Dukkert

Beskrivelse for Dulera

Dulera 100 mcg/5 mcg og dulera 200 mcg/5 mcg er kombinationer af mometasone furoate og formoterol fumarat -dihydrat til oral inhalation.

En aktiv komponent i dulera er mometason furoate en kortikosteroid med det kemiske navn 921-dichlor-11 (beta) 17dihydroxy-16 (alpha) -methylpregna-14-dien-320-dion 17- (2-furoat) med følgende kemiske struktur:

Mometasone Furoate er et hvidt pulver med en empirisk formel af C ₂₇ H ₃₀ Cl ₂ O ₆ og molekylvægt 521.44. Det er praktisk talt uopløseligt i vand; let opløselig i methanolethanol og isopropanol; opløselig i acetone.

En aktiv komponent i dulera er formoterol fumarat dihydrat en racemate. Formoterol fumarat dihydrat er en selektiv beta ₂ Adrenerg bronchodilator, der har det kemiske navn (±) -2-hydroxy-5-[(1RS) -1-hydroxy-2-[[(1RS) -2- (4-methoxyphenyl) -1methylethyl] -amino] ethyl] formanilidfumarat dihydrat med følgende kemiske struktur:

Formoterol -fumarat -dihydrat har en molekylvægt på 840,9, og dens empiriske formel er (c ₁₉ H ₂₄ N ₂ O ₄ ) ₂ • C. ₄ H ₄ O ₄ • 2H ₂ O. Formoterol -fumarat -dihydrat er et hvidt til gulligt pulver, der er frit opløseligt i gletsjeddikesyreopløselig i methanol, der er sparsomt opløselig i ethanol og isopropanol, lidt opløselig i vand og praktisk talt uopløselig i acetonethylacetat og diethylherher.

Hver Dulera 100 mcg/5 mcg og 200 mcg/5 mcg er en hydrofluoralkane (HFA-227) fremdrevet dosis inhalator under tryk, der indeholder tilstrækkelig mængde lægemiddel til 60 eller 120 inhalationer [se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ]. Efter priming af hver aktivering af inhalatoren leverer 115 eller 225 mcg mometasone furoate og 5,5 mcg formoterol fumarat dihydrat i 69,6 mg suspension fra ventilen og leverer 100 eller 200 mcg af mometasone furoate og 5 mcg formoterol fumarate dihydrat fra aktuatoren. Den faktiske mængde lægemiddel, der leveres til lungen, kan afhænge af patientfaktorer, såsom koordinering mellem aktivering af enheden og inspiration gennem leveringssystemet. Dulera indeholder også vandfri alkohol som en coSolvent og oleinsyre som et overfladeaktivt middel.

Dulera bør primes, før den bruges for første gang ved at frigive 4 testspray i luften væk fra ansigtet og ryste godt før hver spray. I tilfælde, hvor inhalatoren ikke er blevet brugt i mere end 5 dage, prime inhalatoren igen ved at frigive 4 testspray i luften væk fra ansigtet og ryste godt før hver spray.

Anvendelser til Dulera

Behandling af astma

Dulera er indikeret til den to gange daglige behandling af astma hos patienter 5 år og ældre. Dulera bør bruges til patienter, der ikke kontrolleres tilstrækkeligt på en langvarig astmakontrol medicin, såsom en inhaleret kortikosteroid (ICS), eller hvis sygdom garanterer påbegyndelse af behandling med både en ICS og langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist (LABA).

Vigtig begrænsning af brugen

• Dulera er ikke indikeret til lindring af akut bronchospasme.

Dosering til Dulera

Administrationsoplysninger

Administrer Dulera som to inhalationer to gange dagligt hver dag (morgen og aften) ved den oralt inhalerede rute (se Patientinstruktioner til brug i Patientinformationens indlægsseddel ). Brug ikke mere end to inhalationer to gange dagligt af den foreskrevne styrke af Dulera, da nogle patienter er mere tilbøjelige til at opleve bivirkninger med højere doser af formoterol. Hvis der opstår symptomer mellem doser, skal der tages en inhaleret kortvirkende beta2-agonist for øjeblikkelig lindring. Ryst godt inden hver indånding. Efter hver dosis tildeler patienterne at skylle munden med vand og uden at sluge spytte indholdet for at hjælpe med at reducere risikoen for oropharyngeal candidiasis.

Fjern hætten fra mundstykket på aktuatoren, før du bruger Dulera.

Prime Dulera før brug for første gang ved at frigive 4 testspray i luften væk fra ansigtet og ryste godt før hver spray. I tilfælde, hvor inhalatoren ikke er blevet brugt i mere end 5 dage, prime inhalatoren igen ved at frigive 4 testspray i luften væk fra ansigtet og ryste godt før hver spray.

Brug kun Dulera -dåse med Dulera -aktuatoren. Brug ikke Dulera -aktuatoren med noget andet inhalationsmedicin. Brug ikke aktuatorer fra andre produkter med dulera -dåse.

Anbefalet dosering

Administrer Dulera som to inhalationer to gange dagligt hver dag (morgen og aften) ved den oralt inhalerede rute. Ryst godt inden hver indånding. Individuelle patienter kan opleve en variabel tid til begyndelse og grad af symptomlindring. Hvis der opstår symptomer mellem doser, bruger en inhaleret kortvirkende beta2-agonist til øjeblikkelig lindring. Forbedring i lungefunktion efter administration af Dulera kan forekomme inden for 5 minutter efter behandlingen, selvom den maksimale fordel muligvis ikke opnås i 1 uge eller længere efter begyndelsen af ​​behandlingen.

Voksne og unge patienter i alderen 12 år og ældre

For patienter 12 år og ældre er doseringen enten 2 inhalationer to gange dagligt af Dulera 100 mcg/5 mcg eller dulera 200 mcg/5 mcg. Når man vælger den startende doseringsstyrke af Dulera, skal du overveje patienternes sygdoms alvorlighed baseret på deres tidligere astmasapi inklusive den inhalerede kortikosteroiddosering samt patienternes aktuelle kontrol af astmasymptomer og risiko for fremtidig forværring. For patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt efter 2 ugers terapi med to inhalationer af Dulera 100 mcg/5 mcg to gange dagligt (morgen og aften), hvilket øger doseringen til to inhalationer af Dulera 200 mcg/5 mcg to gange dagligt (morgen og aften) kan give yderligere astmakontrol. Den maksimale anbefalede dosering er to inhalationer af Dulera 200 mcg/5 mcg to gange dagligt (maksimal daglig dosering 800 mcg/20 mcg).

Kan jeg tage Claritin med antibiotika

Efter astmastabilitet er opnået, kan det være ønskeligt at titrere til den laveste effektive dosering for at reducere muligheden for bivirkninger.

Hvis en tidligere effektiv doseringsregime af Dulera ikke giver tilstrækkelig kontrol af astma revurderer det terapeutiske regime og overvej yderligere terapeutiske indstillinger, f.eks. Udskiftning af den aktuelle styrke af dulera med en højere styrke tilsætter yderligere inhaleret kortikosteroid eller initierer orale kortikosteroider.

Pædiatriske patienter i alderen 5 til mindre end 12 år

For patienter i alderen 5 til mindre end 12 år er doseringen 2 inhalationer af dulera 50 mcg/5 mcg to gange dagligt. Den maksimale daglige dosering er 200 mcg/20 mcg.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Dukkert er en inhalator (MDI) under tryk, der er under tryk (MDI), der fås i 2 styrker (100 mcg/5 mcg eller 200 mcg/5 mcg) for voksne og unge patienter i alderen 12 år og ældre og 1 styrke (50 mcg/5 mcg) for pædiatriske patienter i alderen 5 til mindre end 12 år.

Dukkert 50 mcg/5 mcg delivers 50 mcg of mometasone furoate og 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Dukkert 100 mcg/5 mcg delivers 100 mcg of mometasone furoate og 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Dukkert 200 mcg/5 mcg delivers 200 mcg of mometasone furoate og 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Hver styrke af Dulera leveres med en blåfarvet aktuator og grøn støvhætte [se Hvor leveret / Opbevaring og håndtering ].

Dukkert fås i tre styrker og leveres i følgende pakkestørrelser (tabel 8):

Tabel 8

Hver styrke leveres som en undertrykket aluminiumsbeholder, der har en blå plastaktuator integreret med en dosis tæller og en grøn støvhætte. Hver 120-inhalationsbeholder har en nettovægt på 13 gram, og hver 60-inhalationsbeholder har en nettovægt på 8,8 gram. Hver beholder anbringes i en karton. Hver karton indeholder 1 dåse og en patientinformations -folder.

Oprindeligt viser dosis tæller 64 eller 124 aktiveringer. Efter den indledende priming med 4 aktiveringer læser dosisdisken 60 eller 120, og inhalatoren er nu klar til brug.

Opbevaring og håndtering

Brug kun Dulera -dåse med Dulera -aktuatoren. Brug ikke Dulera -aktuatoren med noget andet inhalationsmedicin. Brug ikke aktuatorer fra andre produkter med dulera -dåse.

Fjern ikke beholderen fra aktuatoren, fordi den korrekte mængde medicin muligvis ikke udskilles; Dosis tæller fungerer muligvis ikke korrekt; Genindsættelse kan forårsage, at dosis tælleren tæller med 1 og udskriver en pust.

Den korrekte mængde medicin i hver inhalation kan ikke sikres, efter at det mærkede antal aktuationer fra dåse er blevet brugt, selvom inhalatoren muligvis ikke føles helt tom og kan fortsætte med at fungere. Kasser inhalatoren, når det mærkede antal aktuationer er blevet anvendt (dosis tælleren læser 0).

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Inhalatoren på 120 inhalation kræver ikke specifik opbevaringsorientering. Til inhalatoren på 60 inhalation efter at have primet butikken inhalatoren med mundstykket ned eller i en vandret position.

For de bedste resultater skal du holde beholderen ved stuetemperatur før brug. Ryst godt, og fjern hætten fra aktivets mundstykke, før du bruger. Hold børn uden for børn. Undgå at sprøjte i øjnene.

Indhold under pres: Punkter ikke. Brug ikke eller opbevar nær varme eller åben flamme. Eksponering for temperaturer over 120 ° F kan forårsage sprængning. Kast aldrig containeren i ild eller forbrændingsanlæg.

Fremstillet af: Kindeva Drug Delivery Limited Loughborough Storbritannien. Revideret: juni 2021

Bivirkninger for Dulera

Laba -brug kan resultere i følgende:

• Alvorlige astma -relaterede begivenheder - Intubationer i hospitaliseringer og død [se Advarsler og forholdsregler ].
• Kardiovaskulære og centralnervesystemvirkninger [se Advarsler og forholdsregler ].

Systemisk og lokal kortikosteroidbrug kan resultere i følgende:

• Candida albicans infektion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Immunsuppression [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypercorticisme og binyreundertrykkelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Vækstvirkninger i pædiatri [se Advarsler og forholdsregler ]
• Glaukom og grå stær [se Advarsler og forholdsregler ]

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Clinical Trials Experience

Voksne og unge patienter i alderen 12 år og ældre

Sikkerhedsdataene beskrevet nedenfor er baseret på 3 kliniske forsøg, der randomiserede 1913 -patienter 12 år og ældre med astma inklusive 679 patienter udsat for Dulera i 12 til 26 uger og 271 patienter udsat for 1 år. Dulera blev undersøgt i to placebo- og aktive-kontrollerede forsøg (henholdsvis n = 781 og n = 728) og i en langvarig 52-ugers sikkerhedsforsøg (n = 404). I de 12 til 26 ugers kliniske forsøg var befolkningen 12 til 84 år gammel 41% mandlig og 59% kvindelige 73% kaukasiske 27% ikke-kaukasiske. Patienter modtog to inhalationer to gange dagligt af dulera (100 mcg/5 mcg eller 200 mcg/5 mcg) mometasone furoate mdi (100 mcg eller 200 mcg) formoterol MDI (5 mcg) eller placebo. I den langsigtede 52-ugers aktive-sammenligningssikkerhedsforsøg var befolkningen 12 år til 75 år med astma 37% mandlig og 63% kvindelig 47% caukasisk 53% ikke-kaukasisk og modtog to inhalationer to gange dagligt af Dulera 100 mcg/5 mcg eller 200 mcg/5 mcg eller en aktiv sammenligning.

