Foyo

Beskrivelse for Fyarro

Fyarro (Sirolimus-proteinbundne partikler til injicerbar suspension) (albuminbundet) er sirolimus formuleret som albuminbundne nanopartikler. Den aktive ingrediens i Fyarro er sirolimus bundet til albumin, der findes i nanopartiklerne i en ikke-krystallinsk amorf tilstand.

Sirolimus er et mekanistisk mål for rapamycin -kinase (mTOR) -inhibitor. Sirolimus er en makrocyklisk lacton produceret af Streptomyces hygrocopicus. Det kemiske navn på Sirolimus er [3S [3r*[S*(1R*3S*4S*)) 6S*7E9S*10S*12S*14R*15E17E19E21R*23R*26S*27S*3 4AR*]] â9101213142122232425262732333434A-HEXADECAHYDRO-927-Dihydroxy 3- [2- (4-hydroxy-3âmethoxycyclohexyl) -1-methylethyl] -1021-dimethoxy-6812142026-hexamethyl-2327-epoxy-3Hâpyrido [21-c] [14] oxaazacyclohentriacontine-11112829 (4H6H31h) -pentone. Dens empiriske formel er C ₅₁ H ₇₉ INGEN ₁₃ og molekylvægten er 914.2. Den strukturelle formel for sirolimus er illustreret som følger:

Sirolimus er en hvid til off-white krystallinsk pulver og er uopløselig i vand, men frit opløseligt i benzylalkoholchloroform acetone og acetonitril.

Fyarro leveres som et hvidt til gult sterilt lyofiliseret pulver til rekonstitution med 20 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP før intravenøs infusion. Hvert enkeltdosis hætteglas indeholder 100 mg sirolimus (bundet til humant albumin) og ca. 850 mg humant albumin (indeholdende natriumcaprylat og natriumacetyltryptophanat). Hver milliliter (ML) rekonstitueret suspension indeholder 5 mg sirolimus formuleret som albuminbundne partikler.

Bruger til Fyarro

FYARRO ™ er indikeret til behandling af voksne patienter med lokalt avanceret uanvendelig eller metastatisk malign perivaskulær epithelioidcelletumor (PECOMA).

Dosering til Fyarro

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Fyarro er 100 mg/m ² Administreret som en intravenøs infusion over 30 minutter på dag 1 og 8 af hver 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Doseringsændringer for bivirkninger

Tabel 1 viser de anbefalede dosisreduktioner af Fyarro for bivirkninger.

Tabel 1. anbefalede dosisreduktioner af Fyarro for bivirkninger.

Tabel 2 viser de anbefalede doseringsændringer af Fyarro for bivirkninger.

Tabel 2. Anbefalede Fyarro -doseringsændringer for bivirkninger

Doseringsændringer For Concomitant Use With CYP3A4 And/Or P-gp Inhibitors And Inducers

Reducer doseringen af ​​Fyarro til 56 mg/m ² Når det anvendes samtidig med en moderat eller svag cytokrom P-450 3A4 (CYP3A4) -inhibitor. Undgå samtidig brug med medikamenter, der er stærke CYP3A4 og/eller P-glycoprotein (P-gp) hæmmere og inducerere og med grapefrugt og grapefrugtjuice [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Den anbefalede doseringsmodifikation af Fyarro hos patienter med mild eller moderat leverfunktion er beskrevet i tabel 3 [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ]. Closely monitor patients with hepatic impairment for increased toxicity. Avoid use in patients with severe hepatic impairment [se Brug i specifikke populationer ].

Tabel 3. Anbefalet Fyarro -dosering hos patienter med mild eller moderat leverfunktion

Forberedelse og administration

Fyarro er et farligt stof. Følg gældende specielle håndterings- og bortskaffelsesprocedurer. ¹

Fyarro leveres som et sterilt lyofiliseret pulver til rekonstitution inden brug. Læs hele forberedelsesinstruktioner inden rekonstitution.

