretroviral regimen with no history of treatment failure and no known Substitutioner forbundet med modstand mod de individuelle komponenter i Dovato.

Dosering til Dovato

Testning før eller når du indledte behandling med dovato

Før eller når man påbegyndte Dovato -testpatienter til HBV -infektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet dosering

Dovato er et faste dosis kombinationsprodukt, der indeholder 50 mg dolutegravir og 300 mg lamivudin. Det anbefalede doseringsregime af Dovato hos voksne og unge 12 år og ældre og vejer mindst 25 kg er en tablet taget oralt en gang dagligt med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering With Certain Coadministeret stofs

DoluteGravir -dosis (50 mg) i Dovato er utilstrækkelig, når den er coadministreret med lægemidler, der er anført i tabel 1, der kan reducere dolutegravir -koncentrationer; Følgende doseringsregime fra DoluTegravir anbefales.

Tabel 1: Doseringsanbefalinger til Dovato med coadministerede stoffer

Hvad bruges prilosec otc til

Anbefales ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion

Fordi Dovato er en fastdosis tablet og ikke kan dosisjusteret Dovato ikke anbefales hos patienter med kreatinin-clearance mindre end 30 ml/min [se Brug i specifikke populationer ].

Anbefales ikke hos patienter med alvorlig leverfunktion

Dovato anbefales ikke hos patienter med alvorlig levering af leveren (børnepugh score c) [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Hjælpe Tabletter er ovale biconvex-hvide filmbelagte tabletter, der er afberettet med SV 137 på den ene side. Hver tablet indeholder 50 mg dolutegravir og 300 mg lamivudin.

Opbevaring og håndtering

Hver Dovato-tablet indeholder 50 mg dolutegravir som dolutegravir natrium og 300 mg lamivudin og er en oval biconvex hvid filmovertrukket tablet, der blev nedfældet med SV 137 på den ene side.

Flaske med 30 tabletter med børneafvisende lukning NDC 49702-246-13.
Blisterpakke med 30 tabletter med børnebestandig lukning NDC 49702-246-33.

Opbevares under 30 ° C (86 ° F).

Fremstillet til: Viiv Healthcare Durham NC 27701. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger for Dovato

Følgende bivirkninger diskuteres i andre sektioner af mærkningen:

• Patienter co-inficeret med HIV-1 og HBV [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hepatotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Mælkesyreasis og svær hepatomegali med steatosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Immunrekonstitutionssyndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Kliniske forsøg hos voksne uden antiretroviral behandlingshistorik

Sikkerhedsvurderingen af ​​Dovato hos HIV-1-inficerede voksne uden antiretroviral behandlingshistorie og med en plasma-viral belastning ≤500000 HIV-1 RNA-kopier/ml ved screeningsbesøget er baseret på de samlede uge 144-analyser af data fra 2 identiske multicenter dobbeltblinde kontrollerede forsøg Gemini-1 og Gemini-2. A total of 1433 HIV-1–infected adults with no antiretroviral treatment history received either dolutegravir (TIVICAY) 50 mg plus lamivudine (EPIVIR) 300 mg as a complete regimen once daily or TIVICAY 50 mg plus fixed-dose combination tenofovir disoproxil fumarate (TDF)/emtricitabine (FTC) (TRUVADA) administered en gang dagligt.

Satserne for bivirkninger, der førte til seponering i den samlede analyse, var 4% af forsøgspersoner, der modtog Tivicay Plus Epivir og 5% i emner, der modtog Tivicay Plus Truvada. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering, var psykiatriske lidelser: 2% af forsøgspersoner, der modtog tivicay plus epivir og 1% hos personer, der modtog Tivicay plus Truvada.

Bivirkninger (alle kvaliteter) observeret i mindst 2% af forsøgspersoner i begge behandlingsarm i ugen 144 samlet analyse fra Gemini-1 og Gemini-2-forsøg findes i tabel 2.

De bivirkninger, der blev observeret for Tivicay plus epivir i ugen 144-analysen af ​​de samlede data fra Gemini-1 og Gemini-2, var generelt i overensstemmelse med de bivirkningsprofiler og alvorligheder for de individuelle komponenter, når de blev administreret med andre antiretrovirale midler.

Tabel 2: Bivirkninger (alle kvaliteter) rapporteret i ≥2% af forsøgspersoner i enhver behandlingsgruppe hos voksne uden antiretroviral behandlingshistorik i Gemini-1 og Gemini-2 (uge 144 poolet analyse)

Bivirkninger af mindst klasse 2, der forekommer i ≥1% af forsøgspersoner behandlet med tivicay plus epivir, var hovedpine angst selvmordstanker og søvnløshed (alle på 1%).

Mindre almindelige bivirkninger

Følgende bivirkninger (alle kvaliteter) forekom i <2% of subjects receiving dolutegravir plus lamivudine or are from studies described in the prescribing information of the individual components TIVICAY (dolutegravir) og EPIVIR (lamivudine). Some events have been included because of their seriousness og assessment of potential causal relationship.

Blod- og lymfesystemer Forstyrrelser: Anæmi neutropeni trombocytopeni.

Gastrointestinale lidelser: Abdominal ubehag Abdominal smerte flatulens øvre abdominal smerte opkast.

Generel: Feber.

Hepatobiliære lidelser: Hepatitis.

Immunsystemforstyrrelser: Hypersensitivitetsimmunrekonstitutionssyndrom.

Muskuloskeletale lidelser: Myositis.

Nervesystemforstyrrelser: Somnolence.

Psykiatriske lidelser: Unormal drømmepression. Selvmords ideationsforsøg adfærd eller færdiggørelse; Disse begivenheder blev primært observeret hos emner med en allerede eksisterende historie med depression eller anden psykiatrisk sygdom.

Nyre- og urinforstyrrelser: Nedskærmning af nyren.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Tamitus udslæt.

Kliniske forsøg i virologisk undertrykte voksne

Sikkerheden af ​​Dovato hos virologisk undertrykte voksne var baseret på uge 144-data fra 740 forsøgspersoner i en randomiseret parallel-gruppe open-label multicenter-ikke-mindreværdskontrolleret forsøg (TANGO). Personer, der var på en stabil undertrykkende tenofovir alafenamidbaseret regime (TBR), blev randomiseret til at modtage dovato en gang dagligt eller fortsætte med deres TBR i op til 148 uger; I uge 148 blev emnerne, der blev randomiseret til at fortsætte med deres TBR, skiftet til Dovato en gang dagligt. Alle forsøgspersoner følges op til uge 200. Samlet set var sikkerhedsprofilen for dovato hos virologisk undertrykte voksne emner i tango -forsøget svarende til Tivicay plus epivir hos emner uden antiretroviral behandlingshistorie i Gemini -forsøgene [se Kliniske studier ]. Adverse reactions observed in at least 2% of subjects in the TANGO trial who were treated with Hjælpe were weight increased (3%) og søvnløshed (2%).