Forekomsten af ​​behandling fremkommende bivirkninger forbundet med Dulera i tabel 2 nedenfor er baseret på samlede data fra 2 kliniske forsøg 12 til 26 uger i varighed hos patienter 12 år og ældre behandlet med to inhalationer to gange dagligt af Dulera (100 mcg/5 mcg eller 200 mcg/5 mcg) mometasone furoate mdi (100 mcg eller 200 mcg) formoterol mdi (5 mcg) eller placeBo.

Tabel 2: Behandling af bivirkninger i Dulera-grupper, der forekommer ved en forekomst på ≥3% og mere almindeligt end placebo

Oral candidiasis er rapporteret i kliniske forsøg ved en forekomst på 0,7% hos patienter, der bruger Dulera 100 mcg/5 mcg 0,8% hos patienter, der bruger Dulera 200 mcg/5 mcg og 0,5% i placebogruppen.

Langsigtet klinisk forsøgsoplevelse

I en langvarig sikkerhedsforsøg hos patienter 12 år og ældre behandlet i 52 uger med Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 141) dulera 200 mcg/5 mcg (n = 130) eller en aktiv komparator (n = 133) sikkerhedsresultater i generelt svarede til dem, der blev observeret i de kortere 12 til 26 ugers kontrollerede forsøg. Ingen astma-relaterede dødsfald blev observeret. Dysfonia blev observeret ved en højere frekvens i den længere sigt behandlingsforsøg ved en rapporteret forekomst af 7/141 (5%) patienter, der fik Dulera 100 mcg/5 mcg og 5/130 (NULL,8%) patienter, der fik Dulera 200 mcg/5 mcg. Ingen klinisk signifikante ændringer i blodkemi -hæmatologi eller EKG blev observeret.

Pædiatriske patienter i alderen 5 til mindre end 12 år

Sikkerhedsdataene for pædiatriske patienter i alderen 5 til mindre end 12 år er primært baseret på et klinisk forsøg med 24 ugers behandlingsvarighed med en 2-ugers sikkerhedsopfølgning. I alt 181 patienter med astma (92 mandlige og 89 kvinder), der modtog nogen ICS/LABA -terapi ved forsøgsindgangen, blev randomiseret til enten Dulera 50 mcg/5 mcg (n = 91) eller mometasone furoate mdi 50 mcg (n = 90) administreret som 2 inhalationer to gange dagligt. Middelalderen var 9,1 år 22,1% var mellem 5 til 7 år og mere end halvdelen (NULL,6%) af befolkningen var ikke-kaukasisk med 38,7% af den samlede befolkningsrapportering mindst to løb (dvs. multiracial). Almindelige bivirkninger med behandling af behandlingen, der forekom hos patienter behandlet med Dulera med en forekomst på ≥3% og hyppigere end patienter behandlet med Mometasone-furoat, inkluderede influenza øvre luftvejsinfektion og hovedpine.

Generelt ligner sikkerhedsprofilen for pædiatriske patienter den, der blev observeret hos patienter i alderen 12 år og ældre.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er rapporteret under anvendelse af Dulera eller post-godkendelse ved post-godkendelse af dulera eller post-godkendelse med inhaleret mometason-furoat eller inhaleret formoterol-fumarat. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hjerteforstyrrelser: Angina pectoris hjertearytmier f.eks. atrieflimmer ventrikulære ekstrasystoler takyarytmi

Øjenlidelser: Vision sløret [se Advarsler og forholdsregler ]

Immunsystemforstyrrelser: Umiddelbare og forsinkede overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktisk reaktion angioødema alvorlig hypotension udslæt pruritus

Undersøgelser: Elektrokardiogram QT forlænget blodtryk steg (inklusive hypertension)

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Hypokalæmi hyperglykæmi

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Astma forværring, der kan omfatte hoste dyspnø vejrtrækning og bronchospasme

Lægemiddelinteraktioner for Dulera

I kliniske forsøg har samtidig administration af Dulera og andre lægemidler såsom kortvirkende beta2-agonist og intranasale kortikosteroider ikke resulteret i en øget hyppighed af bivirkninger. Der er ikke udført nogen formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Dulera. Lægemiddelinteraktionerne i kombinationen forventes at afspejle dem fra de enkelte komponenter.

Inhibitorer af cytochrome P450 3A4

Hovedvejen for metabolisme af kortikosteroider inklusive mometason furoate En komponent af dulera er via cytochrome P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4). Efter oral administration af ketoconazol steg en stærk inhibitor af CYP3A4 den gennemsnitlige plasmakoncentration af oralt inhaleret mometason -furoat. Samtidig administration af CYP3A4 -hæmmere kan hæmme metabolismen af ​​og øge den systemiske eksponering for mometason -furoat og potentielt øge risikoen for systemiske kortikosteroide bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed, når man overvejer samtidig administration af dulera med langvarig ketoconazol og andre kendte stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. Ritonavir cobicistat-indeholdende produkter atazanavir Clarithromycin Indinavir iTraconazol Nefazodone Nelfinavir Saquinavir tlaithromycin) [See Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ]. Consider the benefit of coadministration versus the potential risk of systemic corticosteroid effects in which case patients should be monitored for systemic corticosteroid side effects.

Adrenergiske agenter

Hvis yderligere adrenergiske lægemidler skal administreres ved enhver rute, skal de anvendes med forsigtighed, fordi de farmakologisk forudsigelige sympatiske virkninger af formoterol en komponent af dulera kan styrkes.

Xanthine derivater

Samtidig behandling med xanthine -derivater kan forstærke enhver hypokalemisk virkning af formoterol en komponent af dulera.

Diuretika

Samtidig behandling med diuretika kan forstærke den mulige hypokalemiske virkning af adrenergiske agonister. EKG-ændringer og/eller hypokalæmi, der kan være resultatet af administration af ikke-potassium-sparende diuretika (såsom loop eller thiaziddiuretika), kan forværres akut af beta-agonister, især når den anbefalede dosis af beta-agonist overskrides. Selvom den kliniske betydning af disse effekter ikke er kendt forsigtighed til rådighed i samtidig administration af Dulera med ikke-potassium-sparende diuretika.

Monoaminoxidaseinhibitorer Tricykliske antidepressiva og lægemidler, der er kendt for at forlænge QTC -intervallet

Dukkert should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors tricyclic antidepressants macrolides or drugs known to prolong the QTc interval or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Dukkert on the cardiovascular system may be potentiated by these agents. Drugs that are known to prolong the QTc interval have an increased risk of ventricular arrhythmias.

Beta-adrenerg receptorantagonister

Beta-adrenerg receptorantagonister (betablokkere) og formoterol kan hæmme effekten af ​​hinanden, når de administreres samtidigt. Betablokkere blokerer ikke kun de terapeutiske virkninger af beta2-agonister, såsom formoterol, en komponent af dulera, men kan producere alvorlig bronchospasme hos patienter med astma. Derfor bør patienter med astma normalt ikke behandles med betabler. Under visse omstændigheder f.eks. Som profylakse efter myokardieinfarkt kan der ikke være nogen acceptable alternativer til brugen af ​​betablokkere hos patienter med astma. I denne indstilling kunne kardioselektive betablokkere overvejes, selvom de skulle administreres med forsigtighed.

Halogenerede kulbrinter

Der er en forhøjet risiko for arytmier hos patienter, der får samtidig anæstesi med halogenerede kulbrinter.

Advarsler for Dulera

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Dulera

Alvorlige astma-relaterede begivenheder-Hospitaliseringsintubationer og død

Brug af laba som monoterapi (uden ICS) til astma er forbundet med en øget risiko for astma-relateret død [se Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) ]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric og adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA monotherapy. When LABA are used in fixed-dose combination with Ics data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to Ics alone [see Alvorlige astma-relaterede begivenheder med ICS/LABA ].

Alvorlige astma-relaterede begivenheder med ICS/LABA

Fire store 26-ugers randomiserede blindede aktivkontrollerede kliniske sikkerhedsforsøg blev udført for at evaluere risikoen for alvorlige astma-relaterede begivenheder, når LABA blev anvendt i fast dosis kombination med ICS sammenlignet med ICS alene hos patienter med astma. Tre forsøg omfattede voksne og unge patienter i alderen ≥12 år: Ét forsøg sammenlignede mometasone furoate/formoterol (dulera) med mometasone furoate [se Clinical Studies ]; Et forsøg sammenlignede fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatinhalationspulver; og et forsøg sammenlignede budesonid/formoterol med budesonid. Den fjerde undersøgelse omfattede pædiatriske patienter 4 til 11 år og sammenlignede fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatinhalationspulver. Det primære sikkerhedsdepunkt for alle fire forsøg var alvorlige astma-relaterede begivenheder (hospitaliseringsintubationer og død). Et blindet dommerudvalg bestemte, om begivenheder var astma-relaterede.

De tre voksne og unge forsøg var designet til at udelukke en risikomargin på 2,0, og den pædiatriske forsøg var designet til at udelukke en risiko på 2,7. Hver enkelt forsøg opfyldte sit forudspecificerede mål og demonstrerede ikke-mindreværd af ICS/LABA til ICS alene. En metaanalyse af de tre voksne og unge forsøg viste ikke en signifikant stigning i risikoen for en alvorlig astma-relateret begivenhed med ICS/LABA-faste-dosis kombination sammenlignet med ICS alene (tabel 1). Disse forsøg var ikke designet til at udelukke al risiko for alvorlige astma-relaterede begivenheder med ICS/LABA sammenlignet med ICS.

Tabel 1: Meta-analyse af alvorlige astma-relaterede begivenheder hos patienter med astma i alderen 12 år og ældre

Den pædiatriske sikkerhedsforsøg omfattede 6208 pædiatriske patienter 4 til 11 år, der modtog ICS/LABA (fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver) eller ICS (fluticasonpropionatinhalationspulver). I dette forsøg 27/3107 (NULL,9%) patienter randomiseret til ICS/LABA og 21/3101 (NULL,7%) patienter, der blev randomiseret til ICS, oplevede en seriøs astma-relateret begivenhed. Der var ingen astma-relaterede dødsfald eller intubationer. ICS/LABA viste ikke en signifikant øget risiko for en alvorlig astma-relateret begivenhed sammenlignet med ICS baseret på den forudspecificerede risikomargin (NULL,7) med et estimeret fareforhold på tid til første begivenhed på 1,29 (95% CI: 0,73 2,27).

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI: 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Formoterol monoterapiundersøgelser

Clinical studies with formoterol used as monotherapy suggested a higher incidence of serious asthma exacerbation in patients who received formoterol than in those who received placebo. The sizes of these studies were not adequate to precisely quantify the difference in serious asthma exacerbations between treatment groups.

Forringelse af sygdomme og akutte episoder

Dukkert should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma. Dukkert has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma. The initiation of Dukkert in this setting is not appropriate.

