Fenofibrat

Beskrivelse for fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Fenofibratkapsler USP er et lipidregulerende middel til rådighed som hårde gelatinekapsler til oral administration. Hver hård gelatin -kapsel indeholder 50 eller 150 mg fenofibrat USP. Det kemiske navn for fenofibrat er 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2-methyl-propansyre 1-methylethylester med følgende strukturelle formel:

Den empiriske formel er c ₂₀ H ₂₁ O ₄ C1 og molekylvægten er 360,83; Fenofibrat er uopløselig i vand. Smeltningspunktet er 79-82 ° C. Fenofibrat er et hvidt fast stof, der er stabilt under almindelige forhold.

Fenofibratkapsler USP Mød USP -opløsningstest 2.

Inactive Ingredients: Each hard gelatin capsule contains Gelucire 44/14 (lauroyl macrogol glyceride type 1500) polyethylene glycol 20000 polyethylene glycol 8000 hydroxypropylcellulose sodium starch glycolate gelatin titanium dioxide shellac propylene glycol may also contain black iron oxide FD

Anvendelser til fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Primær hypercholesterolæmi eller blandet dys lipidæmi

Fenofibratkapsler er indikeret som supplerende terapi til diæt for at reducere forhøjet lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) total kolesterol (total-C) triglycerider (TG) og apolopoprotein B (APO B) og for at øge højdensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) hos voksne patienter med primær hypercholesterolemias eller mixed-denslipidin.

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Fenofibratkapsler er også indikeret som supplerende terapi til diæt til behandling af voksne patienter med svær hypertriglyceridæmi. Forbedring af glykæmisk kontrol hos diabetespatienter, der viser fastende chylomicronemia, vil normalt undgå behovet for farmakologisk intervention.

Markant forhøjede niveauer af serumtriglycerider (f.eks.> 2000 mg/dL) kan øge risikoen for at udvikle pancreatitis. Effekten af ​​fenofibratterapi på reduktion af denne risiko er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Vigtige brugsbegrænsninger

Fenofibrat i en dosis svarende til 150 mg blev ikke vist at reducere koronar hjertesygdomme morbiditet og dødelighed i 2 store randomiserede kontrollerede forsøg med patienter med type 2 -diabetes mellitus [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Dosering for Fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Generelle overvejelser

Sektioner eller underafsnit udeladt fra de fulde ordinerende oplysninger er ikke anført.

Fenofibratkapsler skal gives med måltider, hvorved der er optimeret absorptionen af ​​medicinen.

Patienter skal rådes til at sluge fenofibratkapsler hele. Åbn ikke knusopløs eller tyggekapsler.

Patienter skal placeres på en passende lipidsænkende diæt, før de modtager fenofibratkapsler og skal fortsætte denne diæt under behandling med fenofibratkapsler.

Den indledende behandling af dyslipidæmi er diætterapi, der er specifik for typen af ​​lipoprotein abnormalitet. Overskydende kropsvægt og overskydende alkoholisk indtagelse kan være vigtige faktorer i hypertriglyceridæmi og bør adresseres inden lægemiddelterapi. Fysisk træning kan være en vigtig tilknyttet foranstaltning. Sygdomme, der bidrager til hyperlipidæmi, såsom hypothyreoidisme eller diabetes mellitus, skal ses efter og behandles tilstrækkeligt. Østrogenbehandling thiaziddiuretika og betablokkere er undertiden forbundet med massive stigninger i plasma-triglycerider, især hos personer med familiær hypertriglyceridæmi. I sådanne tilfælde kan seponering af det specifikke etiologiske middel undgå behovet for specifik lægemiddelterapi af hypertriglyceridæmi.

Periodisk bestemmelse af serumlipider bør opnås under den indledende terapi for at etablere den laveste effektive dosis af fenofibrat. Terapi skal trækkes tilbage hos patienter, der ikke har et passende svar efter to måneders behandling med den maksimale anbefalede dosis på 150 mg pr. Dag.

Der bør tages hensyn til at reducere doseringen af ​​fenofibrat, hvis lipidniveauer falder markant under det målrettede interval.

Primær hypercholesterolæmi eller blandet dys lipidæmi

Dosis af fenofibratkapsler er 150 mg en gang dagligt.

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Den oprindelige dosis er 50 til 150 mg pr. Dag. Dosering skal individualiseres i henhold til patientens respons og bør justeres om nødvendigt efter gentagen lipidbestemmelse med 4 til 8 ugers intervaller.

