Guanfacinhydrochlorid

Beskrivelse til guanfacinhydrochlorid

Guanfacinhydrochlorid (guanfacin) er en centralt virkende antihypertensiv med A2-adrenoceptor agonistegenskaber i tabletform til oral administration.

Det kemiske navn på guanfacinhydrochlorid (guanfacin) er N-Amidino-2- (26-dichlorophenyl) acetamidmonohydrochlorid, og dets molekylvægt er 282,55. Dens strukturelle formel er:

Guanfacinhydrochlorid (guanfacin) er en hvid til off-white pulver; Sparsomt opløselig i vand og alkohol og lidt opløselig i acetone.

Hver tablet til oral administration indeholder guanfacinhydrochloridækvivalent til 1 mg eller 2 mg guanfacin. Tabletterne indeholder følgende inaktive ingredienser:

1 mg - vandfri lactose FD
2 mg - vandfri laktose D

Anvendelser til guanfacinhydrochlorid

Guanfacinhydrochlorid (guanfacin) tabletter er indikeret til håndtering af hypertension. Guanfacin kan gives alene eller i kombination med andre antihypertensive midler, især thiazid-type diuretika.

Dosering til guanfacinhydrochlorid

Den anbefalede indledende dosis af guanfacin (som hydrochlorid), når den gives alene eller i kombination med et andet antihypertensivt lægemiddel, er 1 mg dagligt givet ved sengetid for at minimere somnolens. Hvis efter 3 til 4 ugers terapi 1 mg ikke giver et tilfredsstillende resultat, kan en dosis på 2 mg gives, selvom det meste af effekten af ​​guanfacin ses ved 1 mg (se Klinisk farmakologi ). Højere daglige doser er blevet anvendt, men bivirkninger stiger markant med doser over 3 mg/dag.

Hyppigheden af ​​rebound -hypertension er lav, men den kan forekomme. Når rebound forekommer, gør det det efter 2-4 dage, hvilket er forsinket sammenlignet med clonidinhydrochlorid. Dette er i overensstemmelse med den længere halveringstid for guanfacine. I de fleste tilfælde efter pludselig tilbagetrækning af guanfacin blodtryk vender langsomt tilbage til forbehandlingsniveauer (inden for 2-4 dage) uden dårlige effekter.

Hvor leveret

Guanfacinhydrochlorid fås i 2 tabletstyrker af guanfacin (som hydrochlorid) som følger:

Guanfacinhydrochlorid (guanfacin) tabletter 1 mg er lyserøde runde tabletter, der er afberettet med Watson 444 og fås i flasker på 100.

Guanfacinhydrochlorid (guanfacin) tabletter 2 mg er ferskenrunde tabletter, der er afberettet med Watson 453 og fås i flasker på 100.

Flasker med 100 tabletter leveres med børneafvisende lukninger.

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Dispens i en stram lysbestandig beholder.

Watson Laboratories Inc. Corona CA 92880 USA. Revideret: april 2003. FDA Rev Dato: 3/12/2002

Bivirkninger for Guanfacine Hydrochloride

Adverse reactions noted with guanfacine are similar to those of other drugs of the central a2 adrenoreceptor agonist class: dry mouth sedation (somnolence) weakness (asthenia) dizziness constipation and impotence. While the reactions are common most are mild and tend to disappear on continued dosing.

Hududslæt med eksfoliering er rapporteret i nogle få tilfælde; Selvom klar årsag og virkning af forhold til guanfacin ikke kunne fastlægges, hvis udslæt forekommer guanfacine, skal der afbrydes, og patienten overvåges korrekt.

I dosis-respons-monoterapi-undersøgelsen beskrevet under Klinisk farmakologi Hyppigheden af ​​de mest almindeligt observerede bivirkninger viste et dosisforhold fra 0,5 til 3 mg som følger:

Procenten af ​​patienterne, der faldt ud på grund af bivirkninger, er vist nedenfor for hver doseringsgruppe.