Stigende anvendelse af inhaleret kortvirkende beta2-agonister er en markør for forværret astma. I denne situation kræver patienten øjeblikkelig reevaluering med revurdering af behandlingsregimet, der overvejer det mulige behov for at udskifte den aktuelle styrke af dulera med en højere styrke til at tilføje yderligere inhaleret kortikosteroid eller initierende systemiske kortikosteroider. Patienter bør ikke bruge mere end 2 inhalationer to gange dagligt (morgen og aften) af Dulera.

Dukkert is not indicated for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Dukkert should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Når man begynder behandling med Dulera-patienter, der har taget oral eller inhaleret kortvirkende beta2-agonister regelmæssigt (f.eks. 4 gange om dagen), skal instrueres om at afbryde den regelmæssige anvendelse af disse lægemidler.

Overdreven brug af dulera og brug sammen med andre langtidsvirkende beta2-agonists

Som med andre inhalerede lægemidler, der indeholder beta2-adrenergiske midler, bør Dulera ikke bruges oftere end anbefalet i højere doser end anbefalet eller i forbindelse med andre medicin, der indeholder langtidsvirkende beta2-agonister som en overdosis kan resultere. Klinisk signifikante hjerte -kar -effekter og dødsfald er rapporteret i forbindelse med overdreven anvendelse af inhalerede sympatomimetiske lægemidler. Patienter, der bruger Dulera, bør ikke bruge en yderligere langtidsvirkende beta2-agonist (f.eks. Salmeterolformoterol fumarat arformoterol-tartrat) af en eller anden grund, herunder forebyggelse af træningsinduceret bronchospasme (EIB) eller behandling af astma.

Lokale effekter

I kliniske forsøg har udviklingen af ​​lokaliserede infektioner i munden og svelget med Candida albicans forekommet hos patienter behandlet med Dulera. Hvis oropharyngeal candidiasis udvikler behandling med passende lokale eller systemiske (dvs. oral) antifungal terapi, mens den forbliver på behandling med Dulera -terapi, men til tider kan terapi med Dulera muligvis afbrydes. For at reducere risikoen for oropharyngeal candidiasis efter dosering med Dulera rådgiver patienter om at skylle munden med vand og spytte indholdet ud uden at sluge.

Immunsuppression

Personer, der bruger medikamenter, der undertrykker immunsystemet, er mere modtagelige for infektioner end sunde individer.

Choldkopper og mæslinger kan for eksempel have et mere alvorligt eller endda dødeligt kursus hos modtagelige børn eller voksne ved hjælp af kortikosteroider. Hos sådanne børn eller voksne, der ikke har haft disse sygdomme, eller som ikke er ordentligt immuniseret særlig pleje, skal man udgøre for at undgå eksponering. Hvordan dosisruten og varigheden af ​​kortikosteroidadministration påvirker risikoen for at udvikle en formidlet infektion vides ikke. Bidraget fra den underliggende sygdom og/eller tidligere kortikosteroidbehandling til risikoen er heller ikke kendt. Hvis den udsættes for skoldkopper -profylakse med Varicella Zoster Immun Globulin (VZIG) eller samlet intravenøs immunoglobulin (IVIG) kan være indikeret. Hvis udsat for mæslinger profylakse med samlet intramuskulær immunoglobulin (IG) kan være indikeret. (Se De respektive pakkerindsatser for komplette VZIG- og IG -ordineringsoplysninger. ) Hvis skoldkopper udvikler behandling med antivirale midler kan overvejes.

Dukkert should be used with caution if at all in patients with active or quiescent tuberculosis infection of the respiratory tract untreated systemic fungal bacterial viral or parasitic infections; or ocular herpes simplex.

Overførsel af patienter fra systemisk kortikosteroidbehandling

Der er behov for særlig omhu for patienter, der overføres fra systemisk aktive kortikosteroider til dulera, fordi dødsfald på grund af binyreinsufficiens har forekommet hos astmatiske patienter under og efter overførsel fra systemiske kortikosteroider til mindre systemisk tilgængelige inhalerede kortikosteroider. Efter tilbagetrækning fra systemiske kortikosteroider kræves der et antal måneder til genvinding af hypothalamisk-hypofyse-binenal (HPA) -funktion.

Patienter, der tidligere er blevet opretholdt på 20 mg eller mere pr. Dag med prednison (eller dets ækvivalente) kan være mest modtagelige, især når deres systemiske kortikosteroider er næsten fuldstændig trukket tilbage. I denne periode med HPA -undertrykkelse kan patienter udvise tegn og symptomer på binyreinsufficiens, når de udsættes for traumeoperation eller infektion (især gastroenteritis) eller andre tilstande forbundet med alvorligt elektrolyttab. Selvom Dulera kan forbedre kontrollen med astmasymptomer i løbet af disse episoder i anbefalede doser, leverer den mindre end normale fysiologiske mængder af kortikosteroid systemisk og giver ikke den mineralocorticoid -aktivitet, der er nødvendig for at klare disse nødsituationer.

I perioder med stress eller alvorlige astma -angrebsangreb skal patienter, der er trukket tilbage fra systemiske kortikosteroider, instrueres om at genoptage orale kortikosteroider (i store doser) med det samme og kontakte deres læger for yderligere undervisning. Disse patienter bør også instrueres om at bære et medicinsk identifikationskort, der indikerer, at de muligvis har brug for supplerende systemiske kortikosteroider i perioder med stress eller alvorligt astmaangreb.

Patienter, der kræver systemiske kortikosteroider, bør langsomt fravænes fra systemisk kortikosteroidbrug efter overførsel til Dulera. Lungefunktion (Fev ₁ eller PEF) beta-agonist-brug og astmasymptomer skal overvåges omhyggeligt under tilbagetrækning af systemiske kortikosteroider. Ud over overvågning af astmatemas og symptomer skal patienter observeres for tegn og symptomer på binyreinsufficiens, såsom træthedssvaghed svaghed kvalme og opkast og hypotension.

Overførsel af patienter fra systemisk kortikosteroidbehandling til dulera kan afmaske allergiske tilstande, der tidligere var undertrykt af den systemiske kortikosteroidbehandling, f.eks. Rhinitis konjunktivitis eksem arthritis og eosinofile tilstande.

Under tilbagetrækning fra orale kortikosteroider kan nogle patienter opleve symptomer på systemisk aktiv kortikosteroid tilbagetrækning f.eks. Fælles og/eller muskelsmerterhed og depression på trods af vedligeholdelse eller endda forbedring af luftvejsfunktionen.

Hypercorticisme og binyreundertrykkelse

Mometasone furoate En komponent af dulera vil ofte hjælpe med at kontrollere astmasymptomer med mindre undertrykkelse af HPA -funktion end terapeutisk ækvivalente orale doser af prednison. Da mometasone furoate absorberes i cirkulationen og kan systemisk er aktiv i højere doser, kan de fordelagtige virkninger af dulera ved minimering af HPA -dysfunktion kun forventes, når de anbefalede doser ikke overskrides, og individuelle patienter titreres til den laveste effektive dosis.

På grund af muligheden for systemisk absorption af inhalerede kortikosteroider skal patienter, der er behandlet med Dulera, observeres omhyggeligt for ethvert bevis for systemiske kortikosteroideffekter. Der skal udvises særlig omhu ved at observere patienter postoperativt eller i perioder med stress for bevis for utilstrækkelig binyrespons.

Det er muligt, at systemiske kortikosteroideffekter, såsom hypercorticisme og binyreundertrykkelse (inklusive binyrekrise), kan forekomme hos et lille antal patienter, især når mometason -furoat administreres i højere end anbefalede doser over længere tid. Hvis sådanne effekter forekommer, skal doseringen af ​​Dulera reduceres langsomt i overensstemmelse med accepterede procedurer til reduktion af systemiske kortikosteroider og til håndtering af astmasymptomer.

Lægemiddelinteraktioner With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

Der skal udvises forsigtighed, når man overvejer samtidig administration af dulera med ketoconazol og andre kendte stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks Furoate kan forekomme [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Paradoksal bronkospasme og øvre luftvejssymptomer

Dukkert may produce inhalation induced bronchospasm with an immediate increase in wheezing after dosing that may be lifethreatening. If inhalation induced bronchospasm occurs it should be treated immediately with an inhaled short-acting bronchodilator. Dukkert should be discontinued immediately og alternative therapy instituted.

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner kan forekomme efter administration af Dulera som demonstreret af tilfælde af urticaria, der skyller allergisk dermatitis og bronchospasme.

Kardiovaskulære og centralnervesystemeffekter

Overdreven beta-adrenerg stimulering er blevet forbundet med anfald Angina hypertension eller hypotension takykardi med satser op til 200 slag/min arytmier nervøsitet hovedpine rystelse af palpitation kvalme svimmelhed træthedsmisbrug og søvnløshed. Derfor bør Dulera anvendes med forsigtighed hos patienter med hjerte -kar -lidelser, især koronarinsufficiens hjertearytmier og hypertension.

Formoterol -fumarat En komponent af dulera kan producere en klinisk signifikant kardiovaskulær effekt hos nogle patienter målt ved pulsfrekvens blodtryk og/eller symptomer. Selvom sådanne effekter er usædvanlige efter administration af Dulera i anbefalede doser, hvis de forekommer, kan lægemidlet muligvis afbrydes. Derudover er det rapporteret, at beta-agonister producerer EKG-ændringer, såsom udfladning af T-bølgeforlængelsen af ​​QTC-intervallet og ST-segmentdepression. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt. Der er rapporteret om dødsfald i forbindelse med overdreven anvendelse af inhalerede sympatomimetiske lægemidler.

Reduktion i knoglemineraltæthed

Fald i knoglemineraltæthed (BMD) er blevet observeret med langvarig administration af produkter indeholdende inhalerede kortikosteroider inklusive mometasone furoate en af ​​komponenterne i Dulera. Den kliniske betydning af små ændringer i BMD med hensyn til langsigtede resultater, såsom brud, er ukendt. Patienter med store risikofaktorer for nedsat knoglemineralindhold, såsom langvarig immobiliseringsfamiliehistorie med osteoporose eller kronisk anvendelse af medikamenter, der kan reducere knoglemassen (f.eks. Antikonvulsiva og kortikosteroider) skal overvåges og behandles med etablerede standarder for pleje.

I en 2-årig dobbeltblind undersøgelse hos 103 mandlige og kvindelige astmapatienter 18 til 50 år tidligere vedligeholdt på bronchodilatorbehandling (baseline FEV ₁ 85% -88% forudsagt) behandling med mometasone furoate tørt pulverinhalator (DPI) 200 mcg to gange dagligt resulterede i signifikante reduktioner i lændehvirvelsøjle (LS) BMD i slutningen af ​​behandlingsperioden sammenlignet med placebo. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til slutpunkt i Lumbal Spine BMD var -0,015 (-1,43%) for Mometasone Furoate -gruppen sammenlignet med 0,002 (NULL,25%) for placebogruppen. I en anden 2-årig dobbeltblind undersøgelse hos 87 mandlige og kvindelige astmapatienter 18 til 50 år tidligere vedligeholdt på bronchodilatorbehandling (baseline FEV ₁ 82% -83% forudsagt) behandling med mometasone furoate 400 mcg to gange dagligt demonstrerede ingen statistisk signifikante ændringer i lændehvirvelsøjle BMD i slutningen af ​​behandlingsperioden sammenlignet med placebo. Den gennemsnitlige ændring fra baseline til slutpunkt i Lumbal Spine BMD var -0,018 (-1,57%) for Mometasone Furoate -gruppen sammenlignet med -0,006 (-0,43%) for placebogruppen.

