Onpattro

Beskrivelse til onpattro

Onpattro indeholder patisiran en dobbeltstrenget lille interfererende ribonukleinsyre (siRNA) formuleret som et lipidkompleks til levering til hepatocytter. Patisiran binder specifikt til en genetisk konserveret sekvens i den 3'-ikke-oversatte region (3’utr) af mutant og vildtype transthyretin (TTR) messenger RNA (mRNA).

Den strukturelle formel er:

En adenosin; C cytidin; G Guanosine; U uridin; CM 2'-O-methylcytidin; Um 2'-O-methyluridin; DT thymidin

Onpattro leveres som en steril konserveringsfri hvid til off-white opalescent homogen opløsning til intravenøs infusion i et enkelt dosis glashætteglas. Hver 1 ml opløsning indeholder 2 mg patisiran (ækvivalent 2,1 mg patisiran natrium). Hver 1 ml indeholder også 6,2 mg kolesterol USP 13,0 mg (6Z9Z28Z31Z) -Heptatriaconta-692831Tetraen- 19-yl-4- (dimethylamino) butanoat (dlin-mc3-dma) 3,3 mg 12-Distearoyl-Sn-Glycero-3-phoCHOCHOLINE (DSPCH) Mg a- (3 '-{[12-DI (Myristyloxy) propanoxy] carbonylamino} propyl)---methoxy polyoxyethylen (PEG ₂₀₀₀ C- dmg) 0,2 mg kaliumphosphat monobasisk vandfri NF 8,8 mg natriumchlorid USP 2,3 mg natriumphosphatdibasisk heptahydrat USP og vand til injektion USP. PH er ~ 7,0.

Den molekylære formel for patisiran natrium er C ₄₁₂ H ₄₈₀ N ₁₄₈ Na ₄₀ O ₂₉₀ P ₄₀ og molekylvægten er 14304 da.

Anvendelser til onpattro

Onpattro er indikeret til behandling af polyneuropati af arvelig transthyretin-medieret amyloidose hos voksne.

Dosering til onpattro

Doseringsoplysninger

Onpattro skal administreres af en sundhedsperson.

Onpattro administreres via intravenøs (IV) infusion. Dosering er baseret på faktisk kropsvægt.

For patienter, der vejer mindre end 100 kg, er den anbefalede dosering 0,3 mg/kg en gang hver 3. uge.

For patienter, der vejer 100 kg eller mere, er den anbefalede dosering 30 mg en gang hver 3. uge.

Hvad er hepatitis B skudt til

Savnet dosis

Hvis der går glip af en dosis, skal du administrere onpattro så hurtigt som muligt.

• Hvis OnPattro administreres inden for 3 dage efter den ubesvarede dosis fortsæt dosering i henhold til patientens oprindelige tidsplan.
• Hvis OnPattro administreres mere end 3 dage efter, at den ubesvarede dosis fortsætter med at dosere hver 3. uge derefter.

Krævet premedikering

Alle patienter skal modtage premedikering inden administration af Onpattro for at reducere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner (IRR) [se Advarsler og forholdsregler ]. Hver af de følgende premedikationer skal gives på dagen for OnPattro -infusion mindst 60 minutter før starten af ​​infusion:

• Intravenøs kortikosteroid (f.eks. Dexamethason 10 mg eller tilsvarende)
• Oral acetaminophen (500 mg)
• Intravenøs H1 -blokering (f.eks. Diphenhydramin 50 mg eller tilsvarende)
• Intravenøs H2 -blokering (f.eks. Ranitidin 50 mg eller tilsvarende)

For premedikationer, der ikke er tilgængelige eller ikke tolererede intravenøst ​​ækvivalenter, kan administreres oralt.

For patienter, der tolererer deres onpattro -infusioner, men oplever bivirkninger, der er relateret til kortikosteroidpræmien, kan kortikosteroidet reduceres med 2,5 mg trin til en minimumsdosis på 5 mg dexamethason (intravenøs) eller ækvivalent.

Nogle patienter kan kræve yderligere eller højere doser af en eller flere af premedikationer for at reducere risikoen for IRR'er [se Advarsler og forholdsregler ].