Forberedelse

1. Aseptisk rekonstituerer hvert hætteglas ved at injicere 20 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP.
2. Injicerer langsomt 20 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP over mindst 1 minut ved hjælp af den sterile sprøjte til at dirigere opløsningsstrømmen på den indvendige væg i hætteglasset.
3. Injicér ikke 0,9% natriumchloridinjektion USP direkte på det lyofiliserede pulver, som har et kage-lignende udseende, da dette vil resultere i skumning.
4. Når injektionen er afsluttet, skal hætteglasset sidde i mindst 5 minutter for at sikre korrekt befugtning af det lyofiliserede pulver.
5. Virvler og/eller inverter forsigtigt hætteglasset langsomt i mindst 2 minutter, indtil der opstår fuldstændig opløsning af ethvert pulver. Undgå at ryste hætteglasset for at forhindre generering af skum.
6. Hvis skum eller klumpning forekommer, skal du lade suspension stå i mindst 15 minutter, indtil skummet falder.
   • Hvis skum eller klumpning er til stede efter en time, skal du ikke bruge den rekonstituerede suspension.
   • Hver ML af den rekonstituerede formulering vil indeholde 5 mg sirolimus.
   • Den rekonstituerede suspension skal være mælkeagtig og homogen uden synlige partikler.
   • Hvis partikler eller bundfældning er synlige, skal hætteglasset omvendes forsigtigt igen for at sikre fuldstændig resuspension inden brug. Kasser den rekonstituerede suspension, hvis udfældning observeres. Kasser enhver ubrugt del.
7. Overfør mængden af ​​Fyarro, der kræves til den beregnede dosis til en tom steril PVC eller polyolefin -infusionspose til administration uden yderligere fortynding.

Anvendelsen af ​​medicinsk udstyr, der indeholder silikoneolie som smøremiddel (f.eks. Sprøjter og intravenøse poser) til rekonstituering og administration af Fyarro, kan resultere i dannelse af proteinaceøse strenge.

Undersøg visuelt rekonstitueret Fyarro -suspension i infusionsposen inden administration. Kasseres rekonstitueret suspension, hvis partiklerne proteinaceøse strenge eller misfarvning observeres.

Administration

Administrer den rekonstituerede Fyarro -ophæng intravenøst ​​over 30 minutter.

Stabilitet

Uåbnede hætteglas af Fyarro er stabile indtil den dato, der er angivet på pakken, når de opbevares mellem 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i den originale pakke. Hverken frysning eller optøning påvirker produktets stabilitet.

Stabilitet Of Reconstituted Suspension In The Vial

Rekonstitueret Fyarro i hætteglasset skal bruges med det samme, men kan køles ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i højst 6 timer, der er opbevaret i den originale karton for at beskytte den mod lys. Kasser enhver ubrugt del.

Stabilitet Of Reconstituted Suspension In The Infusion Bag

Suspensionen til infusion, når den tilberedes som anbefalet i en infusionspose, skal bruges straks, men kan køles ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og beskyttes mod lys i højst 9 timer.

Den samlede maksimale kombinerede kølet opbevaringstid for rekonstitueret Fyarro i hætteglasset og i infusionsposen er 15 timer. Dette kan følges af opbevaring i infusionsposen ved omgivelsestemperatur (ca. 25 ° C) og lysforhold i højst 4 timer. Kasser enhver ubrugt del.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Til injicerbar suspension: Hvid til gul steril lyofiliseret pulver indeholdende 100 mg sirolimus formuleret som albuminbundne partikler i enkeltdosis hætteglas til rekonstitution.

Opbevaring og håndtering

Foyo (Sirolimus-proteinbundne partikler til injicerbar suspension) (albuminbundet) er en hvid til gul steril lyofiliseret pulver leveret som:

NDC 80803-153-50 100 mg sirolimus i et enkeltdosis hætteglas. Hver karton indeholder 1 hætteglas.

Opbevar hætteglassene i de originale kartoner ved 2 ° til 8 ° C [USP -køletemperatur] (36 ° til 46 ° F).

Opbevar den originale pakke for at beskytte mod lys.

Fyarro er et farligt stof. Følg gældende specielle håndterings- og bortskaffelsesprocedurer. ¹

Referencer

1. OSHA farlige stoffer. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html.

Fremstillet til Aadi Bioscience Inc. Pacific Palisades CA 90272. Revideret: Dec 2021.

Bivirkninger for Fyarro

Følgende bivirkninger har været forbundet med Fyarro i kliniske forsøg og diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten [se Advarsler og forsigtighedS ].