Effekt på vækst

Oralt inhalerede kortikosteroider inklusive dulera kan forårsage en reduktion i væksthastighed, når de administreres til pædiatriske patienter. Overvåg væksten af ​​pædiatriske patienter, der får Dulera rutinemæssigt (f.eks. Via stadiometri). For at minimere de systemiske virkninger af oralt inhalerede kortikosteroider inklusive Dulera titrat hver patients dosis til den laveste dosering, der effektivt kontrollerer hans/hendes symptomer [se Brug i specifikke populationer ].

Glaukom og grå stær

Glaukom øget intraokulært tryk, og grå stær er rapporteret efter brugen af ​​langvarig indgivelse af inhalerede kortikosteroider inklusive mometason furoate en komponent i dulera. Overvej henvisning til en øjenlæge hos patienter, der udvikler okulære symptomer eller bruger Dulera på lang sigt [se Bivirkninger ].

Sameksisterende forhold

Dukkert like other medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with aneurysm pheochromocytoma convulsive disorders or thyrotoxicosis; og in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting diabetes mellitus og ketoacidosis.

Hypokalæmi og hyperglykæmi

Beta2-agonist-medicin kan producere signifikant hypokalæmi hos nogle patienter muligvis gennem intracellulær shunting, som har potentialet til at producere bivirkninger af kardiovaskulære effekter. Faldet i serumkalium er normalt forbigående, der ikke kræver tilskud. Klinisk signifikante ændringer i blodsukker og/eller serumkalium blev sjældent set under kliniske studier med Dulera i anbefalede doser.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Alvorlige astma-relaterede begivenheder

Informer patienter med astma om, at LABA, når de bruges alene, øger risikoen for astma-relateret hospitalisering eller astma-relateret død. Tilgængelige data viser, at når ICS og LABA bruges sammen, såsom med Dulera, er der ikke en markant stigning i risikoen for disse begivenheder.

Ikke for akutte symptomer

Dukkert is not indicated to relieve acute asthma symptoms og extra doses should not be used for that purpose. Treat acute symptoms with an inhaled short-acting beta2-agonist (the health care provider should prescribe the patient with such medication og instruct the patient in how it should be used).

Instruer patienter om straks at søge lægehjælp, hvis de oplever et af følgende:

• Hvis deres symptomer forværres
• Væsentligt fald i lungefunktionen som beskrevet af lægen
• Hvis de har brug for flere inhalationer af en kortvirkende beta2-agonist end normalt

Rådgiver patienter om ikke at øge dosis eller hyppighed af Dulera. Overskrid ikke den daglige dosering af dulera af to inhalationer to gange dagligt. Hvis de går glip af en dosis, instruerer patienter om at tage deres næste dosis på samme tid, de normalt gør. Dulera leverer bronchodilation i op til 12 timer.

Instruer patienter om ikke at stoppe eller reducere Dulera -terapi uden læge/udbydervejledning, da symptomer kan gentage sig efter seponering [se Advarsler og forholdsregler ].

Brug ikke yderligere langtidsvirkende beta2-agonister

Når patienter ordineres Dulera, skal andre langtidsvirkende beta2-agonister ikke bruges [se Advarsler og forholdsregler ].

Risici forbundet med kortikosteroidbehandling

Lokale effekter : Rådgiv patienter om, at lokaliserede infektioner med Candida albicans forekom i munden og svelget hos nogle patienter. Hvis oropharyngeal candidiasis udvikler behandling med passende lokale eller systemiske (dvs. oral) antifungal terapi, mens den stadig fortsætter med Dulera -terapi, men til tider kan terapi med Dulera muligvis midlertidigt afbrydes under tæt medicinsk tilsyn. Skylning af munden efter inhalation anbefales [se Advarsler og forholdsregler ].

Immunsuppression : Advar til patienter, der er på immunsuppressive doser af kortikosteroider for at undgå eksponering for skoldkopper eller mæslinger, og hvis de udsættes for at konsultere deres læge uden forsinkelse. Informer patienter om potentiel forværring af eksisterende tuberkulose svampebakteriel viral eller parasitiske infektioner eller okulær herpes simplex [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypercorticisme og binyreundertrykkelse : Rådgiv patienter om, at Dulera kan forårsage systemiske kortikosteroideffekter af hypercorticisme og binyresuppression. Instruer desuden patienter om, at dødsfald på grund af binyreinsufficiens har fundet sted under og efter overførsel fra systemiske kortikosteroider. Instruer patienter om at tilspidses langsomt fra systemiske kortikosteroider, hvis de overføres til Dulera [se Advarsler og forholdsregler ].

Reduktion i knoglemineraltæthed : Rådgive patienter, der har en øget risiko for nedsat BMD om, at brugen af ​​kortikosteroider kan udgøre en yderligere risiko, og at de skal overvåges, og hvor det er relevant behandles for denne tilstand [se Advarsler og forholdsregler ].

Nedsat væksthastighed : Informer patienter om, at oralt inhalerede kortikosteroider, en komponent i dulera kan forårsage en reduktion i væksthastighed, når de blev administreret til pædiatriske patienter. Læger skal nøje følge væksten af ​​pædiatriske patienter, der tager kortikosteroider ved enhver rute [se Advarsler og forholdsregler ].

Glaukom og grå stær : Langvarig anvendelse af inhalerede kortikosteroider kan øge risikoen for nogle øjenproblemer (glaukom eller grå stær); Overvej regelmæssige øjenundersøgelser [se Advarsler og forholdsregler ].

Risici forbundet med beta-agonistbehandling

Informer patienter om, at behandling med beta2-agonister kan føre til bivirkninger, der inkluderer hjertebestilling brystsmerter hurtig hjerterytme eller nervøsitet [se Advarsler og forholdsregler ].

Brug til brug

Instruer patienter vedrørende følgende:

• Læs patientinformationen inden brug, og følg instruktionerne til brug omhyggeligt.
• Husk patienter om:
• Fjern hætten fra mundstykket på aktuatoren inden brug.
• Efter dosering af skylmet munden med vand uden at sluge og spytte ud efter indånding i medicinen. Dette vil hjælpe med at reducere risikoen for oropharyngeal candidiasis.
• Fjern ikke beholderen fra aktuatoren.
• Vask ikke inhalator i vand. Mundstykket skal rengøres ved hjælp af en tør aftørring efter hver 7. dages brug.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Mometasone furoate

I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse i Sprague Dawley®-rotter demonstrerede Mometasone-furoate ingen statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​tumorer ved inhalationsdoser op til 67 mcg/kg (ca. 14 gange MRHD på AUC-basis). I en 19-måneders carcinogenicitetsundersøgelse i schweizisk CD-1-mus demonstrerede Mometasone Furoate ingen statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​tumorer ved inhalationsdoser op til 160 mcg/kg (ca. 9 gange MRHD på AUC-basis).

Mometasone -furoat øgede kromosomale afvigelser i en in vitro kinesisk hamster -ovariecelleassay, men havde ikke denne effekt i en in vitro kinesisk hamster lungecelleassay. Mometasone -furoat var ikke mutagen i Ames -testen eller muselymfomassayet og var ikke klastogen i en in vivo mus mikronukleus assay en rotte knoglemarvskromosomal aberrationsassay eller en mus mandlig kimcell kromosomal aberrationsassay. Mometasone -furoat inducerede heller ikke uplanlagt DNA -syntese in vivo i rottehepatocytter.

I reproduktionsundersøgelser i rotter blev svækkelse af fertilitet ikke produceret ved subkutane doser op til 15 mcg/kg (ca. 8 gange MRHD på AUC -basis).

Formoterol fumarat

Det kræftfremkaldende potentiale for formoterolfumarat er blevet evalueret i 2-årig drikkevand og diætundersøgelser i både rotter og mus. Hos rotter blev forekomsten af ​​ovarie -leiomyomer forøget ved doser på 15 mg/kg og derover i drikkevandsundersøgelsen og ved 20 mg/kg i diætundersøgelsen, men ikke ved diætdoser op til 5 mg/kg (AUC -eksponering ca. 265 gange menneskelig eksponering ved MRHD). I diætundersøgelsen blev forekomsten af ​​godartede ovarie-celletumorer forøget ved doser på 0,5 mg/kg og derover (AUC-eksponering ved den lave dosis på 0,5 mg/kg var ca. 27 gange menneskelig eksponering ved MRHD). Denne konstatering blev ikke observeret i drikkevandsundersøgelsen og blev heller ikke set hos mus (se nedenfor).

Hos mus blev forekomsten af ​​binyresubcapsulære adenomer og carcinomer forøget hos mænd i doser på 69 mg/kg og derover i drikkevandsundersøgelsen, men ikke i doser op til 50 mg/kg (AUC -eksponering ca. 350 gange menneskelig eksponering ved MRHD) i diætundersøgelsen. Forekomsten af ​​hepatocarcinomer blev forøget i diætundersøgelsen i doser på 20 og 50 mg/kg hos kvinder og 50 mg/kg hos mænd, men ikke ved doser op til 5 mg/kg hos enten mænd eller kvinder (AUC -eksponering ca. 35 gange menneskelig eksponering ved MRHD). I diætundersøgelsen blev forekomsten af ​​livmoder leiomyomer og leiomyosarkomer forøget ved doser på 2 mg/kg og derover (AUC -eksponering ved den lave dosis på 2 mg/kg var ca. 14 gange menneskelig eksponering ved MRHD). Stigninger i leiomyomer af den gnaverkvindelige kønsorganer er blevet demonstreret på lignende måde med andre beta-agonistiske stoffer.â

Formoterol -fumarat var ikke mutagen eller clastogen i følgende tests: Mutagenicitetstest i bakterie- og pattedyrceller Kromosomale analyser i pattedyrceller, der ikke er planlagte DNA -syntese -reparationstest i rottehepatocytter og humane fibroblaster -transformationsanalyse i pammaliske fibroblaster og micronucleus -test i messoriske roder.

Reproduktionsundersøgelser hos rotter afslørede ingen forringelse af fertilitet ved orale doser op til 3 mg/kg (ca. 1200 gange MRHD på MCG/M² -basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen randomiserede kliniske undersøgelser af Dulera Mometasone furoate eller formoterol -fumarat hos gravide kvinder. Der er kliniske overvejelser med brug af dulera hos gravide kvinder [se Clinical Considerations ]. Animal reproduction studies with Dukkert are not available; however studies are available with its individual components mometasone furoate og formoterol fumarate. In animal reproduction studies subcutaneous administration of mometasone furoate to pregnant mice rats or rabbits caused increased fetal malformations og decreased fetal survival og growth following administration of doses that produced exposures approximately 1/3 to 8 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mcg/m² or AUC basis [see Data ]. However experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from corticosteroid exposure than humans. In animal reproduction studies oral administration of formoterol fumarate to pregnant rats og rabbits caused increased fetal malformations (rats og rabbits) decreased fetal weight (rats) og increased neonatal mortality (rats) following administration of doses that produced exposures approximately 1200 to 49000 times the MRHD on a mg/m² or AUC basis [see Data ]. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHD when formoterol fumarate was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No effects were observed in a study with rats that received formoterol fumarate by the inhalation route at an exposure approximately 500 times the MRHD.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede risiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Clinical Considerations

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Hos kvinder med dårligt eller moderat kontrolleret astma er der en øget risiko for adskillige perinatale negative resultater, såsom præeklampsi hos moren og for prematuritet lav fødselsvægt og lille for svangerskabsalder i nyfødte. Gravide kvinder med astma skal overvåges nøje og justeres medicinen efter behov for at opretholde optimal astmakontrol.