Forberedelsesinstruktioner

Onpattro skal filtreres og fortyndes inden intravenøs infusion. Den fortyndede løsning til infusion skal fremstilles af en sundhedspersonale ved hjælp af aseptisk teknik som følger:

• Fjern onpattro fra køleskabet, og lad det varme til stuetemperatur. Ryst ikke eller hvirvel.
• Undersøg visuelt for partikler og misfarvning. Brug ikke, hvis misfarvning eller udenlandske partikler er til stede. Onpattro er en hvid til off-white opalescent homogen opløsning. En hvid til off-white coating kan observeres på den indre overflade af hætteglasset typisk ved flydende hovedrumsgrænseflade. Produktkvalitet påvirkes ikke af tilstedeværelsen af ​​den hvide til off-white coating.
• Beregn den krævede dosis OnPattro baseret på den anbefalede vægtbaserede dosering [se Doseringsoplysninger ].
• Træk hele indholdet af en eller flere hætteglas tilbage i en enkelt steril sprøjte.
• Filtrer onpattro gennem en steril 0,45 mikron polyethersulfon (PES) sprøjtefilter i en steril beholder.
• Træk den krævede mængde filtreret onpattro tilbage fra den sterile beholder ved hjælp af en steril sprøjte.
• Fortynd det krævede volumen af ​​filtreret onpattro i en infusionspose indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion USP for et samlet volumen på 200 ml. Brug infusionsposer, der er DI (2-ethylhexyl) phthalat-fri (DEHP-fri).
• Inverter forsigtigt posen for at blande opløsningen. Ryst ikke. Bland ikke eller fortynd med andre lægemidler.
• Kasser enhver ubrugt del af onpattro.
• Onpattro indeholder ikke konserveringsmidler. Den fortyndede opløsning skal administreres umiddelbart efter forberedelse. Hvis det ikke bruges med det samme, skal du opbevare i infusionsposen ved stuetemperatur (op til 30 ° C [86 ° F]) i op til 16 timer (inklusive infusionstid). Frys ikke.

Infusionsinstruktioner

• Brug en dedikeret linje med et infusionssæt, der indeholder en 1,2 mikron polyethersulfone (PES) in-line infusionsfilter. Brug infusionssæt og linjer, der er DEHP-fri.
• Tilfør den fortyndede opløsning af onpattro intravenøst ​​via en ambulant infusionspumpe over ca. 80 minutter ved en indledende infusionshastighed på ca. 1 ml/min i de første 15 minutter, stiger derefter til ca. 3 ml/min for resten af ​​infusionen. Infusionsvarigheden kan udvides i tilfælde af en IRR [se Advarsler og forholdsregler ].
• Administrer kun gennem en fritflydende venøs adgangslinje. Overvåg infusionsstedet for mulig infiltration under lægemiddeladministration. Mistænkt ekstravasation bør styres i henhold til lokal standardpraksis for ikke-veasicants.
• Overhold patienten under infusionen, og hvis det er klinisk angivet efter infusionen [se Advarsler og forholdsregler ].
• Efter afslutningen af ​​infusionen skyller den intravenøse administration sæt med 0,9% natriumchloridinjektion USP for at sikre, at alle onpattro er blevet administreret.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Lipid Complex Injection

10 mg/5 ml (2 mg/ml) hvid til off-white opalescent homogen opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Onpattro er en steril konserveringsfri hvid til off-white opalescent homogen opløsning til intravenøs infusion leveret som en 10 mg/5 ml (2 mg/ml) opløsning i et enkeltdosis glashætteglas. Hætteglasstoppen er ikke lavet med naturgummi latex. OnPattro fås i kartoner, der indeholder et enkelt dosis hætteglas hver.

De NDC IS: 71336-1000-1.

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F).

Frys ikke. Kasser hætteglas, hvis det er frosset. Hvis køling ikke er tilgængelig, kan OnPattro opbevares ved stuetemperatur op til 25 ° C (op til 77 ° F) i op til 14 dage.

rundtur i new zealand

For opbevaringsbetingelser for onpattro efter fortynding i infusionsposen se Dosering og administration .