Den maksimale dosis af fenofibratkapsler er 150 mg en gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med mild til moderat nyring af nyrefunktionen med fenofibratkapsler skal initieres i en dosis på 50 mg pr. Dag og øges først efter evaluering af virkningerne på nyrefunktion og lipidniveauer i denne dosis. Brug af fenofibrat bør undgås hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Geriatriske patienter

Dosisudvælgelse for ældre skal foretages på grundlag af nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

hvor kommer emu olie fra

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• 50 mg: Størrelse 3 Hvid uigennemsigtig gelatinekapsel påtrykt G 246 og 50 i sort blæk.
• 150 mg: Størrelse 1 hvid uigennemsigtig gelatinekapsel påtrykt G 248 og 150 i grøn blæk.

Opbevaring og håndtering

Fenofibratkapsler USP fås i to styrker:

50 mg : Størrelse 3 hvid uigennemsigtig/hvid uigennem NDC 62559-460-90).

150 mg : Størrelse 1 hvid uigennemsigtig/hvid uigennem NDC 62559-461-90).

Opbevares ved 25 ° C; Udflugter tilladt ved 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Keep out of the reach of children. Protect from moisture og light.

Fremstillet til: ANI Pharmaceuticals Inc. Baudette MN 56623. Revideret: Feb 2016

Bivirkninger for Fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke den hastighed, der er observeret i klinisk praksis.

Bivirkninger rapporteret af 2% eller flere af patienter behandlet med fenofibrat (og større end placebo) under de dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg uanset årsagssammenhæng er anført i tabel 1 nedenfor. Bivirkninger førte til seponering af behandlingen hos 5,0% af patienterne behandlet med fenofibrat og i 3,0% behandlet med placebo. Stigninger i leverfunktionstest var de hyppigste begivenheder, der forårsagede seponering af fenofibratbehandling hos 1,6% af patienterne i dobbeltblinde forsøg.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret af 2% eller flere af patienter behandlet med fenofibrat og større end placebo under de dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af fenofibrat: myalgia rhabdomyolysis pancreatitis akut nyresvigt muskelspasme hepatitis cirrhosis anæmi arthralgi falder i hæmoglobin -fald i hæmatokrit hvide blodcellecellen falder astheni og alvorligt depressed HDL -cholesterolniveauer. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Lægemiddelinteraktioner for Fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Coumarin antikoagulantia

Potentiering af coumarin-type antikoagulanteffekt er blevet observeret med forlængelse af PT/INR.

Der skal udvises forsigtighed, når der gives fenofibrat i forbindelse med coumarin -antikoagulanter. Fenofibrat kan styrke den antikoagulerende virkning af disse midler, hvilket resulterer i forlængelse af PT/INR. For at forhindre blødningskomplikationer hyppig overvågning af PT/INR og dosisjustering af det orale antikoagulant som anbefalet, indtil PT/INR har stabiliseret sig [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Immunsuppressiva

Immunosuppressive midler, såsom cyclosporin og tacrolimus, kan forringe nyrefunktionen, og fordi renal udskillelse er den primære elimineringsvej for fibratlægemidler, herunder fenofibratkapsler, er der en risiko for, at en interaktion vil føre til forringelse af nyrefunktionen. Når immunsuppressiva og andre potentielt nefrotoksiske midler samtidig administreres med fenofibratkapsler, skal den laveste effektive dosis af fenofibratkapsler anvendes, og nyrefunktionen skal overvåges.

Galdesyrebindende harpikser

Da galdesyrebindende harpikser kan binde andre lægemidler, der gives samtidigt, skal patienter tage fenofibrat mindst 1 time før eller 4 til 6 timer efter en galdesyrebindende harpiks for at undgå at hindre dens absorption.

Colchicine

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med fenofibrater, der er co-administreret med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når der ordineres fenofibrat med colchicine.

Advarsler for fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Koronar hjertesygdomme morbiditet og dødelighed

Effekten af ​​fenofibrat på koronar hjertesygdomme morbiditet og dødelighed og ikke-kardiovaskulær dødelighed er ikke blevet fastlagt.

Handlingen til kontrol af hjerte-kar-risiko i diabetes lipid (Accord lipid) -forsøg var en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 5518 patienter med type 2-diabetes mellitus på baggrundsstatinbehandling behandlet med fenofibrat. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 4,7 år. Fenofibrat plus statinkombinationsterapi viste en ikke-signifikant 8% relativ risikoreduktion i det primære resultat af større bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (MACE) en sammensætning af ikke-dødelig myokardieinfarkt ikke-dødelig slagtilfælde og hjerte-kar-sygdom død (fareforhold [HR] 0,92 95% CI 0,79-1,08) (P = 0,32) som sammenlignet til statin Monoth. I en kønsundergruppeanalyse var fareforholdet for MACE hos mænd, der fik kombinationsterapi versus statin-monoterapi, 0,82 (95% Cl 0,69-0,99) og fareforholdet for MACE i kvinder, der fik kombinationsterapi versus statin monoterapi, var 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (interaktion P = 0,01). Den kliniske betydning af denne undergruppefund er uklar.