Laboratorie abnormiteter

Udvalgte laboratorie abnormaliteter med en forværringsgrad fra baseline og repræsenterer den værste kvalitet toksicitet er vist i tabel 3. Den gennemsnitlige ændring fra baseline, der er observeret for udvalgte lipidværdier, er vist i tabel 4.

Tabel 3: Udvalgte laboratorie abnormiteter (klasse 2 til 4; uge 144 samlede analyser) i Gemini-1 og Gemini-2 forsøg

Tabel 4: Gennemsnitlig ændring fra baseline i faste lipidværdier (uge 144 poolede analyser ^a ) i Gemini-1 og Gemini-2 forsøg

Ændringer i serumkreatinin

DoluteGravir has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting renal glomerular function [see Klinisk farmakologi ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment in both arms og remained stable through 144 weeks. A mean change from baseline of 0.144 mg/dL og 0.176 mg/dL was observed after 144 weeks of treatment with Tivicay plus epivir og Tivicay Plus Truvada respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Klinisk forsøgserfaring hos unge

Sikkerheden af ​​Dovato blev evalueret i HIV-1-inficerede behandlingsnaive individer mellem 12 til mindre end 18 år og vejer mindst 25 kg (n = 32) til uge 48 i en åben etiket klinisk forsøgsdans (forsøg 205861). Samlet set svarede den observerede sikkerhedsprofil hos unge i unge i voksne [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under oplevelse af postmarketing hos patienter, der får en dolutegravir- eller lamivudinholdig regime. Da postmarketingreaktioner frivilligt rapporteres fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering.

Krop som helhed

Omfordeling/ophobning af kropsfedt.

Endokrin og metabolisk

Hyperglykæmi.

Generel

Svaghed.

Hemisk og lymfatisk

Anæmi (inklusive ren rød celle aplasi og alvorlige anemier, der skrider frem på terapi).

Lever og bugspytkirtel

Mælkesyreasis og lever steatosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] pancreatitis efterbehandling forværring af HBV [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hepatobiliære lidelser

Akut leversvigt hepatotoksicitet.

Overfølsomhed

Anaphylaxis urticaria.

Undersøgelser

Vægten steg.

Muskuloskeletal

Arthralgia creatininphosphokinase (CPK) Elevation Muscle Svaghed Myalgia Rhabdomyolysis.

Nervesystem

Paræstesi -perifer neuropati.

Hud

Alopecia.

Lægemiddelinteraktioner for Dovato

Samtidig administration med andre antiretrovirale lægemidler

Hjælpe is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore coadministration with Andre antiretrovirale lægemidler til behandling af HIV-1-infektion is not recommended [see Indikationer og brug ]. Information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral drugs is not provided [see Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Potentiale for Dovato til at påvirke andre lægemidler

DoluteGravir a component of Hjælpe inhibits the renal organic cation transporters (OCT)2 og multidrug og toxin extrusion transporter (MATE)1; thus it may increase plasma concentrations of drugs eliminated via OCT2 or MATE1 such as dofetils dalfampridine og Metformin [see Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke komponenterne i Dovato

DoluteGravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. DoluteGravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) og P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes og transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations og reduce the therapeutic effect of Hjælpe [see Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ]. Coadministration of Hjælpe og other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

Samtidig administration af dolutegravir med polyvalente kationholdige produkter kan føre til nedsat absorption af dolutegravir [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

rejseguide til brisbane

Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Ingen lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med Dovato. De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på undersøgelser udført med dolutegravir eller lamivudin, når de administreres alene [se Klinisk farmakologi ]. Information regarding potential drug interactions with Hjælpe are provided in Table 5. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction og potential for serious adverse events or loss of efficacy [see Kontraindikationer Klinisk farmakologi ].

Tabel 5: Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner for Dovato: Ændringer i dosis kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsforsøg eller forudsagte interaktioner

Advarsler for Dovato

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Dovato

Patienter co-inficeret med HIV-1 og HBV: Fremkomst af lamivudinresistent HBV og risikoen for forværring af HBV

Alle patienter med HIV-1 skal testes for tilstedeværelsen af ​​HBV før eller ved initiering af dovato.

Fremkomst af lamivudin-resistent HBV

Sikkerhed og effektivitet af lamivudin er ikke blevet fastlagt til behandling af kronisk HBV hos personer, der er dobbelt inficeret med HIV-1 og HBV. Fremkomst af HBV-varianter, der er forbundet med resistens over for lamivudin, er rapporteret i HIV-1â € inficerede forsøgspersoner, der har modtaget lamivudinholdige antiretrovirale regimer i nærvær af samtidig infektion med HBV.

Hvis der træffes en beslutning om at administrere DOVATO til patienter, der er co-inficeret med HIV-1 og HBV Yderligere behandling, skal der overvejes til passende behandling af kronisk HBV; Ellers overvej et alternativt regime.

Alvorlige akutte forværringer af HBV hos patienter co-inficeret med HIV-1 og HBV

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af HBV hos patienter, der er co-inficeret med HIV-1 og HBV og har ophørt med produkter, der indeholder lamivudin og kan forekomme med seponering af DOVATO. Patienter, der er co-inficeret med HIV-1 og HBV, der afbryder Dovato, skal overvåges nøje med både klinisk og laboratorieopfølgning i mindst flere måneder efter at have stoppet behandlingen med Dovato. Hvis relevant påbegyndelse af anti-HBV-terapi kan være berettiget, især hos patienter med avanceret leversygdom eller cirrhose, da forværring af hepatitis efter behandling kan føre til leverdugning og leversvigt.

Overfølsomhed Reactions

Overfølsomhed reactions have been reported with the use of dolutegravir a component of Hjælpe og were characterized by rash constitutional findings og sometimes organ dysfunction including liver injury. These events were reported in <1% of subjects receiving dolutegravir in Phase 3 clinical trials.

Afbryd Dovato straks, hvis tegn eller symptomer på overfølsomhedsreaktioner udvikler sig (inklusive, men ikke begrænset til alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af febergeneralmulaus -træthedsmuskel eller ledbøjler eller skrælning af hudmortens blærer eller læsioner i forbindelse med huden, der bryder konjunktivitis ansigtsødema hepatitis eosinophilia angioødema -vanskelighed). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser skal overvåges og passende terapi initieret. Forsinkelse med at stoppe behandlingen med Dovato eller andre mistænkte agenter efter begyndelsen af ​​overfølsomhed kan resultere i en livstruende reaktion [se Kontraindikationer ].