Fremstillet af: Ajinomoto Althea Inc. 11040 Roselle Street San Diego CA 92121. Revideret: Jan

Bivirkninger til onpattro

De following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Infusionsrelaterede reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske undersøgelser af OnPattro, ikke direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I alt 224 patienter med polyneuropati forårsaget af arvelig transthyretin-medieret amyloidose (HATTR-amyloidose) modtog ONPATTRO i placebo-kontrollerede og åbne kliniske studier inklusive 186 patienter, der blev udsat for mindst 1 år 137 patienter, der blev udsat for mindst 2 år og 52 patienter, der blev udsat for mindst 3 år. I den placebo-kontrollerede undersøgelse modtog 148 patienter onpattro i op til 18 måneder (gennemsnitlig eksponering 17,7 måneder). Baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var generelt ens mellem behandlingsgrupper. Medianalderen for studiepatienter var 62 år og 74% var mandlige. 72 procent af undersøgelsespatienterne var kaukasiske 23% var asiatiske 2% var sorte, og 2% blev rapporteret som andre. Ved baseline var 46% af patienterne i fase 1 af sygdommen, og 53% var i trin 2.. Treogfyrre procent af patienterne havde Val30Met-mutationer i transthyretin-genet; De resterende patienter havde 38 andre punktmutationer. 62 procent af ONPATTRO-behandlede patienter havde ikke-val30met-mutationer sammenlignet med 48% af de placebo-behandlede patienter.

Øvre luftvejsinfektioner og infusionsrelaterede reaktioner var de mest almindelige bivirkninger. En patient (NULL,7%) afbrød OnPattro på grund af en infusionsrelateret reaktion.

Patienter blev bedt om at tage den anbefalede daglige godtgørelse af vitamin A [se Advarsler og forholdsregler ]. Sixty-four percent of patients treated with Onpattro had normal vitamin A levels at baseline and 99% of those with a normal baseline developed low vitamin A levels. In one case the decreased vitamin A level was reported as an adverse reaction.

Tabel 1 viser de bivirkninger, der forekom hos mindst 5% af patienterne i den onpattro-behandlede gruppe, og som forekom mindst 3% hyppigere end i den placebo-behandlede gruppe i det randomiserede kontrollerede kliniske forsøg.

Tabel 1: Bivirkninger fra det placebokontrollerede forsøg, der forekom hos mindst 5% af OnPattro-behandlede patienter og mindst 3% hyppigere end hos placebo-behandlede patienter

Fire alvorlige bivirkninger af atrioventrikulær (AV) hjerteblok (NULL,7%) forekom hos onpattro-behandlede patienter, herunder 3 tilfælde af komplet AV-blok. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger af AV-blok hos placebo-behandlede patienter.

Okulære bivirkninger, der forekom hos 5% eller mindre af onpattro-behandlede patienter i det kontrollerede kliniske forsøg, men i mindst 2% af ONPATTRO-behandlede patienter og hyppigere end på placebo inkluderer tørt øje (5% mod 3%) sløret syn (3% mod 1%) og Vitreous Floaters (2% mod 1%).

Ekstravasation blev observeret på mindre end 0,5% af infusioner i kliniske studier, herunder tilfælde, der blev rapporteret som alvorlige. Tegn og symptomer inkluderede phlebitis eller thrombophlebitis infusion eller injektionssted hævende dermatitis (subkutan betændelse) cellulitis erythema eller injektionsstedets rødme brændende fornemmelse eller injektionsstedets smerte.

Immunogenicitet

De detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. In addition the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology sample handling timing of sample collection concomitant medications and underlying disease. For these reasons comparison of the incidence of antibodies to Onpattro in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Anti-Drug-antistoffer mod onpattro blev evalueret ved måling af antistoffer, der er specifikke for PEG2000-C-DMG, en lipidkomponent, der blev eksponeret på overfladen af ​​onpattro. I de placebo-kontrollerede og åbne kliniske undersøgelser 7 af 194 (NULL,6%) med HATTR-amyloidose udviklede anti-drug-antistoffer under behandling med onpattro. En yderligere patient havde allerede eksisterende anti-narkotika-antistoffer. Der var ingen tegn på en effekt af anti-drug-antistoffer på klinisk effektivitetssikkerhed eller den farmakokinetiske eller farmakodynamiske profiler af onpattro. Selvom disse data ikke viser en påvirkning af anti-drug-antistofudvikling på effektiviteten eller sikkerheden af ​​onpattro hos disse patienter, er de tilgængelige data for begrænsede til at gøre endelige konklusioner.