Fenofibratinterventionen og begivenheden i sænkning i diabetes (felt) var en 5-årig randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 9795 patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med fenofibrat. Fenofibrat demonstrerede en ikke-signifikant 11% relativ reduktion i det primære resultat af hændelser i koronar hjertesygdomme (fareforhold [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 P = 0,16) og en signifikant 11% reduktion i det sekundære resultat af totale hjerte-kar-sygdomme (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Der var en ikke-signifikant 11% (HR 1,11 [0,95 1,29] P = 0,18) og 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] P = 0,22) stigning i henholdsvis total og koronar hjertesygdom dødelighed med fenofibrat sammenlignet med placebo. ¹

På grund af kemiske farmakologiske og kliniske ligheder mellem fenofibrat clofibrat og gemfibrozil kan de ugunstige fund i 4 store randomiserede placebokontrollerede kliniske studier med disse andre fibrat medicin også gælde for fenofibratkapsler.

I koronar -lægemiddelprojektet en stor undersøgelse af patienter efter myokardieinfarkt, der blev behandlet i 5 år med clofibrat, var der ingen forskel i dødelighed set mellem clofibratgruppen og placebogruppen. Der var dog en forskel i hastigheden af ​​cholelithiasis og cholecystitis, der krævede operation mellem de to grupper (NULL,0% mod 1,8%).

I en undersøgelse udført af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) blev 5000 personer uden kendt koronararteriesygdom behandlet med placebo eller clofibrat i 5 år og fulgt i et yderligere år. Der var en statistisk signifikant højere aldersjusteret dødelighed af al årsagen i clofibratgruppen sammenlignet med placebogruppen (NULL,70% mod 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications og pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibratetreated patients studied in the Coronary Drug Project.

Helsinki -hjerteundersøgelsen var en stor (n = 4081) undersøgelse af middelaldrende mænd uden en historie med koronararteriesygdom. Personer modtog enten placebo eller gemfibrozil i 5 år med en 3,5 år åben forlængelse bagefter. Den samlede dødelighed var numerisk højere i Gemfibrozil-randomiseringsgruppen, men opnåede ikke statistisk signifikans (P = 0,19 95% konfidensinterval for relativ risiko G: P = 0,91- 1,64). Selvom kræftdødsfald tendens højere i Gemfibrozil -gruppen (P = 0,11) kræftformer (ekskl. Basalcellekarcinom) blev diagnosticeret med lige frekvens i begge studiegrupper. På grund af den begrænsede størrelse af undersøgelsen blev den relative risiko for død af enhver årsag ikke vist at være anderledes end den, der blev set i de 9 årlige opfølgningsdata fra WHO-undersøgelsen (RR = 1,29).

En sekundær forebyggelseskomponent i Helsinki-hjerteundersøgelsen tilmeldte middelaldrende mænd udelukket fra den primære forebyggelsesundersøgelse på grund af kendt eller mistænkt koronar hjertesygdom. Personer modtog gemfibrozil eller placebo i 5 år. Selvom hjertedødsfald tendens højere i Gemfibrozil-gruppen var dette ikke statistisk signifikant (fareforhold 2,2 95% konfidensinterval: 0,94-5,05).

Skeletmuskel

Fibrater øger risikoen for myopati og har været forbundet med rhabdomyolyse. Risikoen for alvorlig muskeltoksicitet ser ud til at være forøget hos ældre patienter og hos patienter med diabetes nyreinsufficiens eller hypothyreoidisme.

Data fra observationsundersøgelser indikerer, at risikoen for rhabdomyolyse øges, når fibrater især gemfibrozil administreres med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor (Statin). Kombinationen bør undgås, medmindre fordelen ved yderligere ændringer i lipidniveauer sandsynligvis opvejer den øgede risiko for denne lægemiddelkombination [se Klinisk farmakologi ].

Myopati bør overvejes hos enhver patient med diffuse myalgier muskel ømhed eller svaghed og/eller markante forhøjelser af kreatinphosphokinase (CPK) niveauer.

Patienter skal rådes til at rapportere omgående uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber. Kreatinphosphokinase (CPK) -niveauer skal vurderes hos patienter, der rapporterer om disse symptomer, og fenofibratbehandling bør afbrydes, hvis der forekommer markant forhøjede CPK -niveauer, eller myopati diagnosticeres.

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med fenofibrater, der er co-administreret med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når man ordinerer fenofibrat med colchicine [se Lægemiddelinteraktioner ].