De mest almindelige årsager til frafald blandt patienter, der modtog guanfacin, var tør mund -somnolens svimmelhed træthedssvaghed og forstoppelse.

I den 12-ugers placebokontrollerede dosis-respons-undersøgelse af guanfacin indgivet med 25 mg chlorthalidon ved sengetid Hyppigheden af ​​de mest observerede bivirkninger viste et klart dosisforhold fra 0,5 til 3 mg som følger:

Der var 41 for tidlige afslutninger på grund af bivirkninger i denne undersøgelse. Procenten af ​​patienterne, der faldt ud, og den dosis, hvor frafaldet fandt sted, var som følger:

Årsager til frafald blandt patienter, der modtog guanfacin, var: Somnolens hovedpine Svaghed tør mund svimmelhed Impotens Insomnia Forstoppelse Synkope urininkontinens konjunktivitis paræstesi og dermatitis.

I en anden 12-ugers placebokontrolleret kombinationsterapiundersøgelse, hvor dosis kunne justeres opad til 3 mg pr. Dag i trin på 1 mg med 3-ugers intervaller, dvs. en indstilling, der mere ligner almindelig klinisk anvendelse, var de mest almindeligt registrerede reaktioner: tør mund 47%; forstoppelse 16%; træthed 12%; Somnolens 10%; Asthenia 6%; svimmelhed 6%; hovedpine 4%; og søvnløshed 4%.

Årsager til frafald blandt patienter, der modtog guanfacin, var: Somnolens tør mund svimmelhed impotens forstoppelse forvirring depression og hjertebanken.

I sammenligningen af ​​Clonidine/Guanfacine beskrevet i Klinisk farmakologi De bemærkede mest almindelige bivirkninger var som følger:

Bivirkninger, der forekom hos 3% eller mindre af patienter i de tre kontrollerede forsøg med guanfacin med et vanddrivende middel, var:

Kardiovaskulær - Bradycardia Palpitations Substernal Pain

Gastrointestinal - Abdominal smerte diarré dyspepsi dysfagi kvalme

CNS - Amnesia forvirring depression søvnløshed libido falder

Ent -lidelser - rhinitis smag perversion tinnitus

Øjenlidelser - Konjunktivitis iritis synsforstyrrelse

Muskuloskeletal - Benkramper Hypokinesi

Åndedrætsværn - Dyspnø

Dermatologisk - Dermatitis kløe purpura svedt

Urogenital - Testikel lidelse urininkontinens

Andre - Malaise paræstesia paresis

Bivirkningsrapporter har en tendens til at falde over tid. I et åbent forsøg på et års varighed blev 580 hypertensive forsøgspersoner givet guanfacin titreret for at opnå målblodtryk alene (51%) med diuretisk (38%) med betablokker (3%) med diuretisk plus betablokker (6%) eller med diuretisk plus vasodilator (2%). Den gennemsnitlige daglige dosis af Guanfacine nået var 4,7 mg.

Der var 52 (NULL,9%) frafald på grund af bivirkninger i dette 1-årige forsøg. Årsagerne var: tør mund (n = 20) svaghed (n = 12) forstoppelse (n = 7) somnolens (n ​​= 3) kvalme (n = 3) ortostatisk hypotension (n = 2) søvnløshed (n = 1) udslæt (n = 1) mareridt (n = 1) hovedpine (n = 1) og depression (n = 1).

Postmarketingoplevelse: En open-label-postmarkedundersøgelse, der involverede 21718 patienter, blev udført for at vurdere sikkerheden af ​​guanfacin (som hydrochlorid) 1 mg/dag, der blev givet ved sengetid i 28 dage. Guanfacine blev administreret med eller uden andre antihypertensive midler. Bivirkninger rapporteret i postmarketingundersøgelsen ved en forekomst på mere end 1% inkluderede svimmelhed i tør mund, somnolens træthed hovedpine og kvalme. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger i denne undersøgelse var de samme som dem, der blev observeret i kontrollerede kliniske forsøg.