Arbejde eller levering

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede menneskelige undersøgelser, der har undersøgt virkningerne af Dulera under arbejde og levering. På grund af potentialet for beta-agonist interferens med uterus kontraktilitet skal brugen af ​​dulera under fødslen være begrænset til de patienter, hvor fordelene klart opvejer risikoen.

Data

Dyredata

Mometasone furoate

I en embryofetaludviklingsundersøgelse med gravide mus doserede i hele perioden med organogenese Mometasone Furoate produceret ganespalte ved en eksponering ca. en tredjedel af MRHD (på MCG/m²-basis med mødre subkutane doser på 60 mcg/kg og over) og formindsket føtal overlevelse ved en eksponering omtrent ca. mrhd (på en mcg/m² Mødre subkutan dosis på 180 mcg/kg). Der blev ikke observeret nogen toksicitet med en dosis, der producerede en eksponering ca. en tiendedel af MRHD (på MCG/m²-basis med mødre aktuelle dermale doser på 20 mcg/kg og derover).

I en embryofetaludviklingsundersøgelse med gravide rotter doseret i hele perioden med organogenese producerede mometasone furoate føtal umbilical brok ved eksponeringer ca. 6 gange MRHD (på MCG/m² -basis med mødre topkosmiske doser på 600 mcg/kg og over) og sænkes i fetal ssificering ved at udsætte ca. 3 gange på MRHD (på en mcg/m² Basis med mødre aktuelle dermale doser på 300 mcg/kg og derover).

I en anden reproduktiv toksicitetsundersøgelse blev gravide rotter doseret med mometasone furoate under hele graviditeten eller sent i drægtighed. Behandlede dyr havde langvarig og vanskelig arbejdskraft færre levende fødsler lavere fødselsvægt og reduceret tidlig hvalpoverlevelse ved en eksponering, der var ca. 8 gange MRHD (på et område under kurven (AUC) -basis med en moderlig subkutan dosis på 15 mcg/kg). Der var ingen fund med eksponering ca. 4 gange MRHD (på AUC -basis med en moderlig subkutan dosis på 7,5 mcg/kg).

Embryofetaludviklingsundersøgelser blev udført med gravide kaniner doseret med mometason -furoat ved enten den aktuelle dermale rute eller oral rute i hele den periode med organogenese. I undersøgelsen ved anvendelse af den aktuelle dermale rute forårsagede mometason -furoat flere misdannelser i fostre (f.eks. Flexede frontpote galdeblærenese umbilisk brokhydrocephali) ved en eksponering ca. 3 gange MRHD (på MCG/m² -basis med moderlige topiske dermale doser af 150 mcg/kg og over). I undersøgelsen ved anvendelse af den orale rute forårsagede mometason -furoat øgede føtalresorptioner og spalte gane og/eller hovedmisdannelser (hydrocephaly og kuppelhoved) ved en eksponering ca. ½ af MRHD (på AUC -basis med en moderlig oral dosis på 700 mcg/kg). Ved en eksponering ca. 2 gange MRHD (på AUC -basis med en moderlig oral dosis på 2800 mcg/kg) blev de fleste kuld aborteret eller resorberet. Der blev ikke observeret nogen effekter ved en eksponering ca. 1/10 af MRHD (på AUC -basis med en moderlig oral dosis på 140 mcg/kg).

Formoterol fumarat

I embryofetaludviklingsundersøgelser med gravide rotter og kaniner doseret i hele perioden med organogenese formoterol fumarat forårsager ikke misdannelser hos begge arter. For gravide rotter, der blev doseret i hele organogenese, forårsagede formoterolfumarat imidlertid forsinket føtal ossifikation ved en eksponering ca. 80 gange MRHD (på MCG/m² -basis med mødre oral doser på 200 mcg/kg og højere) og nedsatte føtalvægt ved en eksponering ca. ovenfor). I en undersøgelse før og efter fødslen af ​​fødslen med rotter doseret i det sene stadium af graviditetsformoterol-fumarat forårsagede dødfødsel og neonatal dødelighed ved en eksponering ca. 2400 gange MRHD (på MCG/m²-basis med moderlige orale doser på 6000 mcg/kg og derover). Imidlertid blev der ikke observeret nogen virkninger i denne undersøgelse ved en eksponering ca. 80 gange MRHD (på MCG/m² -basis med en moderlig oral dosis på 200 mcg/kg).

Har Bactrim sulfa i det

I embryofetaludviklingsundersøgelser udført af et andet testlaboratorium med gravide rotter og kaniner doseret i hele perioden med organogenese -formoterol -fumarat var teratogen i begge arter. Umbilical hernia En misdannelse blev observeret hos rottefostre ved eksponeringer ca. 1200 gange MRHD (på MCG/m² -basis med moderlige orale doser på 3000 mcg/kg/dag og derover). Brachygnathia En skeletmalformation blev observeret i rottefostre ved en eksponering ca. 6100 gange MRHD (på MCG/m² -basis med en moderlig oral dosis på 15000 mcg/kg/dag). I en anden undersøgelse med rotter blev der ikke observeret teratogene virkninger med eksponeringer op til ca. 500 gange MRHD (på MCG/m² -basis med en moderlig inhalationsdosis på 1200 mcg/kg/dag). Underkapsulære cyster på leveren blev observeret i kaninfostre ved en eksponering ca. 49000 gange MRHD (på MCG/m² -basis med en moderlig oral dosis på 60000 mcg/kg/dag). Ingen teratogene virkninger blev observeret med eksponeringer op til ca. 3000 gange MRHD (på MCG/M² -basis med en moderlig oral dosis på 3500 mcg/kg).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om tilstedeværelsen af ​​dulera mometasone furoate eller formoterol fumarat i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Andre inhalerede kortikosteroider, der ligner mometason -furoat, er til stede i human mælk. Formoterol -fumarat er til stede i rottemælk; På grund af arter, kan specifikke forskelle i laktationsfysiologiske dyrelaktationsdata imidlertid ikke pålideligt forudsige niveauer i human mælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for dulera og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Dulera eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dulera er blevet etableret hos patienter 12 år og ældre i 3 kliniske forsøg op til 52 uger i varighed. I de 3 kliniske forsøg blev 101 patienter 12 til 17 år behandlet med Dulera. Patienter i denne aldersgruppe demonstrerede effektivitetsresultater svarende til dem, der blev observeret hos patienter 18 år og ældre. Der var ingen åbenlyse forskelle i typen eller hyppigheden af ​​bivirkninger rapporteret i denne aldersgruppe sammenlignet med patienter 18 år og ældre. Lignende effektivitets- og sikkerhedsresultater blev observeret hos yderligere 22 patienter 12 til 17 år, som blev behandlet med Dulera i et andet klinisk forsøg.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dulera 50 mcg/5 mcg To inhalationer to gange dagligt er blevet fastlagt hos patienter med astma i alderen 5 til mindre end 12 år i kliniske forsøg op til 24 ugers behandlingsvarighed. Patienter i denne aldersgruppe demonstrerede effektivitets- og sikkerhedsresultater svarende til dem, der blev observeret hos patienter i alderen 12 år og ældre, der blev behandlet med Dulera [se Bivirkninger og Clinical Studies ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dulera er ikke blevet etableret hos børn yngre end 5 år.

Kontrollerede kliniske undersøgelser har vist, at inhalerede kortikosteroider kan forårsage en reduktion i væksthastighed hos pædiatriske patienter. I disse undersøgelser var den gennemsnitlige reduktion i væksthastighed ca. 1 cm pr. År (område 0,3 til 1,8 pr. År) og ser ud til at afhænge af dosis og eksponeringsvarighed. Denne virkning blev observeret i fravær af laboratoriebevis for hypothalamisk-hypofyseRenal (HPA) -søkning, der antyder, at væksthastighed er en mere følsom indikator for systemisk kortikosteroideksponering hos pædiatriske patienter end nogle almindeligt anvendte test af HPA-aksefunktion. De langsigtede virkninger af denne reduktion i væksthastighed forbundet med oralt inhalerede kortikosteroider inklusive påvirkningen på den endelige voksenhøjde er ukendt. Potentialet for at indhente vækst efter seponering af behandling med oralt inhalerede kortikosteroider er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Væksten af ​​børn og unge, der modtager oralt inhalerede kortikosteroider, inklusive Dulera, skal overvåges rutinemæssigt (f.eks. Via stadiometri). Hvis et barn eller en ungdom på nogen kortikosteroid ser ud til at have vækstundertrykkelse muligheden for, at han/hun er særlig følsom over for denne effekt, bør overvejes. De potentielle vækstvirkninger af langvarig behandling bør vejes mod kliniske fordele opnået og de risici, der er forbundet med alternative terapier. For at minimere de systemiske virkninger af oralt inhalerede kortikosteroider inklusive dulera skal hver patient titreres til hans/hendes laveste effektive dosis [se Dosering og administration ].

Geriatrisk brug

I alt 77 patienter 65 år og ældre (hvoraf 11 var 75 år og ældre) er blevet behandlet med Dulera i 3 kliniske forsøg op til 52 uger i varighed. Lignende effektivitets- og sikkerhedsresultater blev observeret hos yderligere 28 patienter 65 år og ældre, som blev behandlet med Dulera i et andet klinisk forsøg. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes. Som med andre produkter, der indeholder beta2-agonister, skal der observeres særlige forsigtighed, når man bruger dulera hos geriatriske patienter, der har samtidig hjerte-kar-sygdom, der kan påvirkes negativt af beta2-agonister. Baseret på tilgængelige data for Dulera eller dets aktive komponenter er der ingen justering af dosering af dulera hos geriatriske patienter.

Leverskrivning i leveren

Koncentrationer af mometason -furoat ser ud til at stige med sværhedsgraden af ​​nedsat leverfunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Dulera

Tegn og symptomer

Dukkert

Dukkert contains both mometasone furoate og formoterol fumarate; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Dukkert.

Mometasone furoate

Kronisk overdosering kan resultere i tegn/symptomer på hypercorticisme [se Advarsler og forholdsregler ]. Single oral doses up to 8000 mcg of mometasone furoate have been studied on adult subjects with no adverse reactions reported.

Formoterol fumarat

De forventede tegn og symptomer med overdosering af formoterol er dem med overdreven beta-adrenerg stimulering og/eller forekomst eller overdrivelse af nogen af ​​følgende tegn og symptomer: Angina hypertension eller hypotension takykardi med satser op til 200 slag/min. Arytmier nervøsitet Hovedpine Tremor anfald Muskelkramper Tørthed Palpitering kvalme Dizziness Træthed Smaghyaise Hypokalæmi Hyperglykæmi og søvnløshed. Metabolisk acidose kan også forekomme.â

Den minimale akutte dødelige inhalationsdosis af formoterolfumarat hos rotter er 156 mg/kg (ca. 63000 gange MRHD på en MCG/m² -basis). De median dødelige orale doser i kinesiske hamstere rotter og mus giver endnu højere multipla af MRHD.

Behandling

Dukkert

Behandling of overdosage consists of discontinuation of Dukkert together with institution of appropriate symptomatic og/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Dukkert. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Kontraindikationer for Dulera

Stat astmatisk

Dukkert is contraindicated in the primary treatment of status asthmaticus or other acute episodes of asthma where intensive measures are required.