Leverfunktion

Fenofibrat i doser svarende til 100 mg til 150 mg fenofibrat pr. Dag har været forbundet med stigninger i serumtransaminaser [AST (SGOT) eller ALT (SGPT)]. I en samlet analyse af 10 placebokontrollerede forsøg med fenofibrat stiger til> 3 gange den øvre grænse for Normal for ALT forekom hos 5,3% af patienterne, der tog fenofibrat versus 1,1% af patienterne behandlet med placebo. Forekomsten af ​​stigninger i transaminaser observeret med fenofibratterapi kan være dosisrelateret. Når transaminasebestemmelser blev fulgt enten efter seponering af behandlingen eller under fortsat behandling blev der normalt observeret en tilbagevenden til normale grænser.

Kronisk aktiv hepatocellulær og kolestatisk hepatitis forbundet med fenofibratterapi er rapporteret efter eksponeringer af uger til flere år. I ekstremt sjældne tilfælde er der rapporteret om cirrhose i forbindelse med kronisk aktiv hepatitis.

Baseline og regelmæssig overvågning af leverprøver inklusive ALT skal udføres i behandlingsvarigheden med fenofibrat og terapi ophørte, hvis enzymniveauer fortsætter over tre gange den normale grænse.

Serumkreatinin

Forhøjelser i serumkreatinin er rapporteret hos patienter på fenofibrat. Disse højder har en tendens til at vende tilbage til baseline efter seponering af fenofibrat. Den kliniske betydning af disse observationer er ukendt. Overvåg nyrefunktion hos patienter med nedsat nyrefunktion, der tager fenofibrat. Nyreovervågning bør også overvejes for patienter, der tager fenofibrat og er i fare for nyreinsufficiens, såsom ældre og patienter med diabetes.

Cholelithiasis

Fenofibrat som clofibrat og gemfibrozil kan øge udskillelsen af ​​kolesterol i galden, hvilket fører til cholelithiasis. Hvis der er mistanke om cholelithiasis, er der angivet galdeblærestudier. Fenofibratterapi skal afbrydes, hvis der findes gallesten.

Coumarin antikoagulantia

Der skal udvises forsigtighed, når der gives fenofibrat i forbindelse med coumarin -antikoagulanter. Fenofibrat kan styrke de antikoagulerende virkninger af disse midler, hvilket resulterer i forlængelse af protrombin -tid/internationalt normaliseret forhold (PT/INR). For at forhindre blødningskomplikationer anbefales hyppig overvågning af PT/INR og dosisjustering af antikoagulanten, indtil PT/INR har stabiliseret sig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Pancreatitis

Pancreatitis has been reported in patients taking fenofibrate gemfibrozil og clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hæmatologiske ændringer

Mild til moderate fald i hæmoglobinhematokrit og hvidblodcelledømmere er blevet observeret hos patienter efter initiering af fenofibratterapi. Imidlertid stabiliseres disse niveauer under langvarig administration. Thrombocytopenia og agranulocytose er rapporteret hos individer behandlet med fenofibrat. Periodisk overvågning af røde og hvide blodlegemer anbefales i løbet af de første 12 måneder af Fenofibrat -administration.

Overfølsomhedsreaktioner

Akutte overfølsomhedsreaktioner, herunder alvorlige hududslæt, såsom Steven-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, der kræver patientindlæggelse og behandling med steroider, er rapporteret hos individer behandlet med fenofibrat. Urticaria blev set i 1,1 mod 0% og udslæt i henholdsvis 1,4 mod 0,8% af fenofibrat- og placebo -patienter i kontrollerede forsøg.

Venothromboembolisk sygdom

I feltforsøg blev lungeembolus (PE) og dyb venetrombose (DVT) observeret med højere hastigheder i fenofibratet end den placebo-behandlede gruppe. Af 9795 patienter, der er indskrevet i felt 4900 i placebogruppen og 4895 i Fenofibrat -gruppen. For DVT var der 48 begivenheder (1%) i placebogruppen og 67 (1%) i Fenofibrat -gruppen (P = 0,074); Og for PE var der 32 (NULL,7%) begivenheder i placebogruppen og 53 (1%) i Fenofibrat -gruppen (P = 0,022).

Hvordan ser Norco 7.5 ud

I det koronariske lægemiddelprojekt oplevede en højere andel af Clofibrat -gruppen bestemt eller mistænkt dødelig eller ikke -dødelig lungeemboli eller thrombophlebitis end placebogruppen (NULL,2% mod 3,3% efter 5 år; P <0.01).