Hepatotoksicitet

Hepatiske bivirkninger er rapporteret hos patienter, der modtager et dolutegravir-indeholdende regime [se Bivirkninger ]. Patients with underlying hepatitis B or C may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations with use of Hjælpe [see Bivirkninger ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or HBV reactivation particularly in the setting where antihepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis og acute liver failure have also been reported in patients receiving a dolutegravir-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir og lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Mælkesyreasose og svær hepatomegali med steatose

Mælkesyreose og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger inklusive lamivudin (en komponent i DOVATO). Et flertal af disse sager har været hos kvinder. Kvindelig køn og fedme kan være risikofaktorer for udviklingen af ​​mælkesyre acidose og svær hepatomegali med steatose hos patienter behandlet med antiretroviral nukleosidanaloger. Overvåg nøje, når du administrerer Dovato til enhver patient med kendte risikofaktorer for leversygdom. Behandling med Dovato skal suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der tyder på mælkesyreose eller udtalt hepatotoksicitet, som kan omfatte hepatomegali og steatose, selv i fravær af markante transaminasehøjder.

Risiko for bivirkninger eller tab af virologisk respons på grund af lægemiddelinteraktioner

Samtidig administration af Dovato og andre lægemidler kan resultere i kendte eller potentielt betydelige lægemiddelinteraktioner, hvoraf nogle kan føre til [se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ]:

• Tab af terapeutisk virkning af dovato og mulig udvikling af resistens.
• Mulige klinisk signifikante bivirkninger fra større eksponeringer af coadministerede lægemidler.

Se tabel 5 for trin for at forhindre eller håndtere disse mulige og kendte signifikante lægemiddelinteraktioner, herunder doseringsanbefalinger. Overvej potentialet for lægemiddelinteraktioner før og under terapi med Dovato -gennemgang coadministerede lægemidler under terapi med Dovato og monitor for de bivirkninger, der er forbundet med de coadministrerede lægemidler.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive Dovato. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium -infektion cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii lungebetændelse [PCP] eller tuberkulose), hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom Polymyositis og Guillain-Barré syndrom) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution; Dog er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Fremkomst af lamivudin-resistent HBV In Hepatitis B Co-infection

Rådgiv alle patienter med HIV-1, der skal testes for tilstedeværelsen af ​​HBV før eller når man indleder dovato. Rådgive patienter co-inficeret med HIV-1 og HBV om, at fremkomsten af ​​HBV-varianter forbundet med resistens over for lamivudin er rapporteret i HIV-1â € inficerede forsøgspersoner, der har modtaget lamivudinholdige antiretrovirale regimer. Rådgiv patienter, der er inficeret med HIV-1 og HBV, der behandles med Dovato for at diskutere med deres sundhedsudbyder, hvis yderligere behandling skal overvejes til passende behandling af kronisk HBV [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alvorlige akutte forværringer af hepatitis hos patienter med HBV-co-infektion

Rådgiv alle patienter med HIV-1, der skal testes for tilstedeværelsen af ​​HBV før eller når man indleder dovato. Rådgive patienter, der blev inficeret med HIV-1 og HBV om, at forværring af leversygdom har fundet sted i nogle tilfælde, når behandling med lamivudin blev afbrudt. Rådgive patienter om at diskutere eventuelle ændringer i regime med deres sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhed Reactions

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler et udslæt. Instruer patienter om straks at stoppe med at tage Dovato og søge lægehjælp, hvis de udvikler et udslæt, der er forbundet med et af følgende symptomer, da det kan være et tegn på en mere alvorlig reaktion, såsom alvorlig overfølsomhed: feber; generelt syg følelse; ekstrem træthed; muskel eller led ømmer; blemmer eller skrælning af huden; orale blærer eller læsioner; øjenbetændelse; ansigtets hævelse; Hævelse af øjnene læber tunge eller mund; åndedrætsbesvær; og/eller tegn og symptomer på leverproblemer (f.eks. Gulning af huden eller hvide i øjnene; mørke eller tefarvet urin; palefarvede afføring eller tarmbevægelser; kvalme; opkast; tab af appetit; eller smerte ømme eller følsomhed på højre side under ribbenene). Rådgive patienter om, at hvis overfølsomhed opstår, vil de blive nøje overvåget laboratorieundersøgelser vil blive bestilt, og passende terapi vil blive initieret [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hepatotoksicitet

Informer patienter om, at hepatotoksicitet er rapporteret med DoluteGravir en komponent i Dovato [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity during therapy with Hjælpe is recommended.

Mælkesyreasose/hepatomegali med steatosis

Informer patienter om, at nogle HIV -medicin inklusive Dovato kan forårsage en sjælden, men alvorlig tilstand kaldet mælkesyre med leverforstørrelse (hepatomegaly) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner

Hjælpe may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om tegn og symptomer på infektion, da betændelse fra tidligere infektion kan forekomme kort efter, at kombination af antiretroviral terapi inklusive Dovato startes [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Graviditetsregister

Informer patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af føtalresultater i dem, der er udsat for Dovato under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Informer personer med HIV-1-infektion, som de potentielle risici ved amning inkluderer: (1) HIV-1 transmission (i HIV-1-negative spædbørn) (2) udvikler viral modstand (i HIV-1â € positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn, der ligner dem, der ses hos voksne [se Brug i specifikke populationer ].

Savnet dosis

Instruer patienter om, at hvis de går glip af en dosis af Dovato til at tage den, så snart de husker. Rådgive patienter om ikke at fordoble deres næste dosis eller tage mere end den foreskrevne dosis [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitet

DoluteGravir

To-årige carcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter blev udført med dolutegravir. Mus blev administreret doser på op til 500 mg/kg, og rotter blev administreret doser på op til 50 mg/kg. Hos mus blev der ikke observeret nogen signifikante stigninger i forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede neoplasmer i de højeste testede doser, hvilket resulterede i dolutegravir AUC-eksponeringer ca. 26 gange højere end dem i mennesker i den anbefalede dosis. Hos rotter blev der ikke observeret nogen stigninger i forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede neoplasmer i den højeste dosis testede, hvilket resulterede i dolutegravir AUC-eksponeringer 17 gange højere end dem hos mennesker i den anbefalede dosis.