Oplevelse af postmarketing

De following adverse reactions have been identified during postapproval use of Onpattro. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Symptomer på infusionsrelaterede reaktioner har inkluderet synkope [se Advarsler og forholdsregler ] og kløe.

Lægemiddelinteraktioner til onpattro

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for onpattro

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for onpattro

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelateret reaktions (IRRs) have been observed in patients treated with Onpattro. In clinical studies all patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and antihistamines (H1 and H2 blockers) to reduce the risk of IRRs. In a controlled clinical study 19% of Onpattro-treated patients experienced IRRs compared to 9% of placebo-treated patients. Among Onpattro-treated patients who experienced an IRR 79% experienced the first IRR within the first 2 infusions. De frequency of IRRs decreased over time. IRRs led to infusion interruption in 5% of patients. IRRs resulted in permanent discontinuation of Onpattro in less than 1% of patients in clinical studies. Across clinical studies the most common symptoms (reported in greater than 2% of patients) of IRRs with Onpattro were Skylning Rygsmerter kvalme mavesmerter dyspnea and hovedpine [see Bivirkninger ]. Severe hypotension and syncope have been reported as symptoms of IRRs in the expanded access program and postmarketing setting.

Patienter skal modtage premedikationer på dagen for onpattro -infusion mindst 60 minutter før starten af ​​infusion [se Dosering og administration ]. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRRs. If an IRR occurs consider slowing or interrupting the Onpattro infusion and instituting medical management (e.g. corticosteroids or other symptomatic treatment) as clinically indicated. If the infusion is interrupted consider resuming at a slower infusion rate only if symptoms have resolved. In the case of a serious or life-threatening IRR the infusion should be discontinued and not resumed.

Nogle patienter, der oplever IRR'er, kan drage fordel af en langsommere infusionshastighed eller yderligere eller højere doser af en eller flere af de premedikationer med efterfølgende infusioner for at reducere risikoen for IRR'er [se Dosering og administration ].

Nedsat serum vitamin A -niveauer og anbefalet tilskud

Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels. Supplementation at the recommended daily allowance of vitamin A is advised for patients taking Onpattro. Higher doses than the recommended daily allowance of vitamin A should not be given to try to achieve normal serum vitamin A levels during treatment with Onpattro as serum vitamin A levels do not reflect the total vitamin A in the body.

Patienter skal henvises til en øjenlæge, hvis de udvikler okulære symptomer, der tyder på vitamin A -mangel (f.eks. Natblindhed).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Patisiran-LC var ikke kræftfremkaldende hos TGRASH2-mus, når de blev administreret ved intravenøse (IV) doser på 0 0,5 2 eller 6 mg/kg hver anden uge i 26 uger.

Mutagenese

Patisiran-LC var negativ for genotoksicitet i In vitro (Bakteriel mutagenicitetsassay Kromosomal afvigelseassay i humane perifere blodlymfocytter) og forgæves (Mus knoglemarv mikronukleus) Assays.

Værdiforringelse af fertiliteten

Intravenøs (IV) administration af patisiran-LC (0 0,03 0,1 eller 0,3 mg/kg) eller en gnaverspecifik (farmakologisk aktiv) surrogat (NULL,1 mg/kg) til hanrotter hver anden uge før og i hele parringen til ubehandlede hunner producerede ingen bivirkninger på frugtbarheden.

Intravenøs administration af Patisiran-LC (0 0,15 0,50 eller 1,5 mg/kg) eller en gnaverspecifik (farmakologisk aktiv) surrogat (NULL,5 mg/kg) til hunrotter hver uge i to uger før parring og fortsat i hele organogenese resulterede ikke i bivirkninger på frugtbarheden eller på embryofetaludvikling.

Intravenøs administration af patisiran-LC (0 0,3 1 eller 2 mg/kg) til voksne aber hver tredje uge i 39 uger producerede ingen bivirkninger på mandlige reproduktionsorganer eller på sædmorfologi eller tælling.