Paradoksale fald i HDL -kolesterolniveauer

Der har været postmarketing og kliniske forsøgsrapporter om alvorlige fald i HDL-kolesterolniveauer (så lave som 2 mg/dL), der forekom hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter, der blev indledt på fibratterapi. Faldet i HDL-C spejles af et fald i apolipoprotein A1. Det er rapporteret, at dette fald forekommer inden for 2 uger til år efter påbegyndelse af fibratterapi. HDL-C-niveauerne forbliver deprimeret, indtil fibratbehandling er trukket tilbage; Responsen på tilbagetrækning af fibratterapi er hurtig og vedvarende. Den kliniske betydning af dette fald i HDL-C er ukendt. Det anbefales, at HDL-C-niveauer kontrolleres inden for de første måneder efter påbegyndelse af fibratterapi. Hvis der påvises et stærkt deprimeret HDL-C-niveau, skal fibratterapi trækkes tilbage, og HDL-C-niveau overvåges, indtil den er vendt tilbage til baseline- og fibratterapi, bør ikke initieres igen.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

To diætkarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter med fenofibrat. I den første 24-måneders undersøgelse blev Wistar-rotter doseret med fenofibrat ved 10 45 og 200 mg/kg/dag ca. 0,3 1 og 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på kropsoverflade er sammenligninger (mg/m²). Ved en dosis på 200 mg/kg/dag (ved 6 gange MRHD) blev forekomsten af ​​leverkarcinom markant forøget i begge køn. En statistisk signifikant stigning i bugspytkirtelkarcinomer blev observeret hos mænd 1 og 6 gange MRHD; En stigning i pancreasadenomer og godartede testikulære interstitielle celletumorer blev observeret hos mænd 6 gange MRHD. I en anden 24-måneders undersøgelse i en anden stamme af rotter (Sprague-Dawley) doser på 10 og 60 mg/kg/dag (NULL,3 og 2 gange MRHD) frembragte signifikante stigninger i forekomsten af ​​pancreas acinar adenomer i begge køn og stigninger i testikulære interstitielle celletumorer i hanerne ved 2 gange MRHD.

En 117-ugers carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i rotter, der sammenlignede tre lægemidler: fenofibrat 10 og 60 mg/kg/dag (NULL,3 og 2 gange MRHD) clofibrat (400 mg/kg; 2 gange den humane dosis) og gemfibrozil (250 mg/kg; 2 gange den humane dosis, der var baseret på Mg/m² overflade). Fenofibrat øgede pancreas acinar adenomer i begge køn. Clofibrate øgede hepatocellulære carcinomer hos mænd og leverneoplastiske knuder hos kvinder. Gemfibrozil øgede leverneoplastiske knuder hos mænd og hunner, mens alle tre lægemidler øgede testikulære interstitielle celletumorer hos mænd.

I en 21-måneders undersøgelse i CF-1-mus fenofibrat 10 45 og 200 mg/kg/dag (ca. 0,2 1 og 3 gange MRHD på grundlag af mg/m² overfladeareal) øgede levercarcinomerne signifikant i begge køn 3 gange MRHD. I en anden 18 måneders undersøgelse ved 10 60 og 200 mg/kg/dag fenofibrat forøgede levercarcinomerne signifikant hos hanmus og leveradenomer hos hunmus 3 gange MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Mutagenese

Fenofibrat har vist sig at være blottet for mutagent potentiale i de følgende tests: ames muselymfomkromosomal afvigelse og uplanlagt DNA -syntese i primære rottehepatocytter.

Værdiforringelse af fertiliteten

I fertilitetsundersøgelser blev der givet orale diætdoser af fenofibratmænd 61 dage før parring og hunner 15 dage før parring gennem fravænning, hvilket resulterede i ingen negativ virkning på fertiliteten i doser op til 300 mg/kg/dag (ca. 10 gange MRHD baseret på Mg/m² overfladearealsammenligninger).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C

Sikkerhed hos gravide kvinder er ikke blevet etableret. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af fenofibrat hos gravide kvinder. Fenofibrat bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Hos kvindelige rotter fik orale diætdoser på 15 75 og 300 mg/kg/dag fenofibrat fra 15 dage før parring gennem fravænning af moderlig toksicitet blev observeret ved 0,3 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på sammenligning af kropsoverfladeområdet; mg/m².

Hos gravide rotter fik orale diætdoser på 14 127 og 361 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6-15 i perioden med organogenese, at negative udviklingsresultater ikke blev observeret ved 14 mg/kg/dag (mindre end 1 gange MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal; mg/m²). Ved højere multipla af humane doser blev der observeret bevis for moderlig toksicitet.

Hos gravide kaniner fik orale sonde-doser på 15 150 og 300 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6-18 i perioden med organogenese og fik lov til at levere aborterede kuld blev observeret ved 150 mg/kg/dag (10 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareal-sammenligninger; mg/m²). Der blev ikke observeret nogen udviklingsresultater ved 15 mg/kg/dag (mindre end 1 gange MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal; mg/m²).