Lamivudin

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser med lamivudin hos mus og rotter viste ingen tegn på kræftfremkaldende potentiale ved eksponeringer op til 12 gange (mus) og 57 gange (rotter) de humane eksponeringer i den anbefalede dosis.

Mutagenicitet

DoluteGravir

DoluteGravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay in a mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Lamivudin

Lamivudin was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay og clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudin was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro cell transformation assay in a rat micronucleus test in a rat bone marrow cytogenetic assay og in an assay for unscheduled DNA synthesis in rat liver.

Værdiforringelse af fertiliteten

DoluteGravir or lamivudine did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 44 or 112 times respectively higher than the exposures in humans at the recommended dose.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos individer udsat for Dovato under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Data fra to igangværende overvågningsundersøgelsesundersøgelser i Botswana og Eswatini, der tilsammen inkluderer over 14000 individer, der er evalueret under graviditet, viser lignende udbredelse af neurale rørdefekter blandt spædbørn, der er født til individer, der tager dolutegravir på tidspunktet for befrugtning sammenlignet med dem, der er født til individer, der tager ikke-dolutegravir-holdige regimens ved undfangelse eller spædbørn, der er født til hiv-negativ individ Data ).

Der er utilstrækkelige menneskelige data om brugen af ​​dovato under graviditet til definitivt at vurdere en medikamentassocieret risiko for fødselsdefekter og spontanabort. Dog tilgængelige menneskelige data fra APR med de individuelle komponenter i Dovato angiver ikke en øget risiko for fødselsdefekter (se Data ). The background risk for major birth defects for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major birth defects og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% og 15% to 20% respectively.

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for ugunstige udviklingsresultater (inklusive neurale rørdefekter) med dolutegravir ved systemiske eksponeringer (AUC) mindre end (kaniner) og 50 gange (rotter) eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede humane dosis (RHD) (se Data ). Oral administration of lamivudine to pregnant rabbits during organogenesis resulted in embryolethality at systemic exposure (AUC) similar to the RHD; however no adverse developmental effects were observed with oral administration of lamivudine to pregnant rats during organogenesis at plasma concentrations (Cmax) 35 times the RHD (see Data ).

albuterol sulfat 2,5 mg/3 ml

Data

Menneskelige data:

DoluteGravir

Observationsundersøgelser: Den første interimsanalyse fra en igangværende overvågningsundersøgelse af fødselsresultatet i Botswana identificerede en sammenhæng mellem dolutegravir og en øget risiko for neurale rørdefekter, når DoluteGravir blev administreret på tidspunktet for befrugtning og i den tidlige graviditet. En efterfølgende analyse blev udført baseret på en større kohort fra undersøgelsen af ​​fødselsresultatovervågning i Botswana og omfattede over 9460 individer udsat for DoluteGravir ved undfangelse 23664 individer udsat for ikke-dolutegravir-holdige regimer og 170723 HIV-negative gravide individer. Forekomsten af ​​neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog dolutegravir ved undfangelsen, var 0,11% (95% CI: 0,05-0,19%). Den observerede prævalensrate adskiller sig ikke signifikant fra den hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer (NULL,11% 95% CI: 0,07-0,16%) eller til HIV-negative individer (NULL,06% 95% CI: 0,05-0,08%).

Eswatini fødselsresultatovervågningsundersøgelse inkluderer 9743 individer udsat for dolutegravir ved undfangelsen 1838 individer udsat for ikke-dolutegravir-holdige regimer og 32259 HIV-negative gravide personer. Forekomsten af ​​neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog dolutegravir ved undfangelsen, var 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Den observerede prævalensrate adskiller sig ikke signifikant fra den hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) eller til HIV-negative individer (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Den observerede forekomst af neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer, havde et bredt konfidensinterval på grund af lav prøvestørrelse.

Begrænsninger af disse overvågningsundersøgelser i fødselsresultatet inkluderer utilstrækkelige data til at bestemme, om basislinieegenskaber var afbalanceret mellem studiegrupperne eller til at vurdere andre faktorer, såsom anvendelse af folinsyre i forudindstillingen eller første trimesterperioder.

Antiretroviral graviditetsregister

Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravircontaining regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Anden-/tredje trimestereksponering for DoluteGravir-holdige regimer. I den amerikanske referencepopulation af Metropolitan Atlanta medfødte defekter (MACDP) var baggrundsfødselsdefektfrekvensen 2,7%.

DoluteGravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Ugoga og South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg en gang dagligt the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51to 2.11) (n = 15).

Lamivudin: Based on prospective reports to the APR of exposures to lamivudine during pregnancy resulting in live births (including over 5600 exposed in the first trimester og over 7500 exposed in the second/third trimester) there was no difference between the overall risk of birth defects for lamivudine compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. The prevalence of defects in live births was 3.1% (95% CI: 2.6% to 3.6%) following first trimester exposure to lamivudine-containing regimens og 2.9% (95% CI: 2.5% to 3.3%) following second/third trimester exposure to lamivudine-containing regimens.

Lamivudin pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trials assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg to gange dagligt with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg to gange dagligt with zidovudine og 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal og umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes og confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9-fold (1.2- to 12.8-fold) greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Dyredata

DoluteGravir: DoluteGravir was administered orally to pregnant rats og rabbits (up to 1000 mg/kg/day) on Gestation Days 6 to 17 og 6 to 18 respectively og also to rats on Gestation Day 6 to Amning/Postpartum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats og rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans at the RHD og in rats were approximately 50 times the exposure in humans at the RHD. In the rat pre/postnatal development study decreased body weight of the developing offspring was observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 50 times human exposure at the RHD).

Lamivudin: Lamivudin was administered orally to pregnant rats (at 90 600 og 4000 mg/kg/day) og rabbits (at 90 300 og 1000 mg/kg/day og at 15 40 og 90 mg/kg/day) during organogenesis (on Gestation Days 7 through 16 [rat] og 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats og rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the RHD. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at systemic exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the RHD. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre- og postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 og 4000 mg/kg/day (from prior to mating through Postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility og reproductive performance was not affected by the maternal administration of lamivudine.

Amning

Risikooversigt

DoluteGravir og lamivudine are present in human milk. There is no information on the effects of Hjælpe or the components of Hjælpe on the breastfed infant or the effects of the drugs on milk production.