Mindre hyppige muligvis guanfacine-relaterede begivenheder, der er observeret i postmarketing-undersøgelsen og/eller rapporteret spontant inkluderer:

Krop som helhed : asthenia brystsmerter ødemløshed rysten

Kardiovaskulær : Bradycardia Palpitations Syncope Tachycardia

Centralnervesystem : Paræstesias Vertigo

Øjenlidelser : sløret syn

Gastrointestinalt system : Dyspepsi i abdominal smerte forstoppelse diarré

Lever- og galdesystem : unormale leverfunktionstests

Muskuloskeletalsystem : Arthralgia ben kramper ben smerter myalgi

Psykiatrisk : agitation angst forvirring depression søvnløshed nervøsitet

Reproduktionssystem mand : impotens

Åndedrætssystem : Dyspnø

Hud og vedhæng : Alopecia dermatitis exfoliativ dermatitis udslæt udslæt

Særlige sanser : Ændringer i smag

Urinsystem : nocturia urinfrekvens

Sjældne alvorlige lidelser uden nogen endelig årsag og virkningsforhold til guanfacine er rapporteret spontant og/eller i postmarketing -undersøgelsen. Disse begivenheder inkluderer akut nyresvigt Hjerteflimmer cerebrovaskulær ulykke Kongestiv hjertesvigt Hjerteblok og myokardieinfarkt.

Stofmisbrug og afhængighed

Intet rapporteret misbrug eller afhængighed har været forbundet med administrationen af ​​guanfacin.

Lægemiddelinteraktioner for Guanfacine Hydrochloride

Potentialet for øget sedation, når guanfacin gives med andre CNS-depressive lægemidler, bør værdsættes.

Administrationen af ​​guanfacin samtidig med et kendt mikrosomalt enzyminducer (phenobarbital eller phenytoin) til to patienter med nedsat nyrefunktion resulterede i signifikante reduktioner i eliminering af halveringstid og plasmakoncentration. I sådanne tilfælde kan der derfor kræves hyppigere dosering for at opnå eller opretholde den ønskede hypotensive respons. Yderligere, hvis guanfacin skal afbrydes hos sådanne patienter, der omhygger at tilspidsning af doseringen, kan det være nødvendigt for at undgå rebound -fænomener (se rebound ovenfor).

Antikoagulantia

Ti patienter, der blev stabiliseret på orale antikoagulantia, fik guanfacin 1-2 mg/dag i 4 uger. Der blev ikke observeret ændringer i graden af ​​antikoagulation.

I flere godt kontrollerede undersøgelser blev guanfacine administreret sammen med diuretika uden rapporteret med lægemiddelinteraktioner. I de langsigtede sikkerhedsundersøgelser blev guanfacine givet samtidig med mange lægemidler uden bevis for interaktioner. De vigtigste lægemidler, der blev givet (antal patienter i parenteser), var: hjerte glycosider (115) beroligende midler og hypnotika (103) koronarvasodilatorer (52) orale hypoglykemik (45) hoste og kolde præparater (45) nsaids (38) antihyperlipidemics (29) antigout -lægemidler (24) eller modstridende (18) eller 18) Bronchodilatorer (13) insulin (10) og betablokkere (10).

Advarsler til guanfacinhydrochlorid

Ingen oplysninger leveret.

Forholdsregler for guanfacinhydrochlorid

Generel

Ligesom andre antihypertensive midler skal guanfacin anvendes med forsigtighed hos patienter med svær koronarinsufficiens for nylig myokardieinfarkt cerebrovaskulær sygdom eller kronisk nyre- eller leverfejl.

Sedation

Guanfacine like other orally active central a2 adrenergic agonists causes sedation or døsighed especially when beginning therapy. These symptoms are dose-related (see Bivirkninger ). Når guanfacin bruges sammen med andre centralt aktive depressiva (såsom phenothiaziner barbiturater eller benzodiazepiner), bør potentialet for additive beroligende effekter overvejes.