Hos gravide rotter fik orale diætdoser på 15 75 og 300 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 15 til laktationsdag 21 (fravænning) Mødrekrikitet blev observeret mindre end 1 gange MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladeområdet; mg/m².

Sygeplejerske mødre

Fenofibrat bør ikke bruges i sygeplejemødre. Der skal træffes en beslutning om at afbryde sygeplejerske eller afbryde stoffet under hensyntagen til moren for moren.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Fenofibrat udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ældre patienter har en højere forekomst af nedsat nyrefunktion, skal dosisvalget for ældre foretages på grundlag af nyrefunktion [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Fenofibrat exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking fenofibrate.

Nedskærmning af nyren

Brugen af ​​fenofibrat bør undgås hos patienter, der har alvorlig nedsat nyrefunktion [se Kontraindikationer ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Leverskrivning i leveren

Brugen af ​​fenofibrat er ikke blevet evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Overdisoplysninger til fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Der er ingen specifik behandling af overdosering med fenofibrat. Generel understøttende pleje af patienten er indikeret, herunder overvågning af vitale tegn og observation af klinisk status, hvis der opstår en overdosis. Hvis indikeret eliminering af uabsorberet lægemiddel skal opnås ved emesis eller gastrisk skylning. De sædvanlige forholdsregler skal overholdes for at opretholde luftvejene. Fordi fenofibrat er meget bundet til plasmaproteiner, bør hæmodialyse ikke overvejes.

Kontraindikationer for fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Fenofibratkapsler er kontraindiceret i:

• Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der modtager dialyse [se Klinisk farmakologi ].
• Patienter med aktiv leversygdom inklusive dem med primær galdecirrhose og uforklarlig vedvarende leverfunktions abnormiteter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Patienter med eksisterende galdeblæresygdom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Patienter med kendt overfølsomhed over for fenofibrat eller fenofibrinsyre [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Sygeplejerske mødre [se Brug i specifikke populationer ].

Klinisk farmakologi for Fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Handlingsmekanisme

Den aktive metabolit af fenofibrat er fenofibrinsyre. De farmakologiske virkninger af fenofibrinsyre hos både dyr og mennesker er blevet undersøgt omfattende gennem oral administration af fenofibrat.

De lipidmodificerende virkninger af fenofibrinsyre set i klinisk praksis er blevet forklaret forgæves i transgene mus og In vitro I humane hepatocytkulturer ved aktivering af peroxisomproliferatoraktiveret receptor α (PPARa). Gennem denne mekanisme øger fenofibrat lipolyse og eliminering af triglyceridrige partikler fra plasma ved at aktivere lipoprotein-lipase og reducere produktionen af ​​apoprotein C-III (en hæmmer af lipoprotein-lipase-aktivitet). Det resulterende fald i triglycerider producerer en ændring i størrelsen og sammensætningen af ​​LDL fra små tætte partikler (som menes at være atherogene på grund af deres følsomhed for oxidation) til store opdriftspartikler. Disse større partikler har en større affinitet for kolesterolreceptorer og kataboliseres hurtigt. Aktivering af PPARa inducerer også en stigning i syntesen af ​​apolipoproteiner AI AII og HDL -kolesterol. Fenofibrat reducerer også serum urinsyreniveauer hos hyperuricemiske og normale individer ved at øge urinudskillelsen af ​​urinsyre.

Farmakodynamik

Forhøjede niveauer af total-C LDL-C og APO B og nedsatte niveauer af HDL-C og dets transportkompleks APO AI og APO AII er risikofaktorer for aterosklerose. Epidemiologiske undersøgelser har konstateret, at hjerte-kar-sygelighed og dødelighed varierer direkte med niveauet af total-C LDL-C og triglycerider og omvendt med niveauet af HDL-C. Den uafhængige virkning af at hæve HDL-C eller sænke triglycerider (TG) på risikoen for hjerte-kar-sygelighed og dødelighed er ikke bestemt.

Fenofibric acid Den aktive metabolit af fenofibrat producerer reduktioner i total kolesterol LDL -kolesterol apolipoprotein B total triglycerider og triglyceridrich lipoprotein (VLDL) hos behandlede patienter. Derudover resulterer behandling med fenofibrat i stigninger i lipoprotein med høj densitet (HDL) og apolipoproteiner AI og AII.