Potentielle risici ved amning inkluderer: (1) HIV-1-transmission (i HIV-1â € negative spædbørn) (2) Udvikling af viral resistens (i HIV-1â € positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn svarende til dem, der ses hos voksne.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dovato til behandling af HIV-1-infektion er blevet fastlagt hos unge 12 år og ældre og vejer mindst 25 kg. Brug af dovato til denne indikation understøttes af dansforsøg hos behandlingsnaã¯ve unge og beviser fra tilstrækkelige og godt kontrollerede forsøg hos voksne gemini-1 gemini-2 (behandling-naã¯ve voksne) og tango (virologisk suppressede voksne) [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. Overall the safety og efficacy data in adolescent subjects from the DANCE trial were comparable to those observed in adults og there was no clinically significant difference in exposure for the components of Hjælpe [see Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dovato er ikke etableret hos pædiatriske patienter mindre end 12 år eller vejer mindre end 25 kg.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med Dovato inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt bør der udvises forsigtighed i administrationen af ​​Dovato hos ældre patienter, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Hjælpe is not recommended for patients with creatinine clearance <30 mL/min because Hjælpe is a fixed-dose combination og the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of lamivudine a component of Hjælpe is required for patients with creatinine clearance <30 mL/min then the individual components should be used.

Patienter med en kreatinin-clearance mellem 30 og 49 ml/min, der modtager dovato, kan opleve en 1,6 til 3,3 gange højere lamivudineksponering (AUC) end patienter med en kreatinin-clearance ≥50 ml/min. Der er ingen sikkerhedsdata fra randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner dovato med de individuelle komponenter hos patienter med en kreatinin-clearance mellem 30 og 49 ml/min, der modtog dosisjusteret lamivudin. I de originale lamivudinregistreringsforsøg i kombination med zidovudin var højere lamivudineksponeringer forbundet med højere hæmatologiske toksiciteter (neutropeni og anæmi), skønt ophør på grund af neutropeni eller anæmi hver især forekom i <1% of subjects. Patients with a sustained creatinine clearance between 30 og 49 mL/min who receive Hjælpe should be monitored for hematologic toxicities. If new or worsening neutropenia or anemia develop dose adjustment of lamivudine per lamivudine prescribing information is recommended. If lamivudine dose adjustment is indicated Hjælpe should be discontinued og the individual components should be used to construct the treatment regimen.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af DOVATO er nødvendig hos patienter med mild eller moderat leverfunktion (børnepugh-score A eller B). DoluteGravir er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh score C); Derfor anbefales Dovato ikke til patienter med alvorlig leverfunktion.

Overdoseringsoplysninger til Dovato

Der er ingen kendt specifik behandling af overdosering med Dovato. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges, og standard understøttende behandling anvendes efter behov.

DoluteGravir

Da DoluTegravir er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved dialyse.

Lamivudin

Fordi en ubetydelig mængde lamivudin blev fjernet via (4-timers) hæmodialyse kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse og automatiseret peritoneal dialyse, vides det ikke, om kontinuerlig hæmodialyse ville tilvejebringe klinisk fordel i en lamivudin overdosishændelse.

Kontraindikationer for Dovato

Hjælpe is contraindicated in patients:

• Med tidligere overfølsomhedsreaktion på DoluteGravir [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] eller lamivudin.
• Modtagelse af dofetilid på grund af potentialet for øget dofetilidplasmakoncentrationer og risikoen for alvorlige og/eller livstruende begivenheder [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Dovato

Handlingsmekanisme

Hjælpe is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents dolutegravir og lamivudine [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​kombinationsterapi som Dovato eller lamivudin, der er givet alene på QT -intervallet, er ikke undersøgt. Ved en 250 mg suspensionsdosis (eksponeringer, der var ca. 3 gange den af ​​den 50 mg dosis en gang dagligt i stabil tilstand), forlængede dolutegravir ikke alene ikke QTC-intervallet til ethvert klinisk relevant omfang.

Effekter af dolutegravir på nyrefunktion

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikant dolutegravir-eksponeringsrespons-forhold på den glomerulære filtreringshastighed eller effektiv nyreplasmaflow. Effekten af ​​dolutegravir på nyrefunktion blev evalueret i en åben mærket randomiseret 3-arm parallel placebokontrolleret forsøg hos raske forsøgspersoner (n = 37), der modtog dolutegravir 50 mg en gang dagligt (n = 12) doluteGravir 50 mg to gange dagligt (n = 13) eller placebo en gang dagligt (n = 12) i 14 dage.

Farmakokinetik

Cmax ctrough og Auctau -parametre for komponenterne i Dovato er tilvejebragt i tabel 6.

Tabel 6: â

Absorptionsfordelingen og eliminering af farmakokinetiske parametre for komponenterne i Dovato er tilvejebragt i tabel 7.

Tabel 7: Farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i Dovato

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i komponenterne i Dovato blev observeret baseret på aldersex eller race. Farmakokinetiske data for dolutegravir og lamivudin hos personer i alderen 65 år og ældre er begrænset.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for de individuelle komponenter i Dovato er blevet evalueret hos patienter med nedsat nyrefunktion. Se U.S. -ordineringsoplysninger for de individuelle komponenter Tivicay (DoluteGravir) og Epivir (Lamivudine).

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for de individuelle komponenter i Dovato er blevet evalueret hos patienter med forskellige grader af leverfunktion. Se U.S. -ordineringsoplysninger for de individuelle komponenter Tivicay (DoluteGravir) og Epivir (Lamivudine).

Pædiatriske personer

Hos unge, der modtog dovato dolutegravir og lamivudineksponeringer, var højere sammenlignet med voksne; Forskellene i eksponering blev imidlertid ikke betragtet som klinisk signifikante. Lamivudin- og dolutegravir -eksponeringer var inden for de observerede intervaller ved de anbefalede doser hos voksne og pædiatri, der modtog de individuelle komponenter i Dovato (tabel 8).

Tabel 8: Farmakokinetiske parametre efter DOVATO hos unge personer i alderen 12 til mindre end 18 år, der vejer mindst 25 kg (n = 32)

Gravide kvinder

Lamivudin: Lamivudin pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudin pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults og in postpartum women. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal og umbilical cord serum samples.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Ingen lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med Dovato. Lægemiddelinteraktionsundersøgelser beskrevet nedenfor blev udført med dolutegravir eller lamivudin, når de blev brugt alene. Tabel 9 opsummerer virkningerne af dolutegravir på farmakokinetikken af ​​coadministerede lægemidler. Tabel 10 opsummerer virkningen af ​​andre lægemidler på farmakokinetikken af ​​dolutegravir, når den bruges alene, og tabel 11 opsummerer virkningen af ​​sorbitol på farmakokinetikken af ​​lamivudin, når den bruges alene.