• Stomatitis [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Myelosuppression [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Infektioner [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Hypokalæmi [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Hyperglykæmi [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Interstitial lungesygdom (ILD) / ikke-infektiøs pneumonitis [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Blødning [se Advarsler og forsigtighedS ]
• Overfølsomhed [se Advarsler og forsigtighedS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerheden af ​​Fyarro blev vurderet i en enkeltarmundersøgelse (Ampect). Fireogtredive patienter modtog Fyarro 100 mg/m ² På dag 1 og 8 af 21-dages cyklusser indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet [se Kliniske studier ]. Among the 34 patients who received Foyo 16 (47%) were exposed for 6 months or longer og 7 (21%) were exposed for greater than 1 year.

Medianalderen hos patienter, der modtog FYARRO, var 59,5 år (område 27 til 78 år) 82%var kvindelige og østlige kooperative onkologiske grupper (ECOG) præstationsstatus var 0 (76%) eller 1 (24%). Race var 71% hvid 9% sort 9% asiatisk 3% Hawaiian/Pacific Islander og 9% andre/ikke rapporteret. Etnicitet var 82% ikke latinamerikansk eller latino 15% latinamerikansk eller latino og 3% ikke rapporteret.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 14 (41%) patienter, der modtog Fyarro. Alvorlige bivirkninger hos> 5%af patienterne inklusive 4 (12%) patienter med infektion og 2 (6%) patienter hver med mavesmerter dehydrering og øvre gastrointestinal blødning. Dødelige bivirkninger forekom hos 1 (NULL,9%) patient, der modtog Fyarro og oplevede øvre gastrointestinal blødning.

Permanent seponering af Fyarro på grund af en bivirkning forekom hos 3 (9%) patienter. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af Fyarro inkluderede pneumonitis -anæmi og ikke -infektionscystitis.

Doseringsafbrydelser af Fyarro på grund af en bivirkning forekom hos 22 (65%) patienter. Bivirkninger, der krævede doseringsafbrydelse hos> 5%af patienterne, inkluderede stomatitis hos 6 (18%) patienter pneumonitis hos 5 (15%) patienter anæmi hos 3 (9%) patienter og dehydrering dermatitis acneiform og thrombocytopeni hos 2 (6%) patienter hver.

Hvilken slags stof er digoxin

Dosisreduktioner af Fyarro på grund af en bivirkning forekom hos 12 (35%) patienter. Bivirkninger, der krævede dosisnedsættelser hos> 5% af patienterne, inkluderede stomatitis og pneumonitis hos 3 (9%) patienter hver.

The most common adverse reactions (≥30%) were stomatitis in 27 (79%) patients fatigue and rash in 23 (68%) patients each infection in 20 (59%) patients nausea and edema in 17 (50%) patients each diarrhea musculoskeletal pain and decreased weight in 16 (47%) patients each decreased appetite in 15 (44%) patients cough in 12 (35%) patients and Opkast og dysgeusia hos 11 (32%) patienter hver. De mest almindelige klasse 3 til 4 laboratorie abnormiteter (≥6%) blev reduceret lymfocytter hos 7 (21%) patienter øgede glukose og faldt kalium hos 4 (12%) patienter hver nedsat phosphat hos 3 (9%) patienter og nedsatte hæmoglobin og øgede lipase hos 2 (6%) patienter hver.

Tabel 4 opsummerer de bivirkninger i Ampect.

Tabel 4. Bivirkninger ≥10% hos patienter med Pecoma, der modtog Fyarro i Ampect

Tabel 5 opsummerer laboratorie abnormaliteter i amekt.

Tabel 5. Laboratorie abnormaliteter ≥10%, der forværres fra baseline hos patienter med Pecoma, der modtog Fyarro i Ampect

Klinisk relevante bivirkninger, der forekommer i <10% of patients included enteritis edema pancytopenia acute kidney injury og acute coronary syndrome.

Lægemiddelinteraktioner for Fyarro

Effekter af andre stoffer på Fyarro

CYP3A4 og/eller P-gp-hæmmere eller inducerere

CYP3A4- og/eller P-gp-hæmmere kan øge sirolimus-koncentrationer, hvilket kan øge risikoen for Fyarro-bivirkninger. CYP3A4- og/eller P-gp-inducere kan reducere sirolimus-koncentrationer, hvilket kan reducere Fyarro-effektiviteten.

• Stærke CYP3A4- og/eller P-gp-hæmmere eller inducerere: Undgå samtidig brug af FYARRO med stærke CYP3A4- og/eller P-gp-hæmmere eller stærke CYP3A4 og/eller P-gp-inducere [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].
• Grapefrugt eller grapefrugtjuice: Undgå samtidig brug af Fyarro med grapefrugt eller grapefrugtjuice.
• Moderat eller svage CYP3A4 -hæmmere: Reducer doseringen af ​​Fyarro, når det bruges samtidig med en moderat eller svag CYP3A4 -hæmmer [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].
• Moderat eller svag CYP3A4 -inducere: Brug af FYARRO kan resultere i nedsat effektivitet.