Zink Hvad er det godt for

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Dere is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Onpattro during pregnancy. Physicians are encouraged to enroll pregnant patients or pregnant women may register themselves in the program by calling 1-877-256-9526 or by contacting [E -mail .

Risikooversigt

Dere are no available data on Onpattro use in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels and vitamin A supplementation is advised for patients taking Onpattro. Vitamin A is essential for normal embryofetal development; however excessive levels of vitamin A are associated with adverse developmental effects. De effects on the fetus of a reduction in maternal serum TTR caused by Onpattro and of vitamin A supplementation are unknown [see Klinisk farmakologi Advarsler og forholdsregler ].

I dyreforsøg resulterede intravenøs administration af patisiran-lipidkompleks (patisiran-LC) til gravide kaniner i udviklingstoksicitet (embryofetaldødelighed og reduceret føtal kropsvægt) ved doser, der også var forbundet med mødrekosticitet. Der blev ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, når patisiran-LC eller en gnaverspecifik (farmakologisk aktivt) surrogat blev administreret til gravide rotter (se Data ).

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Dyredata

Intravenøs administration af Patisiran LC (0 0,15 0,50 eller 1,5 mg/kg) eller en gnaverspecifik (farmakologisk aktiv) surrogat (NULL,5 mg/kg) til hunrotter hver uge i to uger før parring og fortsat i hele organogenese resulterede ikke i bivirkninger på frugtbarhed eller embryofetal udvikling.

Intravenøs administration af patisiran-LC (0 0,1 0,3 eller 0,6 mg/kg) til gravide kaniner hver uge i perioden med organogenese producerede ingen bivirkninger på embryofetaludvikling. I en separat undersøgelse blev patisiran-LC (0 0,3 1 eller 2 mg/kg) administreret til gravide kaniner hver uge i perioden med organogenese resulterede i embryofetaldødelighed og reduceret føtal kropsvægt i midten og høje doser, som var forbundet med moders toksicitet.

Intravenøs administration af patisiran-LC (0 0,15 0,50 eller 1,5 mg/kg) eller en gnaverspecifik surrogat (NULL,5 mg/kg) til gravide rotter hver uge under hele graviditeten og amning resulterede ikke i bivirkninger på udviklingen på afkom.

Amning

Risikooversigt

Dere is no information regarding the presence of Onpattro in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. De developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Onpattro and any potential adverse effects on the breastfed infant from Onpattro or from the underlying maternal condition.

I ammende rotter blev patisiran ikke påvist i mælk; Lipidkomponenterne (DLIN-MC3-DMA og PEG2000-C-DMG) var imidlertid til stede i mælk.

Foreklar essentielle olier med medicin

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter ≥65 år gammel [se Klinisk farmakologi ]. A total of 62 patients ≥65 years of age including 9 patients ≥75 years of age received Onpattro in the placebo-controlled study. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med mild leverfunktion (bilirubin ≤1 x uln og ast> 1 x uln eller bilirubin> 1,0 til 1,5 x uln) [se Klinisk farmakologi ]. Onpattro has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment.

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed [EGFR] ≥30 til <90 mL/min/1.73m ² ) [Se Klinisk farmakologi ]. Onpattro has not been studied in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease.

Overdoseringsoplysninger til OnPattro

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for onpattro

Ingen.

Klinisk farmakologi for Onpattro

Handlingsmekanisme

Patisiran er en dobbeltstrenget siRNA, der forårsager nedbrydning af mutant og vildtype TTR-mRNA gennem RNA-interferens, hvilket resulterer i en reduktion af serum-TTR-protein- og TTR-proteinaflejringer i væv.

Farmakodynamik

De pharmacodynamic effects of Onpattro were evaluated in hATTR amyloidosis patients treated with 0.3 mg/kg Onpattro via intravenous infusion once every 3 weeks.