Tabel 9: Effekt af DoluteGravir på farmakokinetikken af ​​coadministrerede lægemidler

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​tenofovir (organisk aniontransportør [OAT] 1 og OAT3-substrater) eller para-amino-hippurat (OAT1 og OAT3-substrater) blev observeret, når de blev administreret med dolutegravir.

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​trimethoprim/sulfamethoxazol blev observeret, når de blev administreret sammen med lamivudin.

Tabel 10: Effekt af coadministerede lægemidler på farmakokinetikken i DoluteGravir

Tabel 11: Effekt af sorbitol på farmakokinetikken af ​​lamivudin

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​lamivudin blev observeret, når de blev administreret med trimethoprim (Mate1 Mate2-K og OCT2-hæmmer)/sulfamethoxazol-interferon alfa eller ribavirin.

In vitro -undersøgelser, hvor potentiale for lægemiddelinteraktion ikke blev evalueret klinisk yderligere

DoluteGravir: DoluteGravir does not inhibit CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A. DoluteGravir does not induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4.

DoluteGravir is a substrate of UGT1A3 og UGT1A9. DoluteGravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

DoluteGravir is a substrate of BCRP og P-gp. DoluteGravir does not inhibit P-gp BCRP bile salt export pump (BSEP) organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1 OATP1B3 OCT1 multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. DoluteGravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Lamivudin: Lamivudin is a substrate of P-gp og BCRP. Lamivudin does not inhibit OATP1B1/3 BCRP P-gp MATE1 MATE2-K OCT1 OCT2 or OCT3.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

DoluteGravir

DoluteGravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site og blocking the strog transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strog transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase og pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM og 12.6 nM.

Lamivudin

Lamivudin is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antiviral aktivitet i cellekultur

DoluteGravir

DoluteGravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to affect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) og MT-4 cells.

DoluteGravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. DoluteGravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A-G] og 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. DoluteGravir EC50 values against three HIV- 2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Lamivudin

Den antivirale aktivitet af lamivudin mod HIV-1 blev vurderet i et antal cellelinjer inklusive monocytter og PBMC'er under anvendelse af standardfølsomhedsassays. EC50 -værdier var i området fra 3 til 15000 nm (1 nm = 0,23 ng/ml). EC50-værdierne for lamivudin mod forskellige HIV-1-clades (A-G) og gruppe O-vira varierede fra 1 til 120 nm og mod HIV-2-isolater fra 3 til 120 nm i PBMC'er.

Antiviral aktivitet i kombination med andre antivirale midler

Hverken dolutegravir eller lamivudin var antagonistiske over for alle testede anti-HIV-midler.

Modstand

Cellekultur

DoluteGravir: DoluteGravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains og clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold while substitutions E92Q S153F or Y G193E or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Lamivudin: HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture og in HIV-1â€infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Kliniske forsøgspersoner: I uge 144 INGEN af de 12 forsøgspersoner i DoluteGravir plus Lamivudine Group eller de 9 forsøgspersoner i DoluteGravir plus TDF/FTC-gruppen, der opfyldte de protokoldefinerede bekræftede virologiske tilbagetrækningskriterier på tværs af de samlede Gemini-1 og Gemini-2-forsøg, havde fremvoksende instituttede institutioner.

Intet emne, der modtog Dovato i Tango-forsøget, opfyldte den protokoldefinerede bekræftede virologiske abstinenskriterier gennem uge 144. Ingen fremkommende insti- eller NRTI-resistens blev detekteret ved genotypisk eller fænotype analyser/ML ved det sidste vedtagelsesisolat fra et individ, der modtog DOVATO med HIV-1 RNA ≥400 kopier/ML ved det med TRAWAL. Ingen fremvoksende resistens blev påvist ved genotypiske eller fænotype analyser af HIV-1-integraseprotease eller omvendt transkriptase på tidspunktet for virologisk svigt hos 3 individer i TBR-armen, der opfyldte de bekræftede virologiske tilbagetrækningskriterier.

Krydsresistens

DoluteGravir

Modtageligheden af ​​doluteGravir blev testet mod 60 insti-resistente placerede mutante HIV-1-vira (28 med enkelt substitutioner og 32 med 2 eller flere substitutioner). De enkelte insti-resistenssubstitutioner T66K I151L og S153Y tildelte et> 2 gange fald i dolutegravir-følsomhed (rækkevidde: 2,3 gange til 3,6 gange fra reference). Kombinationer af flere substitutioner T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H R eller K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 og substitutioner ved E138/G140/Q148 viste et> 2 gange fald i DoluTegravir-følsomhed (rækkevidde: 2,5 gange til 21 gange fra reference).

Lamivudin

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R L74V and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV- 1 harboring only the M184V or I substitution.

Kliniske studier

Beskrivelse af kliniske forsøg

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Dovato blev evalueret i undersøgelserne opsummeret i tabel 12.

Tabel 12: Forsøg udført med Dovato i HIV-1â € inficerede emner

Klinisk forsøg resulterer i HIV-1â € inficerede voksne individer uden antiretroviral behandlingshistorik

Gemini-1 og Gemini-2 er identiske 148-ugers fase 3 randomiserede multicenter parallelgruppe ikke-mindreværdige forsøg. I alt 1433 HIV-1â € inficerede voksne uden antiretroviral behandlingshistorie modtog behandling i forsøgene. Personer blev tilmeldt en screeningsplasma-HIV-1 RNA på 1000 til ≤500000 kopier/ml og uden bevis for større resistanceassocierede mutationer eller bevis for HBV-infektion. Personer blev randomiseret til at modtage en 2-lægemiddelregime af Tivicay 50 mg plus epivir 300 mg administreret en gang dagligt eller tivicay 50 mg plus fast dosis truvada administreret en gang dagligt. Det primære effektivitetsendepunkt for hvert Gemini-forsøg var andelen af ​​personer med plasma-HIV-1 RNA <50 copies/mL at Uge 48 (Snapshot algorithm) who were rogomized og treated.

Ved baseline i den samlede analyse var medianalderen for forsøgspersoner 33 år 15% kvindelig 69% hvid 9% var CDC fase 3 (AIDS) Median plasma HIV-1 RNA var 4,4 log ₁₀ Kopier/ml 20% havde HIV-1 RNA> 100000 kopier/ml Median CD4-celletællingen var 432 celler/mm³ og 8% havde CD4-celletælling ≤200 celler/mm³; Disse egenskaber var ens mellem forsøg og behandlingsarme inden for hvert forsøg.