Advarsler for Fyarro

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Fyarro

Stomatitis

Stomatitis including mouth ulcers og oral mucositis occurred in 79% of patients treated with Foyo including 18% Grad 3. Stomatitis was most often first reported within 8 weeks of treatment. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Myelosuppression

Foyo can cause myelosuppression including anemia thrombocytopenia og neutropenia. Anæmi occurred in 68% of patients; 6% were Grad 3. Thrombocytopeni og neutropenia occurred in 35% of patients each.

Få blodtællinger ved baseline og hver 2. måned for det første behandlingsår og derefter hver 3. måned derefter eller hyppigere, hvis det er klinisk angivet. Baseret på sværhedsgraden af ​​den bivirkning tilbageholdes CV ved reduceret dosis eller permanent afbryder Fyarro [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Infektioner

Foyo can cause infections. Infektioner such as urinary tract infections (UTI) upper respiratory tract infections og sinusitis occurred in 59% of patients. Grad 3 infections occurred in 12% of patients including a single case each of a UTI pneumonia skin og abdominal infections. Monitor patients for infections including opportunistic infections. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Hypokalæmi

Foyo can cause hypokalemia. Hypokalæmi occurred in 44% of patients including 12% Grad 3 events. Monitor kalium levels prior to starting Foyo og implement kalium supplementation as medically indicated. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Hyperglykæmi

Foyo can cause hyperglycemia. Hyperglykæmi occurred in 12% of patients treated with Foyo all of which were Grad 3 events. Monitor fasting serum glucose prior to starting Foyo. During treatment monitor serum glucose every 3 months in non-diabetic patients or as clinically indicated. Monitor serum glucose more frequently in diabetic patients. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Interstitiel lungesygdom / ikke-infektiøs pneumonitis

Foyo can cause interstitial lung disease (ILD) / non-infectious pneumonitis. ILD / non-infectious pneumonitis occurred in 18% of patients treated with Foyo of which all were Grades 1 or 2. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [se Dosering og administration ].

Blødning

Foyo can cause serious og sometimes fatal hemorrhage. Blødning occurred in 24% of patients treated with Foyo including Grad 3 og Grade 5 events in 2.9% of patients each [se Bivirkninger ]. Monitor patients for signs og symptoms of hemorrhage. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [se Dosering og administration ].

Overfølsomhedsreaktioner

Foyo can cause hypersensitivity reactions [se Kontraindikationer ].

• Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktisk angioødem exfoliativ dermatitis og overfølsomheds -vaskulitis er blevet observeret med administration af den orale formulering af sirolimus.
• Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi er blevet observeret med human albuminadministration.

Overvåg patienter nøje for tegn og symptomer på infusionsreaktioner under og efter hver Fyarro -infusion i en indstilling, hvor cardiopulmonal genoplivningsmedicin og udstyr er tilgængelige. Overvåg patienter i mindst 2 timer efter den første infusion og som klinisk nødvendig for hver efterfølgende infusion.

Reducer hastighedsafbrydelsesinfusionen eller permanent afbryd Fyarro baseret på sværhedsgrad og indfør passende medicinsk styring efter behov.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen [se Klinisk farmakologi ] Fyarro kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreforsøg forårsagede mekanistisk mål for rapamycin-kinase (mTOR) -inhibitorer embryo-føtal toksicitet, når de blev administreret i perioden med organogenese ved moderens eksponeringer, der var lig med eller mindre end human eksponeringer ved den anbefalede laveste startdosis. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravid og bruge effektiv prævention, mens de bruger Fyarro og i 12 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Mandlig infertilitet

Azoospermia eller oligospermi kan observeres hos patienter, der er behandlet med Fyarro [se Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ]. Foyo is an anti-proliferative drug og affects rapidly dividing cells such as germ cells.