Gennemsnitlig serum TTR blev reduceret med ca. 80% inden for 10 til 14 dage efter en enkelt dosis. Med gentagelsesdosering hver 3. uge var gennemsnitlige reduktioner af serum TTR efter 9 og 18 måneders behandling henholdsvis 83% og 84%. Den gennemsnitlige maksimale reduktion af serum TTR over 18 måneder var 88%. Lignende TTR -reduktioner blev observeret uanset TTR -mutationsexaldersløb eller tidligere levertransplantation. I en dosisundersøgelse blev større TTR-reduktion opretholdt over doseringsintervallet med det anbefalede doseringsregime på 0,3 mg/kg hver 3. uge sammenlignet med 0,3 mg/kg hver 4. uge.

Serum TTR er et bærer af retinolbindende protein, der er involveret i transport af vitamin A i blodet. Gennemsnitlige reduktioner i serumretinolbindende protein på 45% og serum -vitamin A på 62% blev observeret over 18 måneder [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetik

Efter en enkelt intravenøs administrationssystemisk eksponering for patisiran stiger på en lineær og dosisproportional måde over området fra 0,01 til 0,5 mg/kg. Mere end 95% af patisiran i cirkulationen er forbundet med lipidkomplekset. Ved det anbefalede doseringsregime på 0,3 mg/kg hver 3. uge nås stabil tilstand med 24 ugers behandling. De estimerede middelværdi ± SD steady state topkoncentrationer (CMAX) -trugkoncentrationer (CTROUGH) og areal under kurven (AUCτ) var 7,15 ± 2,14 μg/ml 0,021 ± 0,044 μg/ml og 184 ± 159 μg · H/ml. Akkumuleringen af ​​AUCτ var 3,2 gange ved stabil tilstand sammenlignet med den første dosis. I den placebo-kontrollerede undersøgelse inter-patient-variation i patisiraneksponering resulterede ikke i forskelle i klinisk effektivitet (MNIS 7-ændring fra baseline) eller sikkerhed (bivirkninger alvorlige bivirkninger).

Fordeling

Plasmaproteinbinding af onpattro er lav med ≤2,1% binding observeret In vitro med humant serumalbumin og human α1-syre glycoprotein. Onpattro distribueres primært til leveren. Ved det anbefalede doseringsregime på 0,3 mg/kg hver 3. uge var middelværdien ± SD stabil tilstand af distribution af patisiran (VSS) 0,26 ± 0,20 L/kg.

Eliminering

De terminal elimination half-life (mean ± SD) of patisiran is 3.2 ± 1.8 days. Patisiran is mainly cleared through metabolism and the total body clearance (mean ± SD) at steady state (CLss) is 3.0 ± 2.5 mL/h/kg.

Metabolisme

Patisiran metaboliseres af nukleaser til nukleotider i forskellige længder.

Udskillelse

Mindre end 1% af den administrerede dosis af patisiran udskilles uændret til urin.

Specifikke populationer

Aldersløb (ikke-kaukasisk vs. kaukasisk) køn og tidligere levertransplantation havde ingen indflydelse på den farmakokinetik af patisiran eller TTR-reduktion. Befolkningsfarmakokinetiske og farmakodynamiske analyser indikerede ingen indflydelse af mild eller moderat nyrefunktion (EGFR ≥30 til <90 mL/min/1.73m ² ) eller mild leverfunktion (bilirubin ≤1 x Uln og AST> 1 x Uln eller bilirubin> 1,0 til 1,5 x Uln) ved patisiraneksponering eller TTR -reduktion. Onpattro er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nyresygdom i nyren for nedsat nyrefase eller moderat eller alvorlig leverfunktion i leveren.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Der er ikke udført nogen formelle kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser. Komponenterne i onpattro er ikke hæmmere eller inducerere af cytochrome P450 -enzymer eller transportører ved klinisk relevante plasmakoncentrationer. Patisiran er ikke et substrat af cytochrome P450 -enzymer. I en population af farmakokinetisk analyse påvirkede samtidig brug af stærk eller moderat CYP3A -inducere og hæmmere ikke de farmakokinetiske parametre for patisiran. Onpattro forventes ikke at forårsage medikament-lægemiddelinteraktioner eller blive påvirket af hæmmere eller inducerere af cytochrome P450-enzymer.