Rebound

Pludselig ophør af terapi med oralt aktive centrale A2-adrenergiske agonister kan være forbundet med stigninger (fra deprimerede niveauer på terapi) i plasma og urin-catecholaminesymptomer på 'nervøsitet og angst' og mindre almindeligt stigning i blodtryk til niveauer, der er markant større end dem før terapi.

Laboratorieundersøgelser

I kliniske forsøg blev der ikke identificeret nogen klinisk relevant laboratorietest abnormiteter som årsagssammenhængende med lægemiddel under kortvarig behandling med guanfacin.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Der er ikke identificeret nogen laboratorietest abnormiteter relateret til brugen af ​​guanfacin.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen kræftfremkaldende virkning blev observeret i undersøgelser af 78 uger hos mus i doser mere end 150 gange den maksimale anbefalede humane dosis og 102 uger i rotter i doser mere end 100 gange den maksimale anbefalede humane dosis. I en række testmodeller var guanfacine ikke mutagen.

Ingen bivirkninger blev observeret i fertilitetsundersøgelser hos mandlige og kvindelige rotter.

Graviditetskategori b

Administration af guanfacin til rotter ved 70 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis og til kaniner 20 gange den maksimale anbefalede humane dosis resulterede ikke i tegn på skade på fosteret. Højere doser (100 og 200 gange den maksimale anbefalede humane dosis hos henholdsvis kaniner og rotter) var forbundet med reduceret føtal overlevelse og moderlig toksicitet. Rotteeksperimenter har vist, at guanfacin krydser placenta.

Der er dog ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Arbejde og levering

Guanfacine is not recommended in the treatment of acute hypertension associated with toxemia of pregnancy. There is no information available on the effects of guanfacine on the course of labor and delivery.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om guanfacine udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk forsigtighed bør udøves, når guanfacinhydrochlorid administreres til en sygeplejekvinde. Eksperimenter med rotter har vist, at guanfacin udskilles i mælken.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter under 12 år er ikke blevet påvist. Derfor anbefales brugen af ​​guanfacin i denne aldersgruppe. Der har været spontan postmarkedsrapporter om mani og aggressive adfærdsændringer hos pædiatriske patienter med opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), der modtager guanfacine. De rapporterede sager var fra et enkelt center. Alle patienter havde medicinske eller familierisikofaktorer til bipolar lidelse . Alle patienter, der blev genvundet efter seponering af guanfacine HCL.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af guanfacin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerede forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter.

Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik).

Overdoseringsoplysninger til guanfacinhydrochlorid

Tegn og symptomer : Døsighed sløvhed bradykardi og hypotension er blevet observeret efter overdosis med guanfacin.

En 25-årig kvindelig med vilje indtog 60 mg. Hun præsenterede med svær døsighed og bradykardi på 45 slag/minut. Gastrisk skylning blev udført, og en infusion af isoproterenol (NULL,8 mg på 12 timer) blev administreret. Hun kom sig hurtigt og uden følger.

En 28-årig kvinde, der indtog 30-40 mg, udviklet kun sløvhed blev behandlet med aktivt kul, og en katartik blev overvåget i 24 timer og blev udskrevet ved godt helbred.

En 2-årig mand, der vejer 12 kg, som indtog op til 4 mg guanfacine, udviklede sløvhed. Gastrisk skylning (efterfulgt af aktiveret kul og sorbitolopslæmning via NG -rør) fjernede nogle tabletfragmenter inden for 2 timer efter indtagelse og vitale tegn var normale.

I løbet af 24-timers observation i ICU-systolisk tryk var 58 og hjerterytme 70 ved 16 timers udstationering. Ingen indgreb blev påkrævet, og barnet blev udskrevet fuldt tilbage den næste dag.

Behandling af overdosering : Gastrisk skylning og understøttende terapi efter behov. Guanfacine er ikke dialet i klinisk signifikante mængder (NULL,4%).