Immuniseringer og risici forbundet med levende vacciner

Der er ikke udført nogen undersøgelser i forbindelse med immunisering med Fyarro. Immunisering under Fyarro -behandling kan være ineffektiv. Opdater immuniseringer i henhold til immuniseringsretningslinjer, inden det er muligt, om det er muligt. Immunisering med levende vacciner anbefales ikke under behandlingen og undgår tæt kontakt med dem, der har modtaget levende vacciner, mens de er på Fyarro. Intervallet mellem levende vaccinationer og initiering af Fyarro skal være i overensstemmelse med de nuværende vaccinationsretningslinjer for patienter på immunsuppressive terapier.

Risiko for transmission af infektionsmidler med humant albumin

Foyo contains human albumin a derivative of human blood. Human albumin carries only a remote risk of transmission of viral diseases because of effective donor screening og product manufacturing processes. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been associated with albumin.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen kræftfremkaldende mutagenese eller fertilitetsundersøgelser blev udført med Fyarro.

Karcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført hos mus og rotter med en oral formulering af sirolimus. I en 86-ugers kvindemusundersøgelse var der en statistisk signifikant stigning i ondartet lymfom ved alle dosisniveauer sammenlignet med kontroller. I en anden musestudie blev hepatocellulær adenom og karcinom hos mænd betragtet som sirolimus-relateret. I en 104-ugers rotteundersøgelse var der ingen signifikante fund.

Sirolimus var ikke genotoksisk i en In vitro Bakteriel omvendt mutationsassay En kinesisk hamster -æggestokkekromosomal aberrationsassay En muselymfomcellefremme -mutationsassay eller en forgæves Musmikronukleusassay.

Når kvindelige rotter blev behandlet ved sonde med en oral formulering af sirolimus og parret til ubehandlede mænd, blev kvindelig fertilitet reduceret ved 0,5 mg/kg på grund af nedsat implantation. Derudover blev der observeret reduceret æggestokk og livmodervægt. NOAEL for kvindelig rottefrugtbarhed var 0,1 mg/kg.

Når mandlige rotter blev behandlet ved sonde med en oral formulering af sirolimus og parret til ubehandlede hunner, blev mandlig fertilitet reduceret ved 2 mg/kg. Atrofi af testes epididymider prostata -seminiferøse tubuli og reducerede sædtællinger blev observeret. NOAEL for mandlig rottefrugtbarhed var 0,5 mg/kg.

Testikulær rørformet degeneration blev også set i en 4-ugers intravenøs undersøgelse af sirolimus hos aber ved 0,1 mg/kg.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen kan Fyarro forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. Although there are no data on the use of Foyo in pregnant women there are limited data on the use of sirolimus during pregnancy. In animal studies oral sirolimus was embryo/fetotoxic in rats [se Data ] ved subterapeutiske doser. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Reproduktionsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført med Fyarro. Undersøgelser med en oral formulering af sirolimus har vist, at den krydser placentaen og er giftig for Conceptus.

I rotte-embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev gravide rotter administreret en oral formulering af sirolimus i perioden med organogenese (svangerskabsdag 6-15). Sirolimus producerede embryo-føtal dødelighed ved 0,5 mg/kg og reducerede føtalvægt ved 1 mg/kg. No -observeret bivirkningsniveau (NOAEL) for føtal toksicitet hos rotter var 0,1 mg/kg. Mødretoksicitet (vægttab) blev observeret ved 2 mg/kg. NOAEL for moderlig toksicitet var 1 mg/kg.

I kaninembryo-føtaludviklingsundersøgelser blev gravide kaniner administreret en oral formulering af sirolimus i perioden med organogenese (drægtighedsdag 6-18). Der var ingen virkninger på embryo-føtaludvikling ved doser op til 0,05 mg/kg; Ved doser på 0,05 mg/kg og over evnen til at opretholde en graviditet blev imidlertid nedsat (dvs. embryo-føtal abort eller tidlig resorption). Mødretoksicitet (nedsat kropsvægt) blev observeret ved 0,05 mg/kg. NOAEL for moderlig toksicitet var 0,025 mg/kg.

I en undersøgelse før og efter fødslen af ​​udviklingen af ​​rotter blev gravide hunner doseret med en oral dannelse af sirolimus under drægtighed og amning (svangerskabsdag 6 gennem laktationsdag 20). En øget forekomst af døde hvalpe forekom ved 0,5 mg/kg, hvilket resulterede i reduceret levende kuldstørrelse. Ved 0,1 mg/kg var der ingen bivirkninger på afkom. Sirolimus forårsagede ikke mødre -toksicitet eller påvirkede udviklingsparametre i det overlevende afkom (f.eks. Morfologisk udviklingsmotoraktivitetslæring eller fertilitetsvurdering) ved 0,5 mg/kg den højeste orale dosis, der blev testet.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Fyarro i human mælk eller dens virkninger på det ammede barn eller på mælkeproduktion.