UGE 144 Resultater (inklusive resultater fra centrale baseline-kovariater) for de samlede Gemini-1 og Gemini-2-forsøg er vist i tabel 13. Resultaterne af den samlede analyse er i overensstemmelse med resultaterne fra de individuelle forsøg, som det sekundære slutpunkt er forskellen i forhold til individer med PLASMA HIV-1 RNA <50 copies/mL at Uge 144 based on the Snapshot algorithm for Tivicay plus epivir versus Tivicay Plus Truvada. The proportions of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL in the group receiving Tivicay plus epivir versus Tivicay Plus Truvada were 79% og 83% respectively in GEMINI-1 og 84% in both treatment arms of GEMINI-2. The adjusted difference was -3.6% (95% CI: -9.4% 2.1) for GEMINI-1 og 0.0% (95% CI: -5.3% 5.3%) for GEMINI-2. At Uge 144 no subjects who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria had any treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Tabel 13: Samlede virologiske resultater af randomiseret behandling af HIV-1â € inficerede voksne uden antiretroviral behandlingshistorie i Gemini-1 og Gemini-2 forsøg i uge 48 og 144 (Snapshot-algoritme)

Det primære endepunkt blev vurderet i uge 48, og den virologiske succesrate var 91% i gruppen, der modtog Tivicay plus epivir og 93% i gruppen, der modtog Tivicay plus Truvada med en behandlingsforskel på -1,7% (95% CI: -4,4% 1,1%) i de samlede data. Resultaterne af den samlede analyse ligner de individuelle forsøg, som det primære slutpunkt (andel af personer med plasma-HIV-1 RNA <50 copies/mL at Uge 48 based on the Snapshot algorithm for Tivicay plus epivir versus Tivicay Plus Truvada) was met.

bedste område at bo i bogota colombia

Den justerede forskel var -2,6% (95% CI: -6,7% 1,5%) for Gemini -1 og -0,7% (95% CI: -4,3% 2,9%) for Gemini -2.

Den justerede gennemsnitlige ændring fra baseline i CD4 -celletælling baseret på den samlede analyse i uge 144 var 302 celler/mm³ for gruppen, der modtog Tivicay plus epivir og 300 celler/mm³ for gruppen, der modtog tivicay plus truvada.

Klinisk forsøg resulterer i HIV-1â € inficeret virologisk undertrykte voksne personer, der skiftede til Dovato

The efficacy of DOVATO in HIV-1â€infected antiretroviral treatment-experienced virologically suppressed subjects is supported by data from a 200-week Phase 3 randomized open-label multicenter parallel-group non-inferiority controlled trial (TANGO). A total of 741 adult HIV-1â€infected subjects who were on a stable suppressive TBR received treatment in the trial. Subjects were randomized in a 1:1 ratio to receive DOVATO once daily or continue with their TBR for up to 148 weeks; at Week 148 the subjects randomized to continue with their TBR were switched to DOVATO once daily. All subjects are followed up to Week 200. Randomization was stratified by baseline third-agent class (protease inhibitor [PI] INSTI or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]). The primary efficacy endpoint was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL (virologic non-response) at Week 48 (Snapshot algorithm adjusting for randomization stratification factor).

Ved baseline var medianalderen for forsøgspersoner 39 år 8% var kvindelige 21% ikke-hvide 5% var CDC-klasse C (AIDS), og 98% af forsøgspersoner havde baseline CD4-celletælling ≥200 celler/mm³; Disse egenskaber var ens mellem behandlingsarme. Personer, der modtog Dovato og en TBR, havde været på et antiretroviralt regime for en median på henholdsvis 2,8 og 2,9 år før dag 1. De fleste forsøgspersoner var på en integraseinhibitorbaseret TBR (78% og 80% af forsøgspersoner, der modtog henholdsvis Dovato og en TBR).

I den primære 48 ugers analyse <1% of subjects in both arms experienced virologic failure (HIV-1 RNA ≥50 copies/mL) at Uge 48 based on the Snapshot algorithm. Based on a 4% noninferiority margin Hjælpe was non-inferior to TBR in the primary analysis (proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL) as the upper bound of the 95% CI for the adjusted treatment difference (-1.2% 0.7%) was less than 4%.

I uge 144 var andelen af ​​personer med HIV-1 RNA ≥50 kopier/ml (snapshot) henholdsvis 0,3% og 1,3% i henholdsvis DOVATO og TBR-behandlingsarmene (tabel 14).

Tabel 14: Virologiske resultater af randomiseret behandling i tango -forsøg i uge 48 og 144 i virologisk undertrykte emner, der skiftede til Dovato

In TANGO treatment outcomes between treatment arms were similar across the stratification factor baseline third-agent class (PI INSTI or NNRTI) and across subgroups by age sex race baseline CD4+ cell count CDC HIV disease stage and countries. The median change from baseline in CD4+ T-cell count at Week 144 was 36.0 cells/mm³ in the DOVATO arm and 35.0 cells/mm³ in the TBR arm.

Klinisk forsøg resulterer i unge personer

Den 48 ugers effektivitet af Dovato blev evalueret i et åbent multicenterforsøg (dans) i 30 evaluerbare behandlingsnaã¯ve HIV-1â € inficerede unge i alderen 12 til mindre end 18 år og vejer mindst 25 kg. Syvogtyve procent (26/30) af forsøgspersoner opnåede HIV-1 RNA <50 copies/mL at Uge 48 og the mean increase from baseline in CD4+ cell count was 234 cells/mm³ at Uge 48 [see Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Patientoplysninger til Dovato

Hjælpe
(Doe vah tå)
(dolutegravir og lamivudin) tabletter

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Dovato?

Hvis du har både human immundefektvirus-1 (HIV-1) infektion og hepatitis B-virus (HBV) infektion Dovato kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• Resistent HBV. Din sundhedsudbyder tester dig for HBV -infektion, før du starter behandling med Dovato. Hvis du har HIV-1 og hepatitis B, kan HBV ændre sig (muterer) under din behandling med Dovato og blive sværere at behandle (resistent). Det vides ikke, om Dovato er sikker og effektiv hos mennesker, der har HIV-1 og HBV-infektion.
• Forværring af HBV -infektion. Hvis du har HBV-infektion og tager Dovato, kan din HBV blive værre (opblussen), hvis du holder op med at tage Dovato. En opblussen er, når din HBV-infektion pludselig vender tilbage på en værre måde end før.
  • Kør ikke tør for Dovato. Genopfyld din recept, eller tal med din sundhedsudbyder, før din dovato er væk.
  • Stop ikke Dovato uden først at tale med din sundhedsudbyder.
  • Hvis du holder op med at tage Dovato, skal din sundhedsudbyder ofte kontrollere dit helbred og udføre blodprøver regelmæssigt i flere måneder for at kontrollere din leverfunktion og overvåge din HBV -infektion. Det kan være nødvendigt at give dig en medicin til behandling af hepatitis B. Fortæl din sundhedsudbyder om eventuelle nye eller usædvanlige symptomer, du måtte have, når du holder op med at tage Dovato.