Kontraindikationer for guanfacinhydrochlorid

Guanfacine hydrochloride (guanfacine) tablets are contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Klinisk farmakologi for Guanfacine Hydrochloride

Guanfacine hydrochloride (guanfacine) is an orally active antihypertensive agent whose principal mechanism of action appears to be stimulation of central a2-adrenergic receptors. By stimulating these receptors guanfacine reduces sympathetic nerve impulses from the vasomotor center to the heart and blood vessels. This results in a decrease in peripheral vascular resistance and a reduction in heart rate.

Dosis-respons-forholdet for blodtryk og bivirkninger af guanfacin, der blev givet en gang om dagen, da monoterapi er blevet evalueret hos patienter med mild til moderat hypertension. I denne undersøgelse blev patienter randomiseret til placebo eller til 0,5 mg 1 mg 2 mg 3 mg eller 5 mg guanfacin. Resultaterne er vist i følgende tabel. En nyttig virkning blev ikke observeret ikke generelt, før der blev nået doser på 2 mg, skønt der blev set respons hos hvide patienter ved 1 mg; 24 timers effektivitet på 1 mg til 3 mg doser blev dokumenteret ved hjælp af 24 timers ambulant overvågning. Mens dosis på 5 mg tilføjede en stigning i effektiviteten, forårsagede det en uacceptabel stigning i bivirkninger.

Gennemsnitlige ændringer (MM Hg) fra baseline i siddende systolisk og diastolisk blodtryk til patienter, der afslutter 4 til 8 ugers behandling med guanfacin -monoterapi

Kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med mild til moderat hypertension, der modtog en diuretik af thiazid-type, har defineret dosis-respons-forholdet for blodtryksrespons og bivirkninger af guanfacin, der blev givet ved sengetid og har vist, at blodtryksresponsen på guanfacin kan fortsætte i 24 timer efter en enkelt dosis. I den 12-ugers placebokontrollerede dosis-respons-undersøgelse blev patienter randomiseret til placebo eller til doser på 0,5 1 2 og 3 mg guanfacin ud over 25 mg chlorthalidon hver angivet ved sengetid. De observerede gennemsnitlige ændringer fra baseline tabuleret nedenfor indikerer ligheden af ​​responsen for placebo og 0,5 mg dosis. Doser på 1 2 og 3 mg resulterede i nedsat blodtryk i siddepositionen uden reelle forskelle mellem de tre doser. I den stående position var der en vis stigning i respons med dosis.

Gennemsnit falder (mm Hg) hos siddende og stående blodtryk for patienter behandlet med guanfacin i kombination med chlorthalidon

Mens det meste af effektiviteten af ​​guanfacin i kombination (og som monoterapi hos hvide patienter) var til stede ved 1 mg bivirkninger i denne dosis var ikke klart skelnen fra dem, der var forbundet med placebo. Bivirkninger var tydeligt til stede ved 2 og 3 mg (se Bivirkninger ).

I en anden 12-ugers placebokontrolleret undersøgelse 1 2 eller 3 mg guanfacinhydrochlorid (guanfacin) administreret med 25 mg chlorthalidon en gang dagligt blev der opretholdt et signifikant fald i blodtrykket i hele 24 timer efter dosering. Mens der ikke var nogen signifikant forskel mellem 12 og 24 timers blodtryksaflæsning, var faldet i blodtrykket 24 timer numerisk mindre, hvilket antydede mulig flugt af blodtryk hos nogle patienter og behovet for individualisering af terapi.