Overfølsomhed

Dukkert is contraindicated in patients with known hypersensitivity to mometasone furoate formoterol fumarate or any of the ingredients in Dukkert [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Dulera

Handlingsmekanisme

Dukkert

Dukkert contains both mometasone furoate og formoterol fumarate; therefore the mechanisms of actions described below for the individual components apply to Dukkert. These drugs represent two different classes of medications (a synthetic corticosteroid og a selective long-acting beta2-adrenergic receptor agonist) that have different effects on clinical physiological og inflammatory indices of asthma.

Mometasone furoate

Mometasone Furoate er en kortikosteroid, der viser potent antiinflammatorisk aktivitet. Den nøjagtige mekanisme for kortikosteroid virkning på astma er ikke kendt. Betændelse er en vigtig komponent i patogenesen af ​​astma. Kortikosteroider har vist sig at have en lang række hæmmende virkninger på flere celletyper (f.eks. Mastceller eosinofiler neutrofiler makrofager og lymfocytter) og mediatorer (f.eks. Histamin eicosanoider leukotriener og cytokiner) involveret i betændelse og i asthmatisk respons. Disse antiinflammatoriske virkninger af kortikosteroider kan bidrage til deres effektivitet i astma.

Mometasone -furoat er blevet vist in vitro for at udvise en bindingsaffinitet for den humane glukokortikoidreceptor, der er cirka 12 gange den af ​​dexamethason 7 gange den af ​​triamcinolonacetonid 5 gange for budesonid og 1,5 gange fluticason. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.

Formoterol fumarat

Formoterol-fumarat er en langtidsvirkende selektiv beta2-adrenerg receptoragonist (beta2-agonist). Inhaleret formoterol -fumarat fungerer lokalt i lungen som en bronchodilator. In vitro-undersøgelser har vist, at Formoterol har mere end 200 gange større agonistaktivitet hos beta2-receptorer end hos beta1-receptorer. Selvom beta2-receptorer er de dominerende adrenergiske receptorer i bronchial glat muskel og beta1-receptorer er de dominerende receptorer i hjertet, er der også beta2-receptorer i det menneskelige hjerte, der udgør 10% til 50% af de samlede beta-adrenergiske receptorer. Den nøjagtige funktion af disse receptorer er ikke blevet fastlagt, men de øger muligheden for, at selv meget selektive beta2-agonister kan have hjertevirkninger.

De farmakologiske virkninger af beta2-adrenoceptor-agonist-lægemidler inklusive formoterol er i det mindste delvist, der kan tilskrives stimulering af intracellulær adenylcyklase, enzymet, der katalyserer omdannelsen af ​​adenosin triphosphat (ATP) til cyclic-3 '5'-adenosin monophosphate (cyclic amp). Forøgede cykliske AMP -niveauer forårsager afslapning af bronchial glat muskel og inhibering af frigivelse af mediatorer af øjeblikkelig overfølsomhed fra celler, især fra mastceller.

In vitro -tests viser, at Formoterol er en hæmmer af frigivelsen af ​​mastcelleformidlere, såsom histamin og leukotriener fra den humane lunge. Formoterol inhiberer også histamin-induceret plasmaalbuminekstravasation i bedøvede marsvin og hæmmer allergeninduceret eosinophil tilstrømning hos hunde med luftvejshyper-responsivitet. Relevansen af ​​disse in vitro- og dyrefund for mennesker er ukendt.

Farmakodynamik

Dukkert

Voksne og unge patienter i alderen 12 år og ældre

Kardiovaskulære effekter

In a single-dose double-blind placebo-controlled crossover trial in 25 adult patients with asthma single-dose treatment of 10 mcg formoterol fumarate in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via DULERA 200 mcg/5 mcg were compared to formoterol fumarate 10 mcg MDI formoterol fumarate 12 mcg dry powder inhaler (DPI; nominal dose of Formoterol fumarat leverede 10 mcg) eller placebo. Graden af ​​bronchodilation efter 12 timer efter dosering med dulera svarede til formoterolfumarat leveret alene via MDI eller DPI.

EKG'er og blodprøver til glukose og kalium blev opnået før dosering og postdosis. Der blev ikke observeret nogen nedadgående tendens i serumkalium, og værdier var inden for det normale interval og syntes at være ens på tværs af alle behandlinger i den 12 timers periode. Gennemsnitlig blodglukose syntes lignende på tværs af alle grupper for hvert tidspunkt. Der var ingen tegn på signifikant hypokalæmi eller hyperglykæmi som respons på formoterolbehandling.

Ingen relevante ændringer i hjerterytme eller ændringer i EKG -data blev observeret med Dulera i forsøget. Ingen patienter havde en QTCB (QTC korrigeret af Bazett's formel) ≥500 msek under behandlingen.

I et enkeltdosis crossover-forsøg, der involverede 24 voksne sunde forsøgspersoner, blev enkelt dosis formoterol-fumarat 10 20 eller 40 mcg i kombination med 400 mcg mometasone furoate leveret via dulera evalueret for sikkerhed (EKG bloddæk og glukoseændringer). EKG'er og blodprøver til glukose og kalium blev opnået ved baseline og postdosis. Fald i gennemsnitlig serumkalium var ens på tværs af alle tre behandlingsgrupper (ca. 0,3 mmol/L), og værdier var inden for det normale interval. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante stigninger i gennemsnitlige blodsukkerværdier eller hjerterytme. Ingen forsøgspersoner havde en QTCB> 500 msek under behandlingen.

Tre aktive og placebokontrollerede forsøg (undersøgelsesvarighed i området fra 12 26 og 52 uger) vurderede 1913 patienter 12 år og ældre med astma. Der blev ikke observeret klinisk meningsfulde ændringer i kalium- og glukoseværdier vitale tegn eller EKG -parametre hos patienter, der fik Dulera.

Pædiatriske patienter

Blandt 91 børn med astma i alderen 5 til mindre end 12 år behandlet med Dulera i op til 24 uger var der ingen bemærkelsesværdige ændringer fra baseline i hjerterytme eller blodtryk. Der var ingen rapporter om hypokalæmi eller hypoglykæmi.

HPA -akseffekter: Voksne

Virkningerne af inhaleret mometason -furoat indgivet via dulera på binyrefunktion blev evalueret i to kliniske forsøg hos patienter med astma. HPA-akse-funktion blev vurderet ved 24-timers plasmakortisol AUC. Selvom begge disse forsøg har åben mærket design og indeholder et lille antal patienter pr. Behandlingsarm, er resultatet af disse forsøg sammen vist undertrykkelse af 24-timers plasmakortisol AUC for Dulera 200 mcg/5 mcg sammenlignet med placebo, der var i overensstemmelse med de kendte systemiske virkninger af inhaleret corticosteroid.

I en 42-dages open-label placebo og aktivkontrolleret undersøgelse blev 60 patienter med astma 18 år og ældre randomiseret til at modtage to inhalationer to gange dagligt af 1 af følgende behandlinger: Dulera 100 mcg/5 mcg dulera 200 mcg/5 mcg fluticasonpropionat/salmeterol xinafoate 230 mcg/21 mcg eller placering. På dag 42 var den gennemsnitlige ændring fra baseline plasma cortisol AUC (0-24 timer) 8% 22% og 34% lavere sammenlignet med placebo for Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 13) dulera 200 mcg/5 mcg (n = 15) og fluticasonpropionat/salmeterol xinafoatat 230 mcg/21 mcg (n = 16) behandling også.

I en 52-ugers open-label sikkerhedsundersøgelse blev primær analyse af plasma cortisol 24-timers AUC udført på 57 patienter med astma, der modtog 2 inhalationer to gange dagligt af dulera 100 mcg/5 mcg dulera 200 mcg/5 mcg fluticasonpropionat/salmeterol xinafoat 125/25 mcg eller fluticasoneprise/salmeterol xinafoat 250/25 mcg. I uge 52 var den gennemsnitlige plasmakortisol AUC (0-24 timer) 2,2% 29,6% 16,7% og 32,2% lavere fra baseline for Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 18) Dulera 200 mcg/5 mcg (n = 20) fluticasonepropionat/salmeterol xinafoat 125/25 mcg (n = 8) Propionat/Salmeterol Xinafoate 250/25 MCG (n = 11) behandlingsgrupper.

Andre Mometasone -produkter

Systemiske effekter af inhalerede kortikosteroider er relateret til systemisk eksponering. Farmakokinetiske data har vist, at hos voksne systemisk eksponering for mometason furoate indgivet som dulera er den samme eller lavere end den ækvivalente doser af inhaleret mometason furoate indgivet via DPI [se Klinisk farmakologi ]. Based upon the pharmacokinetic data the systemic effects (e.g. HPA-axis suppression og growth retardation) of mometasone furoate delivered from Dukkert in adult og pediatric patients would be expected to be no greater than what is reported for inhaled mometasone furoate when administered at comparable doses via DPI [see Brug i specifikke populationer ].

HPA -akseffekter: Voksne

Den potentielle virkning af mometason-furoat via en tørpulverinhalator (DPI) på HPA-aksen blev vurderet i en 29-dages undersøgelse. I alt 64 voksne patienter med mild til moderat astma blev randomiseret til en af ​​4 behandlingsgrupper: mometasone furoate dpi 440 mcg to gange dagligt mometasone furoate dpi 880 mcg to gange dagligt oral prednison 10 mg en gang dagligt eller placebo. Den 30-minutters postcosyntropin-stimuleringsserumcortisolkoncentration på dag 29 var 23,2 mcg/dl for mometasone furoate dpi 440 mcg to gange daglig gruppe og 20,8 mcg/dl for mometasone furoate dpi 880 mcg to gange daglig gruppe sammenlignet med 14,5 mcg/dl for oral prednison 10 mggroup og 25 mCG/DL Placebo -gruppe. Forskellen mellem mometasone furoate dpi 880 mcg to gange dagligt (to gange den maksimale anbefalede dosis) og placebo var statistisk signifikant.

HPA Axis Effect: Pediatrics

Den potentielle virkning af mometason-furoat via en DPI på HPA-aksen blev vurderet hos 50 børn i alderen 6 til 11 år i en 29-dages randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret parallel-gruppe klinisk forsøg. I denne undersøgelse var den gennemsnitlige forskel fra placebo i plasma cortisol AUC (0-12HR) for DPI 110 mcg to gange dagligt 3,4 mcg • HR/DL (95% CI: -14,0 20,7) og for 220 mcg to gange dagligt var -16,0 mcg • HR/DL (95% CI: -33,9 1,9). Den gennemsnitlige forskel fra placebo i plasmakortisol AUC (0-12HR) for 440 mcg to gange dagligt gruppe (otte gange den aktuelt anbefalede mometasone furoate dosis via en DPI i børn i alderen 4-11) var -17,9 mcg • HR/DL (95% CI: -35,8 0,0). The mean differences in urinary-free cortisol changes from baseline compared to placebo were 3.1 mcg/day (95% CI: -3.3 9.6) 3.3 mcg/day (95% CI: -3.0 9.7) and -2.0 mcg/day (95% CI: -8.6 4.6) for the groups treated with 110 mcg twice daily 220 mcg twice daily and 440 mcg twice daily henholdsvis.