Det vides ikke, om sirolimus er til stede i human mælk. Der er ingen data om dens virkninger på det ammede spædbørn eller mælkeproduktion. De farmakokinetiske og sikkerhedsprofiler af sirolimus hos spædbørn er ikke kendt. Sirolimus er til stede i mælken fra ammende rotter. Der er potentiale for alvorlige bivirkninger fra sirolimus hos ammede spædbørn baseret på handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Foyo advise women not to breastfeed during treatment with Foyo og for 2 weeks after the last dose.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Foyo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [se Advarsler og forsigtighedS og Graviditet ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktionspotentiale, inden FYARRO startes.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Fyarro og i 12 uger efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Fyarro og i 12 uger efter den sidste dosis.

Infertilitet

Selvom der ikke er nogen data om virkningen af ​​Fyarro på fertilitet baseret på tilgængelige kliniske fund med oral formulering af sirolimus og fund hos dyr Mand og kvindelig fertilitet kan blive kompromitteret af behandlingen med Fyarro [se Advarsler og forsigtighedS og Ikke -klinisk toksikologi ]. Ovarian cysts og menstrual disorders (including amenorrhea og menorrhagia) have been reported in females with the use of oral formulation of sirolimus. Azoospermia has been reported in males with the use of oral formulation sirolimus og has been reversible upon discontinuation in most cases.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Fyarro hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af de 34 patienter, der blev behandlet med Fyarro 44%, var 65 år og ældre og 6% var 75 år og ældre. Kliniske undersøgelser af Fyarro inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Foyo is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. Reduce Foyo dosage in patients with mild or moderate hepatic impairment [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Fyarro

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Fyarro

Foyo is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to sirolimus other rapamycin derivatives or albumin [se Advarsler og forsigtighedS ].

Klinisk farmakologi for Fyarro

Handlingsmekanisme

Sirolimus in FYARRO is an inhibitor of mechanistic target of rapamycin kinase (mTOR previously known as mammalian target of rapamycin). mTOR En serin -threoninkinase er nedstrøms for PI3K/Akt -stien kontrollerer nøglecellulære processer, såsom celleoverlevelsesvækst og spredning og er ofte dysreguleret i flere humane kræftformer. In cells sirolimus binds to the immunophilin FK Binding Protein-12 (FKBP-12) to generate an immunosuppressive complex. The sirolimus-FKBP-12 complex binds to and inhibits activation of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). Inhibering af mTOR af sirolimus har vist sig at reducere celleproliferationsangiogenese og glukoseoptagelse i In vitro og forgæves studies. I en ikke -klinisk undersøgelse hos athymiske mus, der bærer human tumor xenografts intravenøs administration af Fyarro, resulterede i højere tumorakkumulering af sirolimusinhibering af en mTOR -mål i tumor- og tumorvækstinhiberingen sammenlignet med indgivelse af en oral formulering af sirolimus i den samme ugentlige totale dosis.

Farmakodynamik

Sirolimus-eksponeringsrespons-forhold er ikke fuldt ud karakteriseret.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​Fyarro på QTC -intervallet er ikke blevet tilstrækkeligt karakteriseret.

Farmakokinetik

Absorption

Efter administration af Fyarro ved den anbefalede dosering Det estimerede gennemsnit (% CV) Cmax og AUC0-INF af sirolimus hos patienter med avancerede faste tumorer var henholdsvis 2590 ng/ml (30% CV) og 22100 ng · h/ml (50% CV).

Fordeling

In vitro .

Eliminering

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for sirolimus er cirka 59 timer (41% CV).

Metabolisme

er fennikelfrø godt for dig

Udskillelse

Efter en enkelt radiomærket sirolimus oral dosis til humane individer 91% og 2% af radioaktiviteten blev udvundet i henholdsvis fæces og urin.

Specifikke populationer

Der var ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​sirolimus baseret på alder (18 til 78 år) køns mild eller moderat nyrestillingsafdeling (kreatinin clearance 30 til 89 ml/min). Effekten af ​​race alvorlig nedsat nyrefunktion og levering af leveren på farmakokinetikken i sirolimus er ukendt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Ingen undersøgelser, der vurderer lægemiddelinteraktionspotentialet for Fyarro, er blevet udført.