Kliniske studier

De efficacy of Onpattro was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial in adult patients with polyneuropathy caused by hATTR amyloidosis (NCT 01960348). Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive Onpattro 0.3 mg/kg (N = 148) or placebo (N = 77) respectively via intravenous infusion once every 3 weeks for 18 months. All patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and H1 and H2 blockers. Ninety-three percent of Onpattro-treated patients and 62% of placebo-treated patients completed 18 months of the assigned treatment.

De primary efficacy endpoint was the change from baseline to Month 18 in the modified Neuropathy Impairment Score +7 (7.). De 7. is an objective assessment of neuropathy and comprises the NIS and Modified +7 (+7) composite scores. In the version of the 7. used in the trial the NIS objectively measures deficits in cranial nerve function muscle strength and reflexes and the +7 assesses postural blood pressure quantitative sensory testing and peripheral nerve electrophysiology. De maximum possible score was 304 points with higher scores representing a greater severity of disease.

De clinical meaningfulness of effects on the 7. was assessed by the change from baseline to Month 18 in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score. De Norfolk Qol-Dn scale is a patient-reported assessment that evaluates the subjective experience of neuropathy in the following domains: physical functioning/large fiber neuropathy activities of daily living symptoms small fiber neuropathy and autonomic neuropathy. De version of the Norfolk Qol-Dn that was used in the trial had a total score range from -4 to 136 with higher scores representing greater impairment.

De changes from baseline to Month 18 on both the 7. and the Norfolk Qol-Dn significantly favored Onpattro (Table 2 Figure 1 and Figure 3). De distributions of changes in 7. and Norfolk Qol-Dn scores from baseline to Month 18 by percent of patients are shown in Figure 2 and Figure 4 respectively.

De changes from baseline to Month 18 in modified body mass index (MBMI) and gait speed (10-meter walk test) significantly favored Onpattro (Table 2).

Tabel 2: Klinisk effektivitet er resultatet af den placebokontrollerede undersøgelse

Figur 1: Skift fra baseline i MNIS 7

Et fald i MNIS 7 indikerer forbedring. Δ Angiver forskel mellem gruppen af ​​gruppe vist som LS-gennemsnitlig forskel (95% CI) for Onpattro-placebo.

Figur 2: Histogram af MNIS 7 Ændring fra baseline ved måned 18

7. change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Kategorier er gensidigt eksklusive; Patienter, der døde inden 18 måneder, opsummeres kun i dødskategorien.

Figur 3: Skift fra baseline i Norfolk QOL-DN score

Et fald i Norfolk QOL-DN-score indikerer forbedring. Δ Angiver forskel mellem gruppen af ​​gruppe vist som LS-gennemsnitlig forskel (95% CI) for Onpattro-placebo.

Figur 4: Histogram af Norfolk QOL-DN skift fra baseline ved måned 18

Norfolk Qol-Dn change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Kategorier er gensidigt eksklusive; Patienter, der døde inden 18 måneder, opsummeres kun i dødskategorien.

Patienter, der modtog onpattro, oplevede lignende forbedringer i forhold til placebo i MNIS 7 og Norfolk QOL-DN-score på tværs af alle undergrupper inklusive alderssex race-region NIS-score Val30met-mutationsstatus og sygdomsstadium.

Patientoplysninger til OnPattro

Infusionsrelaterede reaktioner

Informer patienter om tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner (f.eks. Flushing dyspna brystsmerter synkope udslæt øget hjerterytme ansigtsødem). Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].

Live D 50.000 IU D2

Anbefalet vitamin A -tilskud

Informer patienter om, at onpattro -behandling fører til et fald i vitamin A -niveauer målt i serumet. Instruer patienter om at tage den anbefalede daglige godtgørelse af vitamin A. Rådgiver patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever okulære symptomer, der tyder på vitamin A -mangel (f.eks. Natblindhed ) og henvis dem til en øjenlæge, hvis de udvikler disse symptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet

Instruer patienter om, at hvis de er gravide eller planlægger at blive gravide, mens de tager OnPattro, skal de informere deres sundhedsudbyder. Rådgiv kvindelige patienter om fødedygtige potentiale for den potentielle risiko for fosteret. Opmuntrer patienter til at tilmelde sig OnPattro graviditetseksponeringsregistret, hvis de bliver gravide, mens de tager OnPattro [se Brug i specifikke populationer ].