I et dobbeltblindt randomiseret forsøg blev enten guanfacin eller clonidin givet ved anbefalede doser med 25 mg chlorthalidon i 24 uger og derefter pludselig afbrudt. Resultaterne viste lige grad af blodtryksreduktion med de to lægemidler, og der var ingen tendens til, at blodtrykket steg på trods af vedligeholdelse af den samme daglige dosis af de to lægemidler. Tegn og symptomer på rebound -fænomener var sjældne ved seponering af begge lægemidler. Pludselig tilbagetrækning af clonidin frembragte et hurtigt afkast af diastolisk og især systolisk blodtryk til tilnærmelsesvis forbehandlingsniveauer med lejlighedsvis værdier, der er signifikant større end baseline, hvorimod guanfacine -tilbagetrækning frembragte en mere gradvis stigning til forbehandlingsniveauer, men også med lejlighedsvis værdier, der er væsentligt større end baseline.

Farmakodynamik

Hæmodynamiske undersøgelser hos mennesker viste, at faldet i blodtryk, der blev observeret efter enkeltdosis eller langvarig oral behandling med guanfacin, blev ledsaget af et signifikant fald i perifer resistens og en svag reduktion i hjerterytmen (5 slag/min). Hjerteproduktion under betingelser for hvile eller træning blev ikke ændret af guanfacine.

Guanfacine lowered elevated plasma renin activity and plasma Catecholamine niveauer hos hypertensive patienter, men dette korrelerer ikke med individuelle blodtryksreaktioner.

Væksthormonsekretion blev stimuleret med enkelt orale doser på 2 og 4 mg guanfacin. Langtidsbrug af guanfacin havde ingen indflydelse på væksthormonniveauer.

Guanfacine had no effect on plasma aldosterone. A slight but insignificant decrease in plasma volume occurred after one month of guanfacine therapy. There were no changes in mean body weight or electrolytes.

Pantoprazol er generisk for hvilket lægemiddel

Farmakokinetik

I forhold til en intravenøs dosis på 3 mg er den absolutte orale biotilgængelighed af guanfacin ca. 80%. Maksimal plasmakoncentrationer forekommer fra 1 til 4 timer med et gennemsnit på 2,6 timer efter enkelt orale doser eller i stabil tilstand.

Området under koncentrationstidskurven (AUC) øges lineært med dosis.

Hos personer med normal nyrefunktion er den gennemsnitlige eliminering halveringstid ca. 17 timer (område 10-30 timer). Yngre patienter har en tendens til at have kortere eliminering af halveringstider (13-14 timer), mens ældre patienter har en tendens til at have halveringstid i den øverste ende af området. Stabil tilstand blodniveauer blev opnået inden for 4 dage i de fleste forsøgspersoner.

Hos personer med normal nyrefunktion udskilles guanfacin og dens metabolitter primært i urinen. Cirka 50% (40-75%) af dosis elimineres i urinen som uændret lægemiddel; Resten fjernes for det meste som konjugater af metabolitter produceret ved oxidativ metabolisme af den aromatiske ring.

Guanfacin-til-creatinin-clearance-forholdet er større end 1, hvilket antyder, at rørformet sekretion af lægemiddel opstår.

Lægemidlet er ca. 70% bundet til plasmaproteiner uafhængigt af lægemiddelkoncentration.

Hele kropsvolumen af ​​distributionen er høj (et gennemsnit på 6,3 l/kg), hvilket antyder en høj fordeling af lægemiddel til vævene.

Clearance af guanfacin hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens reduceres, men plasmaniveauer af lægemiddel øges kun lidt sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Ved ordination til patienter med nedsat nyrefunktion skal den lave ende af doseringsområdet anvendes. Patienter på dialyse kan også gives sædvanlige doser af guanfacinhydrochlorid (guanfacin), da lægemidlet er dårligt dialyseret.

Patientinformation til guanfacinhydrochlorid

Patienter, der modtager guanfacine, skal rådes til at udvise forsigtighed, når de driver farlige maskiner eller driver motorkøretøjer, indtil det er bestemt, at de ikke bliver døsige eller svimmel fra medicinen. Patienter skal advares om, at deres tolerance for alkohol og andre CNS -depressiva kan blive formindsket. Patienter bør rådes til ikke at afbryde terapi pludselig.