Farmakokinetik

Absorption

Mometasone furoate

Voksne sunde forsøgspersoner: De systemiske eksponeringer til mometason furoate fra dulera versus mometasone furoate leveret via DPI blev sammenlignet. Efter oral inhalation af enkelt- og flere doser af Dulera Mometasone -furoat blev absorberet i raske individer med median Tmax -værdier fra 0,50 til 4 timer. Following single-dose administration of higher than recommended dose of DULERA (4 inhalations of DULERA 200 mcg/5 mcg) in healthy subjects the arithmetic mean (CV%) Cmax and AUC(0-12 hr) values ​​for MF were 67.8 (49) pg/mL and 650 (51) pg•hr/mL respectively while the corresponding estimates following 5 days of BID dosing of DULERA 800 mcg/20 mcg var 241 (36) pg/ml og 2200 (35) pg • HR/ml. Eksponering for mometason -furoat steg med stigende inhaleret dosis af dulera 100 mcg/5 mcg til 200 mcg/5 mcg. Undersøgelser, der bruger oral dosering af mærket og umærket lægemiddel, har vist, at den orale systemiske biotilgængelighed af mometason furoate er ubetydelig ( <1%).

Ovenstående undersøgelse demonstrerede, at den systemiske eksponering for mometason -furoat (baseret på AUC) var ca. 52% og 25% lavere på dag 1 og dag 5 efter Dulera -administration sammenlignet med mometasone furoate via en DPI.

Voksne astmapatienter

Efter oral inhalation af enkelt- og flere doser af Dulera Mometasone -furoat blev absorberet hos astmapatienter med median Tmax -værdier fra 1 til 2 timer. Following single-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg the arithmetic mean (CV%) Cmax and AUC(0-12 hr) values ​​for MF were 20 (88) pg/mL and 170 (94) pg•hr/mL respectively while the corresponding estimates following BID dosing of DULERA 400 mcg/10 mcg at steady-state were 60 (36) pg/mL and 577 (40) PG • HR/ML.

Formoterol fumarat

Voksne sunde forsøgspersoner: Da Dulera blev administreret til raske forsøgspersoner blev der absorberet med median Tmax -værdier, der spænder fra 0,167 til 0,5 time. I en enkeltdosisundersøgelse med Dulera 400 mcg/10 mcg hos raske individer aritmetisk middelværdi (CV%) Cmax og AUC for formoterol var henholdsvis 15 (50) pmol/L og 81 (51) pmol*H/L. I løbet af dosisområdet fra 10 til 40 mcg for formoterol fra dulera var eksponeringen for formoterol dosisproportional.

Voksne astmapatienter

Da Dulera blev administreret til patienter med astmaformoterol blev absorberet med median Tmax -værdier, der spænder fra 0,58 til 1,97 timer. I en enkeltdosisundersøgelse med Dulera 400 mcg/10 mcg hos patienter med astma-aritmetisk middelværdi (CV%) Cmax og AUC (0-12 timer) for formoterol var henholdsvis 22 (29) pmol/L og 125 (42) pmol*H/L. Efter administration af flere dosis af dulera 400 mcg/10 mcg var den stabile tilstand aritmetiske middelværdi (CV%) Cmax og AUC (0-12 timer) for formoterol 41 (59) pmol/L og 226 (54) pmol*HR/L.

Fordeling

Mometasone furoate

Baseret på undersøgelsen, der anvender en 1000 mcg -inhaleret dosis af tritieret mometason -furoatinhalationspulver hos voksne personer, blev der ikke fundet nogen mærkbar akkumulering af mometason -furoat i de røde blodlegemer. Efter en intravenøs 400 mcg-dosis af mometason furoate viste plasmakoncentrationerne en bifasisk tilbagegang med en gennemsnitlig stabil tilstand af distribution af 152 liter. In vitro -proteinbinding for mometason -furoat blev rapporteret at være 98% til 99% (i et koncentrationsområde fra 5 til 500 ng/ml).

Formoterol fumarat

Bindingen af ​​formoterol til humane plasmaproteiner in vitro var 61% til 64% ved koncentrationer fra 0,1 til 100 ng/ml. Binding til humant serumalbumin in vitro var 31% til 38% over en rækkevidde på 5 til 500 ng/ml. Koncentrationerne af formoterol anvendt til at vurdere plasmaproteinbindingen var højere end dem, der blev opnået i plasma efter inhalation af en enkelt 120 mcg -dosis.

Metabolisme

Mometasone furoate

Undersøgelser har vist, at mometason -furoat primært og omfattende metaboliseret i leveren af ​​alle undersøgte arter og gennemgår omfattende metabolisme til flere metabolitter. In-vitro-undersøgelser har bekræftet den primære rolle af human levercytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) i metabolismen af ​​denne forbindelse, men der blev ikke identificeret større metabolitter. Human lever CYP3A4 metaboliserer mometason furoate til 6-beta hydroxy mometasone furoate.

Formoterol fumarat

Formoterol metaboliseres primært ved direkte glucuronidering ved enten den phenoliske eller alifatiske hydroxylgruppe og O-demethylering efterfulgt af glucuronidkonjugering ved enten phenoliske hydroxylgrupper. Mindre veje involverer sulfatâ

Udskillelse

Mometasone furoate

Efter en intravenøs dosering blev den terminale halveringstid rapporteret at være ca. 5 timer. Efter den inhalerede dosis af tritierede 1000 mcg mometasone furoate udskilles radioaktiviteten hovedsageligt i fæces (et gennemsnit på 74%) og i lille grad i urinen (et gennemsnit på 8%) op til 7 dage. Ingen radioaktivitet var forbundet med uændret mometason -furoat i urinen. Absorberet mometason -furoat ryddes fra plasma med en hastighed på ca. 12,5 ml/min/kg uafhængig af dosis. Den effektive t½ for mometason -furoat efter inhalation med dulera var 25 timer hos voksne sunde forsøgspersoner og hos voksne patienter med astma.

Formoterol fumarat

Efter oral administration af 80 mcg radiomærket formoterol fumarat til 2 raske forsøgspersoner 59% til 62% af radioaktiviteten blev fjernet i urinen og 32% til 34% i fæces over en periode på 104 timer. I en oral inhalationsundersøgelse med dulera -renal clearance af formoterol fra blodet var 217 ml/min. I enkeltdosisundersøgelser var de gennemsnitlige T½-værdier for formoterol i plasma 9,1 timer og 10,8 timer fra urinudskillelsesdataene. Akkumulering af formoterol i plasma efter flere dosisadministration var i overensstemmelse med den forventede stigning med et lægemiddel med en terminal t½ på 9 til 11 timer.

Efter enkelt inhalerede doser, der spænder fra 10 til 40 mcg til voksne sunde individer fra MF/F MDI 6,2% til 6,8% af formoteroldosis, blev udskilt i urin uændret. (RR) og (SS) -NANTIOMERS tegnede sig for henholdsvis 37% og 63% af formoterolen, der blev udvundet i urin. Fra urinudskillelseshastigheder målt i raske forsøgspersoner blev den gennemsnitlige terminal eliminering halveringstid for (RR)-og (SS) -enantiomereren bestemt til henholdsvis 13 og 9,5 timer. Den relative andel af de to enantiomerer forblev konstant over det undersøgte dosisområde.

Særlige befolkninger

Hepatisk/nyre nedsat

Der er ingen data om den specifikke anvendelse af dulera hos patienter med lever- eller nyrefunktion.

En undersøgelse, der evaluerede indgivelsen af ​​en enkelt inhaleret dosis på 400 mcg mometason furoate med et tørt pulverinhalator til voksne patienter med mild (n = 4) moderat (n = 4) og alvorlige (n = 4) leverdæmpning resulterede i kun 1 eller 2 patienter i hver gruppe, der havde detekterbar spids-plasma-koncentrationer af mometasone furoate (REGING fra 50-105 PCG/ML). De observerede topplasmakoncentrationer ser ud til at stige med sværhedsgraden af ​​nedsat leverfunktion; Imidlertid var antallet af detekterbare niveauer få.

Køn og race

Specifikke undersøgelser for at undersøge virkningerne af køn og race på farmakokinetikken i Dulera er ikke specifikt undersøgt.

Geriatri

Farmakokinetikken i Dulera er ikke specifikt undersøgt i den ældre befolkning.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

En enkeltdosis crossover-undersøgelse blev udført for at sammenligne farmakokinetikken af ​​4 inhalationer af følgende: mometasone furoate MDI formoterol MDI dulera (mometasone furoate/formoterol fumarat MDI) og mometasone furoate mdi plus formoterol fumarate mdi administrerede sig. Resultaterne af undersøgelsen indikerede, at der ikke var noget bevis for en farmakokinetisk interaktion mellem de to komponenter i Dulera.

Inhibitorer af cytochrome P450 -enzymer

Ketoconazol: I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev der givet en inhaleret dosis af Mometasone Furoate 400 mcg leveret af en tørpulverinhalator til 24 voksne sunde forsøgspersoner to gange dagligt i 9 dage, og ketoconazol 200 mg (såvel som placebo) blev givet to gange dagligt samtidig på dage 4 til 9. Mometason Furoate Plasma -koncentrationer var var <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate> 200 PCG/ml på dag 9 (211-324 PCG/ml). Mometason -furoatplasmaniveauer syntes at stige, og plasmakortisolniveauer syntes at falde ved samtidig administration af ketoconazol.

Specifikke medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelser med formoterol er ikke blevet udført.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Dyrefarmakologi

Formoterol fumarat

Undersøgelser i laboratoriedyr (minipigs gnavere og hunde) har vist forekomsten af ​​hjertearytmier og pludselig død (med histologisk bevis for myocardial nekrose), når beta-agonister og methylxanthiner administreres samtidigt. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.

Clinical Studies

Astma

Voksne og unge patienter i alderen 12 år og ældre

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Dulera blev demonstreret i to randomiserede dobbeltblinde parallelle grupper multicenter kliniske forsøg på 12 til 26 uger i varighed, der involverede 1509 patienter 12 år og ældre med vedvarende astma ukontrolleret på medium eller høj dosis inhalerede kortikosteroider (baseline FEV ₁ Midler på 66% til 73% af det forudsagte normale). Disse undersøgelser omfattede en 2 til 3-ugers run-in-periode med mometasone furoate for at etablere et vist niveau af astmakontrol. Et klinisk forsøg sammenlignede Dulera med placebo og de individuelle komponenter mometasone furoate og formoterol (forsøg 1) og et klinisk forsøg sammenlignede to forskellige styrker af dulera med mometasone furoate alene (forsøg 2).

Forsøg 1: Klinisk forsøg med Dulera 100 mcg/5 mcg

Dette 26-ugers placebokontrollerede forsøg (NCT00383240) evaluerede 781 patienter 12 år og ældre sammenligning af Dulera 100 mcg/5 mcg (N = 191 patienter) mometasone furoate 100 mcg (n = 192 patienter) formoterol fumarate 5 mcg (n = 202 patienter) og placebo (n = 196 patienter); Hver indgivet som 2 inhalationer to gange dagligt ved afmålt dosisinhalations aerosoler. Alle andre vedligeholdelsesbehandlinger blev afbrudt. Denne undersøgelse omfattede en 2 til 3-ugers run-in-periode med mometasone furoate 100 mcg 2-inhalationer to gange dagligt. Dette forsøg omfattede patienter fra 12 til 76 år gammel 41% mandlig og 59% kvindelig og 72% kaukasisk og 28% ikke-kaukasisk. Patienter havde vedvarende astma og var ikke godt kontrolleret på medium dosis af inhalerede kortikosteroider før randomisering. Alle behandlingsgrupper var afbalanceret med hensyn til baselineegenskaber. Gennemsnitlig Fev ₁ og mean percent predicted Fev ₁ var ens blandt alle behandlingsgrupper (NULL,33 L 73%). Otte (4%) patienter, der modtog Dulera 100 mcg/5 mcg 13 (7%) patienter, der modtog mometasone furoate 100 mcg 47 (23%) patienter, der modtog formoterol fumarat 5 mcg og 46 (23%) patienter, der modtog placebo, afbrød undersøgelsen tidligt på grund af behandlingssvigt.