Farmakokinetik

Omfanget og absorptionshastigheden af ​​fenofibrinsyre efter administration af 150 mg fenofibratkapsler er ækvivalente under fedtfattige og fedtfedte forhold til 160 mg Tricor®

Fenofibrat er et pro-medikament af den aktive kemiske delfenofibrinsyre. Fenofibrat omdannes ved esterhydrolyse i kroppen til fenofibrinsyre, som er den aktive bestanddel målbar i cirkulationen. I en biotilgængelighedsundersøgelse med fenofibratkapsler 200 mg efter single-dosis-administration var plasmakoncentrationen (AUC) for moderforbindelsen fenofibrat ca. 40 μg/ml sammenlignet med 204 μg/ml for den metabolit fenofibrinsyre. I den samme undersøgelse blev halvlivet observeret at være 0,91 timer for moderforbindelsen mod 16,76 timer for metabolitten.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af fenofibrat kan ikke bestemmes, da forbindelsen er næsten uopløselig i vandige medier, der er egnet til injektion. Fenofibrat absorberes imidlertid godt fra mave -tarmkanalen. Efter oral administration hos raske frivillige ca. 60% af en enkelt dosis radiomærket fenofibrat optrådte primært i urin som fenofibrinsyre og dets glucuronatkonjugat og 25% blev udskilt i fæces. Peak plasmaniveauer af fenofibrinsyre forekommer inden for cirka 5 timer efter oral administration.

Absorptionen af ​​fenofibrat øges, når den administreres med mad. Med fenofibrat øges absorptionens omfang med ca. 58% og 25% under højfedt Fed og fedtfattige betingelser sammenlignet med fastende forhold.

I en enkelt dosis og multiple dosis biotilgængelighedsundersøgelse med fenofibratkapsler 200 mg var omfanget af absorption (AUC) af fenofibrinsyre den vigtigste metabolit af fenofibrat 42% større ved stabil tilstand sammenlignet med en dosisadministration. Absorptionshastigheden (Cmax) af fenofibrinsyre var 73% større efter multiple-dosis end efter enkeltdosisadministration.

Omfanget af absorption af fenofibratkapsler med hensyn til AUC -værdi af fenofibrinsyre steg på en mindre end proportional måde, mens hastigheden for absorption med hensyn til Cmax -værdi af fenofibrinsyre steg proportionalt relateret til dosis.

Fordeling

Ved multiple dosering af fenofibratfenofibrinsyre -stabil tilstand opnås efter 5 dage. Plasmakoncentrationer af fenofibrinsyre ved stabil tilstand er lidt mere end det dobbelte af dem, der følger en enkelt dosis. Serumproteinbinding var ca. 99% i normale og hyperlipidemiske individer.

Metabolisme

Følgende oral administrationsfenofibrat hydrolyseres hurtigt af esteraser til den aktive metabolitfenofibrinsyre; Uændret fenofibrat påvises ved lave koncentrationer i plasma sammenlignet med fenofibrinsyre i forhold til det meste af den enkelte dosis og flere doseringsperioder.

Fenofibrinsyre er primært konjugeret med glukuronsyre og udskilles derefter i urin. En lille mængde fenofibrinsyre reduceres ved carbonyldelen til en benzhydrolmetabolit, som igen er konjugeret med glukuronsyre og udskilles i urin.

In vitro og forgæves Metabolismedata indikerer, at hverken fenofibrat eller fenofibrinsyre gennemgår oxidativ metabolisme (f.eks. Cytochrome P450) i signifikant omfang.

Eliminering

Efter absorption er fenofibrat hovedsageligt udskilt i urinen i form af metabolitter primært fenofibrinsyre og fenofibrinsyreglucuronid. Efter administration af radiomærket fenofibrat optrådte ca. 60% af dosis i urinen, og 25% blev udskilt i fæces.

Fenofibrinsyre elimineres med en halveringstid på cirka 20 timer, der tillader en gang daglig dosering.

Geriatri

Hos ældre frivillige 77 til 87 år var den tilsyneladende orale clearance af fenofibrinsyre efter en enkelt oral dosis fenofibrat 1,2 l/h, hvilket sammenlignes med 1,1 l/h hos unge voksne. Dette indikerer, at en tilsvarende dosis af fenofibrat kan bruges i ældre personer med normal nyrefunktion uden at øge ophobningen af ​​lægemidlet eller metabolitterne [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Pædiatri

Farmakokinetik of fenofibrate has not been studied in pediatric patients.

Køn

Der er ikke observeret nogen farmakokinetisk forskel mellem mænd og kvinder for fenofibrat.

Race

Raceindflydelsen på farmakokinetikken af ​​fenofibrat er ikke blevet undersøgt, men fenofibrat metaboliseres ikke af enzymer, der er kendt for at udstille interetnisk variation.