For mere information om bivirkninger, se hvad er de mulige bivirkninger af Dovato?

Hvad er Dovato?

Hjælpe is a prescription medicine that is used without other HIV-1 medicines to treat HIV-1 infection in adults og adolescents 12 years of age og older who weigh at least 55 pounds (25 kg):

• der ikke har modtaget HIV-1-medicin i fortiden eller
• At erstatte deres nuværende HIV-1-medicin, når deres sundhedsudbyder bestemmer, at de opfylder visse krav.

HIV-1 er den virus, der forårsager erhvervet immunmangelsyndrom (AIDS).

Det vides ikke, om Dovato er sikker og effektiv hos børn under 12 år eller vejer mindre end 55 pund (25 kg).

Tag ikke dovato, hvis du:

• Har nogensinde haft en allergisk reaktion på en medicin, der indeholder dolutegravir eller lamivudin. Se slutningen på denne patientinformation for en komplet liste over ingredienser i Dovato.
• Tag dofetilid. At tage dovato og dofetilid kan forårsage bivirkninger, der kan være alvorlige eller livsreaterende.

Før du tager Dovato, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft leverproblemer inklusive hepatitis B eller C -infektion.
• har nyreproblemer.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Tal med din sundhedsudbyder om fordele og risici ved behandling med Dovato under graviditet.
• Graviditetsregister. Der er et graviditetsregister for dem, der tager Dovato under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.
• er amning eller planlægger at amme. Dovato overfører til din baby i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om følgende risici for din baby fra amning under behandling med Dovato:
  • HIV-1-virussen kan gå til din baby, hvis din baby ikke har HIV-1-infektion.
  • HIV-1-virussen kan blive sværere at behandle, hvis din baby har HIV-1-infektion.
  • Din baby får muligvis bivirkninger fra Dovato.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Nogle medicin interagerer med Dovato. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Dovato.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Dovato med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage dovato?

• Tag Dovato 1 gang om dagen nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Tag dovato med eller uden mad.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Dovato uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Hvis du tager antacida -afføringsmidler eller andre lægemidler, der indeholder aluminiumsmagnesium eller bufret medicin, skal dovato tages mindst 2 timer før eller 6 timer efter, at du har taget disse medicin.
• Hvis du har brug for at tage jern- eller calciumtilskud inklusive multivitaminer, der indeholder jern eller calcium ved munden under behandlingen med Dovato:
  • Du kan tage disse kosttilskud på samme tid, som du tager Dovato med mad.
  • Hvis du ikke tager disse kosttilskud med Dovato og mad, skal du tage Dovato mindst 2 timer før eller 6 timer efter, at du har taget disse kosttilskud.
• Gå ikke glip af en dosis af Dovato. Hvis du går glip af en dosis Dovato, skal du tage den, så snart du husker det. Tag ikke 2 doser på samme tid eller tag mere end din ordinerede dosis.
• Bliv under pleje af en sundhedsudbyder under behandling med Dovato.
• Kør ikke tør for Dovato. Virussen i dit blod kan stige, og virussen kan blive sværere at behandle. Når din forsyning begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller apotek.
• Hvis du tager for meget Dovato, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Dovato?

Hjælpe can cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Dovato?
• Allergiske reaktioner. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler et udslæt med Dovato. Stop med at tage Dovato og få medicinsk hjælp med det samme, hvis du udvikler et udslæt med et af følgende tegn eller symptomer:
  • feber
  • generelt syg følelse
  • træthed
  • Muskel- eller ledets ømhed
  • Blister eller sår i munden
  • blemmer eller skrælning af huden
  • rødme eller hævelse i øjnene
  • Hævelse af munden ansigt læber eller tunge
  • problemer med at trække vejret
• Leverproblemer. Mennesker med en historie med hepatitis B- eller C -virus kan have en øget risiko for at udvikle nye eller forværrede ændringer i visse leverprøver under behandling med Dovato. Leverproblemer inklusive leversvigt er også sket hos mennesker uden en historie med leversygdom eller andre risikofaktorer. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere din lever. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende tegn eller symptomer på leverproblemer:
  • Din hud eller den hvide del af dine øjne bliver gul (gulsot)
  • Mørk eller te-farvet urin
  • Lysfarvede afføring (tarmbevægelser)
  • kvalme or opkast
  • Tab af appetit
  • Smerter ømme eller ømhed på højre side af dit maveområde
• For meget mælkesyre i dit blod (mælkesyreasis). For meget mælkesyre er en alvorlig medicinsk nødsituation, der kan føre til død.

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer, der kan være tegn på mælkesyreose:

• • Føl dig meget svag eller træt
  • Usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
  • problemer med at trække vejret
  • mavesmerter with kvalme og opkast
  • føler dig kold, især i dine arme og ben
  • Føl dig svimmel eller let
  • har en hurtig eller uregelmæssig hjerteslag
• Mælkesyreosis kan også føre til alvorlige leverproblemer, der kan føre til død. Din lever kan blive stor (hepatomegaly), og du kan udvikle fedt i din lever (steatosis). Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​tegnene eller symptomerne på leverproblemer, der er anført ovenfor under leverproblemer. Det kan være mere sandsynligt, at du får mælkesyre acidose eller alvorlige leverproblemer, hvis du er kvindelig eller meget overvægtig (fede).
• Ændringer i dit immunsystem (immunrekonstitutionssyndrom) kan ske, når du begynder at tage HIV-1-medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du begynder at have nye symptomer, når du begynder at tage Dovato.
• De mest almindelige bivirkninger af dovato inkluderer:
  • hovedpine
  • kvalme
  • diarre
  • problemer med at sove
  • træthed
  • angst

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Dovato.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare dovato?

• Butik Dovato under 30 ° C (30 ° C).
• Hjælpe comes in a child-resistant package.

Hold Dovato og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information about the safe og effective use of Hjælpe.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke dovato til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Dovato til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Dovato, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Dovato?

Aktive ingredienser: DoluteGravir og Lamivudine.

Inaktive ingredienser: Magnesiumstearat Mannitol -mikrokrystallinsk cellulosepovidon K29/32 natriumstivelse glycolat natriumstearylfumarat.

Tabletfilmbelægningen indeholder: Hypromellose polyethylenglycol titandioxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.