Sirolimus er et substrat for både CYP3A4 og P-gp.

Kliniske studier

Perivaskulær epithelioidcelletumor (PECOMA)

Effektiviteten af ​​FYARRO blev vurderet i AMPECT (NCT02494570) et klinisk forsøg med en enkelt arm i 31 patienter med lokalt avanceret uanvendelig eller metastatisk malignt pecoma. Patienter blev pålagt at have målbar sygdom ved baseline centralt bekræftet diagnose ved patologi af malignt Pecoma og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesstatus (PS) på 0 eller 1. Patienter med lymfangioleiomyomatosis og forudgående behandling med en mTOR -hæmmer blev udelukket. Patienter modtog fyarro i en dosis på 100 mg/m ² På dag 1 og 8 af 21- dages cyklusser indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Effektiviteten af ​​31 patienter havde følgende demografiske egenskaber: medianalder 60 år (område 34 til 78) 81% kvindelige 74% hvide 10% sort og 81% ECOG PS på 0. Fem (16%) patienter havde lokalt avanceret sygdom og 26 (84%) havde metastatisk sygdom. Fireoghalvfem procent af patienterne havde tidligere kirurgi19% havde tidligere strålebehandling og 13% havde tidligere systemisk terapi. De største effektivitetsresultatmål var den samlede responsrate (ORR) og varighed af respons (DOR) som vurderet ved blindet uafhængig central gennemgang (BICR) under anvendelse af RECIST V.1.1.

Effektivitetsresultaterne er sammenfattet i tabel 6.

Tabel 6. Effektivitet resulterer i amekt

Patientinformation til Fyarro

Stomatitis

Rådgive patienter om risikoen for stomatitis [se Advarsler og forsigtighedS ].

Myelosuppression

Rådgive patienter om risikoen for myelosuppression og behovet for at overvåge blodtællinger med jævne mellemrum under terapi [se Advarsler og forsigtighedS ].

Infektioner

Rådgiv patienter om, at de er mere modtagelige for infektioner, og at de straks skal rapportere eventuelle tegn eller symptomer på infektion til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forsigtighedS ].

Hypokalæmi

Rådgive patienter om risikoen for hypokalæmi og behovet for at overvåge kalium med jævne mellemrum under terapi [se Advarsler og forsigtighedS ].

Hyperglykæmi

Rådgive patienter om risikoen for hyperglykæmi og behovet for at overvåge glukose med jævne mellemrum under terapi [se Advarsler og forsigtighedS ].

Interstitiel lungesygdom / ikke-infektiøs pneumonitis

Rådgiv patienter om risikoen for at udvikle ikke-infektiøst pneumonitis og straks rapportere eventuelle nye eller forværrede luftvejssymptomer til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forsigtighedS ].

Blødning

Rådgiv patienter om risikoen for blødning. Instruer patienter om at rapportere tegn på blødning og at søge øjeblikkelig lægehjælp for tegn eller symptomer på svær blødning [se Advarsler og forsigtighedS ].

Overfølsomhedsreaktioner

Rådgiv patienter om risikoen for klinisk signifikante overfølsomhedsreaktioner og om hurtigt at kontakte deres sundhedsudbyder eller søge akutpleje for tegn på overfølsomhedsreaktion, herunder udslæt kløende bikuber, der trækker vejret eller sluger skylle brystsmerter eller svimmelhed [se Kontraindikationer og Advarsler og forsigtighedS ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder om reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forsigtighedS ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment og for 12 weeks after the last dose [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 12 uger efter den sidste dosis [se Advarsler og forsigtighedS og Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgiv mænd og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for nedsat fertilitet [se Advarsler og forsigtighedS og Brug i specifikke populationer ].

Immuniseringer

Rådgiv patienter om, at vaccinationer kan være mindre effektive, mens de behandles med Fyarro. Rådgive patienter om at undgå brugen af ​​levende vacciner og tæt kontakt med dem, der har modtaget levende vacciner, mens de er på Fyarro [se Advarsler og forsigtighedS ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Fyarro og i 2 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om alle samtidige medicin, herunder receptpligtig medicin over tæller medicin vitaminer og urteprodukter [se Lægemiddelinteraktioner ]. Inform patients to avoid grapefruit og grapefruit juice while taking Foyo.

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. For nuværende fuld ordineringsoplysninger kan du besøge www.aadibio.com.