Nedskærmning af nyren

Farmakokinetikken af ​​fenofibrinsyre blev undersøgt hos patienter med mild moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion. Patienter med mild (estimeret glomerulær filtreringshastighed EGFR 60- 89 ml/min/1,73m²) til moderat (EGFR 30-59 ml/min/1,73m²) nyrefunktion havde lignende eksponering, men en stigning i halveringslivet for fenofibrinsyre blev observeret som sammenlignet med sunde emner. Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR <30 mL/min/1.73m²) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid og increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment treatment with fenofibrate should be initiated at a dose of 50 mg per day og increased only after evaluation of the effects on renal function og lipid levels at this dose. Based on these findings the use of fenofibrate should be avoided in patients who have severe renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter, der har leverfunktion i leveren.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

In vitro Undersøgelser, der bruger humane levermikrosomer, indikerer, at fenofibrat og fenofibrinsyre ikke er hæmmere af cytochrome P450 (CYP) isoformer CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 eller CYP1A2. De er svage hæmmere af CYP2C8 CYP2C19 og CYP2A6 og milde til moderate inhibitorer af CYP2C9 ved terapeutiske koncentrationer.

Tabel 2 beskriver virkningerne af co-administrerede lægemidler på fenofibrinsyre-systemisk eksponering. Tabel 3 beskriver virkningerne af fenofibrat på co-administrerede lægemidler.

Azaelinsyre

Tabel 2: Effekter af co-administrerede lægemidler på fenofibrinsyre-systemisk eksponering fra fenofibratadministration

Tabel 3: Effekter af fenofibrat på systemisk eksponering af co-administrerede lægemidler

Kliniske studier

Kliniske forsøg er ikke blevet udført med fenofibratkapsler.

Primær hypercholesterolæmi (heterozygot familiær og ikke -familiær) og blandet dyslipidæmi

Virkningerne af fenofibrat i en dosis svarende til 150 mg pr. Dag med fenofibrat blev vurderet fra fire randomiserede placebo-kontrollerede dobbeltblinde parallel-gruppestudier inklusive patienter med følgende gennemsnitlige baseline-lipidværdier: total-C 306,9 mg/dL; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; og triglycerider 191,0 mg/dl. Fenofibratterapi sænkede LDL-C Total-C og LDL-C/HDL-C-forholdet. Fenofibratterapi sænkede også triglycerider og hævede HDL-C (se tabel 4).

Tabel 4: Gennemsnitlig procentvis ændring i lipidparametre ved behandlingen af ​​behandlingen ⁺

I en undergruppe af forsøgspersoner blev der udført målinger af APO B. Fenofibratbehandling reducerede signifikant apo B fra baseline til slutpunkt sammenlignet med placebo (-25,1% mod 2,4% p <0.0001 n=213 og 143 respectively).

Alvorlig hypertriglyceridæmi

Virkningerne af fenofibrat på serumtriglycerider blev undersøgt hos to randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg med 147 hypertriglyceridemiske patienter. Patienter blev behandlet i otte uger under protokoller, der kun var forskellige, da den ene gik ind i patienter med baseline TG -niveauer på 500 til 1500 mg/dL og de andre TG -niveauer på 350 til 500 mg/dL. Hos patienter med hypertriglyceridæmi og normal kolesterolæmi med eller uden hyperchylomicronemia -behandling med fenofibrat ved doseringer svarende til 150 mg fenofibrat pr. Dag faldt primært meget lav densitet lipoprotein (VLDL) triglycerider og VLDL -kolesterol. Behandling af nogle med forhøjede triglycerider resulterer ofte i en stigning i LDL-C (se tabel 5).

Tabel 5: Effekter hos patienter med svær hypertriglyceridæmi

Effekten af ​​fenofibrat på kardiovaskulær sygelighed og dødelighed er ikke bestemt.

Patientinformation til fenofibrat 40 mg/ 120 mg

Patienter skal rådes:

• af de potentielle fordele og risici ved fenofibratkapsler.
• Ikke til at bruge fenofibratkapsler, hvis der er en kendt overfølsomhed over for fenofibrat eller fenofibrinsyre.
• af medicin, der ikke bør tages i kombination med fenofibratkapsler.
• At hvis de tager coumarin -antikoagulanter, kan fenofibratkapsler øge deres antikoagulerende virkning, og øget overvågning kan være nødvendig.
• For at informere deres læge om alle medicintilskud og urtepræparater, de tager, og enhver ændring i deres medicinske tilstand.
• For at informere en læge, der ordinerer en ny medicin, som de tager fenofibratkapsler.
• For at fortsætte med at følge en passende lipidmodificerende diæt, mens du tager fenofibratkapsler.
• At tage fenofibratkapsler en gang dagligt ved den foreskrevne dosis, der sluger hver kapsel.
• at informere deres læge om muskelsmerter ømhed eller svaghed; begyndelse af mavesmerter; eller andre nye symptomer.
• At vende tilbage til deres lægekontor for rutinemæssig overvågning.