Fev ₁ AUC (0-12 HR) blev vurderet som et co-primært effektivitetsendepunkt for at evaluere bidraget fra formoterolkomponenten til Dulera. Patienter, der modtog Dulera 100 mcg/5 mcg, havde signifikant højere stigninger fra baseline i uge 12 i gennemsnitlig FEV ₁ AUC (0-12 timer) sammenlignet med mometasone furoate 100 mcg (den primære behandlingssammenligning) og vs. placebo (begge P <0.001) (Figure 1). These differences were maintained through Week 26. Figure 1 shows the change from baseline post-dose serial Fev ₁ Evalueringer i forsøg 1.

Figur 1: Forsøg 1 - Dulera 100 mcg/5 mcg - FEV ₁ Serielle evalueringer for observerede sager i uge 12 ændres fra baseline ved behandling

Clinically judged deteriorations in asthma or reductions in lung function were assessed as another primary endpoint to evaluate the contribution of mometasone furoate 100 mcg to Dukkert 100 mcg/5 mcg (primary treatment comparison Dukkert vs. formoterol). Deteriorations in asthma were defined as any of the following: a 20% decrease in Fev ₁ ; et fald på 30% i PEF på to eller flere på hinanden følgende dage; Akutbehandling hospitalisering eller behandling med systemiske kortikosteroider eller andre astmamedicin, der ikke er tilladt pr. Protokol. Færre patienter, der modtog Dulera 100 mcg/5 mcg, rapporterede en begivenhed sammenlignet med patienter, der modtog formoterol 5 mcg (p <0.001).

Tabel 3: Forsøg 1 - Klinisk bedømt forringelse af astma eller reduktion i lungefunktion*

Ændringen i gennemsnitlig trug fev ₁ Fra baseline til uge 12 blev vurderet som et andet slutpunkt for at evaluere bidraget fra Mometasone Furoate 100 mcg til Dulera 100 mcg/5 mcg. En markant større stigning i gennemsnitlig trug fev ₁ blev observeret for Dulera 100 mcg/5 mcg sammenlignet med formoterol 5 mcg (den primære behandlingssammenligning) såvel som placebo (tabel 4).

Tabel 4: Forsøg 1 â € Ændring i truget fev ₁ Fra baseline til uge 12

Effekten af ​​Dulera 100 mcg/5 mcg To inhalationer to gange dagligt på valgte sekundære effektivitetsdepunkter inklusive andel af nætter med natlige opvågninger (-60% vs. -15%) Ændring i total redningsmedicinanvendelse (-0,6 vs. 1 L/min) understøtter yderligere effektiviteten af ​​Dulera 100 mcg/5 mcg sammenlignet med placebo.

Den subjektive virkning af astma på patienters sundhedsrelaterede livskvalitet blev evalueret af astmakvaliteten af ​​livets spørgeskema (AQLQ (S)) (baseret på en 7-punkts skala, hvor 1 = maksimal værdiforringelse og 7 = ingen værdiforringelse). En ændring fra baseline ≥0,5 point betragtes som en klinisk meningsfuld forbedring. Den gennemsnitlige forskel i AQLQ mellem patienter, der fik Dulera 100 mcg/5 mcg og placebo, var 0,5 [95% Cl 0,32 0,68].

Forsøg 2: Klinisk forsøg med Dulera 200 mcg/5 mcg

Denne 12-ugers dobbeltblinde forsøg (NCT00381485) vurderede 728 patienter 12 år og ældre sammenligning af Dulera 200 mcg/5 mcg (n = 255 patienter) med dulera 100 mcg/5 mcg (n = 233 patienter) og mometasone furoate 200 mcg (n = 240 patienter), der hver administreres som 2 inhaleringer to gange ved afmålet dashation AEROsol. Alle andre vedligeholdelsesbehandlinger blev afbrudt. Dette forsøg omfattede en 2 til 3-ugers run-in-periode med Mometasone Furoate 200 mcg 2-inhalationer to gange dagligt. Patienter havde vedvarende astma og var ukontrolleret på inhalerede kortikosteroider med høj dosis inden studieindgangen. Alle behandlingsgrupper var afbalanceret med hensyn til baselineegenskaber. Dette forsøg omfattede patienter fra 12 til 84 år gammel 44% mandlig og 56% kvindelig og 89% kaukasisk og 11% ikke-kaukasisk. Gennemsnitlig Fev ₁ og mean percent predicted Fev ₁ Værdier var ens blandt alle behandlingsgrupper (NULL,05 L 66%). Elleve (5%) patienter, der modtog Dulera 100 mcg/5 mcg 8 (3%) patienter, der fik Dulera 200 mcg/5 mcg og 13 (5%) patienter, der modtog mometasone furoate 200 mcg, ophørte tidligt på grund af behandlingssvigt.

Det primære effektivitetsendepunkt var den gennemsnitlige ændring i FEV ₁ AUC (0-12 timer) fra baseline til uge 12. Patienter, der modtog Dulera 100 mcg/5 mcg og dulera 200 mcg/5 mcg havde signifikant større stigninger fra baseline på dag 1 i gennemsnit ₁ AUC (0-12 timer) sammenlignet med mometasone furoate 200 mcg. Forskellen blev opretholdt over 12 ugers terapi.

Gennemsnitlig ændring i truget fev ₁ Fra baseline til uge 12 blev også vurderet for at evaluere det relative bidrag fra mometason furoate til Dulera 100 mcg/5 mcg og dulera 200 mcg/5 mcg (tabel 5). En større numerisk stigning i det gennemsnitlige trug fev ₁ blev observeret for Dulera 200 mcg/5 mcg sammenlignet med dulera 100 mcg/5 mcg og mometasone furoate 200 mcg.

Tabel 5: Forsøg 2 â € Ændring i truget fev ₁ Fra baseline til uge 12

Clinically judged deterioration in asthma or reduction in lung function was assessed as an additional endpoint. Fewer patients who received Dukkert 200 mcg/5 mcg or Dukkert 100/5 mcg compared to mometasone furoate 200 mcg alone reported an event defined as in Trial 1 by any of the following: a 20% decrease in Fev ₁ ; et fald på 30% i PEF på to eller flere på hinanden følgende dage; Akutbehandling hospitalisering eller behandling med systemiske kortikosteroider eller andre astmamedicin, der ikke er tilladt pr. Protokol.

Tabel 6: Forsøg 2 - Klinisk bedømt forringelse af astma eller reduktion i lungefunktion*

Andre undersøgelser hos voksne

Foruden forsøg 1 og forsøg 2 er sikkerheden og effektiviteten af ​​de enkelte komponenter mometasone furoate MDI 100 mcg og 200 mcg (hver administreret som 2 inhalationer af MDI) i sammenligning med placebo demonstreret i to andre 12-ugers placebokontrollerede forsøg, der vurderede den gennemsnitlige ændring i FEV ₁ fra baseline som et primært slutpunkt. Sikkerheden og effektiviteten af ​​formoterol MDI 5 mcg (administreret som 2 inhalationer to gange dagligt) alene i sammenligning med placebo blev replikeret i en anden 26-ugers forsøg (NCT00383552), der også evaluerede det samme slutpunkt med en lavere dosis af mometasone furoate MDI i kombination med formoterol.

Pædiatriske patienter i alderen 5 til mindre end 12 år

Effektiviteten af ​​Dulera 50 mcg/5 mcg hos børn i alderen 5 til mindre end 12 år blev demonstreret i et randomiseret aktivt kontrolleret multicenter klinisk forsøg (NCT02741271), hvor dulera 50 mcg/5 mcg (indgivet to indånding to gange dagligt; n = 91) blev sammenlignet med mometasone furoate mdi 50 mcg (administreret som to dobbeltbaseret dobbelt førende; n = 90) hos 181 astmapatienter i alderen 5 til mindre end 12 år. Disse deltagere var blevet kontrolleret tilstrækkeligt på en ICS/LABA i mindst 4 uger og havde ingen symptomer på astma forværret under en 2-ugers run-in på mometasone furoate MDI 50 mcg (administreret som to inhalationer to gange dagligt). Primære slutpunktresultater viste, at patienter, der modtog Dulera 50 mcg/5 mcg, havde en statistisk signifikant ændring fra baseline til uge 12 i 60-min ₁ Sammenlignet med Mometasone Furoate MDI 50 MCG (NULL,21 95% CI: 3,22 7,20) [Figur 2]. Bronchodilatorisk forbedring med dulera 50 mcg/5 mcg i forhold til mometasone furoate mdi 50 mcg var signifikant fra den første vurdering efter 5 minutter og blev opretholdt gennem 4 timer efter dosis. Disse forbedringer var tydelige allerede i den første dosis og blev opretholdt gennem uge 12.

Figur 2: Skift fra baseline AM post-dosis i % forudsagt FEV ₁ Gennem uge 12

MF = Mometasone Furoate; MF/F = mometasone furoate/formoterol fumarat

Befolkningen består af alle forsøgspersoner, der modtog mindst en dosis blindet behandling og afsluttede mindst en effektivitetsevaluering. Behandlingseffekter blev estimeret under anvendelse af den primære analysemetode [dvs. En CLDA-model med kontrolbaseret multiple imputation, herunder termer til behandlingstidens aldersstrata (5-7 år 8-11 år.) Behandling af tidsinteraktion og region (US ex-US)].

Postmarkedets sikkerhed og effektivitetsforsøg med Dulera

Denne 26-ugers dobbeltblinde randomiserede kontrolforsøg evaluerede 11729 patienter 12 år og ældre, der modtog mindst en dosis dulera (100 mcg/5 mcg eller 200 mcg/5 mcg n = 5868) eller mometason furoate monoterapy (100 mcg eller 200 mcg n = 5861) hver administreret som 2 inhalationer to gange ved afmålet dæmpi aerosolsosols (NCT01471340). Det primære sikkerhedsmål var at evaluere, om tilføjelsen af ​​formoterol til mometason furoate (Dulera) var ikke-inferiør for mometasone furoate i risiko for alvorlige astma-relaterede begivenheder (bedømt hospitaliseringsintubation og død). Et blindet dommerudvalg bestemte, om begivenheder var astma-relaterede. Undersøgelsen var designet til at udelukke en foruddefineret risikomargin på 2,0. Tilmeldte patienter havde en diagnose af vedvarende astma havde modtaget en stabil dosis af astma -vedligeholdelsesbehandling i mindst 4 uger og havde en historie med en til fire astmaforværringer, der krævede hospitalisering eller systemisk kortikosteroidbrug i det foregående år. Det tildelte dosisniveau af inhaleret kortikosteroid var baseret på patienternes sygdomsgrad i betragtning af deres tidligere astmamedicinering og nuværende niveau af astmakontrol. Undersøgelsen omfattede patienter i alderen fra 12 til 88 år (median alder 47 år) og var 66% kvindelige og 77% kaukasiske.

Dukkert was non-inferior to mometasone furoate in terms of time to first serious asthma-related event based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.22 [95% CI: 0.76 1.94].

Tabel 7: Alvorlig astma-relateret begivenhed (Postmarketing-forsøg)

Det vigtigste effektende endpoint var tid til først forværring <24 hours requiring systemic corticosteroid or hospital stays of ≥24 hours]. The estimated hazard ratio for time to first exacerbation for Dukkert relative to mometasone furoate was 0.89 [95% CI: 0.8 0.98]. This outcome was primarily driven by a reduction in those events requiring systemic corticosteroid use which accounted for 87% of the total number of first asthma exacerbations.

Patientinformation til Dulera

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.